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点击箭头处“蓝色字”，关注我们哦！！ 新兴治疗靶点：这两类肾病的 病理机制及药物研发进展 代谢综合征和糖尿病患者高发代谢功能障碍相关肾病(metabolic dysfunction–associated kidney disease, MAKD)与糖尿病肾病(diabetic kidney disease, DKD)。尽管现有"四大支柱"疗法(RAAS抑制剂、SGLT2抑制剂、非甾体盐皮质激素受体拮抗剂、GLP-1受体激动剂)——已显著改善心肾结局，但仍无法完全遏制疾病进展。 近期发表在权威期刊《Kidney International》上的这篇综述文章系统评述了针对肾小球血流动力学异常、内皮功能障碍、足细胞损伤与脂毒性、代谢性炎症及肾纤维化等核心病理生理环节的新兴治疗靶点，并剖析其临床转化前景。 图：代谢功能障碍相关肾病(MAKD)和糖尿病肾病(DKD)的新兴潜在治疗靶点 一、针对肾小球高滤过 肾小球高滤过是DKD与肥胖相关性肾病的早期病理生理标志，其机制涉及入球与出球小动脉舒缩调控失衡。传统RAAS抑制剂通过减弱出球小动脉收缩降低肾小球内压，但无法完全逆转1型糖尿病(T1D)患者的高滤过状态。双重SGLT1/2抑制剂(如Sotagliflozin)通过恢复管球反馈(TGF)机制收缩入球小动脉，减轻高滤过。相比单纯SGLT2抑制可能提供额外肾脏保护。 二、针对肾小球内皮功能障碍 肾小球内皮细胞在维持血管张力、滤过屏障通透性及其与足细胞、系膜细胞的交互通讯中发挥核心作用。糖尿病状态下血管内皮生长因子A(VEGF-A)信号通路的异常活化导致新生血管形成与内皮功能紊乱。然而，抗VEGF疗法因治疗窗狭窄(过度抑制导致血栓性微血管病与蛋白尿加剧)而临床应用受限。KLF2激活剂可以增强内皮型一氧化氮合酶(eNOS)表达，改善内皮功能，减轻蛋白尿和肾小球损伤。鉴于KLF2在糖尿病肾小球内皮细胞中表达下调，该靶点兼具肾脏与心血管保护潜力。 三、针对足细胞损伤与脂毒性 足细胞作为滤过屏障的关键组分，其损伤与丢失是DKD与代谢障碍相关肾病的共同致病环节。现有研发管线涵盖多维度干预： 1、细胞因子与离子通道靶向 • 抗可溶性尿激酶型纤溶酶原激活物受体(suPAR)抗体(WAL0921)：通过中和循环suPAR减轻足细胞骨架损伤，已完成I期临床试验(NCT05891366)。 • 瞬时受体电位阳离子通道6(TRPC6)抑制剂(BI 764198)：阻断钙离子超载介导的calpain活化与自噬障碍，在BTBR ob/ob小鼠中验证有效，现处于IIa期临床试验(NCT05213624)。 • Dynamin GTP酶激活剂(Bis-T-23)：促进足细胞肌动蛋白聚合与骨架重塑，尚处临床前研究。 2、酪氨酸激酶受体调控 • TYRO3受体激动剂(C-10)：通过抑制凋亡与炎症通路保护足细胞，其在肾脏中的表达富集于足细胞，提示具有细胞特异性优势。 3、脂毒性干预 足细胞脂质稳态失衡是DKD进展的重要驱动因素。他汀类药物的肾脏保护效应有限，凸显肾脏特异性脂质调控的重要性。 • ATP结合盒转运体A1(ABCA1)诱导剂：增强胆固醇外排，改善线粒体功能障碍，在db/db与Alport综合征模型中验证有效。 • 羟丙基-β-环糊精(VAR200)：通过螯合效应减少细胞内胆固醇蓄积，已进入DKD的IIa期开放标签研究(NCT06489340)，需警惕输注相关反应与肝毒性。 • 鞘磷脂酶样磷酸二酯酶3b(SMPDL3b)抑制：调节神经酰胺-1-磷酸水平，恢复足细胞胰岛素受体信号，在db/db小鼠中减轻蛋白尿。 四、抑制代谢性炎症 代谢性炎症(meta-inflammation)是连接代谢紊乱与肾脏损伤的桥梁。NLRP3炎症小体抑制剂(MCC950)可以阻断代谢紊乱与炎症的恶性循环，减轻足细胞损伤和脂质积累。但近期研究质疑其是否在足细胞中直接起效，可能主要通过免疫细胞发挥作用。 五、阻断肾纤维化 TGF-β/Smad3通路是驱动肾小球硬化与肾小管间质纤维化的核心信号轴。泛TGF-β抗体因信号通路的细胞特异性与双向效应而临床失败。特异性Smad3抑制剂(SIS3)在T1D与T2D模型中显著减轻肾脏损伤。同源域相互作用蛋白激酶2(HIPK2)作为Smad3的共激活因子，其变构抑制剂BT173在肾纤维化模型中展现疗效，且HIPK2敲除小鼠无严重表型，提示该靶点具有更佳的安全性边际。 六、其他新兴靶点与代谢重编程 • 可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)激活剂(BI 685509)：在氧化应激状态下直接激活sGC，兼具血管、抗炎与抗纤维化效应，IIb期临床试验显示其可降低CKD与DKD患者蛋白尿(NCT04750577, NCT04736628)。 • HIF-脯氨酰羟化酶抑制剂(Enarodustat)：通过稳定缺氧诱导因子(HIF)促进促红细胞生成素合成，在BTBR ob/ob小鼠中改善糖脂代谢紊乱与肾脏能量代谢，II期临床试验中显示出肾脏保护信号。 未来方向 未来研究需聚焦于：①明确各靶点在人类疾病中的细胞特异性作用;②优化生物标志物指导的患者选择;③设计合理的联合用药方案以最大化心肾保护效应。通过深化病理机制认知与加速转化研究，有望突破当前治疗瓶颈，实现精准防控。 参考文献 Li X, He JC, Lee K. New potential therapeutic targets of metabolic disorder-associated kidney disease and diabetic kidney disease. Kidney Int. 2026 Jan;109(1):81-88. 关注获取更多 点赞 分享 在看 留言

25年12月【肝硬化】  前沿新药项目汇总与招募 25年12月【肝硬化临床试验汇总】： 享受医学成果+延长生存期+提升生活质量+减轻经济负担+专业医疗资源+交通采血补助 肝脏，作为人体的“代谢中枢”，默默承担着解毒、合成、代谢等重要功能。而肝硬化，这一由多种慢性肝病长期发展而来的不可逆病变，正像一场缓慢的“蚕食”，逐步摧毁肝脏的正常功能，成为无数患者的噩梦。我国肝硬化患者超700万，失代偿期肝硬化患者5年生存率不足35%。从早期无症状易被忽视，到晚期腹水、肝性脑病、食管胃底静脉曲张破裂出血等凶险并发症，再到沉重的治疗负担，肝硬化的治疗之路，每一步都充满挑战。今天，5项覆盖肝硬化不同阶段、不同并发症的创新临床研究正式招募，为受肝病困扰的你点亮新的希望。 ART.01 肝硬化 肝硬化治疗的那些“难”，每一个都戳中痛点 中华医学会肝病学分会数据显示，约60%的肝硬化患者确诊时已处于失代偿期，错过最佳干预时机，治疗困境尤为突出： 早期隐匿无症状，确诊多为晚期：肝硬化早期肝脏代偿功能较强，患者无明显不适，仅少数人出现乏力、食欲减退等轻微症状，易被误认为“劳累”，等到出现腹水、黄疸、出血等典型症状时，肝脏已严重受损，进入失代偿期。 病程不可逆，进展风险高：肝硬化是肝脏长期受损后的纤维化终末期表现，一旦形成无法逆转。若未及时有效干预，病情会持续进展，从代偿期发展为失代偿期，甚至诱发肝癌，危及生命。 并发症凶险，死亡率高：失代偿期肝硬化患者易出现腹水、肝性脑病、食管胃底静脉曲张破裂出血、感染等严重并发症，其中食管胃底静脉曲张破裂出血死亡率高达30%-50%，是肝硬化患者的主要死亡原因之一。 治疗手段有限，负担沉重：目前肝硬化治疗以控制病因、缓解症状、预防并发症为主，缺乏针对性的根治药物。针对腹水、出血等并发症的治疗费用高昂，长期治疗给患者和家庭带来巨大的经济压力。 特殊人群治疗棘手，药物选择少：合并门静脉高压、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）相关纤维化等特殊类型的肝硬化患者，治疗方案更复杂，现有药物疗效有限，且存在较多禁忌，治疗难度极大。 值得庆幸的是，随着新型靶向药物、联合治疗方案等创新技术的突破，多项针对肝硬化及相关疾病的临床研究已在全国三甲医院启动，覆盖代偿期、失代偿期、门静脉高压、NASH相关纤维化等全场景。符合条件的患者可免费使用创新方案，为延缓病情进展、预防并发症争取更多可能。以下是五项研究的详细解析。 ART.02 肝硬化（编号：C282345） CUD005注射液I期研究——肝硬化患者的安全性与初步疗效探索 1. 项目介绍：本研究是一项单臂、开放、剂量爬坡的I期临床试验，已获得国家药品监督管理局（NMPA）批准及各中心伦理委员会审核通过。核心目的是评估CUD005注射液在肝硬化患者中的安全性、耐受性和初步疗效，探索其在肝硬化治疗中的临床潜力，为后续临床研究确定合适的给药剂量。 2. 治疗原理：CUD005注射液是一款针对肝硬化核心病理机制的新型靶向药物。肝硬化的核心病理特征是肝脏纤维化，而肝星状细胞活化是肝脏纤维化的关键驱动因素。CUD005可特异性结合肝星状细胞表面的关键靶点，抑制肝星状细胞活化和增殖，减少胶原纤维等 extracellular matrix 的合成与沉积，从而延缓甚至逆转肝脏纤维化进程；同时可保护肝细胞，减少肝细胞损伤，改善肝脏功能。 3. 项目优势：①靶向作用于肝脏纤维化的关键环节，较传统对症治疗更具针对性，有望从根源上延缓病情进展；②剂量爬坡设计，从低剂量开始探索，安全性可控，最大程度保障患者治疗安全；③开放标签设计，所有入组患者均可接受CUD005注射液治疗，能及时观察疗效变化；④单臂研究设计简洁，入组流程便捷，患者可快速参与治疗。 4. 招募人群：①年龄≥18岁，男女不限；②经临床确诊为肝硬化（代偿期或失代偿期），符合肝硬化诊断标准；③肝功能分级Child-Pugh A/B级；④无严重肝性脑病、食管胃底静脉曲张破裂出血等急性并发症；⑤器官功能良好，无严重心、肾、肺功能损伤及活动性感染；⑥无药物过敏史；⑦近3个月内未接受过抗纤维化药物或其他临床研究药物治疗。 5. 患者获益：①免费获得CUD005注射液治疗，无需承担新型靶向药物的高昂费用；②研究期间免费进行全套评估检查，包括肝功能、肝纤维化指标、腹部影像学检查（B超/CT/MRI）、血常规、肾功能等；③由资深肝病科专家全程管理，根据患者病情调整给药剂量，保障治疗安全；④有机会延缓肝脏纤维化进展，改善肝功能，降低并发症发生风险；⑤优先获得后续临床研究入组机会（若符合条件）。 PART.03 肝硬化（编号：C282520） YFQLXB-UC01注射液治疗失代偿期肝硬化临床试验 1. 项目介绍：本研究是一项针对失代偿期肝硬化的临床试验，已获得NMPA批准。核心目的是评价YFQLXB-UC01注射液静脉输注治疗失代偿期肝硬化的安全性、耐受性及有效性，为失代偿期肝硬化患者提供全新的治疗选择。 2. 治疗原理：YFQLXB-UC01注射液是一款新型静脉输注生物制剂，核心机制为“保护肝细胞+调节免疫炎症”。失代偿期肝硬化患者存在大量肝细胞损伤和免疫炎症紊乱，YFQLXB-UC01可通过特异性结合肝细胞表面的保护靶点，减少肝细胞凋亡，促进肝细胞修复；同时可调节机体免疫炎症反应，抑制肝脏局部炎症浸润，减轻肝脏损伤，从而改善肝功能，缓解腹水、乏力、黄疸等失代偿期症状。 3. 项目优势：①专门针对失代偿期肝硬化患者，精准匹配晚期患者治疗需求；②静脉输注给药，起效快，可快速缓解失代偿期症状，改善患者生活质量；③聚焦安全性和有效性双重评估，研究数据可直接支撑药物临床应用价值；④由肝病科专家全程诊疗，治疗规范性强，及时处理不良反应。 4. 招募人群：①年龄≥18岁，男女不限；②经临床确诊为失代偿期肝硬化，符合肝硬化失代偿期诊断标准；③肝功能分级Child-Pugh B/C级；④存在腹水、黄疸、乏力等至少一项失代偿期症状；⑤无严重肝性脑病（Ⅲ-Ⅳ级）、严重感染及其他重要器官功能衰竭；⑥无药物过敏史；⑦近3个月内未接受过其他临床研究药物治疗。 5. 患者获益：①免费获得YFQLXB-UC01注射液治疗，节省高额生物制剂费用；②研究期间免费进行肝功能、腹水评估、腹部影像学检查、血常规等全套评估；③由肝病科专家制定个性化治疗方案，全程监测病情变化，及时调整治疗策略；④有机会改善肝功能，缓解腹水、黄疸等不适症状，降低并发症风险，延长生存期；⑤免费获得专业的失代偿期肝硬化护理指导，包括饮食管理、腹水护理、并发症预防等。 PART.04 肝硬化（编号：C282640） BI685509治疗失代偿期肝硬化伴门静脉高压临床试验 1. 项目介绍：本研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、平行组的多中心临床试验，已获得NMPA批准。核心目的是在发生首次失代偿事件后病情稳定（CTP5-7）的失代偿期肝硬化伴临床显著性门静脉高压（CSPH）的患者中，评估口服BI685509一种剂量（上调至固定剂量方案）治疗门静脉高压8周后临床疗效，为肝硬化伴门静脉高压患者提供精准治疗方案。 2. 治疗原理：BI685509是一款新型口服靶向药物，专门针对门静脉高压的核心发病机制。门静脉高压是失代偿期肝硬化的重要并发症，其本质是肝脏纤维化导致肝内血管阻力增加，进而引发门静脉血流淤积、压力升高。BI685509可通过特异性抑制肝内血管收缩相关信号通路，扩张肝内血管，降低肝内血管阻力；同时可改善肝脏微循环，减少门静脉血流量，从而有效降低门静脉压力，降低食管胃底静脉曲张破裂出血、腹水等严重并发症的发生风险。 3. 项目优势：①精准针对失代偿期肝硬化伴临床显著性门静脉高压患者，填补该类人群精准治疗空白；②口服给药，用药便捷，患者依从性高，适合长期维持治疗；③随机双盲安慰剂对照设计，研究数据客观可靠，能有效验证药物的真实疗效；④聚焦8周短期疗效评估，可快速观察治疗效果，让患者尽早获益。 4. 招募人群：①年龄≥18岁，男女不限；②经临床确诊为失代偿期肝硬化，且发生过首次失代偿事件（如腹水、食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病等），目前病情稳定；③肝功能分级CTP 5-7分；④经检查证实存在临床显著性门静脉高压（CSPH）；⑤无严重肝性脑病、活动性出血及严重感染；⑥无药物过敏史；⑦近4周内未接受过降低门静脉压力的特异性药物或其他临床研究药物治疗。 5. 患者获益：①免费获得BI685509或安慰剂治疗，无需承担新型靶向药物费用；②研究期间免费进行门静脉压力相关评估、肝功能、腹部影像学检查、血常规等全套检查；③由肝病科专家全程管理，制定个性化治疗方案，全程监测疗效和安全性；④有机会有效降低门静脉压力，显著降低出血、腹水等致命并发症的发生风险；⑤免费获得专业的门静脉高压健康管理指导，包括饮食禁忌、出血预警信号识别等。 PART.05 肝硬化（编号：C282800）） zibotentan联合达格列净治疗肝硬化伴门静脉高压IIa/b期研究 1. 项目介绍：本研究是一项两部分、多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行分组、剂量范围探索的IIa/b期临床试验，已获得NMPA批准。核心目的是评估zibotentan和达格列净联合治疗以及达格列净单药治疗与安慰剂相比在肝硬化伴门静脉高压特征受试者中的有效性、安全性和耐受性，探索最佳联合治疗方案。 2. 治疗原理：本研究采用“新型靶向药物+已上市药物”的协同联合策略。zibotentan是一款新型内皮素受体拮抗剂，可扩张血管、降低肝内血管阻力，从而降低门静脉压力；达格列净是一款已上市的SGLT2抑制剂，原本用于治疗糖尿病，近年发现其具有保护肝细胞、减轻肝脏纤维化、改善血管内皮功能的作用。两者联合可从“降低门静脉压力”和“保护肝脏功能、减轻纤维化”两个维度协同作用，更全面地改善肝硬化伴门静脉高压患者的病情，降低并发症风险。 3. 项目优势：①联合治疗方案作用机制互补，较单一治疗疗效更优，可全面改善病情；②分阶段探索剂量范围，精准确定最佳给药剂量，保障治疗效果和安全性；③随机双盲安慰剂对照设计，研究数据严谨权威，能有效验证联合治疗的优势；④多中心开展，覆盖全国多家三甲医院，患者入组和随访更便捷。 4. 招募人群：①年龄≥18岁，男女不限；②经临床确诊为肝硬化，且存在门静脉高压特征；③肝功能分级Child-Pugh A/B级；④无严重肝性脑病、活动性出血、严重感染及其他重要器官功能衰竭；⑤无药物过敏史；⑥近4周内未接受过降低门静脉压力的特异性药物或其他临床研究药物治疗；⑦无糖尿病或糖尿病控制稳定（糖化血红蛋白＜8.0%）。 5. 患者获益：①免费获得zibotentan联合达格列净、达格列净单药或安慰剂治疗，节省高额药物费用；②研究期间免费进行门静脉高压评估、肝功能、肝纤维化指标、腹部影像学检查等全套评估；③由肝病科专家制定个性化联合治疗方案，全程监测疗效和安全性，及时调整治疗策略；④有机会通过协同联合治疗更有效地控制门静脉高压，延缓肝脏纤维化进展；⑤免费获得长期随访服务和健康管理指导。 PART.06 肝硬化（编号：C282710） AZD2693治疗NASH相关纤维化2b期研究（PNPLA3 rs738409 148M风险等位基因携带者） 1. 项目介绍：本研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的2b期临床试验，已获得NMPA批准。核心目的是在携带PNPLA3 rs738409 148M风险等位基因的非肝硬化非酒精性脂肪性肝炎（NASH）伴纤维化受试者中，评价AZD2693的有效性、安全性和耐受性，为NASH相关纤维化患者提供精准靶向治疗选择。 2. 治疗原理：AZD2693是一款针对NASH相关纤维化核心机制的新型精准靶向药物。PNPLA3 rs738409 148M风险等位基因是NASH和肝纤维化的重要遗传风险因素，携带该基因的患者肝纤维化进展更快、治疗难度更大。AZD2693可特异性作用于该基因相关的脂质代谢和炎症通路，减少肝脏脂肪沉积，抑制肝脏炎症反应，进而抑制肝星状细胞活化，减轻肝脏纤维化，延缓甚至阻止病情进展为肝硬化。 3. 项目优势：①精准针对携带PNPLA3 rs738409 148M风险等位基因的NASH伴纤维化患者，实现“基因导向”的精准治疗；②2b期临床试验级别，研究数据可直接支撑药物后续上市进程，让患者尽早受益于创新疗法；③随机双盲安慰剂对照设计，研究数据客观可靠，疗效评估更准确；④聚焦非肝硬化阶段患者，早期干预可有效阻止病情进展为肝硬化，降低后续并发症风险。 4. 招募人群：①年龄≥18岁，男女不限；②经临床确诊为非酒精性脂肪性肝炎（NASH）伴纤维化，尚未进展为肝硬化；③基因检测证实携带PNPLA3 rs738409 148M风险等位基因；④肝纤维化分期F1-F3期；⑤无其他慢性肝病（如病毒性肝炎、酒精性肝病、自身免疫性肝病等）；⑥无严重肝肾功能损伤、活动性感染及恶性肿瘤；⑦无药物过敏史；⑧近3个月内未接受过抗纤维化药物或其他临床研究药物治疗。 5. 患者获益：①免费获得AZD2693或安慰剂治疗，无需承担新型精准靶向药物费用；②研究期间免费进行肝纤维化评估、肝功能、血脂、腹部影像学检查、基因检测等全套检查；③由肝病科专家全程管理，制定个性化治疗方案，全程监测疗效和安全性；④有机会有效减轻肝脏纤维化，阻止病情进展为肝硬化，实现早期病情控制；⑤免费获得专业的NASH饮食和生活方式指导，助力病情长期管理。 PART.07 肝硬化 临床试验入组流程与常见问题 入组流程五步走 初步评估：患者或家属联系我们，提交病理报告、影像学资料和基因检测结果，由研究医生判断是否符合基本条件。 知情同意：符合条件患者安排就近中心面诊，将获得详细的《知情同意书》，研究团队会解释试验内容、获益与风险，解答疑问。 筛选检查：在指定的三甲医院合作中心完成体格检查、实验室检查（血常规、生化等）和影像学评估，确认是否满足所有入组标准。筛选期检查费用由申办方承担，无论是否入组。 随机分组：部分试验采用随机设计，患者将按一定比例分配至试验组或对照组，分组过程由计算机随机生成，确保公平性。 治疗随访：入组后按方案接受治疗和随访，专家团队全程跟进服务，药监局/伦理会监管，药企和三甲公立医院中心保障托底。患者最关心的五个问题： Q1：参加临床试验会影响常规治疗吗？A：不会。临床试验是在标准治疗基础上提供额外选项，若为随机对照试验，对照组通常采用当前标准治疗方案。入组后若出现疾病进展，可退出试验接受其他治疗。 Q2：试验药物有严重副作用怎么办？A：研究团队会密切监测不良反应，所有试验中心均配备应急处理设备和预案。如出现3级以上不良反应，将暂停用药并给予对症治疗，必要时永久退出试验。历史数据显示，上述五项试验的严重不良反应发生率均低于10%。 Q3：外地患者参与是否方便？A：研究中心为外地患者提供远程初筛服务，可通过致电或线上会诊完成咨询+报名+筛选等评估。符合条件者可安排就近中心面诊、检查、入组治疗，入组后随访可根据距离灵活安排，部分项目提供远程随访和交通住宿补贴。 Q4：如何保证试验数据的隐私安全？A：所有患者信息均采用匿名化处理，仅研究团队可访问原始数据。试验数据的使用严格遵循《药物临床试验质量管理规范》和隐私保护法规，不会泄露个人身份信息。 Q5：入组后可以退出吗？A：患者有权在任何阶段无条件退出试验，不会影响后续常规治疗。退出前需完成最后一次评估，研究团队会提供退出后的治疗建议和随访计划。