Sjogren-Larsson Syndrome

一、前言 十二烷基硫酸钠（SodiumLauryl Sulfate, 简称SLS）是制药行业中是常用的一种阴离子表面活性剂，常用于各种药物剂型中作为增溶剂和/或润湿剂，以改善亲脂性、难溶性药物的溶解度和溶出速率。此外溶出介质的配制中常使用SLS作为表面活性剂，以达到药物的漏槽条件。 SLS为白色至淡黄色结晶或粉末，易溶于水，分子式为C12H25NaO4S，其结构由十二烷基链（即十二碳的烷基链，C12H25-）与硫酸基团（-OSO3）结合，并带有钠离子（Na+）作为其阳离子部分（如图1所示）。SLS具有两亲性，即一端为亲水的硫酸基团和钠离子，另一端为疏水的十二烷基链。这种结构使得十二烷基硫酸钠在水溶液中能够形成胶束，具有乳化、起泡等表面活性。 图1十二烷基硫酸钠结构式 二、SLS对口服吸收的不利影响 SLS中的十二烷基硫酸结构带负电，能够在酸性条件下与一些发生质子化的药物分子反应，形成难溶性的药物-十二烷基硫酸（Lauryl Sulfate, 简称LS）盐，降低某些药物的溶解性，发生沉淀现象。沉淀发生后不仅会使SLS的表面活性作用减弱，同时也会降低药物的溶出，影响药物的疗效；此外，若前期研究不充分，在体外溶出试验过程中使用了含SLS的溶出介质，则可能会因为某些药物与SLS形成难溶性盐使药物溶出度下降，使研发人员对实验结果发生误判。发生这种沉淀反应的驱动力是溶液中的离子积（ionic product, Q）与LS盐的溶度积（solubility product, Ksp）之间的相对差异，当Q大于Ksp时会发生沉淀。 在固体分散体的开发过程中，有些制剂研究人员可能会在处方中加入SLS，以期进一步增加药物的溶解度，提高药物的口服生物利用度，但殊不知SLS还可能与一些聚合物发生竞争性相互作用，从而抑制聚合物对药物的“弹簧-降落伞”效应，使结果适得其反。 然而，在药物开发过程中，研究人员通常不会预先对以上这些现象进行深入研究，这大概是因为人们普遍认为这种现象不常发生，往往直到发现药物溶出减慢或者生物利用度出现问题降低等情况时才开始着手调查原因，浪费了宝贵的时间，拖慢项目进度。 下面，笔者将通过两个案例介绍SLS导致的药物溶出降低这一现象的普遍性以及其如何降低药物的口服生物利用度。  三、案例分享 案例1：SLS能够与很多药物形成不溶性盐 Guo等人研究了18种不同化学结构的药物，包括碱性药物的盐（盐酸异烟肼、盐酸苯海拉明、盐酸二甲双胍、盐酸咖啡因、盐酸烟酰胺、盐酸川芎嗪、L-亮氨酸盐酸盐）、季铵盐（盐酸小檗碱）、碱性药物（4-氨基苯甲酸、拉米夫定、利托那韦、厄洛替尼、胞嘧啶、氟胞嘧啶）、两性离子药物（诺氟沙星、左氧氟沙星、氟乐沙星、环丙沙星）在与SLS混合后的状态，结果有14种药物都发生了沉淀，尽管另外4种化合物没有观察到沉淀现象，但通过傅里叶变换红外光谱（FTIR）发现其中3种药物还是与SLS发生了分子间相互作用，形成的是易溶的药物-十二烷基硫酸盐。这些事实足以说明SLS与药物形成难溶性盐这一现象具有一定的普遍性。 Sun等人进一步通过实验证明了诺氟沙星（NOR）与十二烷基硫酸钠（SLS）之间形成了盐[NORH+][LS−]·1.5H2O。晶体结构显示，SLS中的疏水性的甲基基团占据了[NORH+][LS−]·1.5H2O晶体的表面，从而增加了其疏水性，降低了在水性介质中的润湿性。 案例2：SLS与聚合物发生竞争性相互作用 Qian等人以醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯（HPMC-AS）为聚合物制备了泊沙康唑固体分散体，并考察了SLS对其影响。结果表明，HPMC-AS能够显著抑制泊沙康唑的结晶（从少于10分钟延长至超过4小时）。然而，SLS能够消除HPMC-AS的这种结晶抑制作用，导致泊沙康唑在30分钟内快速结晶。研究者进一步并察了其片剂处方中添加SLS后对生物利用度的影响。结果发现，未添加SLS的制剂在体内表现出了显著更高的生物利用度，其最大血药浓度（Cmax）和药时曲线下面积（AUC）分别比添加了SLS的制剂处方高了约2.5倍和3.4倍（图2）。 图2 SLS与HPMC-AS发生竞争性相互作用，降低药物口服生物利用度 研究者通过2D-NOESY发现，HPMC-AS的羟丙基团上的质子与HPMC-AS的纤维素链，以及SLS的疏水尾部的质子之间强NOE相互作用，这表明SLS的疏水尾部与HPMC-AS的羟丙基和纤维素链非常接近。换句话说，HPMC-AS和SLS之间形成了疏水性相互作用。HPMC-AS和泊沙康唑之间的分子相互作用有助于抑制沉淀中无定形PSZ的结晶，而SLS与HPMC-AS竞争性的相互作用可能会破坏泊沙康唑和HPMC-AS之间的相互作用，从而降低了HPMC-AS抑制药物结晶的能力。 另外有研究者发现SLS也能与固体分散体制备中常用的一种聚合物PVP-VA之间发生相互作用，降低了PVP-VA对索拉非尼口服生物利用度的增效作用。虽然SLS的加入能够提高索拉非尼的溶出速率，类似于一个有力的“弹簧”将药物释放到溶液中，然而SLS似乎损害了PVP-VA作为有效“降落伞”的能力，导致含SLS的处方生物利用度反而不如仅含PVP-VA的处方。 四、结语 以上案例对制剂人员在设计含SLS的处方时具有重要的参考意义，警示我们不仅需要警惕十二烷基硫酸钠可能与某些药物发生化学反应生成沉淀，而且需要关注十二烷基硫酸钠还可能与某些聚合物发生相互作用降低聚合物对药物的“弹簧-降落伞”效应，这些不利影响均有可能降低药物的口服生物利用度。 参考文献 [1] Chen Y, Wang S, Wang S, Liu C, Su C, Hageman M, Hussain M, Haskell R, Stefanski K, Qian F. Sodium Lauryl Sulfate Competitively Interacts with HPMC-AS and Consequently Reduces Oral Bioavailability of Posaconazole/HPMC-AS Amorphous Solid Dispersion. Mol Pharm. 2016 Aug 1;13(8):2787-95. [2]Guo Y, Sun CC. Pharmaceutical Lauryl Sulfate Salts: Prevalence, Formation Rules, and Formulation Implications. Mol Pharm. 2022 Feb 7;19(2):432-439. [3]Guo Y, Mishra MK, Wang C, Sun CC. Crystallographic and Energetic Insights into Reduced Dissolution and Physical Stability of a Drug-Surfactant Salt: The Case of Norfloxacin Lauryl Sulfate. Mol Pharm. 2020 Feb 3;17(2):579-587. [4] Liu, C.; Chen, Z.; Chen, Y.; Lu, J.; Li, Y.; Wang, S.; Wu, G.; Qian, F. Improving Oral Bioavailability of Sorafenib by Optimizing the “Spring” and “Parachute” Based on Molecular Interaction Mechanisms. Molecular Pharmaceutics 2015. 药事纵横征稿启事

本文作者：曾文亮博士，迪哲医药CMCRA副总监 药物/剂型 Repotrectinib/胶囊 规格 40mg 途径 口服 适应症 治疗局部晚期或转移性ROS1阳性非小细胞肺癌（NSCIC）的成年患者 申请人 Bristol Myers Squibb 递交时间 2023.3.27 PDUFA 目标时间 2023.11.27 审评结束时间 2023.10.3 商品名 Augtyro 溶出接受标准制定 图G：3批注册批次和1批代表性批次的溶出曲线 图G显示了3个注册批次24个月的完整溶出曲数据，以及1个代表性的临床批次溶出数据。 FDA建议，拟定的溶出接受标准从XXmin，XX%收紧为XXmin，XX%。 根据企业提供的资料，图G溶出曲线显示，稳定性样品repotrectinib胶囊的没有变化。基于上述数据，24个月注册批次和代表性临床批次的溶出结果满足收紧后的溶出标准。溶出数据在XXmin的波动较小。 对于低溶解度化合物，API粒度分布被认为是可能影响药物产品性能的关键质量属性。基于上述图D，FDA推荐的溶出接受标准，而不是企业拟定的接受标准，通过2阶段测试可以区分出故意使用原料药粒度D90 XXum制备得到的批次，该粒度值在原料药粒度限度范围外。 而且，对于属于BCS IV类的repotrectinib，添加不同比例的SLS可能会影响repotrectinib胶囊生物利用度。基于上述图E，FDA推荐的溶出接受标准，而不是企业拟定的接受标准，通过2阶段测试可以区分出故意制备无SLS的胶囊批次。 此外，基于临床批次的平均溶出曲线数据（如Figure 3.2.P.5.6-1 and Table 3.2.P.5.4-4），FDA推荐的溶出标准是合适的。 根据拟定的标签，repotrectinib没有表现出QT延长潜力；因此，更快溶出产品批次的安全风险较低。 「解读」 针对BCS 4类化合物，溶出区分力考察因此，原料药粒度是必选项，企业也制备得到了一个合适的批次用于确认溶出方法的区分力。另外辅料SLS的比例不同，也可以被溶出方法很好的区分不同比例批次。最后是收紧的溶出接受标准很好的满足了各临床批次和注册批次的放行，以及24个月的稳定性测试。 稳定性批次溶出 根据稳定性数据和ICH Q1E，在USP受控室温条件下存储时，FDA同意拟定有效期为36个月。 根据企业提供的制剂注册批次在长期和加速条件下的数据，24个月都是稳定并没有显示趋势的变化。 而且企业提供的制剂注册批次/临床批次的稳定性数据，通过USP1阶段或2阶段测试，都可以符合修订后的溶出接受标准，无稳定性趋势变化。 由于repotrectinib是一种低溶解度化合物，FDA同意API粒度分布是repotrectinib胶囊的关键生物利用度属性。FDA同意企业理由，尽管拟定的溶出接受标准无法拒绝故意使用大粒度原料药制备得到的批次，但有足够的原料药PSD粒度接受标准，可以用来控制粒度过大而得到的批次，带来溶出不符合要求的风险。因此基于企业提供的数据，溶出接受标准收紧为“20分钟时Q= XX%”。企业接受FDA的这一建议并修订了NDA文件。 针对溶出方法，FDA建议到： 基于企业提供的数据，高温强降的样品与控制样品对比，没有显示出溶出的差异。因此FDA认为，拟定的溶出方法对于高温强降的样品没有区分力，但可检测出现胶囊胶连情况的批次。 拟定的溶出方法没有研究区分具有API多晶型的药物批次的能力。根据企业的研究，原料药另外一种晶型被认为与原料药和制剂生产无关。此外，在SN-15中，申请人提供了原料药确认性XRD和NIR数据，以证明在制剂生产中和加速条件下（在HDPE瓶和开放盘中）长达3个月期间没有观察到API型态变化，因此认为，在药品有效期内没有API晶型变化的风险。 「解读」 针对溶出方法和接受标准，最后一点需要评估稳定性批次的溶出数据。 首先修订收紧的溶出标准不会让当前注册稳定性批次/代表性批次稳定性失败； 其次说明即使溶出方法无法区分超出接受标准大粒度原料药制得的批次，但原料药粒度限度可以控制该风险。 FDA进一步评估了拟定的溶出方法无法区分高温强降条件的批次，但可以检测出现胶连胶囊批次样品；另外，拟定的溶出方法无法区分不同原料药晶型得到的批次。 制剂变更桥接 拟定的商业化40mg规格制剂已用于1期、2期和注册稳定性研究，40mg规格的胶囊组成，在临床、注册和拟商业化也是相同的；只有印字胶囊标志不同，该变化仅是外现的非功能性变化，评估不会影响药物溶出和吸收。 所有的临床研究（在模块2.7的表2和表8中）{包括TPX-0005-01（TRIDENT-1），TPX-0005-07（儿科研究），研究TPX-0005-08（相对生物利用度/RBA），TPX-0005-09 A部分（绝对BA），TPX-0005-11（食物作用研究），研究TPX-0005-12（RBA），TPX-0005-14（BE和食物效应）}使用了一批或多批的40mg规格制剂，也是拟商业化的规格。在关键临床研究（TRIDENT-1 ）中使用了拟商化业工艺处方和拟商业化工艺生产的原料药。 根据表3.2.P.5.4-3（批分析数据）和拟定标签，以及表3.2.P.5.4-2（批量信息），包括印字和非印胶囊，都已用于关键临床研究（TRIDENT-1 ）和其它的临床的研究。 根据表3.2.P.5.4-2信息和关键临床研究TRIDENT-1 的报告，使用到的批次生产使用的是拟商业化的设施。 而且，用于关键临床的印字与非印字胶囊批次，使用了拟商业化生产商生产，使用了拟商化业工艺和拟商业化工艺生产的原料药，这些批次使用的也是拟商业包装，并进行了稳定性研究。 所有临床批次，包括关键临床批次，展示了非常快速的溶出数据，因此支持了拟商业化的生产规模。 企业承诺会测试3批PPQ批次的溶出数据，用于确认拟定的接受标准。 「解读」 变更方面只看到有处方规格和工艺的变更，没有生产厂地的变更，而且企业是在关键临床之前完成了相应的规格和工艺变更，因此拟定的商业化处方40mg规格用在了临床1期，关键临床，注册批次，并将用于商业化的生产。 这种策略可以让企业免除体内的桥接，至多进行体外的桥接。这一信息在企业与FDA的沟通交流中也得到了确认，企业与沟通了规格的变更和溶出方法的变吏，没有提及需要桥接体内的研究，为企业加速上市创造了便利条件，CMC的研究和效率非常高效。 作者精彩原创集锦 1、创新药研发中原料药工艺与沟通交流常见难点 2、创新药研发中「制剂工」常见难点 3、创新药研发中「变更」相关难点 4、创新药研发中「质量分析控制」相关难点（1） 5、创新药研发中「质量分析控制」相关难点（2） 6、创新药研发难点分析与CMC研究策略探讨 7、《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）原料药变更的问答》浅析 8、FDA：原料药中亚硝胺风险评估的最新观点 9、亚硝胺「传奇」：5年来监管和制药界的反思 10、【学习笔记】2023年度CDE审评报告 11、FDA审评：吡托布鲁替尼的药学变更桥接(完) 12、CDE：ICH指南在国内的实施概况 13、「解读」FDA审评：repotrectinib胶囊5次CMC会议内容 曾文亮 博士 迪哲医药CMCRA副总监，公众号“文亮频道”主理人。 山东大学本科与硕士，上海中医药大学博士。   近20年药物研发经验，擅长新药研发与注册申报，近5年积累了近十个小分子新药中美IND申报成功和两个1类抗肿瘤新药上市申报成功经验。先后任职于某大型CRO医药研发公司、USP大中华区研发中心和港资原料药厂等，主导过MNC质量研究项目、USP各论更新和药厂QC实验室通过国家GMP检查和WHO审计。   受中国医药保健品进出口商会邀请在二十二届世界制药原料药中国展（CPHI）主导策划了“小分子创新药质量研究和注册策略”沙龙并发表主题演讲；同时受专业药学论坛邀请发表了《创新药质量研究要点和案例分析》、《中美新药申报沟通交流常见问题和案例分析》、《亚硝胺杂质的FDA和EMA控制策略》、《分析方法开发，验证和转移的统计学评价》和《FDA483中清洁验证的典型案例分析》等十余次主题演讲。   更多精彩内容可关注： ▲ 关注文亮频道，探索未知世界

药用辅料是指生产药品时处方中使用到的赋形剂和添加剂，是除了活性成分（原料药，API）或前体药物以外，在安全性方面已进行了合理评估的物质。辅料除了赋形、充当载体、提高稳定性外，还具有增溶、助溶、调节药物释放等重要功能，是可能会影响到制剂的质量、安全性和有效性的重要成分。在制剂制备过程中，药用辅料选用是否得当会影响制剂的安全性、有效性、稳定性、经济性和顺应性。 本文通过围绕辅料的关键质量属性，通过几个案例展示了辅料功能和性质对制剂研发的影响，并总结了辅料质量属性的分析技术，旨在提示广大研发人员重视辅料的质量研究与控制。 1、什么是辅料的关键质量属性（CQA）？ 辅料可以有多种分类方式，如下图可见，包括有机辅料、无机辅料，每类别根据结构不同都可以分为简单（结构简单、明确）和复杂（结构复杂、不明确）的，根据来源不同，分为合成、半合成、天然的辅料。 关键质量属性是物理的、化学的、生物的、微生物的属性和特性，这个属性应被限定在一个适当的限度、范围内，以确保产品的质量。 对于原料药而言，可能包括质量标准范围内的，如有关物质、含量、异构体、水分、干燥失重、残留溶剂、溶解性等，还有可能包括与制剂的溶出度、生物利用度、稳定性、工艺等相关的晶型、粒度、晶癖。 而对于辅料而言，一般包括杂质、粒度、粘度、pH、分子量分布等特性。与原料不同，辅料的关键质量属性有时很难发现，由于受到API（性质、剂量大小）、处方（组成、比例）、生产工艺等的影响，某种属性（例如粘度）对于某药物可能是关键的，而对另一种药物，或另一个不同剂量的药物而言，可能就不是关键的，也就是说辅料属性的发现和确定是否关键与很多因素有关，如果在研发初期研究不充分、没有发现、没有总结，可能就不会发现辅料的关键质量属性，即使一次通过生物等效性试验（BE），也难保后期放大、持续生产、临床安全性、有效性方面不出问题。 因此，在研究过程中，我们还应该把更多的精力放在系统研究辅料特性上，细致思考和观察，把辅料的CQAs与成品的处方组成、生产工艺和CQAs结合起来，找到其中的因果关系。 扫码报名 加V领资料/进群 2、辅料性质差异从何而来？ 不难理解，与API一样，辅料的理化性质、机械性质的差异也是由其生产工艺决定的，不同的生产工艺（或参数）会生产出不同性质的辅料。如果辅料生产的起始物料、生产工艺（如全合成、半合成、发酵）、生产设备、生产规模、工艺参数等发生了变化，那么辅料中也就可能产生新的工艺杂质，也可能导致某些理化性质发生变化，甚至引起机械性质、粉体学性质的变化，例如不同pH、不同粒度等。 一般来讲，对于通过发酵、降解工艺生产的辅料，其发生质量差异的可能性比全合成的辅料要大。因为前两者的生产工艺有时较复杂，工艺参数控制往往较宽，而后者如果起始物料不变，工艺参数调整的空间较小。 在原辅料相容性过程中，在不同厂家辅料的筛选中，在稳定性的放样考察中，要特别注意研究和总结不同性质的辅料对有关物质、含量、溶出等CQA的影响，然后去分析辅料的哪些属性会引起这种结果，是水分、pH、杂质、过氧化物、粒度还是其他。对于特殊工艺制备的制剂（如缓释制剂），特殊BCS分类的药物（如BCS II或IV类）来讲，辅料的特性研究更加关键。研发中，要关注不同供应商来源的同种辅料、相同厂家的不同批次辅料之间的差异，尽可能多了解辅料的生产工艺。 辅料CQA能否发现，与人员水平有关、工艺有关、还与所选择检测方法和技术有关。 3、影响制剂CQA的辅料特性 辅料对制剂成品质量属性、生产工艺的影响是通过辅料的功能、辅料的质量以及辅料与辅料、辅料与药物的相互作用来实现的。辅料的性质可分为物理性质和化学性质两大类。在物理性质中，常见的性质例如粉体学性质（流动性、可压性、粒度分布、形态等）；化学性质中，常见的性质例如化学结构式、取代度、杂质等。目前有非常多的关于辅料特性差异的报道，作者仅仅列出几个案例来说明问题，其他代表性案例，读者可自己可通过文献查找，不再一一列举。 案例1：不同粉体学性质辅料对直压工艺产品质量的影响 Parteck®M200、M100 直压甘露醇和直压甘露醇C、D 这四种不同型号的甘露醇与主药相容性好，但不同型号的甘露醇之间还是存在一些差异[1]。 表1. 粉体学测定结果 一般来说，卡式指数在25%以下时流动性较好，卡式指数越小，粉体的填充性越好，相反卡氏指数较大，可压性好。通过表1可以看出除Parteck® M100 直压甘露醇外的3 种型号甘露醇及其混合药物后测得的卡式指数均小于20%，而Parteck® M100 直压甘露醇及其混粉的卡式指数也不大于25%，在填充性和可压性方面各有所长。 然而，在不同溶出介质中的溶出曲线表明，在水中，含Parteck® M200、M100直压甘露醇的模型药物吲达帕胺的溶出结果优于直压甘露醇C、D，而在其他3 种溶出介质中的4条溶出曲线趋势一致，说明药物与Parteck® M200、M100 直压甘露醇混合压片后的溶出度具有一定优势。 图1. 片剂在水（A）、0.1mol/L 盐酸（B）、pH 4.5 醋酸缓冲液（C）和pH 6.8 磷酸缓冲液（D）中的溶出曲线 通过这个案例可知，相同种类辅料不同型号、不同粉体学性质的辅料在特定处方、工艺条件下，对制剂成品的关键质量属性影响不同，因此对于粉末直压工艺而言辅料的粉体学指标是一个关键因素。 案例2：不同粒度甘露醇对成品含量的影响 采用粒径较大的物料甘露醇200SD和氯雷他定混合粉压片，发现压片过程中的硬度、厚度、重量差异等均符合要求，但压片结束时片子的含量偏高，是什么原因呢？ 原来200SD在混合粉中先从料斗中流出，而粒径较小的主药粘在料斗壁上，最后流出，导致压片结束时饲料器及片子含量偏高。当换用粒度较小的甘露醇100SD 时，由于100SD的粒径和主药差异不大，因此并没有出现分层的现象，示意图如图2 所示[2]。 图2. 粉体在压片过程中料斗内的流变学 作者在对压片过程中模孔和片子的数据进行分析时发现，甘露醇100SD和200SD混合粉体表现出了相同的现象：模孔内的含量均比同时间的片子含量偏高。产生这种现象的原因是什么呢？作者认为，对于直接压片工艺，粉末并未经过制粒过程，粉末分子间仅有微弱的范德华力连接，很容易受到外界的影响，上冲在压模孔里的物料时，造成了粒径较小的主药飞散出模孔而使最终片子的含量相对偏低。 通过这个案例可知，相同种类不同粒度的辅料，在特定药物、处方、工艺条件下，对成品的生产工艺和关键质量属性的影响不同，因此“粒度”是一个关键因素，在一个选定的制剂工艺条件下，需要对辅料提出“特殊要求”。 案例3：不同来源SLS对制剂工艺的影响 在设计难溶性药物口服固体制剂时，制剂人员面临着极大的挑战，特别是高剂量药物。提高溶出度和/或溶出速率是提高难溶解性药物口服生物利用度的必要条件。目前有许多方法可以提高溶出，如采用酸化剂或碱化剂调节pH值、络合物、固体分散体、制备成无定型药物、减小粒度以及使用表面活性剂等。表面活性剂可以在提高药物溶解度方便发挥一种或多种作用，如改善药物的润湿性和溶解性，并减少或防止药物沉淀。从生产角度而言，使用表面活性剂提高溶解度比其他非常规剂型（如固体分散体）更适合生产与降低成本。 十二烷基硫酸钠（SLS）是一种很常用的阴离子型表面活性剂，具有很强的增溶能力，用在固体口服制剂中提高难溶性药物的溶解度。除了上述作用之外，SLS还会影响口服固体制剂的生产过程。不同来源的SLS含有不同含量的表面活性杂质，其中大部分是同源的醇类，其表面活性在SLS的两个数量级以上（见表2）。这些已知或未知的杂质可能有助于表面活性剂的功能，并改变SLS在溶出介质或固体口服制剂中提高药物溶解性时的增溶作用。不同来源的SLS可能具有不同的物理性质，如熔点、粒度、微观形态，这可能影响药物的溶出和生产过程[3]。 表2. 不同来源的SLS检测结果 不同来源的SLS的扫描电镜图如下所示，Spectrum公司SLS大多数颗粒具有更少的球形形状，长度大于25μm，一些聚集体大于150μm。Cognis公司的SLS大多数颗粒是较大、多孔、不规则的聚集体。Sigma公司的SLS颗粒呈薄片状，表面有层状结构，颗粒的直径约为2μm至数百微米。三个公司的SLS粒度分布测定结果差异很大。 图3. Spectrum公司的SLS扫描电镜图 图4. Cognis公司的SLS扫描电镜图 图5. Sigma公司的超纯SLS扫描电镜图 图6. Spectrum、Cognis、Sigma公司的SLS粒度分布图（未微粉、微粉） 在湿法制粒中，不同来源和不同粒度的SLS所需的水量和制粒时间也不同。含有SpectrumSLS的辅料制粒时的用水量比其他两个来源的SLS少。因此在固定制粒时间时制粒所需的水量与SLS的表面张力的顺序相同：Spectrum < Cognis < Sigma（超纯）。 表3. 不同来源和不同粒度的SLS所需的水量和制粒时间 根据上述案例可见，在进行含有SLS的制剂处方工艺研究中有必要研究不同来源SLS的性质、粒度分布等性质，必要时制定辅料的内控标准。 案例4：辅料化学结构式与功能的相关性 某药物的片芯辅料之一为all-rac-α-Tocopherol，中文名为α-生育酚，结构式中含有酚羟基，作为抗氧剂使用。但有时研发人员误将其认为是维生素E而使用了中国药典中的原料药维生素E作为抗氧剂使用，从结构式中可见由于药典中的维生素E为α-生育酚的醋酸酯，因此已没有抗氧化作用了。所以，使用辅料时应注意辅料的化学结构和其作用的关系。 案例5：辅料中的活性杂质 辅料中也有很多类活性杂质，这类杂质可以与API发生反应。以过氧化物为例，聚山梨酯、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、聚乙二醇（PEG）、羟丙基纤维素（HPC）等是含有过氧化物的辅料，如果根据文献报道或研究发现API容易被氧化，由于不同的API对氧化的敏感性可能不同，那么在处方筛选阶段就需要设计相应的实验来研究论证这些辅料中不同过氧化物含量对制剂中杂质的影响，根据数据结果来确定该辅料中过氧化物需要控制在什么限度才能保证制剂的质量和稳定性，保证杂质在整个货架期内的增加趋势不高于原研制剂。 辅料中的过氧化物包括过氧化氢(H2O2)，氢过氧化物(ROOH)，有机过氧化物(ROOR’)等。过氧化物常用于聚合物的生产，在纯化过程中很难被完全去除，此外，在聚合物的降解时也可能会产生过氧化物。不同的生产条件、纯化工艺、不同存放时间、不同生产厂家、以及相同厂家不同批次之间，过氧化物的含量都可能存在较大差异。 过氧化物可以通过以下三种途径与API发生氧化反应：亲核加成、亲电取代、金属存在下的自由基反应。如果发现API中的氧化杂质增加，且处方中包括上述辅料应进行有针对性的研究和控制。 醛类、有机酸（如甲酸、乙酸等）、还原糖、元素杂质等辅料中活性杂质的控制综见美国基因泰克公司的综述[4]。  4、辅料CQA的分析技术 从上述案例中可见，辅料变异有时会显著影响自身的性质和功能，也会对制剂的关键质量属性和工艺的选择重要有影响。我国仿制药一致性评价申报资料中的P.4部分就要求对辅料的控制进行研究和说明。因此，在仿制药研发中，不但制剂人员应该对辅料有深入了解，分析人员也应该掌握评价辅料特性的分析方法，以促进对QbD药品研发先进理念的理解。 从上文分析可知，辅料差异的来源包括：source to source，site to site，batch to batch， supplier to supplier，year to year等。为了表达这些差异，我们可以从“微观”和“宏观”两个角度进行分析。 辅料的微观属性分析技术。X射线粉末衍射法、DCS法、TGA法、NIR法、固态核磁SSNMR、KFT或干燥失重法、pH测定法等方法常用来对辅料的微观属性进行分析，如结构式、晶型或无定型、熔点、水分、酸碱度等。其中，SSNMR法区分辅料化学结构、NIR法在区分辅料批间差异方面具有重要应用。 辅料的宏观属性分析技术。辅料粉体学特性的测定方法，如流动性、堆密度、压缩指数、粒度分布、扫描电镜（SEM）等指标都有相关的检测技术，详见USP<1174> POWDER FLOW粉体流动性等其他检测技术章节。 当辅料的来源、生产工艺、稳定性等发生变化时，采用上述分析技术进行综合分析，往往可以发现辅料性质的差异，当然辅料的检测方法也是需要进行方法学验证的。5、辅料质控相关的指导原则和质量标准 ICHM7和ICHQ3D大家经常会用于成品的质量控制，如原料药或制剂。但是，对辅料的质量控制而言，也有特殊规定。例如ICHM7规定对已上市药品中使用的辅料、香精、着色剂等可不进行基因毒性杂质的有关研究，然而对于新辅料而言，ICHM7要求对首次在制剂中使用到的辅料进行安全风险评估，因此这类辅料需要关注遗传毒性杂质的控制。ICHQ3D用于原料药和制剂的金属杂质控制，对于辅料而言，也可能引入金属杂质，如Pt、Pd等，ICHQ3D同样适用于辅料的金属杂质研究，常用的方法为ICP-MS。 此外，EP、USP-NF、JP等国外药典标准也经常收载ChP没有收载的辅料标准，在对辅料标准进行分析研究时，应考察将其汇总对比，详细标准检测方法和限度，根据对制剂产品关键质量属性的影响，制定相应的控制指标和控制方法、限度标准，从物料的源头上来确保产品质量的稳定性和均一性。6、QbD研发理念与辅料控制 QbD理念通过ICHQ8、Q9、Q10指导原则进行了表达，QbD强调对制剂处方、工艺的理解和控制，其中重点概念包括目标产品质量概括QTPP、关键质量属性CQA、关键物料属性CMA、设计空间DS等。因此应该对原料、辅料、包材、工艺、设备、分析方法等进行充分的研究与理解，对今后可能出现变异进行提前判断。 对于辅料的选择，是药品研发中一个很重要的环节，辅料的选择影响生物利用度（BA）或生物等效性（BE）、药物稳定性以及生产重复性。有时，辅料选择时往往需要综合考虑很多问题，如为了提高生物利用度、生物等效性而牺牲一定程度的药物稳定性，这时就需要选择合理的包材或制定合理的控制策略来实现和保证。 把辅料的CQAs与制剂成品的QTPP联系起来，只要制定了辅料控制策略就能够保证产品符合要求，而为了完成这种“过程中的控制策略”，首先需要结合国内外药典标准对辅料的基本检测指标进行分析；其次需要结合辅料的厂家报告和自检结果分析存在的差异；第三需要结合制剂处方工艺研究寻找辅料的CQAs并制定适用于特定药物的内控标准。 辅料虽然无药理活性，但却是制剂的重要组成部分，缺少辅料制剂的性能是无法实现的。药品中使用到的辅料的性质往往是发生变化的，这些变化往往来源于生产工艺的变化。辅料的某种特性的变化会影响到制剂的性能和功能，应充分理解了这些变化对制剂关键质量属性的影响。多种辅料的分析检测技术为评估这些变化提供了方法，应注意积累和总结。此外，辅料的包装、贮藏条件对辅料质量的影响，例如光、氧、湿、热等因素都会促进辅料中过氧化物的形成，聚维酮等辅料使用中需注意包装的合理性和完整性。 可以预见，随着我国仿制药一致性评价工作的深入开展，人们对辅料关键质量属性的研究和控制将会得到前所未有的重视。 2024年8月16日，2024CMC（CRO&MAH &CMO）博览会同期“中国药用辅料大会”。汇聚医药行业专家、学者、企业代表等，共同探讨@关联审评审批政策@功能性辅料@药用辅料变更@药用辅料选择及应用....推动药用辅料行业的创新和发展。 参考文献 [1] 白璐,王博,吴疆,任晓文.不同型号甘露醇对吲达帕胺直接压片的影响研究[J].现代药物与临床,2014,29（4）：338-341 [2] 赵存婕.探讨不同粒度的甘露醇对于直接压片产品的影响[J].黑龙江医药,2014,27(3):559-562 [3] Dongmei Qiang, Jocelyn A.Gunn, Leon Schultz & Z. Jane Li.Evaluation of the impact of sodium lauryl sulfate source variability on solid oral dosage form development [J]. Drug Development and Industrial Pharmacy, 2010; 36(12): 1486–1496. [4] Kelly Zhang, Jackson D.Pellett, Ajit S. Narang, Y. John Wang, Yonghua Taylor Zhang. Reactive impurities in large and small molecule pharmaceutical excipients-A review [J]. Trends in Analytical Chemistry,101 (2018) 34-42.