Enicepatide

肥胖作为慢病蓝海，药物研发如火如荼。近日Pharmaceuticals发表综述，聚焦现有肠促胰素类减重药物局限、新一代剂型优化、多靶点多肽、非肠促胰素全新靶点、肌肉保护策略、临床管线对比，系统梳理 2022–2026 近五年肥胖药物研发进展，旨在解决当前减重药胃肠道副作用、瘦肌肉流失、停药反弹、注射依从性差等核心痛点。 肠促胰素类药物迭代升级 针对现有 GLP-1 多肽药的剂型、给药频率、多靶点改造做全面更新，分为 4 大方向： （一）超长效每月注射制剂 天然肠促胰素多肽半衰期不足 1 小时，现有周制剂依靠脂化修饰延长半衰期；新一代研发每月一次皮下注射候选药： 1. MariTide（maridebart cafraglutide） 安进研发多肽 - 抗体偶联物：GLP-1 激动 + GIP 受体拮抗双机制；完整分子半衰期 14–16 天，总体 21–24 天，适配每月给药。II 期 52 周最高剂量减重 12.3%–16.2%；剂量爬坡可将恶心呕吐发生率由 24% 降至 2%–6%。但存在争议：替尔泊肽激活 GIP 减重，而 MariTide 阻断 GIP，二者中枢 / 外周 GIP 受体功能差异待长期安全验证。 2. PF-08653944（辉瑞） 每月一次 GLP-1 激动剂，II 期 28 周安慰剂校正减重 12.3%，试验持续延长至 64 周观察长期减重维持，同样存在胃肠道不良反应。 （二）口服司美格鲁肽片剂（Rybelsus/Wegovy 口服片） 技术核心：SNAC 吸收增强剂，在胃部形成局部高浓度环境，抵抗胃酸降解，实现胃跨细胞吸收； 获批时间：2019 年降糖适应症，2025 年美国获批肥胖适应症； 使用短板：必须空腹晨起服用，服药后 30 分钟禁食，限制患者使用便利性，仍需更友好口服分子。 （三）非肽类口服 GLP-1 小分子 突破 “多肽才能激活 GLP 受体” 传统认知： 1. Orforglipron（礼来，2026 年 FDA 获批，商品名 Foundayo） G 蛋白偏向型小分子激动剂，不激活 β-arrestin 通路；体外效力弱于天然 GLP-1，但仅需占据 1.7% 受体即可产生完整体内减重效应，每日口服，临床减重明确。 2. Danuglipron（辉瑞，研发终止） 曾潜力口服小分子，因临床试验出现肝损伤风险，开发完全叫停。 （四）单分子多受体激动 单一分子同时激活 2-3 种肠促胰素受体，减重效果显著优于单 GLP-1 激动剂，是当前管线主流赛道： 1. GLP-1+GIP 双激动剂 替尔泊肽（Tirzepatide，已上市 Zepbound）：GLP-1/GIP 双激动，72 周最大耐受剂量减重 20.9%，优于司美格鲁肽 14.9%；中枢 GIP 兼具促食欲 / 抑食欲双重作用，脂肪组织 GIP 促进储脂但改善脂肪炎症，机制存在争议。 国产 / 海外在研：恒瑞瑞普帕肽（III 期，36 周减重 23.6%）、Viking VK2735、罗氏 CT-388（48 周减重 18.3%）。 2. GLP-1 + 胰高血糖素（GCGR）双激动剂 内源氧代莫杜林（OXM） 为原型，GCGR 激活提升能量消耗、减少肝脏脂肪、改善脂肪肝（MASH），同时抵消 GLP-1 降糖带来低血糖风险： 玛仕度肽（Mazdutide，信达 / 礼来，2025 中国获批）：每周 6mg 48 周减重 14.01%； 临床管线：Survodutide（勃林格殷格翰，同步开发肥胖 + MASH 适应症）、Pemvidutide、Efinopegdutide（默克 / 韩美，侧重非酒精性脂肪肝）。 3. GLP-1+GIP+GCGR 三重激动剂 Retatrutide（礼来） III 期重磅数据：肥胖合并骨关节炎人群 68 周减重 28.7%；2 型糖尿病人群 40 周减重 16.8%；三重通路叠加大幅提升能量消耗，减重效果远超双激动剂，但恶心、腹泻不良反应发生率 17%–26%。另有诺和诺德 UBT251（II 期中国临床，24 周最高减重 19.7%）。 4. 多靶点药物统一规律 靶点越多减重越强，但胃肠道副作用同步上升；单药减重存在天花板，因此衍生药物联合方案（如CagriSema，III 期减重 20.4%，已递交 FDA，预计 2026 年末获批）。 （五）解决 GLP-1 类核心缺陷：瘦肌肉保护联合策略 司美格鲁肽 2.4mg 治疗 7 个月可流失约 3kg 瘦体重（占体重 5%），老年、肌少症人群风险极高，现有两大成熟保护通路： 1. Bimagrumab（ActRIIA/B 阻断抗体） 每 12 周静脉输注；单药 48 周减重 9.7%；联合司美格鲁肽减重达 20.2%，且瘦体重流失从单药 7.9% 降至仅 2.6%，II 期数据优异，推进 III 期。 2. Trevogrumab（抗 GDF8 肌抑素）+Garetosmab（抗激活素 A）双抗体联用 同时阻断两条肌肉降解通路，不仅阻止减重时肌肉丢失，还能增加肌肉量，II 期临床持续验证。 全新非肠促胰素减重靶点 系统整理12 大类独立全新受体 / 通路，覆盖多肽、小分子、抗体、siRNA 核酸药物，分为临床阶段（I/II/III）与临床前靶点。 1. 胰淀素（Amylin）受体激动剂 作用：延缓胃排空、抑制胰高糖素、降低食欲；标杆Cagrilintide，与司美格鲁肽复方 CagriSema 是目前最领先复方。其他管线：礼来 Eloralintide、罗氏 Petrelintide、阿斯利康 AZD6234；诺和诺德 Amycretin（GLP-1 + 胰淀素单分子双激动，II 期 36 周最高减重 24.3%）。 2. MC4R 黑皮质素 4 受体 中枢核心饱食通路，突变导致重度早发肥胖；Setmelanotide已获批遗传性肥胖，当前拓展普通肥胖、口服剂型开发；与替尔泊肽联用存在协同减重效应。 3. PYY（Y2 受体） 肠道 L 细胞分泌饱腹肽，Novo PYY1875 联合司美格鲁肽 II 期减重增益有限，且胃肠道耐受性差，管线暂缓。 4. CRHR2 促肾上腺皮质激素释放激素受体 2（肌肉保护靶点） UCN2 选择性激动 CRHR2，韩美 HM17321（I 期进行中）：食猴模型减重同时瘦体重上升 8%，实现 “减脂增肌”，完美规避 GLP 肌肉流失短板。 5. CCK1 胆囊收缩素受体 外周迷走神经介导饱腹；早期 NN9056 因非人灵长类胰腺毒性终止，现开发 GLP-1/CCK1 双激动前药，临床前降糖减重协同，还改善阿尔茨海默认知。 6. FGF21 成纤维细胞生长因子 21 核心靶点：改善肝脏脂肪、治疗 MASH，减重温和（单药仅减重 2–3kg）；代表 Efruxifermin、Pegozafermin（均 III 期脂肪肝），衍生 GLP-1/FGF21 双激动剂用于代谢性脂肪肝。 7. GDF15（GFRAL 受体） 通过中枢抑制食欲、提升肌肉能耗；单分子 GDF15 激动剂（礼来 LY3463251、诺华 MBL949）人体减重幅度微弱；但QL1005（GLP-1/GDF15 融合蛋白） 临床前减重优于司美格鲁肽，同时改善肝脏纤维化，处于临床前。 8. Ghrelin（饥饿素）受体拮抗剂 内源 LEAP2 天然拮抗饥饿素，I 期人体输注可减少 12% 自由进食；长效脂化 LEAP2 前药正在开发，可单独或联合 GLP 使用。 9. A3 腺苷受体（Namodenoson 小分子） 下调肝脏炎症、提升脂联素；II 期脂肪肝试验仅轻度减重，侧重肝病适应症。 10. GRK 偏向型 β2 肾上腺素受体激动剂（Compound15） 选择性肌肉葡萄糖摄取、逆转 GLP 诱导肌肉萎缩，I 期安全，用于减重 + 肌保护联合。 11. siRNA 核酸药物：ARO-INHBE 沉默肝脏 INH 基因，减少内脏脂肪储存，I/IIa 期临床进行中，全新基因调控减重路径。 12. 早期临床前靶点（预研阶段） 谷氨酸支架蛋白抑制、GPR75/GPR45、神经激肽 NK2、鸢尾素运动因子、线粒体靶向药物、青蒿琥酯等，仅动物模型有效，尚未进入人体试验。 结语 肠促胰素类药物革新减重市场，但胃肠道副作用、瘦肌肉丢失、注射依从性、停药反弹、减重天花板五大痛点无法解决。基于以上痛点进行了剂型革新、多靶点单分子和复合联合策略三大主流研发革新。同时，减重药物不再局限肥胖 / 2 型糖尿病，同步开发 MASH 代谢相关脂肪肝、骨关节炎、心血管病、慢性肾病、物质成瘾、阿尔茨海默认知保护等新适应症。未来依托基因组、AI 个体化代谢分型开发精准肥胖药理学；新一代药物兼顾强效减重、低胃肠道毒性、保护肌肉、改善脂肪肝四大优势，降低全球肥胖慢病负担。 参考文献：Lee, S.; Song, H.; Kwon, Y. A Lineup for Next Anti-Obesity Medicines: Beyond Incretin-Based Pharmacotherapy. Pharmaceuticals2026, 19, 1047.  版权与免责声明 本文版权归作者所有；未经授权，禁止转载、摘编、复制用于商业用途； 本文仅供医学专业人士参考，不构成具体诊疗建议。本文作者及发布平台不对因使用本文信息而产生的任何直接或间接后果承担责任。 本文作者声明无相关利益冲突。

一、监管动态新药申报 本周无新的重大减重药物申报事件获批上市巴西ANVISA  -- 批准5款新型注射用糖尿病药物（7月29日） 具体品种待确认，可能涉及GLP-1类产品在巴西的扩展适应症/新品牌 来源：Reuters法律/监管事件Novo Nordisk  面临股东集体诉讼 -- 因CagriSema临床试验信息披露问题 指控：股东指控公司在REDEFINE-4头对头试验（CagriSema vs Zepbound）中误导投资者 进展：美国法官7月29日裁定部分诉讼请求可以继续推进 背景：REDEFINE-4结果显示CagriSema未能证明非劣效于Zepbound（23% vs 25.5%减重），导致Novo股价大幅下跌 来源：CNBC二、临床试验进展管线推进（Phase 3） Viking Therapeutics VK2735 -- Phase 3 VANQUISH 1和VANQUISH 2试验已全部完成入组 机制：长效GLP-1/GIP双靶点激动剂 VANQUISH 1：皮下注射，肥胖/超重 VANQUISH 2：确认性试验 进展：公司手持$5.02亿现金，进入等待数据读出阶段 预期：topline数据可能在2026年底或2027年初公布 来源：PR Newswire Viking Therapeutics VK2735口服版 -- 已推进至Phase 3 来源：Clinical Trial Vanguard新适应症研究美国退伍军人事务部(VA)  -- 启动GLP-1治疗酒精使用障碍的临床研究（7月31日） 背景：此前研究显示GLP-1药物可减少酒精和药物成瘾症状，其机制类似于减少"食物奖赏" 试验设计：在美国退伍军人群体中评估GLP-1药物对饮酒行为和酒精渴求的影响 来源：Washington Post特殊人群数据Orforglipron（Foundayo）  -- 老年肥胖患者数据发表 结果：口服GLP-1在老年肥胖/T2D患者中实现有意义的减重和A1c改善 临床意义：紧随Medicare Bridge计划启动，为老年人使用口服GLP-1提供了临床证据支持 安全性：文章强调需仔细评估合并用药 来源：Medscape研究新发现GLP-1药物与酒精减少  -- 新研究发现GLP-1类药物帮助使用者减少饮酒量和酒精渴求 机制：通过中枢奖赏回路调控，减弱酒精的奖赏效应 来源：UCHealth三、学术会议动态 本周无减重领域核心学术会议。 下一个相关会议：EASD 2026（9-10月）；ObesityWeek 2026（10-11月）四、行业动态Viking Therapeutics：第三梯队的领跑者 Viking Therapeutics本周Q2财报发布，更新了减重管线全景： 皮下VK2735：Phase 3完成入组，等待数据 口服VK2735：进入Phase 3 现金储备：$5.02亿 竞争定位：在Lilly/Novo之外，Viking是独立生物技术公司中减重管线推进最快的之一Novo Nordisk法律风险 CagriSema诉讼获准继续推进，对Novo Nordisk的影响： 短期：法律费用和管理层分心 中期：可能影响CagriSema的商业化叙事（投资者信心已因REDEFINE-4数据受损） 长期：不会影响药物本身的监管审批GLP-1适应症扩展趋势 本周VA启动的酒精使用障碍试验是GLP-1适应症扩展的最新例证。当前GLP-1已获批或在研的适应症覆盖： 适应症 状态 2型糖尿病 已获批 肥胖/超重 已获批 心血管风险降低 已获批（semaglutide） 阻塞性睡眠呼吸暂停 已获批（tirzepatide） MASLD/MASH Phase 3 慢性肾病 Phase 3 酒精使用障碍 临床研究启动 癌症风险降低 观察性研究 阿尔茨海默病 Phase 2/3五、本周关注 编辑推荐 1. Viking Therapeutics：2026年底的关键数据窗口 Viking是当前独立生物技术公司中减重管线推进最激进的一家。本周确认VANQUISH 1/2（皮下注射）已完成入组，口服版也已进入Phase 3。如果topline数据在2026年Q4或2027年Q1读出，将是继retatrutide之后又一个可能挑战Lilly/Novo双头格局的数据事件。$5.02亿的现金储备显示其具备独立推进NDA的能力，但也使其成为大型制药企业收购的潜在目标。 2. CagriSema诉讼 -- Novo Nordisk "下一代故事"的裂痕 Novo Nordisk将CagriSema定位为"首个含amylin的减重药物"和下一代产品的核心。但REDEFINE-4头对头不及Zepbound的结果已经动摇了这一叙事，本周法院允许股东诉讼继续推进更是雪上加霜。对竞争格局的影响：如果CagriSema的市场表现受挫，Roche的petrelintide+enicepatide联合策略和Novo自身的zenagamtide可能获得更多资源倾斜。 3. GLP-1"万能药"叙事持续扩展 -- 但也带来新的监管和学术审视 VA的酒精使用障碍试验标志着GLP-1从代谢疾病向行为/成瘾领域的正式临床探索。结合此前的癌症风险降低、衰老减缓、男性生育力改善等发现，GLP-1正在形成一个跨越传统治疗边界的"平台效应"。然而，这种"万能药"叙事也必然带来更严格的学术审视和监管关注。对于研发团队而言，每一个新适应症的证据标准不应低于原始肥胖适应症。