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本次培训针对CGT企业或研发机构有一定CMC基础的工艺和质量主管进阶提升，讲述工艺与治疗关键点，给与尽可能多的避坑指南，帮助其成为独当一面的CMC专家。近日传奇生物宣布其CAR-T疗法——西达基奥仑赛（Carvykti）在美国获FDA批准用于复发或难治性多发性骨髓瘤患者的二线治疗，这让其成为了首个且唯一获批用于多发性骨髓瘤（MM）患者二线治疗的B细胞成熟抗原（BCMA）靶向疗法（包括CAR-T疗法、双抗以及ADC药物）。2017年，Carvykti在ASCO上一战成名，随后传奇生物和老牌MNC强生完成BD共同开发合作。而也正因为和强生的牵手，也让Carvykti的临床开发以及商业化潜力得到了极大程度的释放。目前Carvykti正在朝着MM的一线疗法冲刺，强生预测，这款药今年的销售额会突破10亿美元，成为继泽布替尼之后又一款由中国药企开发的重磅炸弹。和炙手可热的Carvykti相比，全球首款获批的BCMA CAR-T疗法Abecma则显得有些黯然失色，Abecma几乎在同一时间段获得FDA批准用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤患者的三线治疗甚至并没有激起太多水花。究其原因也并不是很难理解，尽管在时间上比Carvykti早上市一年时间，但在临床数据以及推进速度全面落后的情况下，在多发性骨髓瘤市场的争夺战上，被压一头的Abecma确实也是难言乐观。如果说Carvykti背后的传奇生物是正在通往成为传奇的路上，那么Abecma背后的蓝鸟生物（Bluebird bio）则让人唏嘘不已。作为全球基因和细胞疗法（CGT）的先驱，蓝鸟生物的故事为人熟知，尽管手握三款商业化品种（Zynteglo、Skysona以及Lyfgenia），但由于定价过高等各种复杂因素迟迟打不通商业化之路的原因，蓝鸟生物在近些年显得步履蹒跚，市值仅剩2亿多美元，资金窘迫，蓝鸟生物已经使出了各种办法，但仍然于事无补。尽管蓝鸟生物分拆出来了独立上市公司2seventy bio和BMS共同推进Abecma的临床开发和商业化，并取得了一定成绩，但仍无法止渴。蓝鸟生物所遇到的难题，不过是目前全球范围内以CAR-T疗法为代表的CGT领域所面临的境遇的缩影，如果说二十年前其面临的问题是如何将其转化到临床，那么在目前这个阶段面临的问题将是更深层次甚至更难以解决的的，亟需解决的药物自身安全性问题，越来越难的资本市场环境，难以降低的成本，根本上难以解决的商业化问题以及药监机构监管难度，直接让CAR-T疗法戴上了几副沉重镣铐。在现如今的医药寒冬之下，CAR-T疗法也只能戴着镣铐起舞。1戴着镣铐起舞2017年由诺华开发的CAR-T疗法Kymriah获美国FDA批准上市用于治疗25岁以下急性淋巴细胞白血病（ALL）的复发或难治性患者，成为全球首个上市的自体细胞CAR-T疗法，开启了CAR-T商业化元年。图1：目前全球范围内已上市CAR-T产品（参考自医药魔方）自Kymriah以来，CAR-T凭借着优异的有效性数据一炮而红，迅速点燃了全球范围内CAR-T疗法的研发热情（尤其是中美两地）。截至目前，在短短几年时间内全球范围内已经有10款CAR-T产品获批面世，其中FDA已经批准了6款产品，国内目前也已经有4款CAR-T疗法获批，但CAR-T疗法的安全性问题，却一直是悬在其头上的达摩克利斯之剑，不论是已上市品种还是临床阶段的在研品种，均无法做到独善其身。CAR-T疗法中临床中最常见也是最严重的两个CAR-T细胞的毒副作用为细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），也称CAR-T细胞相关脑病综合征（CRES），而这些在FDA的黑框警告中均有体现。去年年底，FDA又宣布正在调查靶向BCMA或靶向CD19的CAR-T细胞疗法存在的引发T细胞恶性肿瘤的严重风险，于是在包括Abecma、Carvykti在内的CAR-T疗法标签内又加上了这一条黑框警告。与此同时，CAR-T疗法仍面临着在部分患者中无效或复发耐药的难题，靶抗原丢失或下调、疾病进展以及CAR-T细胞本身扩增持续不足，是CAR-T细胞治疗后持续缓解的主要限制。目前下一代CAR-T疗法将解决安全性问题作为了重中之重，即使用细胞来源和工程化设计策略，将细胞来源从患者自身转向可更为规模化生产的同种异体来源，以至最终在患者体内直接制造CAR-T细胞，可能帮助解决疗法制造和给药方面的局限性，并且提高安全性和缓解的持久性。如果说目前一直存在的安全性问题是限制CAR-T疗法发展的一大障碍，那么由高昂成本导致的定价过高更让准入部门以及众多患者望而却步。众所周知，CAR-T疗法存在规模化生产和供应等诸多壁垒，具体表现在生产环节多（包含质粒生产、病毒载体生产和细胞工艺）、工艺复杂难度大且质控环节要求严格、需要大量人工操作且培训费用高、复杂的供应链体系，从而导致出现生产成本高昂、产能不足等难题，从上表不难看出，CAR-T疗法的商业化价格一致居高不下，尽管作为革命性的治疗手段，但动辄几十万美元的天价也让其未来的发展前景又增添了一丝不确定性。如何解决过高的成本已经成为了CAR-T疗法继续前进亟需解决的问题，而近期印度推出的NexCAR19在一定程度上给出了解题思路，印度药企ImmunoACT开发的CAR-T疗法（NexCAR19）单次治疗费用仅为3-4万美元，约合20-30万元人民币，是现有欧美CAR-T疗法价格的十分之一，也是我国CAR-T疗法价格的五分之一。凭借着较低的人力成本，NexCAR19的研究小组选择了完全在印度开发、测试以及生产该产品，与此同时，ImmunoACT选择用自己搭建的技术平台用于生产病毒载体，将成本进一步压缩。此外，印度研究团队还找到了一种更便宜的大规模生产工程细胞的方法，避免了使用昂贵的自动化机器。为了简化CAR-T疗法复杂的供应体系，ImmunoACT和临床机构也直接进行合作，以临床基地作为中心，在临床机构旁边设立cGMP生产基地，简化运送流程并辐射周边。尽管NexCAR19目前已经在两项前期临床研究中显示出了一定的有效性，但是否能在更大规模的临床上验证安全以及有效性，以及生产研发甚至供应模式能否通过更为严格的药监体系核查，都得打上一个问号，但目前已经释放出这一积极信号，也为未来规模破局提供了一定参考依据。2巨头游戏尽管CAR-T疗法目前受到了诸多限制，但值得肯定的是，CAR-T的商业化潜力，已经得到了一定程度的释放，商业化表现仍在爬坡。除了首款上市的Kymriah，其余的几款CAR-T疗法仍保持不错的增长势头，在未来均有成为重磅炸弹的潜力，而这几款CAR-T疗法的共同点是商业化均有MNC参与。随着近些年来，MNC对这一赛道的关注以及投入与日俱增，CAR-T疗法也成为了各大巨头的必争之地。作为新兴赛道，对于目前CAR-T的入局者而言，摆在其目前的残酷现实是，仅仅依靠自己的力量向前推进临床或是商业化难于上青天，从目前已经上市的几款产品经验看来，CAR-T疗法的开发，尤其是临床以及商业化方面，仍旧是属于巨头的游戏。Carvykti作为一款BIC CAR-T疗法，其优异的早期临床数据不必多言，但若没有强生的慧眼识英，Carvykti的临床以及商业化潜力想必没有那么快释放。在美国Carvykti于2022年2月获批上市，用于复发/难治性多发性骨髓瘤（MM）的五线治疗，仅仅在两年之后便步入MM二线治疗领域，并在商业化定价高于Abecma的情况下对其完成了弯道超车，在其中自然少不了强生的巨大推力。而作为目前全球范围内商业化最为成功的CAR-T疗法Yescarta，其商业化的成功，除了疗效优异、产品定价有优势以外，还得益于抢占了市场先机，Yescarta在2017年成为FDA 批准的首款针对多线治疗后复发或难治的成人大B细胞淋巴瘤的 CAR-T 疗法。在全球市场的布局上，Yescarta目前已在欧、美、日等超30个国家获批上市。再加上Yescarta 一直在不断扩展适应症（大B细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤），向前推进治疗线数、扩围覆盖群体，持续抬高市场天花板，这一切的背后，也体现出了吉利德作为一家MNC的苦心经营，对于当年Yescarta的开发者Kite Pharma而言，被吉利德以119亿美元收购，其也顺利完成了自己的历史使命，得以体面离场。上述两款产品的成功经验表明，在CAR-T疗法的商业化进程中，疗效和定价是基础，市场以及临床布局、合作模式则是关键，而这些都是MNC所擅长的。但残酷的现实却是，MNC的精力也是有限的，目前也仅仅有诺华、吉利德、强生等寥寥数家证明自己可以玩得转CAR-T疗法，尽管后面也有阿斯利康、拜耳、艾伯维等巨头们正挥舞着支票准备进场，但对于Biotech们而言，无论是被收购，还是和巨头进行BD合作，想要获得一个体面的结局，在目前的大环境下看起来也并不简单。3珍珠幻象Emily的故事想必对于每个熟知CAR-T疗法的朋友来说都不会陌生，正因为2012年Emily成为了全球第一位接受CAR-T疗法治疗的白血病儿童患者并在此后的时间内顺利治愈，让CAR-T疗法声名大噪。时至今日，根据Clinical Trials官网显示（截至去年年中），全球CAR-T疗法临床试验登记项目数量已超1000项，其中中国登记项目也已经超过600项，但集中在CD19，BCMA等过于拥挤的靶点也是不争的事实，其中有多少存在临床价值的产品，也存在疑问。如果说CAR-T疗法是一颗仍未打磨完全的珍珠，那么这颗珍珠背后所折射出来的，是泡沫的幻象，还是希望的曙光，还需要等待时间去考证。尽管目前仍有一系列问题需要解决，但行业内俨然也已经在展望CAR-T疗法的下一站，无论是开发通用型CAR-T，抑或是希望拓展CAR-T在市场更为广阔的实体瘤甚至是自身免疫疾病的应用，机遇与挑战共存。就数据来看，CAR-T在实体瘤上的探索仍处于早期阶段，截至2022年年底，在美国NIH上登记的临床试验为249项，其中临床研究基本处于早期研究阶段（Ⅰ/Ⅱ期），靶点分布也极为分散，包括了磷脂酰肌醇蛋白聚糖3（GPC3）、GD2、EGFR、间皮素（MSLN）、MUC-1、HER-2、PSMA等，其中布局MSLN以及GPC3的CAR-T产品最多，二者占所有临床试验的20%以上。图2：CAR-T在实体瘤上靶点分布以及适应症探索情况与此同时，CAR-T疗法目前在自身免疫疾病领域的探索已经涵盖了系统性红斑狼疮（SLE）、狼疮性肾炎（LN）、抗合成酶抗体综合症（ASS）、重症肌无力（MG）等，目前已经在早期临床中验证了有效性以及安全性。但遗憾的是，随着上周来自中国的CAR-T研发公司南京蓝盾生物科技有限公司申请破产，CAR-T疗法的出清，也浮上水面，而南京蓝盾生物所开发的产品，正是靶向间皮素（MSLN）的自体CAR-T细胞治疗产品，用于治疗复发性卵巢癌，在几大关键问题未得到解决之前，即使想要在不同适应症领域予以探索，也如同空中楼阁。一定程度而言，CAR-T疗法的开发者们都是伟大的，其给了饱受摧残的肿瘤患者成为下一个Emily的可能性。同时行业的残酷性也是真实存在的，无论是仍在苦苦挣扎的蓝鸟生物，还是已经黯然退场的南京蓝盾，但相信他们也都作出了最大努力，CAR-T行业想要继续向前发展，需要行业内每一个人以及每一个环节的共同努力，打破围城。参考资料：（上下滑动查看更多）1.CARVYKTI® is the First and Only BCMA-Targeted Treatment Approved by the U.S. FDA for Patients with Relapsed or Refractory Multiple Myeloma Who Have Received at Least One Prior Line of Therapy，from Johnson & Johnson website；2.同写意：蓝鸟生物：“优等生”的落寞与自救；3.血液肿瘤CAR-T细胞治疗的现状与挑战，中国肿瘤临床, 2023, 50(1): 49-54. doi: 10.12354/j.issn.1000-8179.2023.20221394；4.Secondary Cancers after Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy，Nicole Verdun, and Peter Marks，DOI: 10.1056/NEJMp24002095.36Kr · 胡香赟：CAR-T迎来至暗时刻？对话范晓虎：不是穷途末路，而是刚刚开始；6.Mallapaty S. Cutting-edge CAR-T cancer therapy is now made in India - at one-tenth the cost. Nature 2024 Mar 21.DOI:10.1038/d41586-024-00809-y (Epub ahead of print)；7.Cut-price CAR-T cell therapies top India’s biotech agenda，Nature Biotechnology | VOL 37 | December 2019；8.7.Verma et al., The next-generation CAR-T therapy landscape. Nature Reviews Drug Discovery, https://doi.org/10.1038/d41573-023-00140-7；9.The current landscape of CAR T-cell therapy for solid tumors:Mechanisms, research progress, challenges, and counterstrategies，Front. Immunol. 14:1113882. doi:  10.3389/fimmu.2023.111388210.CAR-T for lupus: the ‘tip of the iceberg’ for cell therapy in autoimmune disease，from biopharmadive.更多优质内容，欢迎关注↓↓↓

再下一城！美国时间4月22日，传奇生物宣布，欧盟委员会已批准CARVYKTI（西达基奥仑赛）用于治疗复发和难治性多发性骨髓瘤成人患者，这些患者既往至少接受过一线治疗（包括一种蛋白酶体抑制剂（PI）和一种免疫调节剂（IMiD）），在最后一次治疗出现疾病进展并且对来那度胺耐药。此前，美国食品药品监督管理局（FDA）于4月5日批准CARVYKTI用于治疗既往接受过至少一种治疗（包括一种PI和一种IMiD）且对来那度胺耐药的复发或难治性多发性骨髓瘤成人患者。从去年的业绩来看，Carvykti总销售额达到5亿美元，同比增速273%，成为全球CAR-T市场最大的黑马。优异的成绩，也带动了母公司金斯瑞的财报增长。据金斯瑞2023年度业绩报告显示，其全年收益增至8.4亿美元，同比增长34.2%。考虑到去年的CXO寒冬，金斯瑞的表现不可谓不出挑。今年第一季度刚过不久，又在短时间内连续攻下美国、欧盟全球两大主要市场，传奇生物2024年的业绩想必也不会低。市场普遍预计，Carvykti的销售额有望在2024年突破10亿美元。可尽管发展可以说一帆风顺，但接下来，传奇生物如果在国内获批，或将要面临两大挑战。一是“卷”，随着今年3月科济药业的CAR-T疗法泽沃基奥仑赛注射液（赛恺泽）正式获批上市，全球上市的CAR-T疗法数量已经达到了11款之多，仅在国内，目前就有5款CAR-T产品在相互竞争，“内卷”态势已然相当剧烈。二是“价格”竞争，究其本质，这也是内卷带来的结果。去年11月，合源生物的纳基奥仑赛获批上市，定价99.9万元，打破了“百万定价门槛”。不但引发了市场关于CAR-T疗法降价的讨论，也无形中压低了后来者的价格空间。今年初，复星凯特又宣布推出了“按疗效价值支付计划”，开始探索“按疗效付费”的模式：符合条件的患者在使用奕凯达治疗后，若未能达到完全缓解（CR），将获得最高60万元的返还。国内药企的竞争虽说激烈，至少还在可控范围内。更可怕的是来自美国、印度、巴西等国的“白菜价”CAR-T。今年3月，美国一家非营利组织Caring Cross宣布与巴西卫生部所资助的基金会Fundação Oswaldo Cruz (Fiocruz)达成合作，共同开发用于白血病、淋巴瘤和艾滋病相关的CAR-T细胞疗法。第一个CAR-T疗法项目预计仅3.5万美元/针，换算成人民币，仅25万出头。以仿制药著称的印度速度更快。早在去年10月，印度公司ImmunoACT推出了其首款CAR-T产品靶向CD19的NexCAR19，根据外媒报道，NexCAR19的单次治疗费用亦仅在3万-4万美元左右。反观国内，由于定价昂贵，市场教育不足，CAR-T产品的销售增速依然不及预期。规模上不去，导致进口设备和载体等材料无法形成规模效应，价格下不来，相互影响，形成恶性循环。“内忧外患”下，我国已经出现了第一个CAR-T企业破产案例：4月9日，全国企业破产重整案件信息网发布的一则公示显示，南京蓝盾生物科技有限公司（简称“蓝盾生物”）因不能清偿到期债务，南京市栖霞区人民法院于2024年1月15日做出(2024)苏0113破14号民事裁定书，裁定受理债务人蓝盾公司破产清算一案。这家2018年成立的公司，曾一度拿下国内首家获批开展临床治疗复发难治型卵巢癌的CAR-T品种，而今的命运，难免令行业唏嘘不已。如今医药寒冬还没过去，产业界“一半海水一半火焰”的两极分化趋势却愈发明显。接下来，谁会一路高歌？又有谁会黯然出局？CAR-T的未来究竟在哪？欢迎在4月12日（本周五）18:00关注E药经理人与东北证券共同推出的【CM10周周谈】直播栏目。