Pharmacokinetics, Safety, and Tolerability of BI 685509 in Subjects With Severe Liver Impairment (Child-Pugh Classification C) as Compared to Healthy Subjects

This study is open to people with and without severe liver problems. People can join the study if they are 18 to 80 years of age and have a body mass index (BMI) between 18.5 and 42 kg/m2.
Avenciguat (BI 685509) is a medicine that is being developed to treat high blood pressure in the portal vein (main vessel going to the liver). The purpose of this study is to find out whether having liver problems influences how Avenciguat (BI 685509) is taken up in the body. All participants take Avenciguat (BI 685509) once as a tablet.
Participants are in the study for slightly longer than 1 month. Following the screening period of about 4 weeks, they stay at the study site for 4 nights. Afterwards, there are 2 visits to the study site. The site staff measures the amount of Avenciguat (BI 685509) in the blood. The doctors also regularly check participants' health and take note of any unwanted effects.

开始日期2024-05-03

申办/合作机构

Boehringer Ingelheim GmbH

NCT06193811

/ Completed临床1期

Relative Bioavailability of Two Different Tablet Formulations of BI 685509 and Investigation of the Effects of Food and Esomeprazole on the Pharmacokinetics of BI 685509 Following Oral Administration in Healthy Male and Female Subjects (an Open-label, Randomised, Four-way Crossover Trial)

The main objective of this trial is to investigate:
* the relative bioavailability of Avenciguat (BI 685509) TF2 (Reference, R) vs. Avenciguat (BI 685509) iCF (Test 1, T1) tablets under fasted conditions
* the relative bioavailability of Avenciguat (BI 685509) iCF tablets under fasted (T1) and fed (Test 2, T2) conditions
* the relative bioavailability of Avenciguat (BI 685509) iCF tablets given alone (T1) and together with esomeprazole (Test 3, T3) under fasted conditions

开始日期2024-01-16

申办/合作机构

Boehringer Ingelheim GmbH

NCT06082843

/ Terminated临床2期

Randomised, Double-blind, Placebo-controlled and Parallel Group Trial to Investigate the Effects of One Dose (Up-titration to a Fixed Dose Regimen) of Oral BI 685509 on Portal Hypertension After 8 Weeks Treatment in Patients With Clinically Significant Portal Hypertension (CSPH) in Decompensated Cirrhosis After Their First Decompensation Event, Who Are Stabilized CTP 5-7

This study is open to adults with advanced liver cirrhosis caused by hepatitis B, hepatitis C, alcohol-related liver disease, non-alcoholic steatohepatitis or other causes. People can join the study if they have high blood pressure in the portal vein (main vessel going to the liver) and bleeding in the esophagus or fluid accumulation in the belly. The purpose of this study is to find out whether a medicine called avenciguat helps people with this condition.
Participants are put into 2 groups by chance. One group takes avenciguat tablets and the other group takes placebo tablets. Placebo tablets look like avenciguat tablets but do not contain any medicine. Participants take a tablet twice a day for 8 weeks.
Participants are in the study for 2 to 3 months. During this time, they visit the study site regularly. At 2 of the visits, the doctors check the pressure in the liver vein by inserting a catheter (a long thin tube) that gives information about pressure in the portal vein. The change in blood pressure is then compared between the 2 groups to see whether the treatment works. The doctors also regularly check participants' health and take note of any unwanted effects.

开始日期2024-01-03

申办/合作机构

Boehringer Ingelheim GmbH

100 项与 Avenciguat 相关的临床结果

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2025-08-01·RHEUMATOLOGY

Avenciguat: a novel soluble guanylate cyclase activator that affects multiple cell types to inhibit IFN-1 signalling and fibrosis

Article

作者: Tran-Manh, Cuong ; Zhou, Xiang ; Kaufman, Julia ; Ebenezer, David L ; Nabozny, Gerald ; Wohnhaas, Christian T ; Liebel, Christoph ; Distler, Jörg H W ; Delic, Denis ; Trinh-Minh, Thuong ; Wang, Chao-Ting ; Daley, Lee-Anne

Abstract:

Objectives:

The soluble guanylate cyclase (sGC) stimulator riociguat is approved for the treatment of pulmonary arterial hypertension and may have antifibrotic effects. However, in fibrotic tissues, oxidative stress and hypoxia can render sGC insensitive to sGC stimulators. sGC activators overcome this limitation. Here, we characterize the novel sGC activator, avenciguat, in preclinical models of SSc.

Methods:

Human microvascular endothelial cells-dermal (HMVEC-d) cultured in hypoxic conditions and activated human platelet-rich plasma were incubated with varying doses of avenciguat, and the levels of TGF-β2 and human CXC chemokine family ligand 4 (CXCL4) were measured, respectively. Treatment with avenciguat was analysed in mice with bleomycin-induced dermal and pulmonary fibrosis.

Results:

Avenciguat reduced hypoxia-induced synthesis of TGF-β2 by HMVEC-d and inhibited CXCL4 release by platelets. Moreover, avenciguat demonstrated antifibrotic effects on bleomycin-induced dermal and pulmonary fibrosis. RNA sequencing of affected skin uncovered a unique profile distinguishing avenciguat from riociguat. Avenciguat treatment resulted in deeper regulation of IFN-1 signalling and genes associated with immune response vs riociguat treatment.

Conclusion:

In preclinical studies, avenciguat shows the potential to influence vascular, fibrotic and immune-related processes in murine models of SSc. These studies suggest that it may offer therapeutic benefit across multiple aspects of SSc pathophysiology and support the rationale for further investigation in a Phase II clinical trial (VITALISScE™; NCT05559580) of avenciguat in SSc.

2025-05-01·ANNALS OF INTERNAL MEDICINE

Nephrology: What You May Have Missed in 2024

Review

作者: Alkhajah, Hussa ; Sehgal, Ashwini R. ; Alfarsi, Razan ; Collins, Jhonna ; Alfadhel, Abdulla

This article highlights some important nephrology studies published in 2024 that may be relevant for nonnephrologist physicians. Four studies examined progression of chronic kidney disease (CKD), cardiovascular events, and nephrolithiasis with respect to use of semaglutide or sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors. Three studies examined treatments to improve specific aspects of CKD management, including mineralocorticoid receptor agonists to address heart failure, avenciguat to address albuminuria, and oral phosphate binders to address fracture risk. One study demonstrated that inorganic nitrate reduced the risk for contrast-induced nephropathy. Finally, a trial of cefepime-taniborbactam showed benefit for treating complicated urinary tract infection.

2025-03-01·AMERICAN JOURNAL OF PHYSIOLOGY-ENDOCRINOLOGY AND METABOLISM

A novel soluble guanylate cyclase activator, avenciguat, in combination with empagliflozin, protects against renal and hepatic injury in diabetic db/db mice

Article

作者: Pieper, Michael P. ; Tsai, Xiao-Qing E. ; Wang, Zhou ; Tang, Anna ; Reinhart, Glenn A. ; Liu, Wenjin ; Huang, Yufeng ; Sharma, Nisha ; Outtrim, Connor

Whether combining an sGC activator with an SGLT2 inhibitor could better control diabetes-associated oxidative stress and NO-cGMP signal deficiency has not yet been explored. Using the type 2 diabetic db/db mouse model, this study underscores the sGC activator avenciguat as a novel therapy for diabetic nephropathy and liver injury beyond sGLT2 inhibitors. It also highlights the need for further investigation into the combined effects of these two treatments in managing diabetic complications.

项与 Avenciguat 相关的新闻（医药）

2025-11-13

·医学界风湿免疫频道

前沿速递 │ 系统性硬化症靶向药物与细胞疗法临床进展

*仅供医学专业人士阅读参考聚焦SSc治疗最新突破，解析创新疗法的临床证据与应用策略。撰文丨kangkang 系统性硬化症（systemic sclerosis，SSc）是一种以血管病变、免疫失调及皮肤和内脏器官纤维化为核心特征的系统性自身免疫性结缔组织病，其疾病相关死亡率居自身免疫性风湿病之首。传统治疗主要依赖免疫抑制剂和对症支持，虽能部分稳定病情，但难以逆转纤维化。近期，发表于Nature Reviews Rheumatology的综述《Emerging therapies for the treatment of systemic sclerosis》系统地概述了一系列新型药物和细胞疗法，标志着SSc治疗领域正迎来一场深刻变革。本文旨在梳理最新进展，为临床医生提供前沿的诊疗视角与决策依据。病理核心与传统治疗 SSc的病理生理过程可概括为“三重打击”：血管病变、免疫失调和进行性纤维化。传统治疗遵循个体化原则，基础治疗强调非药物干预，如戒烟、保暖及锻炼。针对脏器受累：皮肤病变首选甲氨蝶呤(MTX)或吗替麦考酚酯（MMF）；间质性肺病以MMF或环磷酰胺(CYC)为基础；胃肠道症状主要应用质子泵抑制剂及对症处理；血管病变如雷诺现象，主要使用钙通道阻滞剂等血管扩张剂。对于快速进展型，可评估自体造血干细胞移植（AHSCT）。这些方案主要目的在于稳定病情而非逆转病情。新型有效疗法过去五年间，SSc治疗取得了关键突破，三类药物（见表1）尤为突出： 1.尼达尼布（Nintedanib）：作为一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，其能显著减缓SSc相关间质性肺病（SSc-ILD）患者的肺功能年下降率（以FVC衡量），由此成为SSc-ILD抗纤维化治疗的支柱。 2.托珠单抗（Tocilizumab）：作为IL-6受体拮抗剂，其能改善早期弥漫性皮肤型SSc患者皮肤评分的趋势，并在后续分析中体现出对稳定肺功能的显著益处，使其成为活动性、炎症性表型患者的重要选择。 3.利妥昔单抗（Rituximab）：尽管说明书未明确，但高质量的RCT证据（如DESIRES试验）表明，这种抗CD20的B细胞耗竭剂能显著改善皮肤纤维化（mRSS），并在RECITAL试验中显示出与环磷酰胺相当的稳定肺功能效果，且安全性更优，使其在临床中的应用日益广泛。表1：改变系统性硬化症治疗管理的临床试验（主要或次要结局阳性）注：CTD：结缔组织病；dcSSc：弥漫性皮肤型系统性硬化症；FVC：用力肺活量；ILD：间质性肺病；K-BILD问卷：King's简要间质性肺病问卷；mRSS：改良Rodnan皮肤评分；PPF：进展性肺纤维化；RCT：随机对照试验；SSc：系统性硬化症。临床试验中的前沿探索随着对发病机制理解的深入，治疗策略转向针对特定病理环节的精准靶向。以下六大方向代表了当前最具前景的研发前沿（具体疗法详见表2）： 1 靶向成纤维细胞的策略 ■核心机制：直接抑制成纤维细胞的活化、增殖或诱导其静息，从效应端阻断纤维化进程。 ■临床试验疗法：ENV-101、Fipaxalparant、Ziritaxestat、RG6315。 2 双重靶向成纤维细胞与免疫细胞 ■核心机制：通过单一靶点同时调控免疫炎症和成纤维细胞活化，干预免疫-纤维化交叉对话。 ■临床试验疗法：Nerandomilast、CAN10、Dersimelagon、Asengeprast、CAL101、Itacitinib、Vixarelimab、Nemolizumab。 3 靶向B细胞与自身抗体 ■核心机制：清除B细胞/浆细胞、抑制其生存因子或加速清除致病性自身抗体，从体液免疫源头干预。 ■临床试验疗法：Efgartigimod、Belimumab、Ianalumab、Telitacicept、Inebilizumab、抗CD19 CAR-T细胞、抗BCMA CAR-T细胞、CD19xCD3/CD20xCD3/BCMAxCD3 BITEs。 4 T细胞靶向策略 ■核心机制：调控T细胞的活化、共刺激、分化及功能，纠正适应性免疫失调。 ■临床试验疗法：Amlitelimab、Tulisokibart、Brodalumab、Guselkumab。 5 其他免疫调节策略 ■核心机制：靶向固有免疫或其他非特异性免疫通路，广泛抑制炎症反应。 ■临床试验疗法：Tibulizumab、Anifrolumab、Efzofitimod。 6 兼具血管作用的抗纤维化策略 ■核心机制：主要针对血管病变，同时通过改善缺氧、抑制内皮-间质转化等机制发挥抗纤维化作用。 ■临床试验疗法：Avenciguat、Ifetroban。表2：当前正在或即将进入临床试验的系统性硬化症疗法注：αMSH：α-黑素细胞刺激素；BAFF：B细胞活化因子；BCMA：B细胞成熟抗原；BiTEs：双特异性T细胞衔接器；cAMP：环磷酸腺苷；CAR：嵌合抗原受体；cGMP：环磷酸鸟苷；DR3：死亡受体3；HARS：组氨酰tRNA合成酶1；IFNAR1：干扰素-α/β受体亚基1；IL-31RA：IL-31受体A；IL-1RAP：IL-1受体辅助蛋白1；ILCs：固有淋巴细胞；JAK1：Janus激酶1；LPA：溶血磷脂酸；LPAR1：溶血磷脂酸受体1；MC1R：黑皮素受体1；OSM：抑瘤素M；PDE4B：磷酸二酯酶4B；sGC：可溶性鸟苷酸环化酶；SSc：系统性硬化症；STAT：信号转导与转录激活因子；TFH细胞：滤泡辅助T细胞；TH细胞：辅助T细胞；TL1A：TNF样配体1A；TPR：血栓烷前列腺素受体；dcSSc：弥漫性皮肤型系统性硬化症；FVC：用力肺活量；ILD：间质性肺病；PPF：进展性肺纤维化。以上创新疗法中，部分疗法因其在临床试验中展现的显著疗效潜力与疾病治疗作用，已成为SSc重点关注的方向： 1 靶向B细胞的深度免疫调控以自体抗CD19 CAR-T细胞疗法为代表的深度B细胞耗竭策略，在难治性、进展型SSc患者中显示出突破性潜力。临床观察证实，该疗法可快速改善mRSS、稳定甚至逆转内脏纤维化进程，并显著缓解血管功能障碍。尤为重要的是，其临床获益在CAR-T细胞从外周血清除后仍能长期维持，提示其可能诱导了深度的免疫重建，为根治本病带来了希望。基于同一理念，靶向BCMA等B细胞谱系标志物的双特异性T细胞衔接器（BITEs）也正在积极探索中，旨在实现更彻底的体液免疫清除。 2 核心致病通路的精准干预 Anifrolumab（抗IFNAR1单抗）可有效抑制SSc患者的Ⅰ型干扰素信号通路，并下调纤维化相关基因表达，显示出明确的抗纤维化潜力，目前正在进行Ⅲ期验证。Efgartigimod（FcRn拮抗剂）通过阻断IgG再循环、加速其分解代谢，可显著、快速且安全地降低包括致病性自身抗体在内的总IgG水平，为从源头上干预SSc的体液免疫致病环节提供了全新机制。 3 协同干预纤维化与血管病变可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）激动剂Avenciguat旨在同时改善SSc的纤维化与血管病变两大核心病理环节，代表了协同治疗的新方向。其作用不依赖于内源性一氧化氮，在氧化应激环境下依然有效，尤其适用于SSc的病理生理特点。此外，CONQUEST平台试验作为风湿病领域首个平台试验，极大提升了新药研发效率。在此框架下评估的Nerandomilast（高选择性PDE4B抑制剂）及可同时中和IL-17A与BAFF的双特异性抗体Tibulizumab，均体现了通过创新研发模式与多通路协同调控实现更高效治疗的理念。这些进展标志着SSc治疗正从传统的非特异性免疫抑制，迈向以精准靶向和深度免疫调控为特征的疾病治疗新阶段，为改善患者长期预后带来了实质性希望。总结随着对疾病分子机制理解的深化和临床试验结果的不断涌现，未来SSc的治疗将更加个体化、精准化，为每位SSc患者量身定制最优治疗方案将成为可能，从而优化治疗路径。临床医生深刻理解不同药物的作用机制与临床定位，是将前沿进展转化为患者长期获益的基石。医学界风湿免疫领域交流群正式开放！长按识别二维码加入我们吧！参考文献： [1]Distler JHW, Kuwana M, Assassi S, et al. Emerging therapies for the treatment of systemic sclerosis. Nat Rev Rheumatol. 2025 Oct;21(10):612-625. [2]邹和建,朱小霞,戴生明,等. 系统性硬化病诊疗规范[J]. 中华内科杂志,2022,61(8):874-882. 责任编辑：墨水 *"医学界"力求所发表内容专业、可靠，但不对内容的准确性做出承诺；请相关各方在采用或以此作为决策依据时另行核查。 ↓↓↓点击「阅读原文」学习更多临床技能

细胞疗法临床研究临床申请

2024-09-19

·CPHI制药在线

浅谈系统性硬化病治疗进展，在研疗法作用靶点、药物类型多样

关注并星标CPHI制药在线系统性硬化病（SSc），又称硬皮病，是一种以局限性或弥漫性皮肤及内脏器官纤维化或硬化为特征的自身免疫性结缔组织病，2018年5月被列入中国第一批罕见病目录。SSc常累及全身多系统，包括胃肠道、心脏、肺、肾等脏器，其中肺部受累是SSc是常见且严重的内脏损害之一，主要表现为肺间质病变（ILD）和肺动脉高压（PAH），这两者占SSc相关死亡原因的60%。根据皮肤受累范围及临床特点，SSc可分为四型：局限皮肤型SSc、弥漫皮肤型SSc、重叠综合征和无皮肤硬化型SSc。流行病学数据显示：SSc的全球总患病率为17.6/10万，发病高峰年龄在 45~65岁，女性发病率高于男性，但男性SSc患者往往病情较重，更易出现弥漫性皮肤病变、指端溃疡和肺动脉高压（PAH），预后相对较差。 SSc治疗现状 SSc发病机制复杂，包括自身免疫学说、血管病学说和胶原合成异常学说等。但由于病因未明，SSc长期以来缺乏有效的治疗手段。临床上主要通过免疫药物及一些对症治疗来控制疾病进展，环磷酰胺、甲氨蝶呤、长春新碱等免疫抑制剂抑制来免疫系统的异常反应，减轻炎症和纤维化等病理过程。硫唑嘌呤等免疫调节剂调节免疫系统的功能，减轻自身免疫反应。此外，临床上还使用非甾体抗炎药、钙剂、免疫球蛋白及糖皮质激素等对症支持来控制病情。 2019年9月，FDA批准勃林格殷格翰的Ofev（nintedanib，尼达尼布）用于延缓系统性硬化症相关间质性肺病（SSc-ILD）成人患者的肺功能下降。该药是一种口服小分子酪氨酸激酶抑制剂，通过竞争性抑制成纤维细胞生长因子受体、血管内皮生长因子受体、血小板源性生长因子受体等受体酪氨酸激酶，阻断对成纤维细胞的增殖、迁徙和转换起关键作用的信号传导，从而抑制肺纤维化病变。 2021年3月，FDA批准罗氏IL-6受体抑制剂Actemra/RoActemra（tocilizumab，托珠单抗）皮下注射液，用于延缓SSc-ILD成人患者肺功能下降的速度。这使Actemra/RoActemra成为FDA批准的第一款用于治疗SSc-ILD的生物疗法。在研SSc药物进展据不完全统计，目前全球已出现多款在研SSc新药，详见下表。在研SSc新药作用靶点多样，且药物类型也非常多样化，涉及化药、单抗、干细胞疗法等。具体品种来看，Anifrolumab是一款首创Ⅰ型干扰素受体（IFNAR1）拮抗剂，已被批准用于治疗系统性红斑狼疮。研究表明，I型干扰素能够直接影响T细胞的增殖与活化，因此，Anifrolumab作为一种中和干扰素的药物，能够减少SSc患者T细胞的活化与增值，从而达到治疗SSc的目的。目前，Anifrolumab治疗SSc的3期临床试验正在进行中。贝利尤单抗是GSK研发的一款靶向B淋巴细胞刺激因子（BLyS）的单克隆抗体，通过特异性结合BLyS抑制B细胞的存活和增殖，其静脉注射剂已被批准成人和儿童系统性红斑狼疮，以及活动性狼疮肾炎。与静脉注射相比，贝利尤单抗的皮下注射剂型具有缩短治疗时间和提高治疗便利性的潜力。目前，贝利尤单抗皮下注射液正在国内开展一项针对SSc-ILD成人患者的国际多中心（含中国）2/3期研究。 Amlitelimab由赛诺菲与ImmuNext合作开发，是一种皮下注射的全人源化、非耗竭性单克隆抗体，通过与OX40L结合，旨在恢复促炎及调节性T细胞之间的免疫稳态，从而有潜力治疗许多免疫介导及炎症性疾病。此外，amlitelimab在抑制T细胞依赖性炎症的同时，不会导致免疫细胞的清除，从而潜在避免了免疫抑制的副作用。Amlitelimab被开发用于治疗特应性皮炎、哮喘、多发性硬化、化脓性汗腺炎、SSc等自免疾病，其中针对SSc相关间质性肺疾病（SSc-ILD）的临床试验处于2期阶段。 BI 685509是一种不依赖一氧化氮的可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）刺激剂，可增加环磷酸鸟苷（cGMP）的产生。cGMP升高与血管舒张、血管床中的适当内皮功能以及抗纤维化、抗增殖和抗炎作用相关。BI 685509可能针对导致SSc表现的基础血管病变和纤维化。目前，BI 685509针对SSc的临床试验处于2期阶段。 FT011是一种口服药物，旨在阻断GPR68蛋白受体的活性。GPR68是一种特定的G蛋白偶联受体(GPCR)，可介导与炎症和纤维化相关的信号通路，其在健康组织中处于沉默状态，但在受伤或患病后被激活。证据表明：GPR68在导致炎症和纤维化的多个下游通路中发挥作用。临床试验数据显示：FT011在改善肺功能和缓解身体残疾方面表现出显著疗效。2024年7月，FT011被EMA授予孤儿药资格，用于SSc。 RY_SW01是一款人脐带间充质干细胞来源的干细胞疗法。与传统疗法相比，脐带间充质干细胞（MSCs）可以通过多通路进行免疫调节，并分泌细胞因子达到抗纤维化的作用；安全性方面，不会引起类似免疫抑制剂带来的不良反应。2023年8月，RY_SW01治疗SSc的临床试验申请获CDE批准。 CABA-201是Cabaletta Bio开发的一款使用4-1BB共刺激信号的全人源CD19 CAR-T疗法，有望成为B细胞驱动的自身免疫性疾病的潜在治疗方法。2024年1月，CABA-201治疗SSc的1期临床试验启动。2024年3月，该药被FDA授予治疗SSc的孤儿药资格。 VUM02是中源协和自主研发的冷冻保存型干细胞制剂，是由经筛选的健康新生儿脐带组织通过体外分离、扩增、收获、冻存后制备的人脐带源间充质干细胞（UC-MSC）候选药物。2024年9月，VUM02治疗SSc的临床试验申请获CDE批准。 RJMty19是瑞顺生物基于人源化CD19-CAR全球专利开发的一款创新现货通用型第二代DNT细胞治疗候选药物被，被开发用药治疗难治性系统性红斑狼疮、复发/难治性B细胞非霍奇金巴瘤、CD19阳性成人复发/难治性B细胞急性淋巴细胞白血病和SSc等。今年9月，RJMty19治疗SSc的临床试验申请获CDE批准。此外，Blinatumomab也被开发用于治疗SSc。该药是一种双特异性抗体结构，通过结合T细胞上的CD3和B细胞上的CD19，介导T细胞与B细胞的相互作用，导致后者被前者破坏。Blinatumomab已被证实能引起血液肿瘤患者的B细胞耗竭及免疫球蛋白水平下降。 2024年6月，来自德国慕尼黑大学附属医院(LMU)血液科的Marion Subklewe等人在《European Journal Of Cancer》杂志上发表了题为"Application of blinatumomab, a bispecific anti-CD3/CD19 T-cell engager, in treating severe systemic sclerosis: A case study"的案例研究论文结果显示：Blinatumomab安全有效，治疗过程中所有剂量下的耐受性良好，SSc患者的症状得到有效改善。总结整体来看，近些年罕见病系统性硬化症（SSc)的治疗进展有限，最新获批的两款药物--尼达尼布、托珠单抗也仅被批准用于延缓系统性硬化症相关间质性肺病（SSc-ILD）成人患者的肺功能下降，并不能从根上治愈SSc。纵观在研SSc药物，其作用靶点非常多样，这从一定程度上可以看出SSc的发病机制并不十分明确。期待在药企的不懈努力下，SSc治疗早日迎来重大突破。 END END END END 【智药研习社直播预告】来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

临床研究细胞疗法免疫疗法临床申请

2024-07-08

·药融圈

63项失败临床研究汇总 | 2024 H1

▲8月15-16日 NDC2024生物医药创新者峰会扫码报名注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及），不代表平台立场。任何文章转载需得到授权。创新药物的研发总是充满失败的可能，据不完全统计，2024年上半年共有63项临床研究宣告失败，其中6月份有13项，涉及知名药企辉瑞、武田、阿斯利康等。这些研究中的大部分折戟在III期临床，新药研发有其不可违背的客观规律，如果前期基础研究不够扎实，则后期试验推进将困难重重。小编将这些失败临床研究汇总如下：本文中小编主要对6月失败研究进行介绍，其他月份可参考往期文章： Gilead：Trodelvy治疗非小细胞肺癌 III期研究 2024年1月22日，Gilead公布Trop2 ADC新药Trodelvy治疗非小细胞肺癌的三期临床EVOKE-01研究没有达到OS主要终点。EVOKE-01正在评估Trop2 ADC药物Trodelvy®（sacituzumab-govitecan-hziy；SG）与多西他赛在铂类化疗和检查点抑制剂治疗期间或之后进展的转移性或晚期NSCLC患者中的疗效。 Trodelvy是一款Trop-2 ADC单抗药物。Trop-2是一种跨膜糖蛋白，它的高表达与很多肿瘤的发生以及预后较差相关，是一个非常热门的ADC研究靶点，热度仅次于HER2。目前全球只有吉利德的Trop-2 ADC药物Trodelvy获批上市，用于治疗既往接受过至少2种疗法的转移性三阴乳腺癌（mTNBC）成人患者和局部晚期或转移性尿路上皮癌（UC）患者。 Synlogic：SYNB1934治疗苯丙酮尿症 Ⅲ期研究 2月8日，Synlogic公司（纳斯达克股票代码：SYBX）宣布终止Synpheny-3研究，该研究是对labafenogene marselecobac (SYNB1934)作为苯丙酮尿症（PKU）的一种潜在治疗方法正在进行的Ⅲ期临床研究。SYNB1934是利用合成生物学改造的细菌菌株，具有降解苯丙氨酸的能力。终止Synpheny-3试验的决定是基于即将进行的独立数据监测委员会（DMC）评估前的内部审查结果，该结果表明该试验不太可能达到主要终点。该决定并非基于对安全性或耐受性的担忧。Synlogic现在将与相关的Synpheny-3临床试验机构合作，执行终止试验的决定。 BMS：Zeposia治疗中重度活动性克罗恩病患者 Ⅲ期研究 3月28日，BMS宣布1-磷酸鞘氨醇 (S1P) 受体口服小分子调节剂 Zeposia（ozanimod），治疗中重度活动性克罗恩病患者的安慰剂对照临床III期试验YELLOWSTONE研究失败，在第12周未达到临床缓解的主要终点。 Ozanimod是一款1-磷酸鞘氨醇（S1P）受体调节剂，能够抑制一个特定亚组的活化淋巴细胞从淋巴结迁移到中枢神经系统，从而缓解免疫系统对神经髓鞘的攻击。目前，该产品已在美获批治疗多发性硬化症、溃疡性结肠炎。本次公布的III期YELLOWSTONE研究项目包含两项为期12周的诱导研究、一项为期52周的维持研究和264周的开放标签扩展研究，旨在评估ozanimod较安慰剂的安全性和有效性。其中，诱导研究主要终点为患者临床缓解情况，即克罗恩病活动指数（CDAI）评分低于150的患者比例。不过，这项诱导研究（n=600）结果显示，第12周时未达到临床缓解主要终点。 Sage：dalzanemdor治疗帕金森病轻度认知障碍 II期研究 4月17日，Sage Therapeutics宣布一项针对帕金森病 (PD) 轻度认知障碍 (MCI) 患者的研究性口服药物dalzanemdor (SAGE-718) 的双盲、安慰剂对照2期研究PRECEDENT研究的初步结果未达到主要终点，即在第42天时接受每日一次dalzanemdor治疗的患者与接受安慰剂治疗的患者在WAIS-IV编码测试得分方面与基线相比不存在显著统计学差异。Dalzanemdor (SAGE-718)的耐受性总体良好，没有发现新的安全信号。公司预计在2024年实现dalzanemdor（SAGE-718）2期临床开发项目的以下里程碑：2024年年中：报告针对HD认知障碍患者的SURVEYOR研究的初步数据;2024年底：报告针对MCI和AD轻度痴呆症患者的LIGHTWAVE研究的初步数据;报告针对HD认知障碍患者的DIMENSION研究的初步数据。辉瑞：PF-06939926治疗杜氏肌营养不良症 III期研究 6月12日，辉瑞宣布其杜氏肌营养不良症基因疗法PF-06939926治疗杜氏肌营养不良症（DMD）的III期临床CIFFREO失败，与安慰剂相比，PF-06939926在III期试验中未达到主要和关键次要终点。 PF-06939926是一款在研静脉注射基因疗法，使用重组腺相关病毒9 (rAAV9)衣壳在人类肌肉特异性启动子的控制下传递缩短的人类肌营养不良蛋白基因。该疗法已获得美国FDA授予的孤儿药资格和快速通道资格。此次试验招募了约99名4~7岁的可行走DMD男孩，主要评估接受PF-06939926后与安慰剂相比患者运动功能改善情况。结果显示：PF-06939926按照北极星移动评价量表（NSAA）未能在用药一年后给受试者提供运动功能的改善。此外，在10米走跑耗时测试和从卧位到站起耗时测试中，治疗组也未能显著优于安慰剂组。安全性方面，PF-06939926总体安全性可控，大多数不良事件为轻度至中度，治疗相关的严重不良事件通常对临床管理有反应。武田：Soticlestat治疗Lennox-Gastaut综合征 III期研究 2024年6月17日，武田公布了其同类首创的强效选择性胆固醇24-羟化酶 (CH24H) 抑制剂Soticlestat (TAK-935)的SKYLINE和SKYWAY研究的顶线数据。 SKYWAY (TAK-935-3002)是一项多中心、随机、双盲3期研究，评估了 Soticlestat 联合标准治疗与安慰剂联合标准治疗对难治性Lennox-Gastaut综合征 (LGS)患者的疗效。与安慰剂相比，Soticlestat未能达到降低严重运动减退性癫痫发作频率的主要终点。 Soticlestat是一种高效、高选择性胆固醇24-羟化酶（CH24H）首创小分子抑制剂，此前已被美国FDA授予了治疗Dravet综合征的孤儿药资格认定。2021年，武田以1.96亿美元预付款和6.6亿美元里程碑付款收购Ovid。其预期作用机制为通过抑制胆固醇24-羟化酶CH24H，降低其产物24S-羟化胆固醇在脑内的浓度，从而改善DS患者的惊厥性发作控制。 Aerovate：AV-101治疗肺动脉高压 IIb期研究 6月17日，Aerovate Therapeutics宣布了伊马替尼吸入剂AV-101治疗肺动脉高压IIb/III期IMPAHCT研究中IIb期部分的初步结果未达主要终点。 AV-101是一种新型伊马替尼干粉吸入制剂，采用易于使用的干粉吸入器直接进入肺部给药，以最大限度地提高潜在的临床疗效并限制全身不良反应。IIb期IMPAHCT试验（NCT05036135）旨在评估三种不同剂量的AV-101相较于安慰剂的疗效和安全性，其主要终点为肺血管阻力（PVR）的变化。结果表明，虽然AV-101在所有剂量组的耐受性都很好，但与安慰剂相比，研究的任何剂量都没有达到改善PVR的主要终点，也没有在六分钟步行距离（6MWD）变化的次要终点上显示出有意义的改善。在其他几个次要终点上也未能显示出有意义的改善。基于这些结果，Aerovate与独立研究咨询委员会达成一致，停止了IMPAHCT试验III期部分的入组和长期扩展研究。 Marinus：加奈索隆治疗难治性癫痫持续状态 III期研究 6月17日，Marinus Pharmaceuticals宣布了3期双盲、随机、安慰剂对照RAISE试验（NCT04391569）的初步结果仅达到了两个关键终点中的一个。公司将继续分析RAISE的全部数据集，并计划与美国FDA接触，讨论静脉注射加奈索隆治疗RSE的潜在发展方向。该试验评估了静脉注射靶向GABAA受体的阳性别构调节剂加奈索隆治疗难治性癫痫持续状态（RSE）的安全性和有效性。在RAISE试验中，至少两种抗癫痫药物治疗无效的RSE患者除接受标准治疗外，还随机接受静脉注射加奈索隆或安慰剂治疗。意向治疗人群包括96名患者，其中静脉注射加奈索隆组49人，安慰剂组47人。试验达到了第一个共同主要终点：与安慰剂相比，在开始静脉注射加奈索隆后30分钟内停止癫痫状态的患者比例具有统计学意义：分别为80%和13%（p<0.0001）。该试验未达到第二个共同主要终点：与安慰剂相比，RAISE试验未能在开始静脉注射加奈索隆后36小时内不进行静脉麻醉的患者比例上达到统计学意义：分别为63%对51%（P=0.162）。治疗组和安慰剂组的严重不良事件发生率相似（静脉注射加奈索隆为19例，安慰剂为18例），低血压在静脉注射加奈索隆组更为常见。阿斯利康：Truqap+紫杉醇治疗三阴性乳腺癌 III期研究 6月18日，阿斯利康宣布其首创AKT抑制剂Truqap（capivasertib）与紫杉醇联合治疗局部晚期（无法手术）或转移性三阴性乳腺癌（TNBC）患者的CAPItello-290 III期试验未达到双重主要终点，即在整个试验人群或肿瘤携带特定生物标志物改变（PIK3CA、AKT1或PTEN）的亚组患者中，总生存期（OS）与紫杉醇联合安慰剂相比均有所改善。在CAPItello-290中，Truqap与紫杉醇联用的安全性与每种药物的已知安全性基本一致，没有发现新的安全性问题。 Truqap是一款“First-in-class”AKT抑制剂，可选择性靶向3种AKT激酶异形体AKT1/2/3的腺苷三磷酸（ATP）。该药物首次获批于2023年11月，被FDA批准用于与氟维司群联用治疗HR+/HER2-的晚期或转移性乳腺癌成年患者。Truqap目前正在与既有疗法联合治疗乳腺癌（CAPItello-292）和前列腺癌（CAPItello-280 和 CAPItello-281）的III期试验中接受评估。 Jazz：suvecaltamide治疗成人原发性震颤 IIb期研究 6月20日，Jazz制药公布了T型钙通道调节剂suvecaltamide（JZP385）在成人原发性震颤（ET）患者中的IIb期临床试验（NCT05122650）主要结果，与安慰剂相比，30mg suvecaltamide在主要终点（原发性震颤分级评估量表（TETRAS）改良综合结局评分从基线到第12周的变化）和次要终点（临床总体印象-严重程度量表（CGI-S）评分）上，没有达到统计学意义。与安慰剂相比，30毫克药物在主要终点和关键次要终点上的数值改善虽然在统计学上并不显著。安慰剂从基线到第12周的改善程度也超出了公司的预期，并且高于之前suvecaltamide的T-CALM 试验中安慰剂的改善程度。Suvecaltamide的耐受性良好，总体安全性与之前的研究一致，没有观察到新的安全性信号。舒伐他胺对帕金森病震颤的2期概念验证试验正在进行中（NCT05642442），预计将于2025年第一季度获得结果。德国默克：xevinapant+化放疗治疗晚期头颈部鳞状细胞癌 III期研究 6月24日，德国默克宣布终止TrilynX III期随机研究，该研究评估了口服的凋亡抑制蛋白（IAPs）拮抗剂xevinapant联合化放疗（CRT）治疗未切除的局部晚期头颈部鳞状细胞癌（LA SCCHN）患者的效果。该决定是在该研究的独立数据监控委员会进行了预先计划的中期分析后做出的，该委员会认为该试验不太可能达到延长无事件生存期的主要目标。消息发布后，德国默克股价下跌8%。鉴于数据的全面性，该公司决定同时停止在接受局部晚期头颈癌切除术的患者中进行的III期临床试验X-Ray Vision（xevinapant+放疗与安慰剂+放疗相比）。 G1 Therapeutics：trilaciclib治疗转移性三阴性乳腺癌 III期研究 6月24日，G1 Therapeutics公布了其3期PRESERVE 2试验的最终OS分析结果，该试验评估了CDK4/6抑制剂曲拉西利（trilaciclib）在转移性三阴性乳腺癌（TNBC）患者化疗（吉西他滨和卡铂；GCb）前给药的疗效和安全性，该研究未显示出具有统计学意义的治疗效果。试验是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，招募了至少18岁、可评估局部晚期或转移性TNBC患者。主要终点为OS，次要终点包括无进展生存期（PFS）、生活质量和骨髓保护作用。在ITT人群（187人）中，危险比（HR）为0.91（P=0.884）。trilaciclib+GCb治疗组的中位OS为17.4个月，对照组为17.8个月。在两个PD-L1亚组（阳性和阴性）中，trilaciclib治疗组的OS在数值上更优，但均未达到统计学意义。试验中观察到的trilaciclib与GCb的安全性与之前的研究一致，没有发现新的安全性信号。与其他 trilaciclib 研究一致的是，观察到了骨髓保护的证据，包括严重中性粒细胞减少症的发生率降低，接受trilaciclib治疗的患者中发生严重中性粒细胞减少症的比例为8%，而对照组患者中发生严重中性粒细胞减少症的比例为29%。公司将在未来的医学会议上提交这项试验的结果。勃林格殷格翰：avenciguat治疗门静脉高压症 3项II期研究 6月，勃林格殷格翰制药公司终止了其sGC激活剂avenciguat治疗门静脉高压症的所有研究，涉及三项II期临床试验。其中包括一项测试avenciguat单独或与 Empagliflozin联用是否有助于门静脉高压的病毒性肝炎或非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 肝硬化患者的研究（NCT05282121）；一项测试avenciguat对食道出血或腹腔积液的肝硬化患者和门静脉高压患者是否有帮助的研究（NCT06082843）；一项测试两种不同剂量的avenciguat对肝硬化和门静脉高压症患者是否有帮助的研究（NCT05161481）。公司发言人表示该药安全且耐受性良好，但与安慰剂相比，治疗8周后未达到预定的疗效标准。该药物仍在进行系统性硬化症的II期试验。总结即使临床试验失利的消息频传，实际上能够挺进临床环节的分子已是百里挑一。我们仍保持积极态度看待，毕竟新药研发之路处处存在反转，只要一息尚存，就有赢的可能，重要的是了解临床失败的原因并从中汲取教训，避免重蹈失败的覆辙。参考资料：各公司官网版权声明：本文转自生物药大时代，如不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即删除 8月15日 C馆C103 临床开发论坛大会主席：杨修诰，石药集团，高级医学总监；郑航，重庆医科大学，教授会议日程 09:00-09:25 从临床角度看中枢神经系统药物的临床开发策略及案例分享申华琼 | 纽维申医药，创始人&CEO 09:25-09:50 新药临床研发的适应症选择策略朱永红 | 岸迈生物，CMO 09:50-10:15 关键临床试验失败案例分析陈霞 | 泰格医药，高级副总裁&首席医学官 10:15-10:40 抗体偶联药物（ADCs）的剂量优化相关临床研究及安全管理措施分析杨修诰 | 石药集团，高级医学总监 10:40-11:05 从临床角度看ADC开发的挑战和前景石燕 | 启德医药，首席医学官 11:05-11:30 中国制造，出海有多难？杜一鸣 | 上海海和药物，，高级副总裁 11:30-12:10 圆桌：中国创新药注册及临床全球化操作技术的短板？李一 | 凯博思，副总裁黄薇 | 石药集团，首席医学官刘艳玮 | 武田中国，副总裁，武田大中华区注册事务部负责人 12:10-13:30 午餐 13:30-13:55 从临床视角看抗肿瘤创新药的临床开发策略及案例分享隋红 | 浙江瀛康生物医药有限公司，医学总监 13:55-14:20 神经退行性疾病药物发展：从过去看未来陈柏州 | 加立生科，CEO 14:20-14:45 TBD 黄艳 | 苏州信诺维，医学负责人 14:45-15:10 司美格鲁肽临床开发之路（拟定，以会议现场为准）孟杰天 | 安徽万邦，医学总监 15:10-15:35 CNS药物临床开发进展及案例分析嘉宾行程确定中 15:35-16:00 AI医学翻译及自动临床试验方案撰写案例嘉宾行程确定中扫码报名参会【关于药融圈】药融圈PRHub旨在帮助生物医药科技型企业进行品牌推广及商务拓展服务，针对客户的真实需求制定系统化解决方案，通过“翻译-降维-场景化”将客户的品牌信息以直白易懂的方式被公众知悉，同时在流量渠道覆盖100万+垂直用户基础上实现合作目的，帮助合作伙伴完成从品牌开始到商务为终的闭环营销服务。我们已经完成了数十场线下1000人规模的生物医药研发类会议，涵盖小分子新药，大分子新药，改良型新药，BD跨境交易等多个领域，服务了百余家上市/独角兽/生物技术/制药企业。

临床3期抗体药物偶联物临床2期临床失败申请上市

100 项与 Avenciguat 相关的药物交易

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
肝硬化	临床2期	澳大利亚	Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co., KG	2024-02-27
肝硬化	临床2期	澳大利亚	Boehringer Ingelheim International GmbH	2024-02-27
系统性硬皮病	临床2期	美国	勃林格殷格翰（中国）投资有限公司	2022-12-14
系统性硬皮病	临床2期	美国	Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co., KG	2022-12-14
系统性硬皮病	临床2期	日本	勃林格殷格翰（中国）投资有限公司	2022-12-14
系统性硬皮病	临床2期	日本	Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co., KG	2022-12-14
系统性硬皮病	临床2期	阿根廷	勃林格殷格翰（中国）投资有限公司	2022-12-14
系统性硬皮病	临床2期	阿根廷	Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co., KG	2022-12-14
系统性硬皮病	临床2期	澳大利亚	勃林格殷格翰（中国）投资有限公司	2022-12-14
系统性硬皮病	临床2期	澳大利亚	Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co., KG	2022-12-14

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临床结果

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT05161481 (CTgov)	临床2期	食管胃静脉曲张 \| 门静脉高血压 \| 高血压 ... 更多	80	Placebo matching Avenciguat (BI 685509) (Placebo)	獵簾齋艱構蓋窪簾製醖(繭蓋餘選構鹹遞範顧鏇) = 襯齋夢廠網鏇淵願鹽蓋醖窪遞糧鏇網選艱顧積 (顧簾鏇衊繭獵鹽簾膚醖, 積淵鹽齋襯獵選醖蓋築 ~ 鹹糧獵鹹憲網餘鬱鏇觸) 更多	-	2025-06-15
				Avenciguat (BI 685509) (Avenciguat 2 mg BID)	獵簾齋艱構蓋窪簾製醖(繭蓋餘選構鹹遞範顧鏇) = 獵淵鹽遞壓襯蓋觸繭積醖窪遞糧鏇網選艱顧積 (顧簾鏇衊繭獵鹽簾膚醖, 蓋遞鹹膚鏇壓膚顧夢憲 ~ 獵網膚積淵淵製積鏇衊) 更多
NCT06082843 (CTgov)	临床2期	酒精性肝硬化 \| 肝硬化	22	Placebo (Placebo)	憲壓選鹽鹹鑰選艱網簾 = 蓋糧選襯淵憲願餘膚壓鏇齋壓餘淵選製廠蓋鹽 (窪醖網膚衊選構壓鏇餘, 衊壓繭衊廠願構積窪顧 ~ 願築憲鬱鹹繭醖遞積觸) 更多	-	2025-06-12
				Avenciguat (Avenciguat)	憲壓選鹽鹹鑰選艱網簾 = 顧鹹鑰醖築窪遞憲積齋鏇齋壓餘淵選製廠蓋鹽 (窪醖網膚衊選構壓鏇餘, 顧夢襯顧鹹窪鬱衊廠繭 ~ 遞憲艱構壓夢網醖積餘) 更多
NCT05282121 (CTgov)	临床2期	甲型肝炎 \| 食管胃静脉曲张 \| 代谢功能障碍相关脂肪性肝炎 ... 更多	90	Avenciguat (Patients With HBV - Avenciguat)	範鏇餘顧鹹鹽積觸衊網(願觸築壓鑰艱積鹽糧壓) = 遞壓製窪蓋鑰壓窪衊襯築選壓糧糧簾膚鏇艱鏇 (夢壓廠廠淵鏇鏇鹹積願, 6.66) 更多	-	2025-04-29
				Avenciguat (Patients With HCV - Avenciguat)	範鏇餘顧鹹鹽積觸衊網(願觸築壓鑰艱積鹽糧壓) = 齋鑰廠選衊壓餘壓顧醖築選壓糧糧簾膚鏇艱鏇 (夢壓廠廠淵鏇鏇鹹積願, 7.09) 更多
NCT04736628 (CTgov)	临床2期	非糖尿病慢性肾脏病	261	Avenciguat (Avenciguat 1 mg TID)	獵襯憲衊觸顧願夢簾繭(築願壓餘廠衊衊鑰餘淵) = 淵鹽繭餘鏇襯糧構願觸願艱衊壓膚憲窪廠餘醖 (鬱積簾餘鏇餘糧鑰網積, 0.067) 更多	-	2024-09-04
				Avenciguat (Avenciguat 2 mg TID)	獵襯憲衊觸顧願夢簾繭(築願壓餘廠衊衊鑰餘淵) = 製窪構積蓋鬱繭窪窪築願艱衊壓膚憲窪廠餘醖 (鬱積簾餘鏇餘糧鑰網積, 0.068) 更多
NCT04750577 (CTgov)	临床2期	糖尿病肾病	243	BI 685509 (BI 685509 1 mg TID)	蓋網獵憲鹽壓鹹獵簾獵(構醖網簾淵鑰齋製繭構) = 簾範壓鑰遞築觸觸積遞夢窪網夢窪鏇築願衊鬱 (醖艱範艱範簾繭觸鏇願, 0.074) 更多	-	2024-07-23
				BI 685509 (BI 685509 3 mg TID)	蓋網獵憲鹽壓鹹獵簾獵(構醖網簾淵鑰齋製繭構) = 觸齋衊餘襯遞窪襯觸夢夢窪網夢窪鏇築願衊鬱 (醖艱範艱範簾繭觸鏇願, 0.076) 更多
NCT04750577 \| NCT04736628 (Two Randomized Placebo-Controlled Trials, Pubmed \| J Am Soc Nephrol)	临床2期	非糖尿病慢性肾脏病 \| 糖尿病肾病	500	Avenciguat 1 mg TID	製窪餘選網壓齋範範簾(遞衊廠襯簾壓鹽壓鹽艱) = 構鏇憲壓簾網鏇選築壓壓鬱齋憲繭夢膚鹽構構 (積遞襯製膚鹹膚遞觸範, -26.4 ~ -3.0) 更多	积极	2024-05-25
				Avenciguat 2 mg TID	製窪餘選網壓齋範範簾(遞衊廠襯簾壓鹽壓鹽艱) = 積鏇鬱鏇糧鑰餘艱衊膚壓鬱齋憲繭夢膚鹽構構 (積遞襯製膚鹹膚遞觸範, -24.6 ~ -0.1) 更多
BI-685509 (ASN2022)	临床2期	糖尿病肾病	50	BI-685509 30 mpk/day	鏇襯鏇鹽壓衊膚鑰觸鏇(餘遞淵夢選廠範蓋積廠) = 鬱壓鏇範鑰壓艱構遞鹹糧壓顧鹽膚網鹹壓餘夢 (廠鏇窪糧積觸憲觸獵夢 ) 更多	积极	2022-11-05
				BI-685509 100 mpk/day	鏇襯鏇鹽壓衊膚鑰觸鏇(餘遞淵夢選廠範蓋積廠) = 願糧遞遞顧鏇廠觸壓鹹糧壓顧鹽膚網鹹壓餘夢 (廠鏇窪糧積觸憲觸獵夢 ) 更多