Frexalimab

2026年7月14日，信达生物与Spero Therapeutics就IBI355（第三代抗CD40L单抗，临床II期准备阶段）达成独家许可协议。Spero将获得IBI355（Spero研发代号：SP001）在大中华区以外的全球独家开发、研究、生产和商业化权益。信达生物将会获得3,500万美元的首付款，并在达成若干开发、监管及商业化里程碑后，累计支付最高约10.5亿美元的里程碑款项。年度净销售额梯度分成，其费率介于较高个位数百分比至十几位数的中间百分比。 Spero计划于2027年第二季度启动IBI355治疗IgG4相关性疾病（IgG4-RD）的临床II期研究，IgG4-RD是一种严重、慢性炎症伴纤维化疾病，治疗负担重且治疗选择有限。 信达生物计划于2027年初前在中国启动IBI355治疗干燥综合征 (SjD) 的临床II期研究，SjD是一种治疗选择有限的慢性自身免疫性疾病。 关于CD40L靶点 CD40-CD40L是T-B细胞共刺激核心通路，位于免疫激活上游，同时调控自身抗体生成、炎症因子释放、组织纤维化，覆盖干燥综合征、IgG4-RD、红斑狼疮、类风湿关节炎、多发性硬化等大量未满足临床需求的自身免疫病。相比贝利尤单抗、泰它西普等仅靶向B细胞生存因子的药物，阻断CD40L属于源头免疫调控，而非单纯清除B细胞，理论上对多器官纤维化、难治性自免疗效更强，具备广谱适应症拓展潜力。 资本市场长期看好自身免疫赛道，上游调控靶点CD40L更是被行业视作下一代自免药物的核心金矿，但这条靶点的商业化之路走得一波三折，跨越三十余年，经历三代抗体技术迭代，背后串联起斯坦福大学、渤健、IDEC、优时比、赛诺菲与信达生物多家企业的成败博弈。 1992年美国斯坦福大学医学院的免疫实验室，研究员Lederman团队在基础研究中成功定位CD40L这一关键免疫配体，也叫CD154。科研人员很快理清通路逻辑：活化T细胞释放的CD40L会持续刺激B细胞产生大量自身抗体，各类自身免疫病、移植后的器官排斥，根源都和这条通路过度激活相关。依托杂交瘤技术，实验室做出第一款能绑定阻断CD40L的小鼠抗体5C8，动物实验里，这款分子能显著缓解狼疮炎症、延长移植器官存活时间，靶点巨大的临床潜力立刻吸引产业端目光。 斯坦福仅具备基础科研能力，没有抗体人源化、临床开发的产业平台，于是在90年代中期，把5C8抗体全球商业化独家权益授权给当时大分子抗体领域龙头Biogen渤健。拿到技术后，渤健着手开展人源化改造，保留小鼠抗体识别靶点的功能区，直接替换成未经任何突变的天然完整人IgG1 Fc段，改造后的分子定名Hu5c8，通用名Ruplizumab，也就是行业里所说第一代抗CD40L单抗。 彼时行业对抗体Fc段的血小板交联毒性认知几乎空白，渤健的临床前恒河猴试验虽然零星观察到肺部微血管血栓，研发团队简单归因为移植手术、联用免疫抑制剂带来的叠加副作用，并未意识到是分子本身存在先天缺陷。从1996到1998年，Ruplizumab顺利走完I期临床，健康人与轻症狼疮小样本中，药物有效下调自身抗体，也没有出现严重不良反应，资本市场信心拉满，渤健同步铺开狼疮肾炎、肾移植、多发性硬化多条适应症管线。 转折发生在1999年开启的狼疮肾炎II期多中心试验。狼疮患者本身血液处于高凝状态，多次给药后，多名受试者接连出现心梗、脑梗、肺栓塞等致命血栓事件，甚至发生死亡病例。渤健立刻追加单纯给药动物对照试验，排除手术、合并用药干扰后，依旧观测到大面积血管血栓，至此彻底证实：完整野生IgG1的Fc段会同时结合血小板表面的CD40L与Fc受体，像绳索一样把血小板交联聚集，自发诱发凝血，这个毒性是分子结构自带的硬伤，调剂量、搭配抗凝药都无法彻底规避。2000年，渤健只能紧急叫停Ruplizumab全部临床项目，前期数亿美元研发投入全部沉没，公司自免管线估值遭遇明显下调。 几乎同期，美国IDEC公司自主研发另一款同技术路线初代抗体Toralizumab，同样采用无改造野生IgG1结构，布局红斑狼疮、多发性硬化、克罗恩病。它的I期小样本试验虽然暂时没有爆发血栓，但在狼疮适应症中疗效未达到预设终点，再加上渤健Ruplizumab已经实锤初代分子存在致命血栓机制，IDEC预判继续投入风险极高，2002年直接终止全部管线。两款初代分子接连失败，整个行业形成统一判断：CD40L靶点通路本身有效，但野生全长IgG1的技术路线完全走不通，全球药企集体搁置这条靶点，CD40L赛道就此陷入长达十五年的研发寒冬。 时间推进到2010年前后，全球蛋白改造技术实现突破，行业终于有能力针对性改造抗体结构，化解初代分子的血栓隐患，两条完全不同的改良路线并行诞生，也就是第二代CD40L抗体，分别由优时比联合渤健、赛诺菲主导开发，两条路线各有取舍，却都存在无法根除的先天短板。 第一条路线由英国Celltech原始分子演化而来，后续优时比UCB掌握核心工艺，拉上拥有狼疮临床开发经验的渤健联合开发Dapirolizumab pegol。研发思路十分直接：既然血栓问题来自Fc段，那就直接彻底删除全部Fc结构，只保留能抓取CD40L的Fab片段，从物理层面杜绝血小板交联风险。但Fab片段分子量太小，进入人体后会快速通过肾脏代谢，药效维持时间极短，研发团队只能通过共价连接PEG聚乙二醇的方式增大分子体积、延长半衰期。这款药物主攻红斑狼疮赛道，后续多项II期、III期临床持续读出阳性数据，能有效降低狼疮活动度、减少激素使用，数千例受试者中未观测到血栓风险，2024年关键III期数据正式落地，目前全球多中心III期试验仍在推进，市场普遍预判2029至2030年有望申报上市。 可这条改良路线的妥协代价十分突出。即便经过PEG修饰，它的半衰期依旧远短于完整IgG抗体，需要高频皮下注射，患者长期用药依从性较差；PEG大分子长期给药会诱导人体产生抗PEG抗体，持续中和药效，对于干燥综合征、IgG4-RD这类需要终身管控的慢性纤维化疾病，药效衰减风险无法忽视；同时小型Fab片段很难滞留在胰腺、泪腺等纤维化病变器官，企业也主动放弃了纤维化相关适应症，赛道仅局限于系统性红斑狼疮，市场天花板天然受限。 另一条第二代路线是赛诺菲主导的Frexalimab，分子最初来自小型生物技术公司ImmuNext，2017年赛诺菲拿下全球独家开发权益。这家企业选择了折中方案，保留完整全长IgG1天然骨架，完整继承长效给药、无需化学修饰、生产工艺成熟的优势，仅对Fc段少量氨基酸做轻度突变，弱化Fc和血小板受体的结合力度，但并未完全切断二者结合。考虑到分子依旧残留血栓风险，赛诺菲刻意避开狼疮、纤维化这类高凝风险人群，差异化切入多发性硬化神经免疫赛道，这类患者血液基础凝血风险更低。 Frexalimab的临床表现十分亮眼，II期核心数据刊发于《新英格兰医学杂志》，高剂量组大幅降低脑部病灶新增数量，2024年同步启动全球与中国地区III期临床。但这条路线的底层缺陷始终无法消除：Fc段并未完全沉默，只是降低血栓发生概率，一旦投入几十万例大规模长期临床，或是拓展至高凝自免患者群体，潜在血栓安全隐患依旧存在，因此赛诺菲仅把干燥综合征、1型糖尿病作为极小样本探索方向，完全放弃IgG4相关性疾病纤维化赛道。 两条第二代管线形成清晰的错位竞争格局，一款锁定红斑狼疮、一款垄断多发性硬化，互不抢占患者资源，但二者都属于技术受限下的折中方案，始终无法同时满足“机制上零血栓风险、完整IgG长效给药、适配慢性纤维化疾病”三大临床核心需求，行业依旧存在巨大技术空白，也为国内创新药企留下弯道超车的机会。 信达生物依托自主搭建的大分子抗体改造平台，在2020年后完成第三代完全Fc沉默型全长IgG1单抗IBI355的分子构建，彻底补齐两代产品所有短板，走出完全独立的技术路径。信达的改造逻辑实现双向兼顾：保留完整全长IgG1抗体骨架，保障长效给药、无PEG修饰、不存在抗药抗体风险；同时对Fc段开展深度定点突变，100%消除Fc与血小板Fc受体的结合能力，从机制上彻底杜绝血栓隐患，完整抗体结构也能很好地浸润并滞留纤维化病变器官，完美适配干燥综合征、IgG4-RD这类长期慢性疾病。 临床开发节奏上，信达稳步完成健康人单次、多次递增剂量I期试验，以及干燥综合征患者Ib期多次给药研究，2026年欧洲风湿病年会上公开Ib期临床数据，全程未观测到血栓相关不良反应，靶点抑制活性达到预期。基于扎实的早期临床数据，2026年7月14日，信达与美国生物企业Spero Therapeutics达成重磅全球分区域授权合作。信达保留大中华区全部开发、生产、商业化权益，计划2027年初在国内启动干燥综合征II期临床，国内该疾病患者基数庞大，临床可选药物稀缺；Spero拿到大中华区以外全球独家权益，承担海外全部临床投入与研发风险，计划2027年第二季度启动IgG4-RD全球II期研究，该纤维化疾病全球暂无靶向治疗药物，具备孤儿药快速审批、高定价的独特优势，而这一赛道是两款第二代管线完全放弃的蓝海市场，不存在直接竞争。 复盘整条CD40L三十年研发历程能清晰看清底层逻辑：靶点本身的临床价值早已被基础科学验证，初代分子失败纯粹是早期抗体改造技术不足；第二代两条改良路线解决了最致命的血栓问题，但受限于当时的改造技术，只能牺牲部分临床体验、压缩适应症范围；而信达IBI355代表的第三代完全Fc沉默技术，是整条赛道迭代后的最优解，同时集齐安全、给药便利、适配纤维化疾病多重优势，又卡位二代管线空白的两大刚需适应症。 从商业化时间维度看，第二代两款管线会更早递交上市申请，率先瓜分红斑狼疮、多发性硬化细分市场；但长期来看，第三代IBI355依托底层技术代差优势，叠加干燥综合征、IgG4-RD独特蓝海赛道，国内自主商业化叠加海外持续销售分成的双重收益模式，资产长期价值具备充足想象空间，也是当前CD40L赛道最值得关注的差异化创新资产。整条靶点研发故事也印证一个行业规律：单纯跟随改良只能瓜分存量细分市场，自主底层蛋白改造技术突破，才能开辟全新增量市场，这也是国内创新药企出海兑现价值的核心逻辑。 IBI-355 与泰它西普综合对比 泰它西普是国内已正式获批用于原发性干燥综合征治疗的成熟生物制剂，而 IBI-355 是信达生物处于早期临床阶段、针对 CD40L 靶点的在研新药，二者在作用通路、临床成熟度、给药方式、实际疗效、适用场景与安全性上存在本质区别，优劣差异十分清晰。 从作用机制来看，泰它西普属于 TACI-Fc 融合蛋白，双靶点结合 BLyS 与 APRIL，作用于 B 细胞分化成熟的下游环节，通过减少浆细胞生成直接降低体内 IgG、抗 SSA/SSB 等自身抗体，针对性改善高球蛋白血症、浆细胞介导的脏器损伤；IBI-355 为 Fc 沉默型全人源抗 CD40L 单克隆抗体，作用于 T、B 细胞相互作用的上游共刺激通路，不仅能抑制 B 细胞活化，还可阻断 T 细胞对泪腺、唾液腺上皮的浸润刺激，从源头干预腺体局部慢性炎症，理论上可同时改善干燥腺体症状与全身多系统炎症，通路覆盖范围更广，机制具备先天创新优势。但机制优势仅停留在理论层面，二者临床证据储备差距巨大：泰它西普已完成大样本 III 期临床试验，充分证实 24 周即可显著降低干燥综合征疾病活动评分 ESSDAI，同步改善口干、眼干、疲劳等主观症状，对紫癜、血管炎、肾脏、肺间质受累均有明确治疗获益，是国内指南唯一推荐的商业化双靶点生物制剂；IBI-355 仅完成小样本 I/1b 期探索性研究，暂无 II、III 期大规模确证疗效数据，也未公布可靠的腺体症状、脏器保护相关终点结果，仅初步验证基础安全性，无法证实理论机制能转化为稳定临床获益。 给药便利性与药物可及性上，泰它西普优势突出，采用皮下注射剂型，每周给药一次，患者居家即可自行操作，国内多地已纳入医保，风湿科门诊可常规开具，剂量可根据病情梯度调整；IBI-355 为静脉输注制剂，需前往医院完成输液，给药周期每 4 周一次，虽给药频次更低，但目前仅能通过临床试验获取，无商业化销售渠道，普通患者无法常规使用，短期可及性存在明显短板。 安全性层面，泰它西普经过大量真实世界用药验证，整体耐受性良好，不良反应以轻度上呼吸道感染、注射部位局部反应为主，无血小板减少、血栓等严重风险，用药仅需常规筛查乙肝、结核，随访监测简单；早期 CD40L 单抗普遍存在血小板下降、血栓隐患，IBI-355 通过 Fc 段改造规避了该重大缺陷，I 期试验未观察到明显血小板损伤，但该药物长期使用对免疫细胞、凝血功能、感染风险的影响缺乏长期随访数据，远期安全性仍存在未知风险，而泰它西普长期用药风险已充分明确，临床使用更可控。 结合临床适用人群分析二者优劣：泰它西普的核心优势是循证充分、落地性强，更适合绝大多数中重度活动性原发性干燥综合征患者，尤其针对合并高 IgG 血症、紫癜血管炎、肾小管损伤、间质性肺病，或是利妥昔单抗、传统免疫抑制剂疗效不佳的人群，能稳定控制自身抗体与脏器损伤；其短板在于仅靶向 B 细胞通路，对以 T 细胞浸润为主的重度顽固腺体炎症、多线药物失效的难治病例改善力度有限。IBI-355 的核心优势为机制源头阻断，理论上对重度口干眼干、持续腮腺肿大、T 细胞过度活化的难治干燥综合征，以及合并 IgG4 相关疾病重叠的患者具备潜在治疗价值，有望弥补现有 B 细胞靶向药物的治疗盲区；但现阶段最大劣势是临床证据空白、未获批上市、无法常规应用，所有疗效、远期安全性均有待后续大型临床试验验证，现阶段不能作为常规治疗选择。 综合总结：以当前临床应用视角评判，泰它西普综合实力全面优于 IBI-355，拥有完整疗效证据、成熟使用规范、医保可及与明确可控的安全谱，是现阶段干燥综合征生物治疗的可靠选择；IBI-355 仅具备机制创新的潜在优势，属于未来潜力候选药物，短期无法替代泰它西普，仅适合多药治疗完全失效、愿意参与临床试验的极个别难治患者。长远来看，若 IBI-355 后续 II/III 期试验能够证实其理论疗效与长期安全性，未来或将成为难治型干燥综合征的补充治疗方案，但目前尚无优势可言。

7月14日，信达生物（01801.HK）宣布与美国Spero Therapeutics达成独家许可协议，将第三代Fc沉默型抗CD40L单抗IBI355（Spero研发代号SP001）在大中华区以外的全球开发、生产及商业化权益独家授予Spero。信达将获得首付款及总额约11亿美元的开发、注册与商业化里程碑付款，同时保留产品大中华区全部权益，并享有全球净销售额的梯度分成。这是信达2026年继与辉瑞达成肿瘤管线合作后，又一重磅BD落地，也是其自身免疫管线首次实现全球范围的价值授权。一、交易结构：分区域推进，各取所长 双方按地域拆分权益、分头推进临床开发： Spero：获得大中华区以外全球独家权益，计划于2027年第二季度启动IBI355治疗IgG4相关性疾病（IgG4-RD） 的全球II期研究。 信达生物：保留大中华区权益，计划于2027年初在中国启动IBI355治疗干燥综合征（SjD） 的II期临床。 交易采用“首付款+里程碑+销售分成”模式，总交易额约11亿美元。在自免领域临床前期资产中处于较高水平，信达同时享有净销售额梯度分成。双方保留了各自优势区域的深度开发权，形成“中国+全球”双轮驱动格局。二、靶点价值：CD40L——自免领域的核心通路 CD40-CD40L通路是调控体液免疫与T细胞活化的核心靶点。CD40L作为免疫信号蛋白，处于多条免疫通路上游，在B细胞、树突状细胞等抗原呈递细胞的激活中发挥关键作用。 该靶点曾因第一代抗CD40L抗体保留完整Fc段、通过结合血小板表面FcγRIIa受体诱发血栓栓塞事件而一度停滞。IBI355是一款人源化、Fc沉默型IgG1单克隆抗体，通过基因工程改造消除Fcγ受体结合能力，在保留全抗体结构的同时兼顾安全性与半衰期。 目前，赛诺菲frexalimab等同代产品已在临床中验证良好安全性，IBI355作为全球同梯队分子，具备差异化竞争基础。三、临床基础：I期数据已在EULAR亮相 信达已在两项健康志愿者I期临床（单次与多次递增剂量）中完成评估，并在干燥综合征患者中完成一项Ib期多次递增剂量研究，相关数据已在2026年欧洲抗风湿病联盟（EULAR）年会上公布。四、适应症选择：避开红海，精准切入临床空白 与多数CD40L抗体主攻SLE不同，双方选择了临床需求更迫切、竞争格局更宽松的细分领域： IgG4-RD（Spero推进）：罕见慢性纤维炎症性疾病，可累及多个器官。标准治疗以糖皮质激素为主，长期使用副作用显著，靶向药物存在巨大未满足需求，且可享受孤儿药政策红利。 干燥综合征（信达推进）：国内患者基数超百万的常见自免病，尚无针对性生物制剂获批。同时，IBI355早期临床获批的适应症还包括系统性红斑狼疮，为后续适应症拓展预留空间。五、战略意义：信达自免价值兑现与Spero战略转型 对信达生物：此前重磅授权多集中于肿瘤、代谢领域，自免管线的全球价值未完全释放。本次授权既兑现早期研发投入，也为后续自免管线全球开发积累合作资源。同时将海外临床开发与商业化风险转移给合作方，聚焦中国市场推进，以轻资产模式实现全球价值最大化。 对Spero Therapeutics：本次交易是其战略转型的关键一步。Spero此前以抗生素管线为核心（主导产品口服碳青霉烯类抗生素tebipenem HBr已授权GSK），市值仅约1.26亿美元。通过引入IBI355，快速切入自身免疫罕见病赛道，构建“抗感染+自免”双管线布局。结语 从肿瘤到自免，从热门靶点到差异化细分适应症，信达的出海路径持续拓宽。11亿美元的交易金额，不仅是IBI355分子价值的认可，也是中国创新药从“跟随创新”向“差异化源头创新”升级的缩影。随着国内自免赛道研发热度提升，未来或有更多本土自免创新药走向全球市场。