MCARH-109

2025年12月12日，《英国医疗保健》报道了一则振奋人心的病例：一名确诊为脑转移性小细胞肺癌的患者V女士，在接受CAR-T细胞疗法治疗满一年后，病情实现完全缓解——她胸部的肿瘤彻底消失，脑部的癌细胞也已坏死并逐步被清除。 值得一提的是，V女士，是美国首批接受CAR-T细胞疗法治疗脑转移性小细胞肺癌的患者之一。她的康复案例，直观印证了临床研究的重大价值：能让前沿创新疗法在大规模普及应用前数年，就为深陷困境的患者带去重生的生机。这不仅是CAR-T细胞疗法在实体瘤治疗领域的一次亮眼突破，更给无数晚期癌症患者和家属注入了强心针！ ▲截图源自“uknow” CAR-T治疗实体瘤的里程碑案例：助肺癌脑转移患者逆转命运，从2个月生存期到完全缓解 V女士是美国首批接受CAR-T疗法治疗脑转移性小细胞肺癌的患者之一，她的康复案例直观印证了临床研究的重要价值——能让前沿疗法在大规模普及前，就为绝境中的患者带去生机。而她的这场抗癌之战，并非一帆风顺。 2022年，52岁的V女士因持续声音嘶哑就医，检查结果令人震惊：胸腔内长有一个垒球大小的肿瘤，已压断她两根脊椎骨；进一步诊断确诊为小细胞肺癌伴脑转移。在化疗、放疗、免疫疗法等常规治疗手段相继失效后，医生告知她仅剩两个月的生存期。 然而天无绝人之路，彼时肿瘤内科专家郝忠林医学博士（ZhonglinHao，M.D，Ph.D）正主导一项创新性临床试验——将此前多用于血液癌症的CAR-T细胞疗法，拓展应用于小细胞肺癌治疗。该疗法的核心原理是：提取患者自身的T细胞进行基因改造，使其具备精准识别并攻击癌细胞的能力，再回输患者体内。这项试验，也是CAR-T疗法向肺癌领域探索的关键一步，毕竟该疗法当时尚未获批用于肺癌治疗。 ▼嵌合抗原受体（CAR）的结构 ▲截图源自“uknow” 但遗憾的是，V女士因服用背痛药物存在潜在副作用，不符合临床试验入组条件。为了帮她抓住这最后一线生机，郝医生向FDA申请紧急新药研究授权，让她得以在试验之外接受治疗——这类授权本就是为常规方案用尽、时间紧迫的危重患者量身定制。令人欣慰的是，申请最终获批，V女士于2024年9月9日顺利接受CAR-T治疗。整个输液过程仅90分钟，治疗后仅需住院一天监测潜在副作用。V女士回忆，以往每次放化疗后，她都需要很久才能恢复，而这次治疗后竟毫无不适感，久违地找回了身体正常的状态。 治疗满一年后，令人振奋的好消息传来：V女士的病情实现完全缓解（CR），胸腔内的肿瘤彻底消失，脑部的癌细胞也已坏死清除。如今的她，已经能够如常开车、购物，尽情陪伴儿孙共享天伦。她也希望用自己的经历鼓舞更多病友：“别像我当初那样恐惧，遇到愿意为你全力争取的医生，一定要选择相信。我坚信，这份生机也能惠及更多人”。 据悉，V女士的主治医生郝忠林博士正在撰写该病例报告，准备公开发表。他认为，这一病例充分展现了CAR-T疗法攻克脑转移实体瘤的巨大潜力，更坚定了科研人员探索创新疗法的决心，为那些治疗选择极其有限的癌症患者开辟新的希望之路。 ▼V女士的主治医师获FDA紧急授权，为她实施 CAR-T 细胞疗法治疗 ▲图源“uknow”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 CAR-T疗法精准狙击非小细胞肺癌，疾病控制率高达87% 其实，CAR-T疗法早已在肺癌治疗领域崭露头角。早在2025年ASCO大会上，就公布了一项关于CEA CAR-T细胞疗法治疗复发或难治性非小细胞肺癌的Ⅰ期临床试验振奋数据。 ▲截图源自“ASCO” 该研究纳入18例经≥2线治疗后复发的成年转移性非小细胞肺癌患者，患者中位年龄60岁，既往接受治疗线数中位数达4线（范围2-10线）。其中15例患者接受了CEA CAR-T细胞静脉输注治疗，分别采用三种剂量水平（0.75×10⁶、1.5×10⁶和3×10⁶ CEA CAR-T细胞/kg），中位随访时间为5.7个月。 结果显示：7例患者达到部分缓解（PR），6例病情稳定（SD）；最佳疾病控制率（DCR）达87%，客观缓解率（ORR）为47%。值得关注的是，肿瘤细胞中CEA染色强度≥30%且完整表达、无脑转移的患者，其无进展生存期（72.7%vs.25.0%，p=0.03）和总生存期（90.9%vs.0%，p=0.003）均显著优于其他患者。 综上，单次输注低氧反应性CEA CAR-T细胞，在复发/难治性非小细胞肺癌治疗中展现出良好疗效与可控安全性。这一发现也凸显了特定NK细胞状态及免疫相互作用，在CEA CAR-T疗法疗效发挥中的潜在价值。 ▼不同剂量下的临床反应 除此之外，既往还报道过一则CAR-T疗法治疗肺癌的振奋案例：一名68岁男性非小细胞肺癌患者，治疗前右侧胸膜存在高摄取转移灶；在接受包含CAR-T细胞疗法的全身治疗后，PET/CT检查显示转移灶高摄取信号明显缩小，直接印证治疗有效。 ▲图源“MDPI”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 两款创新CAR-T改写胶母治疗格局：国产通用型斩获80%缓解率，双靶点疗法1-2天缩小肿瘤 复发性高级别胶质母细胞瘤患者的中位生存期仅为6-8个月，且治疗选择极其有限。近年来，研究团队通过CRISPR-Cas9技术编辑，破坏内源性T细胞受体以预防移植物抗宿主病，并敲除HLAI类分子减轻宿主抗移植物反应，成功构建出通用型同种异体IL-13Rα2特异性CAR-T细胞（MT026）。 2026年1月6日，《自然通讯》杂志报道了我国一项针对MT026的首次人体临床试验（ChiCTR2000028801）该研究纳入了既往治疗失败、预期寿命较短的高级别胶质瘤患者，采用腰椎穿刺鞘内注射方式给予MT026。 结果显示：在入组的5例患者中，1例达到完全缓解（CR），3例达到部分缓解（PR），临床缓解率达80%。这些初步数据，有力支持了局部应用通用型异基因CAR-T细胞疗法治疗复发性胶质母细胞瘤的潜在价值。 ▲截图源自“Nat Commun” 事实上，早在2024年，《自然医学杂志》就曾报道过另一款双靶点CAR-T细胞（CART-EGFR-IL13Rα2）Ⅰ期临床试验（NCT05168423）的振奋数据。该疗法创新性打破传统CAR-T单一靶点局限，同时靶向胶质母细胞瘤高表达的IL13Rα2（75%患者存在）与EGFR（60%患者存在）两种抗原，这项试验共纳入6例复发性胶质母细胞瘤患者。 治疗数据同样令人振奋：所有患者在接受鞘内注射后的1-2天内，复查MRI即显示肿瘤体积缩小（详见下图），且部分患者的疗效更维持了数月之久；此外治疗相关神经毒性处于可控范围。 ▲图源“PennMedicineNews”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 综上，两款创新CAR-T细胞疗法的初步临床数据，均为治疗手段匮乏的复发性胶质母细胞瘤患者，点亮了新的生命希望。 GPRC5D CAR-T成多线治疗失败骨髓瘤免疫治疗新利器，PR率71%，CR率35% 靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T细胞疗法，虽已在晚期多发性骨髓瘤治疗中展现疗效，却存在较高复发率。在此背景下，G蛋白偶联受体C类5组D成员（GPRC5D）被证实为多发性骨髓瘤的全新免疫治疗靶点。 《新英格兰医学杂志》刊载了一项针对GPRC5D靶向CAR-T细胞疗法（MCARH109）的Ⅰ期剂量递增研究（NCT04555551）。该研究共纳入17例经多线治疗的多发性骨髓瘤患者，其中不乏BCMA CAR-T疗法复发的患者，研究设置四种剂量水平开展试验。入组患者中位年龄60岁（范围：38-76岁），既往接受治疗方案的中位数达6线（范围4-14线）。 研究结果显示：全队列中71%的患者达到部分缓解（PR）及以上疗效（95%置信区间[CI]：44%-90%），其中59%达到非常好的部分缓解（PR）及以上，35%实现完全缓解或严格意义上的完全缓解（CR）。全队列中位缓解持续时间为7.8个月（95%CI：5.7个月~未达到），25×10⁶~150×10⁶个细胞剂量组的中位缓解持续时间同样为7.8个月（95%CI：4.6个月至未达到）。中位随访10.1个月（95%CI：8.5至未达到）时，12例达到部分缓解及以上疗效的患者中，50%仍处于无进展状态，其中2例患者在接受MCARH109输注后，随访时间已超过1年（详见下图A）。 ▲图源“N Engl J Med”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 值得一提的是，下图展示了接受25×10⁶个CAR-T细胞治疗的患者1，在基线和治疗后的正电子发射断层扫描（PET）图像（详见下图B）。 ▲图源“N Engl J Med”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 综上，这项研究证实GPRC5D是多发性骨髓瘤治疗中极具潜力的有效免疫靶点，为经多线治疗甚至BCMA CAR-T复发的患者，开辟了全新的治疗方向。 · CAR-T疗法的在招靶点及癌种 · 好消息是，目前有多款CAR-T临床实验正在火热招募中，主要针对Claudin18.2、GPC3、GUCY2C、PSMA、CEA、间皮素（mesothelin）、MUC-1、BCMA、CD1、CD20等靶点。以及胰腺癌、胃癌、肝癌、结直肠癌、神经胶质瘤、肺癌、多发性骨髓瘤、多发性骨髓瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤等癌种。 ▼CAR-T细胞疗法的潜在治疗靶点 做过基因检测的患者，可自行查看基因检测报告，一旦发现存在上述突变，可将近期病理报告、基因检测报告等资料汇总后，提交至全球肿瘤医生网医学部（4006667998），初步评估是否有机会参加相关临床试验。一旦审核通过，有机会获得”天价“疗法免费治疗的机会。看不懂检测报告或想要明确相关靶点的患者，也可联系全球肿瘤医生网医学部，详细解读报告或了解检测详情。 小编寄语 时至今日，CAR-T细胞疗法在血液系统恶性肿瘤的治疗领域已取得突破性进展，众多患者从中受益。令人欣慰的是，近年来全球的研究人员从未停止探索的脚步，持续钻研各种新型策略，致力于降低肿瘤抗原异质性，打破免疫抑制的困境，并在胃癌、脑瘤、胰腺癌、肝癌、结直肠癌等实体瘤领域取得了突破性进展！ 全球肿瘤医学部小编也期望随着越来越多明星靶点的涌现、技术的不断革新，CAR-T疗法可以早日突破价格和癌症治疗的瓶颈，造福更多的癌症晚期患者，实现长期带瘤生存、提高生存质量、降低复发风险的美好愿景！想寻求CAR-T、TCR-T、TIL疗法等国内外抗癌新技术帮助的患者，可将病理检查报告、治疗经历、近期影像学检查等资料汇总后，提交至全球肿瘤医生网医学部（400-666-7998），进行初步评估，或申请国内外抗癌专家会诊。 参考资料 [1]Wei S,et al.Hypoxia-responsive CEA CAR-T cells therapy for relapsed or refractory non-small cell lung cancer: A single-arm, open-label, phase I trial[J]. 2025. https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2025.43.16_suppl.8517 [2]Ma H Y,et al.Advances in CAR T cell therapy for non-small cell lung cancer[J]. Current issues in molecular biology, 2023, 45(11): 9019-9038. https://www.mdpi.com/1467-3045/45/11/566 [3]Li, X,et al.Intrathecal CRISPR-edited allogeneic IL-13Rα2 CAR T Cells for recurrent high-grade Glioma: preclinical characterization and phase I trial.Nat Commun(2026). http://nature.com/articles/s41467-025-68112-6 [4]Bagley S J,et al.Intrathecal bivalent CAR T cells targeting EGFR and IL13Rα2 in recurrent glioblastoma: phase 1 trial interim results[J]. Nature Medicine, 2024, 30(5): 1320-1329. https://www.nature.com/articles/s41591-024-02893-z?fromPaywallRec=false [5]Mailankody S,et al.GPRC5D-targeted CAR T cells for myeloma[J]. New England journal of medicine, 2022, 387(13): 1196-1206. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2209900 [6]https://uknow.uky.edu/uk-healthcare/markey-patient-cancer-free-after-landmark-car-t-treatment 本文为全球肿瘤医生网原创，未经授权严禁转载 扫描添加病友群 抗癌资讯｜新技术｜新药研发｜权威专家 入群免费领取抗癌资料 关心

多发性骨髓瘤(multiplemyeloma,MM)是一种累及浆细胞的血液系统恶性肿瘤,是第二常见的血液系统恶性肿瘤。近日，Portuguese AJ等在《JCO Oncology Practice》杂志发表了一篇关于多发性骨髓瘤的新的治疗方案的文章，系统介绍了多发性骨髓瘤目前主流的治疗方案及新的治疗药物、治疗方案选择。摘要    多发性骨髓瘤（MM）是第二常见的血液系统恶性肿瘤，其特征为反复的缓解-复发，且在每次治疗后对治疗的耐药性不断增加。尽管MM几乎无法治愈，但最近的治疗突破已根本改变了其治疗格局。本次综述探讨了不断演变的治疗模式，涵盖从新诊断的MM到复发或难治性MM。在前线治疗中，治疗策略已超越传统对自体干细胞移植适应症的关注，转向基于患者接受四联治疗适应性的更广泛分类。在复发/难治性疾病的治疗中，新型免疫疗法，包括嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法和双特异性抗体，已彻底改变了治疗方式，为先前选择有限的患者带来了新的希望。精准医疗在多发性骨髓瘤（MM）治疗中发挥着越来越重要的作用，Venetoclax在t(11;14)易位患者中显示出显著的疗效，推动了针对这一亚组的靶向治疗。在未来，正在研究的CAR-T产品和cereblon E3连接酶调节剂，如Mezigdomide和Iberdomide，可能会提供比现有疗法更快、更持久的反应。此外，Belantamab mafodotin，一种在2022年从美国市场撤回的抗体-药物结合物（ADC），经过最近的随机试验获得积极结果，正处于重新批准的边缘。尽管这些疗法具有显著潜力，但在管理毒性、确保治疗可及性和优化治疗顺序策略方面仍然面临挑战。随着治疗武器库的扩展，制定平衡疗效与生活质量的个性化MM治疗计划的需求变得更加重要。背景    美国每年确诊多发性骨髓瘤病例超过35,000例。其特征是经历缓解和复发的周期，每次后续治疗都会导致疾病抗药性和治疗效能减弱的增加，同时由于终末器官病变的进展，患者的发病率和死亡率也随之增加。这通常会导致三类难治性疾病的发生，其特征是对三种主要治疗药物类别产生耐药性：抗CD38单克隆抗体（mAbs）、免疫调节性酰亚胺药物（IMiDs）和蛋白酶体抑制剂（PIs）。即使是对初始治疗反应良好的患者，包括那些接受巩固性自体干细胞移植（ASCT）的患者，功能性高危MM（其特征是治疗后18个月内复发）仍然预示着不良预后。    随着MM管理格局的不断演变，治疗决策的复杂性也随之增加。自2020年以来，免疫疗法和其他靶向疗法的突破标志着MM治疗进入了一个新纪元（表1）。本综述探讨了近期药物审批的影响，并重点介绍了显示出显著临床前景的新兴疗法。此外，我们还讨论了新的治疗策略，例如区分适合四药治疗和不适合四药治疗的患者——无论是否符合ASCT条件——以根据每位患者独特的临床情况优化治疗方案。表 1. 自 2010 年以来，美国 FDA 批准的多发性骨髓瘤治疗方法一线治疗    直到最近，美国新诊断MM的标准治疗是基于患者是否适合进行ASCT。符合ASCT条件的患者通常接受四药方案的诱导治疗，包括CD38靶向单克隆抗体（mAb）、蛋白酶体抑制剂（PI）、免疫调节剂（IMiD）和地塞米松，随后进行大剂量美法仑治疗及自体干细胞回输。相比之下，不符合ASCT条件的患者接受三药方案治疗，包括CD38靶向单抗或PI、来那度胺和地塞米松。然而，最近的研究促使患者的分类转向适合或不适合四药治疗。这种新方法认识到，最初被认为适合ASCT的患者可能会选择不进行移植，而在诊断时被视为不适合ASCT的患者可能由于动态虚弱的缓解——即随着新型疗法迅速缓解疾病相关症状，功能状态得到改善——而在治疗后符合条件。1适合四药治疗的患者    对于接受一线ASCT的患者，多项试验显示，四药治疗相比三药治疗具有优势。达雷妥尤单抗、硼替佐米、来那度胺和地塞米松（D-VRd）的组合在II期GRIFFIN试验和III期PERSEUS试验中均显示出显著的无进展生存期（PFS）获益，这些试验将达雷妥尤单抗加入到硼替佐米、来那度胺和地塞米松（VRd）方案中。在GRIFFIN试验中，接受D-VRd诱导治疗的患者4年PFS为87.2%，而接受VRd诱导治疗的患者为70.0%。同样，较大规模的PERSEUS试验使用皮下注射而非静脉注射达雷妥尤单抗，报告D-VRd的4年PFS为84.3%，而VRd为67.7%。    对于不符合ASCT条件的患者，III期试验——IMROZ、BENEFIT和CEPHEUS——已证实四药诱导方案的疗效（表2）。IMROZ和BENEFIT试验评估了伊沙妥昔单抗、硼替佐米、来那度胺和地塞米松（Isa-VRd），IMROZ试验比较了Isa-VRd与单用VRd的疗效，而BENEFIT试验则以伊沙妥昔单抗、来那度胺和地塞米松为对照。另一方面，CEPHEUS试验评估了D-VRd与VRd的对比疗效。IMROZ试验显示，Isa-VRd组的5年PFS为63.2%，而VRd组为45.2%。BENEFIT试验强调了治疗后1年内可测残留病（MRD）阴性率在10⁻⁵水平的显著改善（51%对比21%）。值得注意的是，BENEFIT试验采用了更为患者友好的方案，每周一次（而非每周两次）给予硼替佐米，从而在不影响PFS的情况下改善患者体验并降低神经病变的风险。CEPHEUS试验同样表明，四药治疗组的MRD阴性率在10⁻⁵水平有改善（61%对比39%），且PFS优于对照组（54个月时为68%对比50%）。尽管这些发现令人鼓舞，四药治疗方案不应被视为所有不符合ASCT条件患者的标准治疗。这三项试验均排除了年龄超过80岁以及存在显著虚弱的患者，对于这类患者（＞80岁或显著虚弱），强度较低的治疗方案仍然更为适宜。表2. 基于 CD38 单克隆抗体治疗的 III 期研究的主要发现    Dara-VRd和Isa-VRd并不是用于诱导治疗的唯一四药方案。卡非佐米，一种静脉用蛋白酶体抑制剂（PI），是硼替佐米的替代选择，伴有较低的周围神经病变风险，但已知具有心脏毒性风险且需要静脉输注。IsKia、GMMG-CONCEPT和MIDAS试验研究了伊沙妥昔单抗、卡非佐米、来那度胺和地塞米松的组合，适用于ASCT符合和不符合条件的患者，并显示出可管理的安全性特征。II期MANHATTAN、IFM 2018-04和MASTER试验同样研究了达雷妥尤单抗、卡非佐米、来那度胺和地塞米松（Dara-KRd）的组合。在MASTER试验中，接受Dara-KRd联合ASCT治疗达12周期并达到持续MRD阴性的患者可以停止所有治疗，包括来那度胺维持治疗。3年PFS为无高危细胞遗传学异常（HRCA）的患者88%，而具有≥2种HRCA的患者为50%。    MRD检测在新诊断MM的治疗策略开发中变得至关重要。在MASTER试验中，71%的患者（其中57%具有≥2种HRCA）在10⁻⁵的阈值下通过反应引导的Dara-KRd治疗达到了持续MRD阴性。同样，在PERSEUS试验中，超过60%的患者由于持续MRD阴性，根据方案，在2年后可以停止达雷妥尤单抗与来那度胺的联合维持治疗。MRD引导的试验能够比PFS更早评估治疗疗效，这一能力是美国FDA目前允许将MRD阴性作为加速审批主要终点的关键原因。2不适合四药治疗的患者    对于许多患者，由于虚弱或个人偏好，ASCT和四药治疗方案可能均不适用。对于这些患者，最新的美国标准治疗包括：（1）Dara-Rd，由达雷妥尤单抗、来那度胺和地塞米松组成；或（2）VRd-lite，使用减量的VRd方案。    支持Dara-Rd的证据来自III期MAIA试验，该试验在年长、不适合ASCT的患者中比较了Dara-Rd与来那度胺和地塞米松（Rd）。Dara-Rd显著延长了中位PFS至61.9个月，而Rd为34.9个月，同时提高了5年总生存率（OS）：Dara-Rd组为66%，而Rd组为53.6%。患者报告的结局数据同样支持Dara-Rd，显示治疗开始3个月后疼痛显著减少。尽管尚无随机试验证实Dara-Rd优于VRd-lite的结论，但现实世界的证据表明，在一线治疗中采用Dara-Rd，与将达雷妥尤单抗推迟至二线或更晚使用相比，可以延长下一次治疗的时间并改善总生存率。正在进行的III期SWOG S2209试验旨在明确回答这一问题，通过随机将不适合ASCT的患者分配到以下三组之一：VRd-lite后续用来那度胺、Dara-Rd后续用来那度胺，或Dara-Rd后续用达雷妥尤单抗和来那度胺。复发/难治性治疗1嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法    两种CAR-T疗法已被美国食品和药物管理局（FDA）批准用于治疗MM：Idecabtagene vicleucel（ide-cel）和Ciltacabtagene autoleucel（cilta-cel）。这两种CAR-T疗法均针对MM细胞上的B细胞成熟抗原（BCMA）。 2024年4月，FDA将这些疗法的适应症从第五线治疗扩展至更早的治疗阶段，具体为Ide-cel在两线治疗失败后使用，Cilta-cel在一线治疗失败后使用。这些扩展批准分别基于III期KarMMa-3和CARTITUDE-4试验，这些试验显示，与达雷妥尤单抗、泊马度胺和地塞米松等标准治疗相比，这些疗法在PFS和患者报告的结局方面显著改善。CARTITUDE-4试验最近表明，与这些标准治疗相比，Cilta-cel在总生存期（OS）方面具有优势。    由于缺乏直接对比的随机试验，Ide-cel和Cilta-cel之间的直接比较具有挑战性。然而，最近发表的真实世界数据表明，在后线治疗中的跨试验比较支持Cilta-cel可能具有疗效优势。例如，CARTITUDE-1试验报告cilta-cel的总体反应率（ORR）为98%，中位无进展生存期（PFS）为34.9个月。相比之下，原始KarMMa试验中ide-cel的最高剂量组显示ORR为73%，中位PFS为12.1个月，而III期KarMMa-3试验报告ORR为95%，中位PFS为13.3个月。尽管如此，KarMMa-2试验B组研究了ide-cel在功能性高危MM患者中的疗效（治疗开始18个月内复发的患者），最近报告了24个月PFS达63%的积极结果。    从安全性角度来看，短期毒性如细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）在CARTITUDE-4和KarMMa-3之间相当。然而，真实世界数据表明，Cilta-cel可能与更高的高级别CRS、感染以及延迟性神经毒性风险相关。感染是CAR-T治疗后非复发性死亡的最常见原因，这突显了有效抗菌预防和必要时免疫球蛋白支持（如静脉注射免疫球蛋白或COVID-19的暴露前单克隆抗体预防）的重要性。现实世界研究还报告了一些罕见但致命的感染，包括COVID-19和进行性多灶性白质脑病的病例。此外，1年非复发性死亡率的估算值显示，cilta-cel为15.2%，而ide-cel为6.3%，进一步突显了这些疗法之间的安全性差异。    CAR-T治疗后罕见的毒性，特别是Cilta-cel的毒性，仍在被进一步描述和研究。在CARTITUDE-4试验中，超过10%的cilta-cel治疗患者出现颅神经麻痹或相关疾病，包括一例（0.6%）治疗相关帕金森综合征。这一发生率似乎低于早期CARTITUDE-1试验中观察到的6%，当时cilta-cel用于更晚的治疗阶段。虽然这表明在治疗中较早使用CAR-T可能减少某些毒性，但仍需要更多数据以充分了解疾病负担对这些结果的影响。两种CAR-T疗法均与免疫效应细胞相关性肠炎有关，尽管这种情况更常见于cilta-cel。这种毒性可表现为延迟性腹泻，在少数罕见情况下可能致命。    此外，CAR-T治疗患者可能面临晚期继发性恶性肿瘤的风险增加。这一风险的性质较为复杂，可能受已知风险治疗（如移植、来那度胺）和时间偏倚的影响，即患者必须在MM中存活足够长的时间才能发展为继发性癌症。尽管迄今为止，在商业化的ide-cel或cilta-cel病例中尚无CAR-T制造过程中插入突变的证据，但cilta-cel后CAR阳性T细胞肿瘤的最新报道强调了持续警惕和进一步研究的必要性。2双特异性抗体    与需要数周制造时间的CAR-T疗法不同，双特异性抗体（bsAbs）是一种现成的T细胞重定向替代疗法，可快速给予患者而无需定制。通常，与CAR-T疗法相比，bsAbs的高级别CRS和ICANS发生率较低。此外，在bsAbs治疗中尚未观察到如帕金森综合征等罕见的CAR-T相关毒性。然而，在ORR和PFS方面，bsAbs的疗效被认为低于cilta-cel；此外，bsAbs需要每1-4周持续给药，并带来显著的感染并发症风险。截至本文发表，共有三种用于多发性骨髓瘤（MM）的双特异性抗体（bsAbs）获得FDA批准：（1）Teclistamab，靶向BCMA；（2）Elranatamab，也靶向BCMA；（3）Talquetamab，靶向G蛋白偶联受体C类第5组成员D（GPRC5D）。许多其他bsAbs正在研发中，包括靶向BCMA的Linvoseltamab，预计将在明年获得FDA批准。    这些获批的bsAbs在临床上表现出更多的相似性而非差异性，其总反应率（ORR）在临床试验和真实世界数据中均为60%至70%（表3）。首次反应的时间通常在1到2个月之间，而中位反应持续时间（DOR）通常约为1至2年。然而，这些疗法在操作层面存在差异，例如在每次分次递增剂量后患者观察的持续时间（用于第一个周期以降低高级别CRS风险），以及bsAb剂量逐步减少的时间安排。固定疗程方案目前正在研究中，而现实世界数据表明，许多患者可以比临床试验中更快地过渡到每月给药的模式。表 3. 选定 BCMA 单克隆抗体（bsAbs）特征的比较    Talquetamab是唯一获批的GPRC5D靶向疗法，由于其独特的毒性特征，值得特别关注。GPRC5D是一种孤儿受体，表达于浆细胞、皮肤上皮和舌乳头。在机制上，talquetamab与靶向BCMA的bsAbs功能类似，但其靶向GPRC5D。MonumenTAL-1试验的最新数据显示，采用每两周0.8 mg/kg的剂量水平，其ORR为69.5%，中位DOR为17.5个月。值得注意的是，即使在既往接受过CAR-T或bsAb疗法治疗的患者中，ORR仍保持较高水平，为66.7%。虽然与靶向BCMA的bsAbs相比，Talquetamab引起的感染通常较少，但皮疹和味觉障碍较为常见。剂量中断和减少可能有助于缓解这些毒性：例如，在MonumenTAL-1试验中，通过减少talquetamab的剂量或给药频率显著缓解了皮肤和大多数口腔毒性。然而，体重减轻未因这些措施而改善，这突显了正在进行的TALISMAN试验的必要性，以更好地了解如何缓解味觉障碍。3其他获批的靶向疗法    虽然CAR-T和bsAbs的应用不考虑MM细胞的基因型或表型，但其他新型疗法针对特定的细胞内通路，或仅适用于具有特定生物标志物的患者。MM精准肿瘤学最重要的例子是治疗t(11;14)易位的患者，这一特征存在于多达四分之一的复发/难治性（RR）MM患者中。口服BCL2抑制剂Venetoclax已被FDA批准用于其他恶性肿瘤，但尚未批准用于MM，其在多项研究中显示对t(11;14) MM具有特异性疗效。    III期CANOVA试验比较了venetoclax联合地塞米松与泊马度胺联合地塞米松，但未达到国际骨髓瘤工作组（IMWG）定义的PFS主要终点。然而，当以下一线治疗的启动作为事件标志（无论是否符合IMWG定义的疾病进展）时，Venetoclax-地塞米松组的PFS改善至9.4个月，而泊马度胺-地塞米松组为4.0个月，风险比为0.65。与其他恶性肿瘤不同，肿瘤溶解综合征在MM中使用Venetoclax时并不常见，因此通常不需要剂量递增或经验性应用别嘌醇。然而，BELLINI试验评估了venetoclax联合地塞米松与硼替佐米联合地塞米松的疗效，在Venetoclax组报告了多起感染相关死亡。这凸显了预防耶氏肺孢子虫和可能的包膜细菌的重要性，以及标准的带状疱疹预防，尤其是在基于Venetoclax治疗的最初几个周期中。    Sonrotoclax是一种更具选择性和效力的BCL2抑制剂，目前正在1b/2期试验（BGB-11417-105；NCT04973605）中联合地塞米松评估其在携带t(11;14)易位患者中的效果。前20名患者的早期结果显示客观缓解率（ORR）为80%，中位缓解持续时间（DOR）为8.3个月。值得注意的是，仅报告了1例3级或以上的血液毒性（血小板减少），至今未发生感染相关死亡。    另一个用于复发/难治性多发性骨髓瘤（RR MM）的靶向口服药物是Selinexor，这是一种XPO1抑制剂，可促进肿瘤抑制蛋白在细胞核内的滞留。自2019年STORM试验以来，selinexor的最佳剂量方案已显著优化。在该研究中，高剂量selinexor（每周口服两次，每次80毫克）仅显示出中位无进展生存期（PFS）为3.7个月，同时伴有显著的毒性，包括3-4级恶心的发生率为10%，4级血小板减少的发生率为33%。更近期的BOSTON试验结果显示，selinexor每周口服100毫克，与硼替佐米和地塞米松联合使用时具有改善的安全性。在BOSTON试验中，超过一半的参与者需要减少selinexor的剂量，并且那些减少剂量的患者的中位PFS显著长于未减少剂量的患者。这表明，每周一次60-80毫克的selinexor（我们推荐的起始剂量）相比于高剂量方案具有显著不同且更可耐受的毒性特征。新兴疗法1Cereblon E3 连接酶调节剂    来那度胺和泊马度胺等免疫调节药物（IMiDs），以及Iberdomide和Mezigdomide等Cereblon E3连接酶调节剂（CELMoDs），靶向Cul4ACRBN E3连接酶复合物中的Cereblon蛋白。这种相互作用导致关键调节蛋白Aiolos和Ikaros的靶向降解，从而破坏多发性骨髓瘤细胞的功能。尽管IMiDs和CELMoDs共享与Cereblon结合的结构成分，CELMoDs具有更长的结构，这赋予其显著更高的Cereblon结合亲和力，进而更快速地降解靶蛋白并增强药效。这使得CELMoDs在抗药性细胞系和Cereblon水平较低的条件下也能有效。    如表4所示，Iberdomide和Mezigdomide在IMiD耐药的复发/难治性多发性骨髓瘤（RR MM）患者中显示出良好的临床疗效。在I/II期CC-220-MM-001试验中（n=107），iberdomide联合地塞米松显示客观缓解率（ORR）为26%，中位PFS为3.0个月，中位总生存期（OS）为10.7个月。除髓外病变（EMD）患者（ORR为11%）外，其他亚组的缓解率一致。最常见的3级及以上不良事件（AEs）包括血细胞减少（中性粒细胞减少45%，白细胞减少21%，血小板减少22%，贫血28%）和感染（27%）。5%的患者发生了发热性中性粒细胞减少。非血液学3级及以上不良事件包括胃肠道疾病（6%）、疲劳（3%）和皮疹（3%）。EXCALIBER-RRMM 试验（NCT04975997）正在评估伊贝度胺联合地塞米松与达拉图单抗联合硼替佐米和地塞米松的治疗效果。表 4. 临床试验中评估两种 CELMoD（伊贝度胺和美兹度胺）与地塞米松联合使用的剂量扩展组数据    在I/2期CC-92480-MM-001试验中（n=101），Mezigdomide联合地塞米松的ORR为41%，中位PFS为4.4个月。亚组分析显示，接受过抗BCMA治疗的患者ORR为36.6%，而未接受过抗BCMA治疗的患者ORR为50%。最常见的3级及以上治疗相关不良事件（TEAEs）包括血细胞减少（中性粒细胞减少76%，贫血36%）和感染（35%）。15%的患者发生了发热性中性粒细胞减少。非血液学3级及以上不良事件包括胃肠道疾病（恶心1%，腹泻3%，厌食1%）、疲劳（5%）和呼吸困难（5%）。SUCCESSOR-1 试验（NCT05519085）和 SUCCESSOR-2 试验（NCT05552976）正在比较在复发/难治性多发性骨髓瘤中基于美兹度胺的联合治疗。2抗体-药物偶联物    Belantamab mafodotin是一种靶向BCMA的抗体-药物偶联物（ADC），其携带细胞毒性单甲基auristatin-F（MMAF）负载。基于单臂DREAMM-2试验的结果，该药物在2020年获得FDA加速批准，该试验纳入了接受过≥3线治疗后病情进展且对免疫调节药物和蛋白酶体抑制剂（PI）耐药的多发性骨髓瘤（MM）患者。2023年，由于验证性DREAMM-3试验的负面结果，其生物制剂许可证被撤销。然而，在过去的一年中，Belantamab在至少接受过一线治疗后疾病进展的患者中，在联合治疗方案中展现出了新的潜力。在DREAMM-7试验中，belantamab联合硼替佐米和地塞米松与达雷妥尤单抗联合硼替佐米和地塞米松进行了对比。在中位随访28.2个月时，belantamab组在中位无进展生存期（PFS）方面显示了显著的改善（36.6个月vs. 13.4个月；风险比[HR]，0.41；P < .00001）。尽管两组均未达到中位总生存期（OS），但belantamab组表现出更优的生存结果（HR，0.57 [95% CI, 0.40–0.80]；P < .0005）。在DREAMM-8试验中，belantamab联合泊马度胺和地塞米松与泊马度胺联合硼替佐米和地塞米松在接受来那度胺治疗的复发/难治性多发性骨髓瘤（RR MM）患者中进行了对比。在中位随访21.8个月时，belantamab组获得了更好的12个月PFS估计值（71% vs. 51%；HR，0.52；P < .001）。    由于MMAF负载对角膜上皮细胞的作用，眼毒性仍然是Belantamab的主要关注点。在DREAMM-2试验中，常见的眼部不良事件包括角膜病（2.5 vs. 3.4 mg/kg组：70% vs. 75%）、视力模糊（22% vs. 30%）和干眼症（14% vs. 23%）。具有基线眼部异常的患者更可能发生眼毒性，并且并非所有发生角膜病的患者都有症状。管理眼部并发症需要通过系列眼科检查指导的剂量调整、中断或停药。3研究中的免疫效应细胞疗法    在CAR-T产品中，抗原结合域通常为单链可变片段（scFv）或重链（VH），其在靶向并结合癌细胞表面的特定抗原中起关键作用。Idecabtagene vicleucel（ide-cel）使用来源于鼠类的scFv，而ciltacabtagene autoleucel（cilta-cel）使用两个骆驼来源的VH结合域。非人源结合域可能引发免疫反应。而全人源结合域可能通过降低免疫原性来增强临床疗效。Equecabtagene autoleucel（eque-cel；表5），原名为CT103A，是一种使用全人源结合域的靶向BCMA的CAR-T疗法的例子。在一项eque-cel的I期试验中，18名复发/难治性多发性骨髓瘤（RR MM）患者接受了1–6 × 10⁶ CAR⁺ T细胞的剂量范围治疗。客观缓解率（ORR）为100%，其中72%的患者至少达到完全缓解。中位CAR基因持留时间为307.5天，仅有一名患者出现抗药抗体。表 5. 研究性 CAR-T 产品的比较    一些研究中的CAR-T疗法针对BCMA以外的替代表面蛋白。例如，三种产品MS-986393、MCARH109和OriCAR-017被设计用于靶向GPRC5D，这与之前讨论的talquetamab针对相同的抗原。在涉及70名RR MM患者的BMS-986393 I期研究中，在所有可评估患者中，ORR为86%，在先前接受BCMA靶向治疗的患者中，ORR为75%。MCARH109的另一项I期试验报告的ORR为71%，尽管在最高剂量水平（450 × 10⁶）治疗的两名患者中出现了3级小脑毒性，这突显了进一步安全性评估的必要性。值得注意的是，与GPRC5D T细胞接合剂talquetamab治疗相比，味觉障碍更少见且不太严重。最后，OriCAR017在一项小型I期试验（N=10）中显示出100%的ORR，报告的味觉障碍极少。    同种异体CAR-T疗法由健康供者提供，目前正在研究如何优化T细胞的功能状态并减少从采集到输注的时间，因为这些细胞可以预先制造。其中一种产品是P-BCMA-ALLO1，这是一种靶向BCMA的同种异体CAR-T疗法，目前正在复发/难治性多发性骨髓瘤（RR MM）患者中进行研究（NCT04960579）。在一项I期试验中，24名患者接受了P-BCMA-ALLO1治疗，剂量范围为四个水平（0.25–6 × 10⁶ CAR⁺ T细胞），从入组到CAR-T输注的中位时间为7天（范围为6–13天）。此外，另一种同种异体BCMA靶向CAR-T产品CTX120，正在一项进行中的I期试验中进行评估（NCT04244656）。    表达CD19的克隆相关B细胞被提出可能是多发性骨髓瘤的假定干细胞前体。为了针对这种潜在的残留病灶，CAR-T产品GC012F同时靶向CD19和BCMA，在一线治疗和复发/难治性环境中均表现出显著的临床疗效。在一项I/II期研究中，29名RR MM患者接受了GC012F治疗，剂量范围为1–3 × 10⁵ CAR⁺ T细胞/kg，ORR为93.1%，其中89.7%的患者至少达到非常好的部分缓解（VGPR）。所有患者通过流式细胞术检测达到最小残留病（MRD）阴性（敏感度10⁻⁴–10⁻⁶）。估算的中位持续缓解时间（DOR）和无进展生存期（PFS）分别为37个月和38个月。细胞因子释放综合征（CRS）发生在86.2%的患者中，未观察到免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。这些结果与cilta-cel的结果相比较，后者报告的中位DOR为33.9个月，中位PFS为34.9个月。    重要的是，T细胞并非唯一可通过基因工程改造以携带CAR的免疫效应细胞。将CAR整合到自然杀伤（NK）细胞中具有多种潜在优势。临床前和临床研究表明，与CAR-T疗法相比，CAR-NK疗法可能具有更低的CRS风险。NK细胞还具有内在的针对恶性细胞的细胞溶解活性，而无需先前的致敏，从而提供了强大的抗肿瘤基础反应。此外，现成的同种异体NK细胞可以来源于脐带血、外周血、胚胎干细胞、诱导多能干细胞和细胞系。重要的是，这种方法不会与移植物抗宿主病的风险相关。临床前研究表明，靶向CD138、CD70、BCMA和SLAMF7的CAR-NK细胞在多发性骨髓瘤中表现出令人鼓舞的活性。一项靶向BCMA的CAR-NK产品FT576的I期研究正在进行中（NCT05182073）。讨论    随着CAR-T细胞、双特异性抗体（bsAbs）和靶向疗法等新型治疗方法的出现，多发性骨髓瘤的治疗格局已显著发展（图1）。这些进展改善了患者的预后，但多发性骨髓瘤仍然是一种复杂且具有挑战性的疾病。精准肿瘤学方法的出现，例如靶向特定的基因改变（如t(11;14)），以及优化selinexor等药物的剂量策略，凸显了个性化治疗方案的重要性。随着研究继续探索包括CELMoDs、抗体-药物偶联物（ADCs）和创新CAR-T技术在内的创新疗法，多发性骨髓瘤的治疗前景广阔。持续的挑战，例如管理毒性和提高治疗反应的持久性，仍需进一步研究。从历史上看，多发性骨髓瘤的治疗一直强调更高的剂量和更长的治疗时间以延长反应时间。然而，正如本综述所强调的，更精细的剂量策略和优化的药物设计可能是实现持久缓解的真正关键。例如，对于selinexor或地塞米松这样的药物，较低剂量通常可以维持（甚至改善）无进展生存期（PFS），同时减少毒性。相反，对于具有高危细胞遗传学异常（HRCAs）的患者，尤其是具有≥1种HRCAs的患者，OPTIMUM/MUKnine试验表明，延长多药治疗的持续时间而非单一药物剂量，可能在延长PFS方面起关键作用。此外，约三分之一到二分之一的无HRCAs新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）患者仍然经历早期复发，这凸显了改进预测模型以更好识别功能性高危个体的紧迫性。国际骨髓瘤工作组（IMWG）即将更新的高危标准预计将包括TP53突变和其他染色体异常（如del(1p)）等基因特征，有望更好地识别这些高危患者。然而，这些标准需要前瞻性验证以确认其在指导治疗决策中的实用性。    我们的文章存在一些局限性，其中最重要的是由于篇幅限制，我们无法讨论所有正在研究的药物。重要的例子包括Cevostamab，这是一种靶向FcRH5的双特异性抗体（bsAb），以及Modakafusp，这是一种靶向CD38的抗体-药物偶联物（ADC）。尽管同时靶向BCMA和GPRC5D的双靶点CAR-T细胞正在被探索，REDIRECTT-1试验显示，组合使用已商业批准的双特异性抗体Teclistamab和Talquetamab获得了令人印象深刻的结果（尤其在EMD中的疗效）。此外，JNJ-79635322是一种三特异性抗体，靶向BCMA和GPRC5D以及T细胞上的CD3，目前正在开发中。最近的II期GMMG-BIRMA研究评估了Encorafenib和Binimetinib在携带BRAF V600E突变（存在于约9%的患者中）的复发/难治性多发性骨髓瘤（RR MM）患者中的疗效，结果显示客观缓解率（ORR）为83.3%，但中位无进展生存期（PFS）仅为5.6个月。除了新疗法的开发外，我们希望未来几年能够看到的一个重要进展是减少获得这些治疗的差距，并降低转诊后治疗前的患者流失率。美国患者在获得多发性骨髓瘤新治疗选择方面的差异已被充分记录。虽然CAR-T疗法的实施需要显著的去除术和细胞处理专业知识，双特异性抗体（bsAbs）由于可立即获得且高等级细胞因子释放综合征（CRS）发生率较低，在社区环境中可能更为实用。在门诊环境中实施双特异性抗体（bsAbs）的策略（例如预防性使用托珠单抗或远程患者监测）对于扩大治疗覆盖范围至关重要。最后，尽管我们的综述聚焦于美国的多发性骨髓瘤患者，但在全球范围内，标准治疗与新治疗选择之间的巨大差异显而易见。    总之，在过去的十年中，多发性骨髓瘤（MM）治疗方案中涌现出大量新的选择，仅在过去一年中就产生了大量新数据和获批的新疗法。将这些新疗法整合到临床实践中为延长多发性骨髓瘤患者的生存期和改善其生活质量带来了希望，即使寻找治愈方法的努力仍在继续。参考文献：Portuguese AJ, Banerjee R, Chen G, Reddi S, Cowan AJ. Novel Treatment Options for Multiple Myeloma. JCO Oncol Pract. Published online January 7, 2025.