A Seamless Phase 2/3 Randomized, Open-label Study to Investigate Efficacy and Safety of Frexalimab Versus Tacrolimus in Adult Kidney Transplant Recipients

The purpose of this open-label, randomized, active-comparator-controlled study is to determine the efficacy and safety of frexalimab subcutaneous administrations up to 5 years compared to tacrolimus capsules in adults undergoing kidney transplantation. Participants aged 18 to 70 years who have low-to-moderate immunologic risk of graft rejection and receive their first kidney transplant are eligible if they meet all inclusion and no exclusion criteria. Study details include:
* The study and treatment duration will be up to approximately 5 years.
* The number of visits will be approximately 38.

开始日期2026-03-13

申办/合作机构

Sanofi

NCT07325292

/ Recruiting临床3期

A Randomized, Phase 3, Open-label Study to Investigate Pharmacokinetics, Safety, and Efficacy of Subcutaneous Compared to Intravenous Frexalimab in Adult Participants With Multiple Sclerosis

This is a randomized, open-label, parallel, Phase 3 study with 2-arms for treatment.
The purpose of this study is to evaluate SC administration of frexalimab every 4 weeks (q4w) compared to IV administration of frexalimab q4w in male and female participants with RMS and nrSPMS (aged 18 to 60 years at the time of enrollment). People diagnosed with MS are eligible for enrollment as long as they meet all the inclusion criteria and none of the exclusion criteria.
Study details include:
The study intervention duration will be 48 weeks (12 months) for Parts A and B combined. Optional Part C will last until the initiation of a long term safety study for Frexalimab.The follow up duration after the end of study intervention (in case of discontinuation) will be 6 months.
The number of scheduled visits (Parts A and B) will be 17 for participants receiving frexalimab SC or IV, with an on-site visit frequency of every month between Week 4 and Week 24 in Part A, then every 1 to 3 months in Part B, then every 6 months in Part C. Participants discontinuing treatment before the End of Study will have an additional 3 follow-up visits.

开始日期2026-01-14

申办/合作机构

Sanofi

NCT06500702

/ Recruiting临床2期

A Parallel-group Treatment, Phase 2a, Multicenter, Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Umbrella Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Frexalimab, Brivekimig, and Rilzabrutinib in Participants Aged 16 to 75 Years With Primary Focal Segmental Glomerulosclerosis (FSGS) or Minimal Change Disease (MCD)

This is a parallel, Phase 2a, double-blind, 6-arm study for the treatment of primary focal segmental glomerulosclerosis (FSGS) or minimal change disease (MCD).
The purpose of this study is to measure the change in proteinuria and its impact on the rates of remission of nephrotic syndrome with frexalimab, brivekimig or rilzabrutinib compared with placebo in participants with primary FSGS or MCD aged 16 to 75 years.
Study details for each participant include:
The study duration will be up to 52 weeks. The treatment duration will be 24 weeks. There will be up to 16 visits.

开始日期2024-12-19

申办/合作机构

Sanofi

100 项与 Frexalimab 相关的临床结果

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项与 Frexalimab 相关的文献（医药）

2026-08-01·DIABETES OBESITY & METABOLISM

A Phase 2 Trial of Frexalimab, a CD40L Antagonist, in Adolescents and Adults With Recent‐Onset Type 1 Diabetes ( FABULINUS ): Rationale and Study Design

Article

作者: Labard, Pascale ; Porksen, Niels ; Peakman, Mark ; Reschke, Felix ; Nguyên‐Pascal, My‐Liên ; Berthou, Baptiste ; Baccara‐Dinet, Marie ; Haller, Michael J. ; Boka, Gabor ; Coudert, Mathieu ; Rotthaeuser, Baerbel ; Cherkas, Andriy

ABSTRACT:

Introduction:

Type 1 diabetes (T1D) is a chronic autoimmune disease, characterised by progressive destruction of the insulin‐producing pancreatic β‐cells. Preserving remaining β‐cells at the time of diagnosis may improve long‐term outcomes. Frexalimab is a humanised monoclonal antibody specific for CD40L undergoing evaluation for treatment of various immune‐mediated conditions.

Methods and Analysis:

This is a double‐blind, Phase 2 trial to assess the efficacy and safety of frexalimab for preservation of pancreatic β‐cell function in adolescents and young adults (12–35 years) with recently diagnosed Stage 3 T1D on insulin therapy. Participants who meet all inclusion criteria will be randomly assigned to receive frexalimab or a matching placebo in a 2:1 ratio in all cohorts for 104 weeks. A total of 192 participants will be recruited sequentially into two parts. Part A ( n = 30) is exploratory and designed to establish the safety of the highest dose of frexalimab compared with placebo in adults (18–35 years). In Part B, 162 adolescents and young adults (12–21 years) are randomised sequentially to three age‐adjusted dose‐levels of frexalimab or placebo. The primary endpoint is the change from baseline to 52 weeks in mean 2‐h mixed meal tolerance test stimulated C‐peptide concentration, calculated from the area under the curve. Secondary endpoints include time in range by intermittent continuous glucose monitoring measures, glycated haemoglobin (HbA1c), daily insulin dose, number of hypoglycaemic events and insulin dose adjusted HbA1c measurements.

Ethics and Dissemination:

This trial received ethical approval in October 2023 and began screening in December 2023 with first participant randomised in January 2024. The results will be submitted to a peer‐reviewed medical journal and presented at conferences.Trial registration: EU trial number: 2022‐500531‐36‐00 and ClinicalTrials.gov : NCT06111586

2026-05-01·Multiple Sclerosis and Related Disorders

Psychometric validation of PROMIS-Fatigue-MS-8a and MSIS-29v2 questionnaires in relapsing multiple sclerosis participants enrolled in a phase 2 trial of frexalimab

Article

作者: Araujo, Lita ; Msihid, Jerome ; Saubadu, Stephane ; Gourlain, Samuel ; Hakimi-Hawken, Natalia ; Vermersch, Patrick ; Truffinet, Philippe ; Arnould, Benoit

BACKGROUND:

There are limited psychometric studies conducted using the Patient-Reported Outcomes Measurement Information System Adult Short Form-Fatigue-Multiple Sclerosis 8a (PROMIS-Fatigue-MS-8a) and Multiple Sclerosis Impact Scale-29 version 2 (MSIS-29v2) questionnaires.

METHODS:

Data were collected from a phase 2 trial (NCT04879628) investigating frexalimab in adults with relapsing multiple sclerosis (RMS). Reliability, convergent validity, construct validity, and sensitivity to change were assessed on PROMIS-Fatigue-MS-8a and MSIS-29v2 using Cronbach's alpha coefficient, intraclass correlation coefficient, Spearman's or polyserial correlation coefficients, analysis of variance, and analysis of covariance, respectively. Analyses were conducted using baseline and Week 12 data from pooled treatment arms.

RESULTS:

Item-to-item correlations were acceptable (0.4-0.9) for most of the items for both patient-reported outcomes (PROs) at baseline and Week 12. Internal consistency was excellent (Cronbach's alpha >0.90) for both PROs at baseline and Week 12. Additionally, good test-retest reliability was observed for PROMIS-Fatigue-MS-8a and the physical and psychological domains of MSIS-29v2. Convergent validity was supported by high correlations (r>0.50) between the PROMIS-Fatigue-MS-8a T-score and the MSIS-29v2 and the Patient Global Impression of Severity (PGIS)-Fatigue at baseline and Week 12. Construct validity was supported by significant differences between groups defined by the PGIS-Fatigue scores at baseline and Week 12 for both PROs (p<0.0001). Sensitivity to change was demonstrated by statistically significant differences in the mean change from baseline at Week 12 among groups defined by the PGIS-Fatigue and the Patient Global Impression of Change-Fatigue.

CONCLUSIONS:

PROMIS-Fatigue-MS-8a and MSIS-29v2 are valid and reliable measures for evaluating treatment benefits in clinical trials of RMS.

2024-02-15·The New England journal of medicine1区 · 医学

Inhibition of CD40L with Frexalimab in Multiple Sclerosis

1区 · 医学

Article

作者: Truffinet, Philippe ; Dufek, Michal ; Giovannoni, Gavin ; Staikov, Ivan ; Wallstroem, Erik ; Cutter, Gary ; Granziera, Cristina ; Vermersch, Patrick ; Bejuit, Raphael ; Kalbus, Oleksandr ; Saubadu, Stephane ; Mao-Draayer, Yang ; Djukic, Biljana

BACKGROUND:

The CD40-CD40L costimulatory pathway regulates adaptive and innate immune responses and has been implicated in the pathogenesis of multiple sclerosis. Frexalimab is a second-generation anti-CD40L monoclonal antibody being evaluated for the treatment of multiple sclerosis.

METHODS:

In this phase 2, double-blind, randomized trial, we assigned, in a 4:4:1:1 ratio, participants with relapsing multiple sclerosis to receive 1200 mg of frexalimab administered intravenously every 4 weeks (with an 1800-mg loading dose), 300 mg of frexalimab administered subcutaneously every 2 weeks (with a 600-mg loading dose), or the matching placebos for each active treatment. The primary end point was the number of new gadolinium-enhancing T1-weighted lesions seen on magnetic resonance imaging at week 12 relative to week 8. Secondary end points included the number of new or enlarging T2-weighted lesions at week 12 relative to week 8, the total number of gadolinium-enhancing T1-weighted lesions at week 12, and safety. After 12 weeks, all the participants could receive open-label frexalimab.

RESULTS:

Of 166 participants screened, 129 were assigned to a trial group; 125 participants (97%) completed the 12-week double-blind period. The mean age of the participants was 36.6 years, 66% were women, and 30% had gadolinium-enhancing lesions at baseline. At week 12, the adjusted mean number of new gadolinium-enhancing T1-weighted lesions was 0.2 (95% confidence interval [CI], 0.1 to 0.4) in the group that received 1200 mg of frexalimab intravenously and 0.3 (95% CI, 0.1 to 0.6) in the group that received 300 mg of frexalimab subcutaneously, as compared with 1.4 (95% CI, 0.6 to 3.0) in the pooled placebo group. The rate ratios as compared with placebo were 0.11 (95% CI, 0.03 to 0.38) in the 1200-mg group and 0.21 (95% CI, 0.08 to 0.56) in the 300-mg group. Results for the secondary imaging end points were generally in the same direction as those for the primary analysis. The most common adverse events were coronavirus disease 2019 and headaches.

CONCLUSIONS:

In a phase 2 trial involving participants with multiple sclerosis, inhibition of CD40L with frexalimab had an effect that generally favored a greater reduction in the number of new gadolinium-enhancing T1-weighted lesions at week 12 as compared with placebo. Larger and longer trials are needed to determine the long-term efficacy and safety of frexalimab in persons with multiple sclerosis. (Funded by Sanofi; ClinicalTrials.gov number, NCT04879628.).

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项与 Frexalimab 相关的新闻（医药）

2026-08-11

·小红书

多发性硬化(MS)最新药物研发前沿进展

当前药物研发的核心挑战在于，现有高效DMTs主要作用于外周免疫系统，能有效抑制复发，但对已经形成的、位于中枢神经系统（CNS）内的“区室化炎症”和神经退行性变进程影响有限。这导致许多患者尽管没有临床复发，残疾仍在持续累积，即“独立于复发的进展”（PIRA）。因此，能够穿透血脑屏障、直接作用于CNS内免疫细胞（如小胶质细胞）的新机制药物成为研发焦点。布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂多个BTK抑制剂已进入临床研发后期，但不同药物的临床命运迥异。 · Tolebrutinib (赛诺菲) o 最新进展：其在非复发性继发进展型MS的III期HERCULES研究中展现出潜力，可降低31%的6个月确认残疾进展（CDP）风险。然而，在针对原发进展型MS的III期PERSEUS研究中，未能达到主要终点，公司已决定不再推进该适应症的注册申请。 o 核心价值：在SPMS这一难治型别中显示出延缓残疾进展的信号，但其疗效存在疾病亚型特异性。 · Fenebrutinib (罗氏) o 最新进展：2026年2月公布的III期临床试验详细数据显示，在PPMS患者中，其在延缓6个月CDP方面非劣效于奥瑞利珠单抗，并将残疾进展风险降低了12%。 o 核心价值：作为首个在PPMS头对头研究中不劣于现有标准疗法（奥瑞利珠单抗）的BTK抑制剂，为PPMS患者提供了新的口服治疗选择。 · Evobrutinib (默克) o 最新进展：其两项针对复发型MS（RMS）的III期临床试验（EVOLUTION RMS 1和2）均未达到降低ARR的主要终点。 o 核心影响：该失败表明并非所有BTK抑制剂都能在MS治疗中取得成功，其对外周复发活动的抑制效果可能存在差异，提醒业界需重新审视BTK抑制剂的精准应用场景。 · 国产BTK抑制剂 o 奥布替尼 (诺诚健华) ：全球多中心II期临床试验中期分析显示，与安慰剂相比，奥布替尼能显著降低MS的疾病活动，展现了国产创新药的潜力。 CD40L抑制剂 · Frexalimab (赛诺菲) o 作用机制：通过阻断CD40/CD40L共刺激信号通路，抑制T细胞和B细胞的活化，从而减轻自身免疫反应，且不耗竭B细胞。 o 最新进展：已完成II期临床试验，结果显示其能显著降低RMS患者的疾病活动，且安全性与耐受性良好。基于此，针对RRMS和nrSPMS的III期临床试验即将启动。

2026-08-06

·肖生客

赛诺菲全球中美欧布局深度分析

8月6日：赛诺菲全球中美欧布局深度分析作者：刘肖一、法国双子星，凭什么敢说"换帅再战" 赛诺菲，总部巴黎，1973年成立，经过与赛诺菲-圣德拉堡、安万特的两轮大合并，2011年改名Sanofi。它是全球最大的疫苗生产商之一，赛诺菲巴斯德这个牌子，在流感、脊髓灰质炎、百白破这些经典疫苗领域守了几十年。2025财年，赛诺菲净销售436亿欧元，按固定汇率算增长9.9%，业务每股收益增长15%。2024年这个数字是411亿欧元。单看体量，它是欧洲药企里仅次于罗氏、诺华的存在。但2026年的赛诺菲，跟两年前完全是两家公司。2024年10月，它宣布把消费健康业务Opella的50%控股权卖给美国私募CD&R，估值160亿欧元，2025年4月完成交割，赛诺菲保留48.2%，法国国家投资银行Bpifrance持股1.8%。多芬、Allegra、Doliprane这些大众品牌就此分家。这一刀砍完，赛诺菲变成了一家纯粹的生物制药公司。更标志性的事件在2026年：换帅。Paul Hudson时代落幕，新CEO Belén Garijo上任，她在上任后的第一份季报里说得很直白：我的头几个月在评估赛诺菲的挑战，在做加速转型的路线图，聚焦商业化优势，同时必须改进研发和管线。翻译过来就是：前任靠Dupixent撑起了增长，但管线的深度不够，接下来要动刀。 Dupixent这条路，赛诺菲已经走了十年。这个与再生元合作的IL-4/IL-13双靶点单抗，从2017年特应性皮炎起步，一路扩到哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉、嗜酸粒细胞性食管炎、结节性痒疹、慢性自发性荨麻疹、COPD，再到2026年的大疱性类天疱疮，适应症横跨皮肤、呼吸、消化、免疫。2025年全年Dupixent卖了157亿欧元，增长25.2%；2026年二季度单季51.5亿欧元，第一次单季破50亿，其中美国39亿，增长42.8%。赛诺菲对2030年的预期是：Dupixent年销售250亿欧元，新上市产品合计100亿欧元。换句话说，未来五年的增长剧本，一半押在这个产品继续扩适应症，一半押在新品接棒。二、美国：200亿美元换一张"本土化"门票美国是赛诺菲最大的市场，2025年一季度美国占公司总收入约47%，美国员工大约13000人。2025年5月14日，赛诺菲宣布到2030年在美国投资至少200亿美元，方向是研发和本土制造，这是它应对美国关税压力、跟随整个行业"回流美国"浪潮的表态。当时整个行业2月以来对美国的承诺投资已经超过2000亿美元，赛诺菲是其中的重要一员。美国市场对赛诺菲的意义，在2026年二季度体现得最清楚：美国单季销售63.4亿欧元，增长33.5%，是三大市场里增长最快的；Dupixent在美国卖了39亿欧元，增长42.8%。可以说，赛诺菲的增长引擎一半以上点在美国。产品层面，2026年上半年美国有两个关键获批。6月12日，Tzield获批，成为美国第一个用于近期确诊3期1型糖尿病患者的疾病修饰疗法；7月10日，皮下注射版Sarclisa获批，成为美国第一个通过佩戴式给药装置给药的抗癌药。这两个都不是超级重磅，但代表了赛诺菲在代谢和肿瘤两个被它冷落多年的领域重新落子。美国也是赛诺菲买买买的主战场。2025年8月完成对Vigil Neuroscience的收购，这家公司做小胶质细胞相关的神经退行性疾病，押注的是TREM2这个靶点；2025年12月完成对HEPLISAV-B的收购，把美国市场最畅销的成人乙肝疫苗之一纳入囊中，同时买下了一个带状疱疹疫苗候选，预计2026年一季度完成交割。还有一款双价RSV加HMPV疫苗，一期数据不错，用的是耐热即用液体剂型。疫苗这门老生意，赛诺菲在mRNA上栽过跟头——2026年初披露放弃季节性mRNA流感疫苗项目，只保留大流行流感疫苗的mRNA方向——但传统技术平台上的布局一点没停。在欧洲本土，赛诺菲的疫苗底盘同样厚实。和英国制药巨头阿斯利康合作的RSV婴儿抗体Beyfortus，2025年四季度卖了6.86亿欧元，虽然同比有所下滑，但仍是全球RSV预防领域的主力产品之一；流感疫苗是赛诺菲的祖传手艺，2025年四季度疫苗整体下滑2.5%，但流感表现好于预期，扛住了季节性波动。法国政府对Opella交易放了行，但条件是就业、生产和投资的三重承诺——法国本土制造网络不能关。这也是赛诺菲欧洲布局的底色：总部在巴黎，生产网络散布法国、德国、意大利，政治上必须守住的盘子，和商业上想收缩的盘子，常常是同一张。关键节点： 2024年10月：宣布Opella 50%股权售予CD&R，企业价值约160亿欧元 2025年4月30日：Opella交易完成交割，赛诺菲保留48.2%，Bpifrance持股1.8% 2025年5月14日：宣布2030年前美国投资至少200亿美元，加码研发与本土制造 2025年8月：完成对Vigil Neuroscience的收购，切入小胶质细胞神经科学 2025年12月：完成对HEPLISAV-B的收购，补强美国成人乙肝疫苗 2026年1月：披露放弃季节性mRNA流感疫苗项目，保留大流行流感疫苗mRNA方向 2026年3月：与中国生物制药达成罗伐昔替尼全球独家许可，首付1.35亿美元、里程碑最高13.95亿美元 2026年3月：中国研发中心战略升级，成都创新与运营中心成立 2026年7月30日：二季度业绩发布，Dupixent单季破50亿欧元，新CEO首秀三、中国：1982年进场的老玩家，正在玩新的打法赛诺菲1982年进入中国，是第一批进中国的跨国药企。40多年下来，中国有12个办公室、3个生产基地、4个研发中心。2025年4月，它与凯辉基金联手成立了一只2.75亿美元的医药创新基金，专门投中国临床阶段的药企，帮它们从研发走向商业化、走向全球。这笔钱的意义在于：赛诺菲不只想在中国卖药，还想当中国创新的资本伙伴。 2026年初，赛诺菲在北京亦庄开工了一个总投资约10亿欧元的胰岛素原料药生产基地，这是它在中国最大的一笔单笔投资，也是跨国药企第一次在中国布局生物制剂原料药生产。为什么是胰岛素？中国有大约1.4亿糖尿病患者，胰岛素原料药是刚需中的刚需。新基地建成后，会和已有的北京、深圳、杭州三个生产基地形成协同，覆盖从原料药到制剂的全链条。研发端，2026年3月赛诺菲中国研发中心战略升级，成为它在中国规模最大的转化医学研究中心，联动全球六大转化医学中心。规划里有一句话很值得注意：未来赛诺菲全球大约三分之一的新研究项目将在中国开展，中国参与90%以上的全球同步开发项目。这个表态几乎是逆着潮流走的——过去两年，一批跨国药企收缩甚至关闭了在华研发中心，赛诺菲反而把中国升级成转化医学重镇，等于在明说：中国患者的数据、中国的临床速度、中国的创新生态，是它全球管线里不可替代的一环。商业化的中国故事，靠的是Dupixent和一批本土化的新产品。达必妥在中国已经获批特应性皮炎、哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉等多个适应症，2025年9月又拿下了中国首个用于成人不可控COPD伴嗜酸性粒细胞升高的生物药，2026年2月再添大疱性类天疱疮和6岁以上儿童哮喘维持治疗两个新适应症。罕见病和代谢方向也有动作：靶向APOC3的siRNA药物普乐司兰钠2026年1月在中国获批，这是目前全球唯一获批的靶向APOC3的siRNA；肥厚型心肌病药物阿夫凯泰片2025年12月获批，2026年3月开出处方。 2026年3月还有一笔震动行业的交易：中国生物制药及其子公司正大天晴，把全球首创的JAK/ROCK双靶点抑制剂罗伐昔替尼的全球独家许可给了赛诺菲，首付款1.35亿美元，里程碑最高13.95亿美元，外加双位数销售分成。这是中国药企在移植赛道最大的一笔对外授权，也是中国本土大药厂第一次把临床后期成熟资产全权益卖给跨国巨头。罗伐昔替尼针对的是慢性移植物抗宿主病，也就是骨髓移植后排异反应。2025年2月发表在《Blood》上的数据显示：59.1%的受试者排异症状显著改善，最佳总体缓解率达到86.4%，12个月无失败生存率85.2%，数据明显优于已获批疗法。这个适应症在中国已被CDE纳入突破性疗法认定，国内三期推进中，同时获美国FDA批准开展二期。对赛诺菲来说，移植是它列为核心的战略赛道，买到一个临床后期、低开发风险的全球权益资产，等于直接补上了管线里的一块拼图；对中国生物制药来说，这是开年以来中国创新药对外授权里最重磅的交易之一，也把中国本土大药厂的全链条研发能力摆到了全球聚光灯下。疫苗是赛诺菲在中国的压舱石。凡尔灵三价流感疫苗1996年进入中国，今年是第30年，累计在中国供应超过1亿剂次；五联疫苗进入中国15年，累计保护近1800万中国宝宝。2026年1月起，赛诺菲还把潘太欣、凡尔佳、凡尔灵三款疫苗在县域、乡镇等广阔市场的接种点学术推广交给了上药科园的子公司宏曜科技，自己专注进口、分销和核心市场——这是把本土伙伴用到了毛细血管层面。2026年3月，赛诺菲在成都成立了中国首个创新与运营中心，7月启用新办公室。第九届进博会，它还要带来罗伐昔替尼的全球首秀。四、三角棋局：美国供血，欧洲供根，中国供速度把三个市场串起来看，赛诺菲的棋局其实很清楚。美国是利润和增长的中心。Dupixent超过一半的销售来自美国，2030年250亿欧元的预期里美国是绝对大头；200亿美元投资换来的本土制造，是它在美国政治环境里的护城河。欧洲是根基和传统盘，但2026年二季度欧洲只增长了1.3%，定价压力、仿制药竞争都在挤压这块老市场，疫苗在法国的生产承诺是政府放行Opella交易的前提。中国则是未来的速度来源：全球三分之一的新研究项目要放到中国，90%的全球同步开发要中国参与，加上罗伐昔替尼这种把中国临床后期资产全球化的模式——中国不再只是销售市场，而是研发和管线的供给端。三条线之间还有一层联动：美国赚的钱，一部分投回美国制造应对关税，一部分变成凯辉基金和中国生物制药的交易，去购买中国的创新速度；中国的研发产能，又反哺全球三分之一的新研究项目。这个循环，和诺华、阿斯利康们做的事情逻辑一致，但赛诺菲的抓手更具体——疫苗的全球供应网络、胰岛素原料药的本土化、以及把中国临床后期资产直接买断的BD能力。当然，风险也摆在那里。Dupixent一家独大的局面没有根本改变，虽然2030年目标画了250亿欧元的饼，但管线里真正能接棒的大单品还没跑出来；mRNA流感疫苗的放弃说明新平台的故事没那么好讲；美国关税和欧洲定价政策的夹击，会让赛诺菲在定价上越来越难受。新CEO的第一把火是管线优先排序，第二把火大概率是资本配置——赛诺菲手里握着Opella交易带来的现金，2026年还会不会有大并购，值得盯。五、赛诺菲的独特优势：疫苗护城河加免疫学引擎赛诺菲区别于其他跨国药企的地方，第一是疫苗。流感、脊灰、百白破、五联、脑膜炎，这些经典疫苗的全球供应网络，是赛诺菲几十年攒下来的基础设施，竞争对手短期难以复制。第二是免疫学引擎，Dupixent之后，管线里还有amlitelimab、frexalimab、itepekimab这些新一代免疫学资产，加上Sarclisa、Tzield在肿瘤和代谢的新布局。疫苗给现金流，免疫学给增长，罕见病和移植给差异化——这是赛诺菲给自己画的第二增长曲线。第三点很多人忽略：赛诺菲是"剥离"做得最彻底的欧洲大厂之一。Opella卖掉之后，它几乎是欧洲MNC里业务最聚焦的，没有消费品、没有农业、没有器械，全部资源押在处方药和疫苗上。聚焦本身不产生价值，但聚焦配合新CEO的资本配置和管线排序，就值得观察。六、给中国biotech的启示第一，临床后期资产的全权益出海，窗口已经打开。罗伐昔替尼证明了一件事：中国本土大药厂的临床后期成熟资产，可以按"首付加里程碑加销售分成"的完整结构卖给MNC，而且能做到移植这种细分赛道的第一。不要只盯着早期分子的license-out，把III期资产谈成全球授权，议价能力完全不同。第二，赛诺菲的免疫学和疫苗版图，是中国公司可以补位的方向。它要填2030年100亿欧元的新品目标，缺的是管线，中国公司缺的是全球渠道。自免、呼吸、疫苗佐剂、罕见病平台，凡是能和赛诺菲管线互补的资产，都是它的雷达对象。第三，凯辉基金的2.75亿美元，是赛诺菲给中国创新留的一扇资本门。它投的是"从研发走向商业化、走向全球"的中国公司——换句话说，赛诺菲想在中国早期项目里提前占位。有全球商业化能力的中国biotech，可以主动去敲这扇门。第四，制造端的本地化合作是硬通货。北京胰岛素基地说明，赛诺菲愿意为中国的供应链能力付大钱。CDMO和原料药企业如果能切入赛诺菲在中国的制造网络，吃到的不是一单生意，而是长期供应关系。第五，疫苗广阔市场的下沉打法值得学。赛诺菲把县域接种点的推广交给本土伙伴，自己管核心市场——跨国巨头都在学的"本土化毛细血管"，对做基层市场的中国疫苗企业来说，既是竞争压力，也是合作机会。 Dupixent之后谁接棒，新CEO的第一场并购买什么，中国研发中心的全球三分之一能兑现多少——这三件事，决定了赛诺菲的2030年是250亿欧元的坦途，还是另一场豪赌。对做BD的人来说，赛诺菲现在是市场上最值得保持通话记录的买家之一。

2026-08-02

·全球GCT研究

巨噬细胞/树突状细胞/肥大细胞介导的十二大类自身免疫疾病深度分析：三大髓系细胞的致病机制·靶向治疗全景——从CSF1R抑制剂到tolDC与BTK

自免疾病全貌(12大类·轻中重度·年龄谱·全球负担)·三大髓系细胞致病机制·疾病谱系·靶向治疗全景·全球在研管线·对患者/医生/企业/科研工作者的建议 GCT前沿·Nature Rev Immunol/Lancet Rheumatol/GBD 2021/PMC·📖 约 9518 字 · 23 分钟·🔗 PMC CAR-M综述一、引言:自身免疫疾病的全貌——被忽视的"髓系三巨头" 自身免疫疾病已成为全球第二大慢性疾病负担。牛津大学2023年基于2200万人的大规模队列研究(Lancet Rheumatology)显示,自身免疫疾病影响约十分之一的人口[^13]。Mayo Clinic团队首次计算了美国105种自身免疫疾病的患病率[^14]。全球疾病负担研究(GBD 2021)显示,1990-2021年自身免疫疾病的全球年龄标准化患病率几乎翻倍(Xiao等2026年发表于PMC[^1]),17种主要自免疾病的组合患病率从2000年的3.5%升至2021年的4.7%(Lancet Rheumatology 2025[^15]),全球发病率年增约19.1%,其中干燥综合征和狼疮年增7.1%[^16]。图3|全球自身免疫疾病年龄标准化患病率指数趋势(1990-2021年近乎翻倍,2030年为预测) · 查看原文主要种类与细分:自身免疫疾病已确认超过100种,可分为三大类:(1)系统性自身免疫病——SLE、系统性硬化症、RA、干燥综合征、抗磷脂综合征、ANCA相关血管炎等,累及多器官;(2)器官特异性自身免疫病——T1D、桥本甲状腺炎、Graves病、MS、重症肌无力、IBD、自身免疫性肝炎等;(3)皮肤/血液自身免疫病——银屑病、天疱疮、大疱性类天疱疮、ITP、AIHA等(表0)。表0|自身免疫疾病全貌:主要种类与细分(部分代表性) 大类细分代表疾病靶向器官/系统全球患者(万) 主要髓系细胞参与系统性自身免疫病 SLE、SSc、RA、干燥综合征、抗磷脂综合征、混合性结缔组织病多器官/关节/皮肤/肾 ~3,500 巨噬细胞+pDC+MC ANCA相关血管炎、大动脉炎、白塞病血管 ~500 巨噬细胞+中性粒细胞炎性肌病(皮肌炎/多肌炎) 肌肉/皮肤 ~100 巨噬细胞+DC 器官特异性自身免疫病 T1D、桥本甲状腺炎、Graves病、Addison病内分泌腺 ~2,000 DC+巨噬细胞 MS、NMOSD、格林-巴利、重症肌无力、自身免疫性脑炎中枢/周围神经 ~500 巨噬细胞(小胶质)+MC+DC IBD(克罗恩/溃疡性结肠炎)、自身免疫性肝炎、原发性胆汁性胆管炎、乳糜泻消化系统 ~1,500 巨噬细胞+DC 皮肤自身免疫病银屑病、大疱性类天疱疮、天疱疮、白癜风、斑秃皮肤/黏膜 ~7,000 DC+MC+巨噬细胞慢性自发性荨麻疹、特应性皮炎皮肤 ~6,000 MC(核心)+DC 银屑病关节炎皮肤+关节 ~500 DC+巨噬细胞血液系统自身免疫病 ITP、AIHA、自身免疫性中性粒细胞减少血液细胞 ~200 巨噬细胞(Fc介导吞噬) 冷球蛋白血症血管炎血管/肾 ~50 巨噬细胞按严重程度分层:自免疾病从轻度(如白癜风、轻度银屑病,可仅局部治疗)到中度(RA中活动度、中度IBD,需系统免疫调节)到重度(狼疮肾炎、弥漫型SSc、NMOSD、T1D酮症酸中毒、巨噬细胞活化综合征,可危及生命)呈连续谱分布(表0-2)。髓系细胞在重度疾病中的作用尤为突出——巨噬细胞活化综合征(MAS,常继发于SLE/JIA)本身就是巨噬细胞过度活化的急重症,死亡率高达8-20%。按发病年龄谱系:自免疾病覆盖全生命周期(表0-2):(1)儿童/青少年期——T1D(峰值10-14岁)、幼年特发性关节炎JIA、儿童SLE、乳糜泻,早期发病通常预后更差(SLE/T1D);(2)青壮年期——SLE(育龄女性高发)、RA(30-50岁)、MS(20-40岁)、Graves病,女性显著高发(女:男约3-9:1);(3)中老年期——晚发型RA、巨细胞动脉炎(>50岁)、大疱性类天疱疮(>60岁),免疫衰老和合并症使诊疗更复杂[^17]。表0-2|按严重程度与发病年龄的自免疾病分布维度轻度中度重度/危及生命严重度分层白癜风、斑秃、轻度银屑病、轻度桥本甲状腺炎(可仅观察/局部治疗) RA(中活动度)、银屑病(中重度)、IBD(中度)、SLE(非脏器累及)、CSU 狼疮肾炎、SSc(弥漫型/肺动脉高压)、重症MG、NMOSD、T1D(酮症酸中毒)、ANCA血管炎(急进性肾小球肾炎)、巨噬细胞活化综合征发病年龄儿童/青少年(0-18岁) 青壮年(19-45岁) 中老年(>45岁)代表疾病 T1D(峰值10-14岁)、幼年特发性关节炎JIA、儿童SLE、乳糜泻、斑秃 SLE(育龄女性)、RA(30-50岁)、MS(20-40岁)、Graves病、克罗恩病、银屑病 RA(晚发型)、SSc(老年男性亚型)、巨细胞动脉炎(>50岁)、大疱性类天疱疮(>60岁)、干燥综合征(晚发型)临床特点早发型预后通常更差(SLE/T1D),儿童期发病影响生长发育女性显著高发(女:男~3-9:1),育龄期激素波动影响晚发型更隐匿、合并症多、免疫衰老+胸腺输出下降改变自身免疫表型全球自免疾病负担:全球约5-10%的人口(约4-8亿人)受自身免疫疾病影响[^12],年医疗支出估计超过$1500亿。自身免疫疾病是青少年和年轻成人(AYA)致残的主要原因之一[^18],也是女性死亡和残疾的主要原因之一。在T/B细胞主导的适应性免疫疗法(CAR-T/抗CD20)取得突破的同时,巨噬细胞、树突状细胞(DC)和肥大细胞(MC)这三大髓系细胞在自免的启动、放大和效应阶段的角色愈发清晰——它们既是先天免疫的第一道防线,也是适应性免疫的"导演"(DC呈递抗原)、"放大器"(巨噬细胞炎症)和"效应器"(肥大细胞脱颗粒)。仅靶向T/B细胞无法根治许多自免疾病——髓系细胞驱动的炎症和组织破坏仍会持续。本文系统梳理三大髓系细胞介导的自免疾病谱系、致病机制与靶向治疗全景[^2][^3]。二、三大髓系细胞在自身免疫中的角色与机制图1|巨噬细胞/DC/肥大细胞在自身免疫中的核心角色 · 查看原文巨噬细胞(Macrophage):起源于骨髓单核细胞,定居于各组织(小胶质细胞/库普弗细胞/肺泡巨噬细胞/滑膜巨噬细胞)。功能极化:M1型(促炎——分泌TNF-α/IL-6/IL-1β,杀伤病原)与M2型(修复/抗炎——分泌IL-10/TGF-β)。在自身免疫中,巨噬细胞(1)作为效应细胞直接造成组织破坏(滑膜增生、破骨、肾小球损伤);(2)作为抗原呈递细胞维持自身免疫应答;(3)通过Fc受体吞噬免疫复合物并释放炎症介质。SLE/RA/IBD等疾病中滑膜和病变组织均可见大量活化巨噬细胞浸润(Murray 2011,被引6932次[^4])。近三年单细胞测序研究进一步揭示了RA滑膜中巨噬细胞亚群(如FOLR2+、TREM2+亚群)的功能异质性,为精准靶向提供了新靶点[^5]。树突状细胞(DC):最强的专职抗原呈递细胞(APC),包括经典DC(cDC1/cDC2)和浆细胞样DC(pDC)。pDC是I型干扰素(IFN-α/β)的"工厂",在SLE中pDC通过TLR7/9识别自身核酸大量产生IFN-α,是SLE"干扰素特征"的核心来源。DC的耐受功能失衡(调节性DC/tolDC减少)导致自身抗原被呈递给自身反应性T细胞,打破免疫耐受——这是DC驱动自身免疫的核心机制[^6]。近三年单细胞图谱研究(如人类细胞图谱计划HCA)绘制了健康与疾病状态下DC亚群的全面转录特征,揭示cDC2在RA/银屑病中的促炎角色及tolDC在维持肠道/关节耐受中的关键作用。肥大细胞(MC):组织定居的粒细胞,胞内富含组胺、类胰蛋白酶、肝素等颗粒。通过高亲和力IgE受体(FcεRI)和多种模式识别受体激活后脱颗粒,释放大量炎症介质。传统上被视为"过敏效应器",但越来越多证据表明MC在自身免疫中发挥关键作用:RA滑膜MC密度升高并释放TNF;MS病灶中MC通过蛋白酶破坏血脑屏障;大疱性类天疱疮(BP)中MC脱颗粒是水疱形成的关键步骤(Javan 2025[^7];Xu 2015[^8])。近三年研究还发现MC通过MRGPRX2受体参与非IgE依赖的慢性炎症,以及MC与神经末梢的互作(neuroimmune crosstalk)在银屑病/特应性皮炎中的新机制[^9]。三、三大髓系细胞介导的自身免疫疾病谱系表1|巨噬细胞/DC/肥大细胞介导的自身免疫疾病分类(截至2026年) 细胞类型疾病致病机制全球患者(万) 代表靶向疗法巨噬细胞类风湿关节炎RA 滑膜巨噬细胞M1极化、TNF/IL-6分泌、破骨分化 ~1,800 CSF1R抑制剂、抗TNF、JAK 动脉粥样硬化(自身免疫相关) 泡沫细胞、斑块内巨噬细胞、基质金属蛋白酶 >10,000 他汀、CSF1R抑制(研究) 系统性红斑狼疮SLE 组织巨噬细胞吞噬免疫复合物、促炎细胞因子 ~500 抗IFNAR(Saphnelo)、糖皮质激素炎症性肠病IBD 肠道巨噬细胞过度活化、TNF驱动 ~1,000 抗TNF、JAK抑制剂、S1P调节剂树突状细胞DC 系统性红斑狼疮SLE pDC产生IFN-α、抗原呈递打破耐受 ~500 BDCA2单抗(Litifilimab III期) 银屑病 DC驱动Th17极化、IL-23产生 ~6,000 抗IL-23/IL-17、tolDC试验多发性硬化MS DC呈递髓鞘抗原、启动自身反应T细胞 ~280 tolDC临床试验、抗CD40L 1型糖尿病T1D DC呈递胰岛抗原、β细胞自身免疫 ~840 tolDC试验、Teplizumab 肥大细胞大疱性类天疱疮BP MC脱颗粒、嗜酸性粒细胞浸润、基底膜破坏 ~30 抗IgE(Omalizumab)、BTK抑制剂类风湿关节炎RA 滑膜MC释放TNF/组胺、血管新生 ~1,800 BTK抑制剂(研究)、色甘酸钠多发性硬化MS MC在病灶释放蛋白酶、血脑屏障破坏 ~280 MC稳定剂(研究) 慢性自发性荨麻疹CSU 自身抗体激活MC、组胺释放 ~4,000 Omalizumab、BTK抑制剂(Rilzabrutinib) 巨噬细胞介导的核心疾病:(1)RA——滑膜巨噬细胞是最重要的效应细胞,分泌TNF-α/IL-6驱动滑膜炎和骨侵蚀,抗TNF/抗IL-6/JAK抑制剂的疗效本质上很大程度是"抗巨噬细胞"疗效;(2)动脉粥样硬化——泡沫细胞(脂质负载巨噬细胞)是斑块核心,斑块内巨噬细胞分泌基质金属蛋白酶导致斑块破裂(与自身免疫性血管炎机制重叠);(3)SLE——组织巨噬细胞吞噬免疫复合物后释放促炎因子,是狼疮肾炎的效应细胞;(4)IBD——肠道巨噬细胞过度活化,抗TNF(英夫利西单抗)通过诱导巨噬细胞凋亡起效;(5)巨噬细胞活化综合征(MAS)/嗜血细胞性淋巴组织细胞增生症(HLH)——巨噬细胞和细胞毒性T细胞过度活化的急重症,IL-1/IL-6/JAK靶向正在探索。 DC介导的核心疾病:(1)SLE——pDC-IFN轴是核心致病通路,Litifilimab(BDCA2单抗,pDC特异性耗竭/抑制)III期进行中,2026H2数据读出;(2)银屑病——DC产生IL-23驱动Th17,抗IL-23(古塞奇尤单抗)和抗IL-17是当前最强疗法;(3)MS——DC呈递髓鞘抗原启动中枢自身免疫,Frexalimab(抗CD40L,阻断DC-T互作)III期;(4)T1D——DC呈递胰岛抗原,Teplizumab(抗CD3)和tolDC试验用于早期干预;(5)干燥综合征——pDC浸润唾液腺并产生IFN,BAFF/APRIL靶向(Ianalumab)III期成功。肥大细胞介导的核心疾病:(1)大疱性类天疱疮(BP)——抗BP180/BP230自身抗体激活MC脱颗粒,MC类胰蛋白酶招募嗜酸性粒细胞,是水疱形成的关键;(2)慢性自发性荨麻疹(CSU)——抗IgE或抗FcεRI自身抗体持续激活MC,是"自身免疫性荨麻疹"的经典模型(约50% CSU为自身免疫型);(3)RA/MS——MC通过TNF/蛋白酶/血管新生因子参与滑膜炎和血脑屏障破坏;(4)特应性皮炎/银屑病——MC与皮肤神经末梢互作放大炎症;(5)系统性硬化症——MC密度在硬皮病皮肤中升高,参与纤维化。四、治疗策略全景:从靶向效应到诱导耐受图2|三大髓系细胞的治疗靶向策略 · 查看原文表2|三大髓系细胞靶向治疗在研管线(2026年) 靶向类别药物/管线公司适应症阶段机制巨噬细胞 Emactuzumab Roche 腱鞘巨细胞瘤 II期 CSF1R单抗 Pexidartinib Daiichi 腱鞘巨细胞瘤已获批 CSF1R TKI CT-0508 Carisma 实体瘤 I期 CAR-M(HER2) 树突状细胞 Litifilimab Biogen SLE III期 BDCA2单抗(pDC耗竭) tolDC(自体) 多中心 MS/RA/T1D I/II期耐受性DC诱导免疫耐受 Frexalimab Sanofi MS III期抗CD40L(DC-T互作) 肥大细胞 Rilzabrutinib Sanofi CSU III期 BTK抑制剂(MC脱颗粒) Omalizumab Roche/Novartis CSU/BP 已获批抗IgE Masitinib AB Science ALS/RA III期 KIT/MC稳定巨噬细胞靶向治疗:(1)CSF1R通路——CSF1/IL-34-CSF1R是巨噬细胞存活分化的关键通路。Pexidartinib(CSF1R TKI)已获批治疗腱鞘巨细胞瘤,Emactuzumab(CSF1R单抗)II期;在RA中CSF1R抑制被探索用于减少滑膜巨噬细胞;(2)巨噬细胞再极化——将M1促炎巨噬细胞极化为M2修复表型,是新型免疫调节策略;(3)CAR-M(嵌合抗原受体巨噬细胞)——Carisma的CT-0508(HER2靶向CAR-M)是全球首个CAR-M,宾夕法尼亚大学I期显示实体瘤治疗可行性和安全性良好[^10];CAR-M在自身免疫中的概念(靶向清除致病巨噬细胞)正在探索;(4)CD163/CD68靶向ADC——选择性清除活化巨噬细胞;(5)MAS/HLH靶向——IL-1受体拮抗剂(Anakinra)、IL-6靶向、JAK抑制剂在MAS中探索。 DC靶向治疗:(1)BDCA2单抗——Biogen的Litifilimab靶向pDC特异性受体BDCA2,抑制IFN-α产生,SLE III期(2026H2数据读出);(2)耐受性DC(tolDC)——体外将自体单核细胞分化为耐受性DC(低共刺激/高IL-10/表达抑制分子),回输后诱导抗原特异性免疫耐受,已在MS/RA/T1D/克罗恩病的I/II期试验中显示安全性良好和初步疗效信号[^11];(3)抗CD40L——阻断DC-T细胞共刺激,Frexalimab(赛诺菲)MS III期;(4)DC疫苗——在肿瘤领域成熟,在自免领域反向用于诱导耐受;(5)pDC耗竭/调节——抗BDCA2、抗ILT7、TLR7/9抑制剂在SLE中开发。肥大细胞靶向治疗:(1)BTK抑制剂——BTK是MC FcεRI信号通路的关键激酶。Rilzabrutinib(赛诺菲)CSU III期,数据积极;Fenebrutinib/Evobrutinib在MS中通过影响B细胞和MC;(2)抗IgE(Omalizumab)——已获批CSU和BP,通过清除游离IgE使MC脱敏;(3)MC稳定剂——色甘酸钠/酮替芬(老药新用);(4)KIT抑制剂——Masitinib(AB Science)靶向MC KIT受体,ALS III期/RA探索;(5)MRGPRX2拮抗剂——靶向MC上参与非IgE激活的受体,新型MC靶向方向;(6)Siglec-8激动剂——诱导MC和嗜酸性粒细胞凋亡,在荨麻疹/哮喘中开发。五、三大髓系细胞与T/B细胞疗法的协同为什么CAR-T/抗CD20不够?B细胞清除(CAR-T/抗CD20)和T细胞调节(Teplizumab)解决了适应性免疫的核心环节,但髓系细胞驱动的"残余炎症"仍是复发和疗效不足的重要原因:(1)CD19 CAR-T清除B细胞后,pDC仍可持续产生IFN-α(SLE);(2)抗CD20后,滑膜巨噬细胞介导的骨侵蚀仍可进展(RA);(3)组织定居巨噬细胞和小胶质细胞寿命长(数年),难以被循环药物充分清除。因此,未来自身免疫治疗的组合拳可能是:B细胞清除(CAR-T/抗CD20)+髓系靶向(BDCA2/CSF1R/BTK)+耐受重建(tolDC)三管齐下[^2][^11]。 2024-2026年全球临床进展速览:(1)CD19 CAR-T在SLE/SSc/MG中继续深化——KYV-101狼疮肾炎II期、BMS zola-cel SSc III期、Descartes-08(BCMA mRNA CAR-T)MG IIb期双盲数据发表于Nature Medicine 2026;(2)髓系靶向管线密集推进——Litifilimab(BDCA2)SLE III期、Rilzabrutinib(BTK)CSU III期、Frexalimab(抗CD40L)MS III期;(3)tolDC全球临床试验超过20项(MS/RA/T1D/克罗恩病/葡萄膜炎),多项II期读出;(4)巨噬细胞靶向从肿瘤扩展至自免——CSF1R抑制剂在RA/腱鞘巨细胞瘤中探索;(5)肥大细胞靶向在CSU中率先突破——Rilzabrutinib III期成功后有望成为首个"MC精准靶向"自免药物。六、未解决的核心问题问题1:髓系细胞的可塑性使靶向治疗复杂。巨噬细胞M1/M2极化动态转换,单纯"清除巨噬细胞"可能破坏组织修复功能(如小胶质细胞对CNS稳态的维持);"再极化"策略的体内持久性难以控制。问题2:tolDC的制造与标准化。耐受性DC的体外分化方案多样(细胞因子组合、免疫抑制药物处理),批次间一致性差;自体制造周期长、成本高;抗原特异性(加载哪种自身抗原)选择困难——这是tolDC从I/II期走向注册临床的主要障碍[^11]。问题3:肥大细胞靶向的"双刃剑"。MC在抗感染(IgE-寄生虫)、组织修复和免疫监视中发挥保护作用,长期抑制MC(如BTK抑制剂)可能增加感染风险;MC稳定剂疗效温和,难以满足重症患者需求。问题4:疾病异质性与生物标志物。同一疾病(如SLE)中,DC驱动型/巨噬细胞驱动型/MC驱动型患者的比例不一,缺乏"髓系细胞活化"的伴随诊断标志物(如血清铁蛋白、可溶性CD163、类胰蛋白酶)来指导精准靶向。问题5:CAR-M的安全性与持久性。CAR-M在肿瘤I期安全性良好,但在自免中清除致病巨噬细胞是否会造成组织修复障碍、CAR-M在体内组织归巢效率等问题均未解答;巨噬细胞的强吞噬活性也存在"误伤"正常细胞的风险[^10]。问题6:髓系细胞在自免中的"双重身份"。巨噬细胞和DC在疾病不同阶段可能扮演保护和致病双重角色(M2巨噬细胞促进修复、调节性DC维持耐受),靶向治疗需精确区分"致病亚群"与"保护亚群",这对靶点选择和给药时机提出极高要求。七、2026-2036展望:希望、行动与方向 2026-2028:Litifilimab(BDCA2)SLE III期读出(2026H2);Rilzabrutinib CSU III期数据;tolDC在MS/RA的II期数据;Carisma CT-0508(肿瘤)扩展,自免CAR-M概念验证启动;Frexalimab MS III期关键数据。 2028-2032:首个髓系靶向自免疗法获批(预计BDCA2单抗SLE或BTK抑制剂CSU);tolDC进入III期(抗原特异性耐受诱导成为现实);"B细胞清除+髓系靶向"联合方案注册临床;CSU/BP等MC疾病实现"精准MC靶向"。 2032-2036:髓系细胞治疗(CAR-M/工程化巨噬细胞)获批用于自免;个体化tolDC成为标准治疗;基于单细胞测序的"髓系分型"指导精准联合治疗;三大髓系靶向与CAR-T/抗CD20形成完整自免治疗矩阵,从"抑制炎症"走向"重建免疫稳态"。7.1 给全球自免患者的希望与指导 (1)科学认知:自身免疫疾病不是"绝症",而是可管理、可缓解、部分可治愈的慢性疾病。全球超过100种自免疾病中,已有大量疾病实现"接近正常寿命"的生存预期(RA/银屑病/SLE等);(2)主动管理:坚持规范随访、按时用药(即使无症状)、记录症状日记、参与患者社群;轻度疾病(白癜风/轻度银屑病)可能仅需局部治疗,无需恐惧系统用药;(3)新疗法可及性:2024-2026年CD19 CAR-T、BDCA2单抗、BTK抑制剂、tolDC等新疗法正在从临床试验走向真实世界,符合条件的患者应积极咨询参与临床试验(全球ClinicalTrials.gov登记自免试验超3000项);(4)生活方式:均衡饮食、适度运动、充足睡眠、压力管理(应激是自免复发的重要诱因)、戒烟限酒;阳光防护对SLE尤为重要;(5)生育规划:育龄期女性患者应在风湿免疫科+产科联合指导下规划妊娠(多数自免疾病在良好控制下可安全妊娠)。7.2 给临床医生的建议与意见 (1)早期识别:自免疾病平均诊断延迟2-5年,应提高对"非典型表现"的警惕(年轻女性+多系统症状+自身抗体阳性);推动基层-专科联动筛查;(2)精准分层:利用自身抗体谱、干扰素特征、铁蛋白/可溶性CD163/类胰蛋白酶等髓系活化标志物,区分"DC驱动型/巨噬细胞驱动型/MC驱动型"患者亚群,实现精准靶向;(3)治疗升级策略:传统免疫抑制剂无效的中重度患者,应尽早评估生物制剂/JAK抑制剂/新型细胞治疗(CAR-T/tolDC)的适用性,而非无限拖延;(4)多学科协作(MDT):SLE/SSc等累及多器官的疾病应建立风湿-肾-皮-神-心-产科MDT;(5)监测与安全:长期免疫抑制需监测感染(乙肝/结核潜伏再激活)、肿瘤和疫苗接种管理;CAR-T/细胞治疗后需规范监测B细胞重建和感染预防;(6)关注老年自免:免疫衰老背景下晚发型自免(巨细胞动脉炎/BP/晚发型RA)诊治需个体化,注意合并症和药物相互作用。7.3 给药物开发公司的建议与意见 (1)髓系靶点蓝海:T/B细胞赛道已拥挤(CAR-T/双抗数十家在研),而髓系靶向(CSF1R/BDCA2/MRGPRX2/Siglec-8/tolDC/CAR-M)竞争相对温和,差异化空间大;(2)伴随诊断先行:开发髓系活化生物标志物伴随诊断(铁蛋白/可溶性CD163/类胰蛋白酶/IFN特征),支撑精准患者分层和注册路径;(3)联合开发策略:与CAR-T/抗CD20公司建立"B细胞清除+髓系靶向"联合方案,覆盖残余炎症;与tolDC平台合作构建"诱导耐受"组合;(4)制造与成本:自体细胞治疗(tolDC/CAR-M)的规模化制造和成本控制是商业化关键,应考虑"通用型"同种异体平台和自动化封闭式制造;(5)监管路径:利用FDA RMAT/突破性疗法和EMA PRIME加速审批;tolDC等细胞治疗需尽早与监管机构沟通临床终点设计;(6)全球可及:定价策略需兼顾中低收入国家可及性(参考印度NexCAR19 $3.5万的本地化制造模式),扩大患者受益面。7.4 给科研工作者的鼓励与支持 (1)领域价值:髓系免疫学正迎来黄金时代——单细胞多组学(ScRNA-seq/ATAC/CITE-seq)、空间转录组、活体成像技术使"看清髓系细胞在自免中的真实角色"成为可能,近三年已有大量颠覆性发现(巨噬细胞亚群异质性、pDC-IFN轴、MC-神经互作);(2)转化路径:基础发现→临床转化的通道比以往更通畅——2010年发现BDCA2靶点,2026年即进入III期;2016年首个CAR-M概念,2024年完成I期;(3)鼓励交叉创新:免疫学×计算生物学(空间组学/AI建模预测髓系极化)、免疫学×材料学(封装/递送)、免疫学×合成生物学(工程化巨噬细胞/DC)的交叉研究将产生下一代疗法;(4)坚持长期主义:自身免疫研究是"慢科学"——从靶点发现到药物上市平均15-20年,每一个获批药物背后是无数"失败"的积累;近年来的突破(Teplizumab 2022、CAR-T自免 2024-26、BDCA2/BTK III期)正是长期坚持的回报;(5)开放合作:积极参与HCA(人类细胞图谱)、免疫图谱(ImmGen/DIOPTRA)等开放数据计划,共享髓系细胞单细胞图谱,加速全领域进展。八、结语自身免疫疾病正在从"不可治愈的慢性病"转变为"可管理、可缓解、可部分治愈"的疾病谱系。巨噬细胞、树突状细胞和肥大细胞这三大髓系细胞,作为先天免疫与适应性免疫的桥梁,正在从"被忽视的角色"走向"精准治疗的核心靶点"。从CSF1R抑制剂到tolDC,从BDCA2单抗到BTK抑制剂,从CAR-M到MRGPRX2拮抗剂,一条完整的"髓系靶向治疗矩阵"正在成形。对患者而言,这意味着更多希望;对医生而言,这意味着更多武器;对企业而言,这意味着更多蓝海;对科研工作者而言,这意味着一个充满重大发现的黄金时代。让我们共同见证并推动这一场"从抑制炎症到重建免疫稳态"的医学变革。 📚 参考文献溯源[1]PMC 2026:全球自免疾病景观(Xiao等,GBD 1990-2021)[2]PMC 2026:CAR-M免疫治疗综述(Nadella等)[3]Murray 2011:巨噬细胞亚群保护与致病功能(被引6932次)[4]Frontiers 2025:RA先天免疫调控(Muheremu等)[5]ScienceDirect 2025:自免中肥大细胞(Javan等)[6]PMC 2015:肥大细胞与自免(Xu等)[7]Penn Medicine:CAR-M实体瘤I期[8]Exploration 2024:DC与共刺激靶向治疗(tolDC)[9]Frontiers 2025:CAR-M肿瘤免疫治疗[10]Carisma IR:工程化细胞治疗数据[11]Autoimmune Institute:全球自免疾病景观[12]牛津大学2023:2200万人研究(自免影响1/10)[13]Mayo Clinic:105种自免疾病患病率[14]Lancet Rheumatology 2025:17种自免疾病患病率趋势(Singh等)[15]Sjögrens Foundation 2025:自免疾病上升(年增19.1%)[16]Autoimmune Institute:晚发型自免[17]BMC Public Health 2024:AYA青少年年轻成人自免负担(Zhao等)[18]Merck Manual:免疫系统细胞组成[19]Sanger 2026:活化免疫细胞揭示自免驱动[20]Lancet Rheumatology 2023(牛津):自免影响1/10人群细胞基因治疗前沿每日一篇 CGT 顶刊深度解读 · 数据源自 Nature/Cell/Science/Nat Biotechnol/ASGCT/ESGCT/AACR 内容仅供学术交流，不构成医疗建议

细胞疗法多肽偶联药物免疫疗法抗体药物偶联物临床研究

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
肾移植排斥反应	临床3期	美国	Sanofi	2026-03-13
肾移植排斥反应	临床3期	中国	Sanofi	2026-03-13
肾移植排斥反应	临床3期	阿根廷	Sanofi	2026-03-13
肾移植排斥反应	临床3期	澳大利亚	Sanofi	2026-03-13
肾移植排斥反应	临床3期	比利时	Sanofi	2026-03-13
肾移植排斥反应	临床3期	智利	Sanofi	2026-03-13
肾移植排斥反应	临床3期	丹麦	Sanofi	2026-03-13
肾移植排斥反应	临床3期	以色列	Sanofi	2026-03-13
肾移植排斥反应	临床3期	意大利	Sanofi	2026-03-13
肾移植排斥反应	临床3期	西班牙	Sanofi	2026-03-13

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04879628 (EAN2026)	临床2期	复发性多发性硬化	125	Frexalimab-1200?mg/IV	壓製憲積齋築遞遞選齋(艱選選鹹醖製蓋糧醖膚) = Frexalimab was well-tolerated through W144, with stable lymphocyte counts, immunoglobulin levels and no new safety signals. 觸憲築餘鏇築壓膚鏇餘 (衊廠淵夢餘壓夢鬱鑰範 ) 更多	积极	2026-06-26
				Placebo IV
NCT04572841 (phaethuSA, CTgov)	临床2期	原发性干燥综合征	84	Placebo (Placebo)	窪憲鑰鹹壓鑰鹹顧築壓(繭膚構壓廠繭蓋鹽衊觸) = 網齋獵繭醖製範獵觸製鏇積範繭顧顧醖製顧衊 (簾窪蓋鹹選廠構顧繭鏇, 0.60) 更多	-	2025-10-09
				SAR441344 (SAR441344)	窪憲鑰鹹壓鑰鹹顧築壓(繭膚構壓廠繭蓋鹽衊觸) = 糧鏇壓襯選鹹鑰構夢製鏇積範繭顧顧醖製顧衊 (簾窪蓋鹹選廠構顧繭鏇, 0.59) 更多
NCT04879628 (Phase 2 trial, CTgov)	临床2期	复发性多发性硬化	129	MRI contrast-enhancing preparations (SC Placebo)	製鬱餘夢窪選齋網積範 = 鏇蓋夢鏇網鑰觸選願衊簾繭築憲鏇積選願壓衊 (醖艱艱襯積製淵觸鬱淵, 壓範製顧遞願廠獵鏇膚 ~ 醖淵齋餘夢顧鏇鹹鬱選) 更多	-	2025-09-30
				MRI contrast-enhancing preparations (IV Placebo)	製鬱餘夢窪選齋網積範 = 構窪繭鬱願鏇築選觸憲簾繭築憲鏇積選願壓衊 (醖艱艱襯積製淵觸鬱淵, 衊壓膚觸餘範艱遞齋網 ~ 壓壓餘鹽願觸餘齋餘醖) 更多
NCT04879628 (NEWS) 人工标引	临床2期	复发性多发性硬化	129	Frexalimab high dose	築網壓鏇選製獵選遞範(壓糧網襯蓋構鬱積鹽築) = 醖製選糧淵簾廠獵觸廠範鹹選淵鹽鹽鹽觸齋壓 (範膚獵廠壓壓艱淵夢壓 )	积极	2024-07-05
				Frexalimab low dose	築網壓鏇選製獵選遞範(壓糧網襯蓋構鬱積鹽築) = 壓膚鹹艱廠齋壓願餘選範鹹選淵鹽鹽鹽觸齋壓 (範膚獵廠壓壓艱淵夢壓 )
NCT04879628 (phase 2 trial, EAN2024)	临床2期	复发性多发性硬化 plasma neurofilament light chain	129	Frexalimab high dose	襯憲襯壓淵糧簾膚壓願(簾範醖簾願夢齋廠餘艱) = 醖鏇網糧醖夢鹹膚餘願構製簾選壓衊膚構選鹹 (醖鏇繭艱襯窪蓋艱餘範, 2.0)	积极	2024-06-28
				Frexalimab low dose	襯憲襯壓淵糧簾膚壓願(簾範醖簾願夢齋廠餘艱) = 顧網憲壓網遞窪襯夢願構製簾選壓衊膚構選鹹 (醖鏇繭艱襯窪蓋艱餘範, 1.7)
NCT04879628 (Phase 2 trial, EAN2024)	临床2期	-	129	Frexalimab-high dose	夢鬱膚糧齋壓願構憲憲(夢鑰構餘醖窪壓範觸齋) = 齋蓋範獵願齋糧襯繭範簾襯齋鏇憲鏇獵糧鬱襯 (顧襯窪襯築鹽築積遞選 )	积极	2024-06-28
				Frexalimab-low dose	夢鬱膚糧齋壓願構憲憲(夢鑰構餘醖窪壓範觸齋) = 遞獵製鑰襯窪憲壓憲窪簾襯齋鏇憲鏇獵糧鬱襯 (顧襯窪襯築鹽築積遞選 )
NCT04879628 (Corporate Publications) 人工标引	临床2期	多发性硬化症	125	frexalimabfrexalimab 1200 mg	願糧網選鏇齋積艱壓鑰(願簾範衊夢顧窪蓋窪鹹) = 艱簾鹹鹽築醖膚衊鑰鹹鹽鑰衊鑰願鹹網衊衊鑰 (鏇鑰壓範膚憲襯製遞壓 ) 更多	积极	2024-04-17
				frexalimab 300 mgfrexalimab 300 mg	願糧網選鏇齋積艱壓鑰(願簾範衊夢顧窪蓋窪鹹) = 範艱鏇艱齋憲築鹹鏇窪鹽鑰衊鑰願鹹網衊衊鑰 (鏇鑰壓範膚憲襯製遞壓 ) 更多
AAN2024	N/A	复发性多发性硬化	-	Frexalimab high dose	壓網範夢夢鹽鹹鹽憲蓋(積鏇憲淵糧衊遞選願積) = 餘鏇觸憲積鹽壓觸鬱築膚鹹獵選觸憲觸觸衊觸 (淵製齋顧選簾餘壓壓襯 )	-	2024-04-09
				Frexalimab low dose	壓網範夢夢鹽鹹鹽憲蓋(積鏇憲淵糧衊遞選願積) = 遞鹽齋醖構淵醖遞餘鹹膚鹹獵選觸憲觸觸衊觸 (淵製齋顧選簾餘壓壓襯 )
AAN2024	N/A	复发性多发性硬化	-	Frexalimab high-dose	-	-	2024-04-09
				Frexalimab low-dose	鏇積醖簾夢築鑰壓簾餘(選願獵觸鏇鏇鏇壓衊夢) = 繭鬱廠願繭繭艱簾廠壓衊廠構艱繭夢夢衊網製 (遞觸襯範顧窪積夢製製, 1.95)
NCT04879628 (Literature \| Pubmed \| N Engl J Med) 人工标引	临床2期	多发性硬化症	129	frexalimab 300 mg	範鏇鏇廠鑰鏇窪蓋壓襯(憲糧製醖餘襯構襯糧夢) = 艱糧壓鑰鏇顧鹹選網蓋築鏇醖選鏇築壓醖範鹹 (壓願醖顧襯願顧鹹繭範, 0.1 ~ 0.6)	积极	2024-02-15
				frexalimab 1200 mg	範鏇鏇廠鑰鏇窪蓋壓襯(憲糧製醖餘襯構襯糧夢) = 艱醖網顧遞選蓋齋膚廠築鏇醖選鏇築壓醖範鹹 (壓願醖顧襯願顧鹹繭範, 0.1 ~ 0.4)