Avenciguat

分享语 SGLT2 抑制剂改变了糖尿病肾病的治疗格局，却没有消除疾病进展。糖尿病肾病（diabetic kidney disease，DKD）的治疗并不缺少新药名。真正缺少的，是一套判断这些药物应该放在什么位置、与谁联合、证据走到了哪一步的框架。 Ni 等发表于 Expert Opinion on Pharmacotherapy 的综述，将问题聚焦在一个临床上无法回避的事实：在肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）阻断和 SGLT2 抑制剂已经显著降低肾脏与心血管事件之后，DKD 患者仍然承担着可观的残余风险。继续只盯住血糖或肾小球内压，已经不足以解释，也不足以阻止疾病进展。 作者从 DKD 的病理生理出发，把现有四大治疗支柱、下一代药物以及联合治疗重新放回同一条证据链中。 先看结论 第一，在作者提出的框架中，DKD 治疗已经从 RAAS 阻断加 SGLT2 抑制剂，扩展为 RAAS 抑制剂、SGLT2 抑制剂、非甾体盐皮质激素受体拮抗剂和 GLP-1 受体激动剂四个互补支柱。           第二，下一代药物确实能在标准治疗背景上进一步降低尿白蛋白/肌酐比（UACR），但大部分证据仍早于硬肾结局。           第三，未来竞争的不只是单药效力，而是谁能安全地进入早期联合方案，并把替代终点改善转化为肾衰竭和心血管事件减少。 本文所说的“硬肾结局”，通常指肾衰竭、持续且达到预设幅度的肾小球滤过率下降或肾脏死亡等临床事件。不同试验的复合终点定义并不完全相同，因此下文的风险降幅不用于药物间的横向强弱比较。SGLT2 抑制剂之后，为什么仍要寻找新机制？ DKD 不是单一路径导致的疾病。 慢性高血糖一方面增加近端小管对葡萄糖和钠的重吸收，削弱管球反馈，使肾小球内压升高；另一方面激活 RAAS、氧化应激、晚期糖基化终产物及多条炎症信号。内皮素-1 上调、免疫细胞募集和转化生长因子 β1（TGF-β1）等促纤维化因子又把这些损伤连接起来，最终表现为足细胞丢失、系膜扩张、肾小球基底膜增厚和小管间质纤维化。 这也解释了为什么 SGLT2 抑制剂虽然具有里程碑意义，却不可能单独覆盖所有风险。文章援引的证据显示，在 RAAS 阻断基础上，SGLT2 抑制剂可使终末期肾病风险下降约 30%–34%、慢性肾脏病（CKD）进展风险下降约 38%。这个幅度足够重要，但并不等于风险归零。 残余风险的本质，是仍有多条疾病通路在继续运转。 图 1 从慢性高血糖到残余风险的多通路地图四大支柱中，真正完成“结局升级”的是 GLP-1RA 与 nsMRA 在作者的框架中，RAAS 抑制剂、SGLT2 抑制剂、非甾体盐皮质激素受体拮抗剂（nsMRA）和胰高糖素样肽-1 受体激动剂（GLP-1RA），已经构成 DKD 现代治疗的四大支柱。这里最值得关注的变化，是后两类药物的肾脏证据已经不再局限于白蛋白尿。 Finerenone 的关键证据来自 FIDELIO-DKD、FIGARO-DKD 和预设汇总分析 FIDELITY。在优化 RAAS 阻断背景下，作者概括其使复合肾脏结局下降 23%、复合心血管结局下降 14%、心衰住院下降 22%。这些结果支持盐皮质激素受体相关通路不仅影响白蛋白尿，也与可被药物改变的临床事件风险有关。 GLP-1RA 的证据演进则更具代表性。早期心血管结局试验中的肾脏获益，很多由新发大量白蛋白尿减少所驱动；FLOW 首次以专门肾脏结局试验的形式，把 semaglutide 推进了一步。在 3533 名 2 型糖尿病（T2D）合并 CKD 患者中，semaglutide 使主要肾脏疾病复合终点下降 24%。这个复合终点包含肾衰竭、估算肾小球滤过率（eGFR）较基线持续下降至少 50%，以及肾脏或心血管原因死亡。Semaglutide 还使 eGFR 年下降速度的组间差异改善 1.16 mL/min/1.73 m²/年，使主要不良心血管事件（MACE）下降 18%、全因死亡下降 20%。更重要的是，这些结果发生在超过 95% 使用 RAAS 阻断、15.6% 使用 SGLT2 抑制剂的现代背景治疗上。 因此，GLP-1RA 对 DKD 的意义已经不能只概括为“减重和降糖带来的间接获益”。不过，作者同样保持了边界：人体中的直接肾保护机制仍未完全界定。肾内血流动力学、脂肪组织、炎症纤维化信号和内皮功能可能共同参与，但部分证据仍来自临床前研究或机制性试验。 图 2 证据成熟度阶梯下一代疗法很多，但成熟度并不相同双重与三重受体激动剂：肾脏信号已经出现，专门试验仍是缺口 Tirzepatide 同时激动 GLP-1 与葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）受体。在 SURPASS-4 的事后肾脏分析中，它相较 insulin glargine 使复合肾脏结局下降约 42%（HR 0.58，95% CI 0.43–0.80），eGFR 年下降速度为 −1.4 对 −3.6 mL/min/1.73 m²。但这个复合终点主要由新发大量白蛋白尿减少所驱动，而且研究本身不是专门的肾脏结局试验。 三重受体激动剂 retatrutide 的证据更早：2 期研究的事后分析显示 T2D 患者 UACR 下降，eGFR 尚未出现显著变化。对这类药物，最准确的说法是“存在肾保护方向”，而不是“已经证明预防肾衰竭”。醛固酮合酶抑制剂：从阻断受体，前移到减少醛固酮生成 NsMRA 阻断的是醛固酮下游的盐皮质激素受体信号，醛固酮合酶抑制剂则直接减少醛固酮生成，理论上可能同时削弱受体依赖和非依赖效应。 Vicadrostat 在 2 期研究中使 UACR 较安慰剂下降约 30%–40%，且在 empagliflozin 背景治疗下仍有信号。Baxdrostat 在 CKD 合并未控制高血压患者中使 UACR 较安慰剂下降约 55%，但高钾血症发生率约为 40%，安慰剂组为 5%。这组结果把开发问题说得很清楚：药效并不是唯一门槛，能否在多药叠加时维持安全窗口同样关键。内皮素通路：有效性已有验证，容量管理决定能否回到临床中心 内皮素-1 通过内皮素 A 型受体（ETA）促进血管收缩、肾小球高压、足细胞损伤、炎症与纤维化；内皮素 B 型受体（ETB）则与血管舒张和排钠有关。因此，保留 ETB、选择性阻断 ETA，是较有吸引力的策略。 SONAR 中，选择性 ETA 拮抗剂 atrasentan 使主要肾脏复合结局下降 35%。但研究先筛选 UACR 下降至少 30%、且没有明显液体潴留或肌酐急升的反应者，内皮素受体拮抗剂本身的液体潴留和水肿风险也始终存在。因此，这项结果支持通路价值，却不宜直接外推到未经筛选的全部 DKD 人群。 ZENITH-CKD 提供了一个值得关注的组合思路：1.5 mg zibotentan 联合 dapagliflozin 较 dapagliflozin 单药进一步降低 UACR 33.7%，提示 SGLT2 抑制剂可能缓冲部分容量副作用。不过，该试验纳入的是更广泛的白蛋白尿型 CKD 人群，并非 DKD 专门试验；原文 Table 1 所列液体潴留仍为 18%（1.5 mg 组合）、9%（0.25 mg 组合）和 8%（dapagliflozin 加安慰剂），长期净获益仍需要更大结局研究回答。可溶性鸟苷酸环化酶激活剂：同一通路中，“如何激活”可能比“是否激活”更重要 DKD 中一氧化氮（NO）生物利用度下降，内皮保护信号受损。Avenciguat 和 runcaciguat 可以在不依赖内源性 NO 的情况下直接激活可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）。在 CKD 研究中，avenciguat 3 mg、每日 3 次时，晨尿 UACR 的安慰剂校正降幅为 23.4%；runcaciguat 的符合方案分析显示，在未使用和使用 SGLT2 抑制剂的两个糖尿病 CKD 分层中，安慰剂校正 UACR 分别下降 45.2% 和 48.1%。两项研究均报告可逆性 eGFR 下降，符合降低肾小球内压的药理特征；这些结果不应写成 DKD 专门结局证据。 与此形成对照的是，依赖 NO 的 sGC 刺激剂 praliciguat 未显著降低 DKD 患者 UACR。这个差异提示，在内源性 NO 已经严重不足的病理环境中，药物对通路的进入方式可能决定疗效。但目前它仍是机制解释，尚不是定论。直接抗炎：靶点成立，肾脏硬结局还没有跟上 炎症在这篇综述中不是附属机制，而是残余风险的重要来源。NLRP3–IL-1β–IL-6、CCL2–CCR2 和 JAK–STAT 都有临床药理信号。 CANTOS 的 CKD 事后分析提示 canakinumab 可能降低复发性心血管事件，却没有显示 CKD 进展获益；这也不是一项 DKD 专门试验。Ziltivekimab 能显著降低炎症与血栓相关标志物，其临床结局仍在验证。 这一段尤其需要校准数字。原综述称 CCL2 抑制剂 NOX-E36 在 12 周使白蛋白尿下降 30%，但原始 2 期研究中，治疗组较基线下降 29%，与安慰剂相比仅下降 15%，差异未达统计学显著；更大的 32% 差异来自事后排除重大方案违背等患者后的分析。相比之下，CCR2 抑制剂 CCX140-B 5 mg 较安慰剂降低 UACR 约 16%，JAK1/2 抑制剂 baricitinib 4 mg 较安慰剂降低 41%。 这说明炎症是可调节的，但“降低炎症指标”与“阻止肾功能衰竭”之间，仍缺少决定性桥梁。最关键的变化不是多一个药，而是从逐次加药转向早期组合 文章最鲜明的专家观点，是 DKD 应像射血分数降低型心衰一样，摆脱漫长的逐次升级。 在传统门诊路径中，每次复诊只增加或调整一种药，完成三到四类心肾保护治疗可能需要 12–24 个月。对持续暴露于高风险的患者而言，这段时间本身就是损失。作者因此提出，对较高风险患者，应争取在约 6 个月内快速引入关键治疗。综述介绍的 GOLD-STANDARD 试验被设计用于检验这种结构化早期引入方案的可行性与依从性；在结果公布前，“6 个月”应被理解为待验证的实施目标，而不是已经证实优于常规照护的固定处方路径。 这一主张并非没有药效依据。CONFIDENCE 中，finerenone 与 empagliflozin 联合，较 finerenone 单药额外降低 UACR 29%，较 empagliflozin 单药额外降低 32%；MIRO-CKD 和 ZENITH-CKD 也观察到在 SGLT2 抑制剂上叠加不同通路药物的额外降白蛋白尿效应。不过，后两项研究纳入的是更广泛的白蛋白尿型 CKD 人群，不应被包装成 DKD 专门组合试验。 图 3 组合治疗的三组随机试验证据 真实世界研究还提示 SGLT2 抑制剂与 GLP-1RA 联合可能进一步减少 MACE 和严重肾脏事件，但观察性结果仍可能受到治疗选择和残余混杂影响。 但证据层级必须分开：随机组合试验目前最直接支持的是 UACR 的额外下降；真实世界结果可能受治疗选择和残余混杂影响；“三联治疗可延长约 5.5 年无肾脏事件生存”的结果来自基于随机试验数据的模型估算，不是对患者进行长期三联随机比较所得。 所以，早期联合值得推进，却不等于无差别叠加。理想组合需要回答四个问题：机制是否互补，获益能否累加，风险是否相互抵消或放大，患者能否在现实照护中长期完成治疗。 图 4 12–24 个月逐次升级 vs 6 个月快速组合我认为，这篇文章最值得关注的是“证据翻译”而不是“管线扩张” 这篇综述的表面主题是 emerging therapies，真正的内核却是如何把机制、替代终点和临床结局接起来。 第一，未来新药不应只证明能降低 UACR，还应证明这种变化能转化为更慢的 eGFR 下降、更少的肾衰竭和更低的心血管风险。 第二，任何新类别都不再是在“空白背景”中开发。它需要与 RAAS 抑制剂、SGLT2 抑制剂、nsMRA、GLP-1RA 中的一种或多种共同使用，因此药物相互作用、血钾、容量状态、初始 eGFR 下降和长期依从性，会直接决定它是否具有真实世界价值。 第三，DKD 的异质性会越来越重要。约三分之一的糖尿病患者可在没有白蛋白尿的情况下出现进展性 CKD，这类患者在既往试验中代表不足。1 型糖尿病、透析、肾移植和晚期 CKD 人群同样缺乏充分数据。FINE-ONE 在 1 型糖尿病合并 CKD 成人中观察到 finerenone 6 个月降低 UACR 约 25%，这是值得关注的早期信号，但仍不是长期肾脏结局证明。如果未来仍只用 UACR 选择患者和判断反应，一部分疾病机制可能继续被遗漏。 作者提出以炎症、肾小管损伤、内皮功能障碍、纤维化标志物及多组学进行分层。这个方向的意义，不是让每位患者都接受更多药，而是让组合治疗从“多”走向“准”。 图 5 现有证据覆盖谁、遗漏谁三句话带走 DKD 的残余风险来自多条并行通路，单一机制很难完成全部保护。 Finerenone 与 semaglutide 已拥有较成熟的结局证据；多数下一代疗法仍处在 UACR 或机制信号向硬结局过渡的阶段。 未来的核心竞争，是哪种联合方案能在现代背景治疗上实现可验证、可监测、可长期实施的净心肾获益。 原文信息与图源说明 Ni H, Piggott S, Festa MC, Faruque L, Cherney DZI. Emerging therapies for diabetic kidney disease: beyond SGLT2 inhibitors. Expert Opinion on Pharmacotherapy. Accepted author version posted online 24 Aug 2026.DOI: 10.1080/14656566.2026.2723583. 原文 Figure 1 由作者使用 BioRender.com 制作。本文如采用重新设计的机制图，应标注：“原创总结示意图；依据 Ni 等（2026）Figure 1 及正文第 2、4 节重绘，不替代原始研究图。”若直接转载原图，发布前需核对期刊的图像使用条款。 利益披露：原文披露 DZI Cherney 曾接受多家药企的顾问/讲者费用及临床试验运营经费；作者声明资助方未参与研究设计、数据分析、发表决定或文稿准备。 本文仅用于医学与药物研发信息交流，不替代个体化诊疗决策。