CT-388

GLP-1受体激动剂因其独特的作用优势在降糖及减重领域的研究日趋火热。为追求更好的疗效及更低的药物副作用，以GLP-1为基础的单分子多重受体激动剂有望将几种胃肠激素的有益作用整合到同一个分子中，以改善代谢紊乱。本文着重介绍GLP-1/GIP双重受体激动剂的研究进展，为研发人员提供参考。 代谢性疾病如肥胖和糖尿病等具有并发性和异质性的特点，单一药物、单一靶标的治疗方案的疗效有限，通过在单一疗法中组合多种代谢通路，则可能实现多重作用以改善疗效。然而，基于多药组合复方给药的方式，药物开发和临床研究历程相对复杂。因此，设计并获得单个药物分子在多种受体上具备适当平衡的活性成为最佳选择。与共同施用单一激动剂相比，单分子多重受体激动剂因不同信号通路可被同时激活，从而具有疗效最大化、副作用降低、药动学性质更稳定等优点。 研究表明，胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）激动剂与其他不同的胃肠激素共同给药显示出促进或协同作用，从而改善血糖控制和减轻体质量。目前，许多以胰高血糖素样肽-1（GLP-1）为基础的、联合其他胃肠激素发挥促进或协同作用的单分子多重受体激动剂正处于临床前和临床开发阶段，且已表现出协同增效、提高耐受性和改善安全性等益处。以GLP-1为基础的单分子多重受体激动剂主要有五类，包括GLP-1/胃抑制肽（GIP）受体激动剂、GLP-1/胰高血糖素（GCG）受体激动剂、GLP-1/GIP/GCG受体激动剂、GLP-1/GCG/FGF21（人成纤维细胞生长因子21）三重激动剂和GLP-1/GIP/IGF-1（胰岛素样生长因子1）/GCG受体激动剂。下文详细介绍各类多重受体激动剂的研发管线及代表药物研究进展，为肥胖、糖尿病等疾病的治疗提供新思路。   GLP-1/GIP双重受体激动剂 GIP是由小肠的神经内分泌K细胞分泌的多肽，由GIP受体（GIPR）介导其生理作用，主要为非葡萄糖依赖的促胰岛素分泌、增强胰高血糖素分泌、增强脂质代谢等。因此，GIP受体激动剂是降糖疗法的重要补充，现已有多家制药企业开发研究GLP-1/GIP受体激动剂，替尔泊肽（Tirzepatide）是礼来研发并成功上市的第一款GLP-1/GIP受体激动剂。 经检索，目前全球GLP-1/GIP受体激动剂共计44个（图1），涉及的适应症包括糖尿病、肥胖、心力衰竭、心血管疾病、慢性肾病、高血压、脂质代谢紊乱、非酒精性脂肪性肝炎、阻塞性睡眠呼吸暂停、斑块状银屑病、银屑病关节炎等。从研发管线看，上市药物和进入Ⅲ期临床阶段的药物各1个，另有9个药进入Ⅱ期临床，8个进入Ⅰ期临床，多个药物处临床前（9个）、发现（4个）、无进展（6个）和终止阶段（6个）。 图1：全球GLP-1/GIP双重受体激动剂研发管线 01 替尔泊肽 替尔泊肽是全球首个且目前唯一获批的GLP-1/GIP受体激动剂，2022年获FDA批准用于2型糖尿病（商品名为Mounjaro），并于2023年获FDA批准用于肥胖（商品名为Zepbound）。2024年替尔泊肽用于治疗2型糖尿病、肥胖治疗均已在中国上市。 从市场数据来看，2023年，替尔泊肽全球销售额达到了51.63亿美元，虽与GLP-1单一受体激动剂司美格鲁肽的212亿美元相比还有不小距离。然而，这仅仅只是替尔泊肽上市的第二年，其年度增速已经达到了惊人的970%，远超司美格鲁肽同期的表现（2018年2.86亿美元，第二年16.86亿美元，增速490%）。 除了降糖和减重适应症，礼来还在探索替尔泊肽用于其他疾病治疗的可能性，在研适应症包括阻塞性睡眠呼吸暂停、代谢相关脂肪性肝炎等8种疾病，已经开展临床研究数量超过140个。 02 HRS9531 恒瑞医药的HRS9531是我国进展最快的GLP-1/GIP受体激动剂，目前处于Ⅲ期临床阶段。HRS9531通过对胰岛β细胞的双重作用来增强胰岛素分泌，对大脑两种受体信号通路的激活产生更强烈的抑制食欲作用，同时GIP发挥对脂肪存储和脂肪组织功能的重要调控作用，表现为增加白色脂肪组织血流灌注并增加脂肪细胞对饮食来源的甘油三酯的摄取，改善脂质的长期储存和胰岛素抵抗，从而有效控制血糖和减轻体重。 在糖尿病治疗方面，HRS9531目前正在开展一项临床研究，在二甲双胍单药或联合钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂治疗血糖控制不佳的2型糖尿病受试者中比较HRS9531与司美格鲁肽的有效性和安全性的临床试验（NCT06649344）。 HRS9531另有一项针对肥胖的Ⅲ期临床研究（NCT06396429）也在进行中，旨在评价治疗48周后，HRS9531与安慰剂相比，在超重或肥胖受试者中降低体重的有效性，预估该试验将会在2025年8月完成。 03 CT-388 CT-388是由Carmot Therapeutics研发的一种合成多肽，是一款每周一次皮下注射GIP/GLP-1受体激动剂，正在开发用于治疗肥胖和2型糖尿病，目前处于Ⅱ期临床阶段。 研究发现，与安慰剂相比，每周皮下注射一次CT-388并持续24周可使肥胖健康成年人体重显著减轻。22mg CT-388所取得的减重效果具有临床意义，经安慰剂调整后的平均减重效果为18.8%（p值<0.001）。在第24周，100%接受CT-388治疗的受试者实现了超过5%的体重减轻，85%实现了超过10%，70%实现了超过15%，45%实现了超过20%的体重减轻。此外，所有基线时处于糖尿病前期状态的受试者在接受CT-388治疗24周后血糖均恢复正常，而接受安慰剂治疗的受试者的血糖状态在此期间基本保持不变。安全性方面，CT-388展现良好的耐受性，最常见的是轻度至中度胃肠道相关不良事件。 04 VK2735 VK2735是由Viking Therapeutics研发的一种合成多肽，是一种GLP-1/GIP受体激动剂。目前该药物最高研发阶段为Ⅱ期临床，用于治疗肥胖和体重减轻。 VK2735皮下注射与口服剂型在临床试验中展现了积极的减重效果与良好的安全性。近期，Viking Therapeutics公布了VK2735的最新临床数据。分析显示，接受每日VK2735口服片剂28天的受试者，其平均体重较基线减轻达8.2%。而接受每周VK2735皮下注射治疗13周的肥胖患者的平均体重则较基线减轻达14.7%。值得一提的是，在试验第一周时便观察到接受皮下剂型患者显著的体重减轻效果，近100%患者在停药4周后其体重减轻的大部分效果仍然维持。目前，该公司正在规划VK2735注射剂型的Ⅲ期研究以及口服剂型的Ⅱ期研究。 【参考资料】 1. Malik IO, Petersen MC, Klein S. Glucagon-like peptide-1, glucose-dependent insulinotropic polypeptide, and glucagon receptor poly-agonists: a new era in obesity pharmacotherapy. Obesity, 2022, 30(9): 1718-1721. 2. Alhomoud IS, Talasaz AH, Chandrasekaran P, et al. Incretin hormone agonists: current and emerging pharmacotherapy for obesity management. Pharmacotherapy, 2024, 44(9): 738-752. 3. Liu QK. Mechanisms of action and therapeutic applications of GLP-1 and dual GIP/GLP-1 receptor agonist. Front Endocrinol, 2024, 15: 1431292. 4. Informa数据库, 检索日期: 2024年11月15日. 5. 药渡数据库, 检索日期: 2024年11月15日. 6. 药明康德、医药魔方、学术经纬、医药观澜等网络公开资源. 本文其它内容请见《全球药物创新快讯》2024年第10期（总第146期）。