Enicepatide

从摄入端到脂肪端，ALK7的机会在身体成分控制，成药难点在选择性、递送和脂肪酸去向。 罗氏刚刚撤掉一条保肌减重路线，又把筹码放到了脂肪细胞上。 9月28日，中外制药宣布：罗氏停止抗潜伏肌生长抑制素抗体Emugrobart（GYM329）的肥胖开发，并归还授权。两周后，罗氏与中国舶望制药（Rona Therapeutics）达成ALK7 RNA干扰（RNA interference，RNAi）药物的全球独家许可：首付款及近期里程碑合计最高1亿美元，另有最高10.6亿美元后续里程碑及分级销售提成。[1][2] 这两件事放在一起，可以看出罗氏仍然想做高质量减重，只是增加了一种从脂肪端入手的办法。 胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类药物已经把减重幅度推到了过去难以企及的高度。接下来，新药除了继续追求掉秤，还得回答：内脏脂肪少了多少，肌肉和力量有没有受损，患者能不能长期用，停药后又会怎样？ ALK7正好落在这些问题的交叉处。它有相当扎实的人类遗传学依据，也已有早期人体脂肪组织敲低数据。但“只减脂、不掉肌、半年一针”仍是一组需要分别验证的产品目标，不能打包当成靶点的天然属性。 罗氏究竟买到了什么？为什么在INHBE之后，还要直接打ALK7？又为什么这条路线最热闹的参与者，大多选择RNA药物？01 罗氏买的，是GLP-1之后还能加什么 罗氏的肥胖布局，已经有了清晰的分工。 收购Carmot让它拿到GLP-1与葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）的双受体激动剂CT-388；引进Petrelintide，增加了胰淀素（Amylin）这条摄食调控路线；与韩美制药合作的HM17321，则试图通过尿皮质素2（Urocortin 2，UCN2）影响外周脂肪和肌肉。现在，ALK7 RNAi又把干预位置推进到脂肪细胞自身。[3][4][5] 路线 罗氏相关资产 想增加的产品价值 GLP-1／GIP CT-388，现名Enicepatide 强效减重与血糖管理的基础方案 Amylin Petrelintide 另一条饱腹通路，探索疗效与耐受性的不同组合 UCN2 HM17321 探索外周减脂及肌肉相关获益 ALK7 RNAi 舶望授权候选物 探索脂肪分布、身体成分和低频给药 表中为各路线的开发定位，不表示在研方案已证明这些差异化优势。 我们在《减重10.7%就进Ⅲ期：罗氏53亿美元押注的Amylin，能靠耐受性打开GLP-1之外的市场吗？》中讨论过：后来者未必一定要拿减重榜第一，但必须说清楚，患者为什么选它。ALK7也是这个问题的延伸，只是差异化不再主要放在摄食通路，而是放在脂肪组织。 GYM329的退出，确实让罗氏少了一条候选组合路线。但这并不等于“保肌生物学被推翻”，也不能直接推导出ALK7交易是被失败逼出来的。 我的判断是，罗氏更像在搭建可组合的肥胖产品体系：先有足够强的基础减重药，再用不同机制争取身体成分、治疗体验和维持期的增量。 在摄入端，竞争已经很拥挤；如果脂肪端还能提供独立价值，它就有理由提前占位。 外部引进本身也不是研发能力的反面。真正需要考察的是每个模块能补什么，以及组合以后能否产生足够大的临床增量。买得多、机制多，都不能替代这两道题。02 ALK7的遗传学优势，首先是脂肪分布 ALK7全称为激活素受体样激酶7（Activin Receptor-Like Kinase 7），由ACVR1C基因编码，属于转化生长因子-β（TGF-β）超家族的Ⅰ型跨膜丝氨酸／苏氨酸激酶受体。它在脂肪组织中富集，但不是只存在于脂肪细胞；人类研究也涉及胰腺β细胞表达。[6] 受体受到激活后，经SMAD2／3等胞内信号影响成熟脂肪细胞的代谢。在细胞和小鼠研究中，ALK7信号会压低脂肪甘油三酯脂肪酶（ATGL）和激素敏感性脂肪酶（HSL）相关表达，限制脂解。降低这条信号，可能让储存在脂滴里的甘油三酯更容易被动员。[7] 这不是把脂肪细胞杀掉，也不是把脂肪直接变成肌肉。药物希望改变的，是脂肪细胞储存和释放能量的方式。 最吸引研发者的证据来自人类。2019年发表于《Diabetes》的研究，在英国生物样本库405,569人中分析编码变异，发现ACVR1C的若干变异与校正体质指数后的腰臀比降低有关；影像子集中也观察到腹部脂肪占比减少。另一个55,516人的外显子测序分析，发现预测损害ACVR1C功能的变异与较低的2型糖尿病风险相关。[6] 四个变异的汇总分析中，经ACVR1C关联的腰臀比每降低0.2个标准差，对应2型糖尿病风险降低约30%。这是一项遗传关联估计，不是服药后能够照搬的获益幅度。[6] 这里最重要的读法是：人体证据支持ALK7参与脂肪分布和代谢风险，不是已经证明药物能让所有人明显变轻。 腰臀比、腹部脂肪占比与直接测量的内脏脂肪，并不完全等价。天然变异造成的部分功能改变，也不同于成年以后用药实现深度、持续的组织敲低。它是很有价值的靶点依据，却不能替代药物的长期安全性试验。 因此，我愿意给ALK7的遗传学依据较高评价；但不会把它描述成“大自然已经替我们做完人体Ⅰ—Ⅲ期”。这种说法听起来漂亮，恰好把成药过程中最难的差别抹掉了。03 INHBE与ALK7，同一条肝脂轴上的两种下注 读过《体重只降1%，内脏脂肪却少14%：INHBE，一年一针的RNA减肥药》的读者，会发现ALK7并不陌生：INHBE主要在肝脏表达，产生的Activin E进入循环，向脂肪细胞发信；ALK7则参与接收这条信号。[8] 打INHBE，是减少肝端发出的信号。打ACVR1C，是减少脂肪端的ALK7受体。两条路线都可以用小干扰RNA（small interfering RNA，siRNA），在细胞内降低相应的信使RNA（mRNA）。 比较维度 INHBE RNAi ALK7 RNAi 干预位置 肝细胞中的INHBE mRNA 脂肪细胞中的ACVR1C mRNA 直接变化 降低Activin E产生 降低ALK7受体表达 信号覆盖 主要减少Activin E这一配体 可能同时影响多种ALK7相关配体信号 递送条件 可利用成熟的GalNAc肝靶向路径 需要有效的脂肪组织递送 核心取舍 较聚焦的通路干预 潜在覆盖更广，生物学扰动也可能更广 ALK7还涉及Activin B、Activin C及生长分化因子3（GDF3）等信号，具体作用依赖配体、Ⅱ型受体及细胞环境。由此可以提出合理假设：直接降低ALK7，可能减少单一配体之外的残余信号。[8][9] 但“覆盖更广”不能直接翻译成“减脂更强”。在人类肥胖状态下，各配体的贡献有多大？只降低Activin E以后，其他配体会不会真正形成有效代偿？受体敲低到什么程度才最合适？这些都缺少足以排出优劣的人体对照证据。 我更看重这两条路线提供的开发取舍：INHBE先利用成熟的肝递送验证肝—脂轴；ALK7承担更难的脂肪递送，争取更广的受体端干预。 哪条更好，最终要看同等暴露下的身体成分、代谢获益与安全窗。 还有一个容易忽略的细节：siRNA不会把受体“连根拔除”。它降低mRNA及后续蛋白表达，残余受体和恢复速度仍取决于敲低程度、组织暴露与蛋白更新。04 为什么RNAi很有吸引力，但绝非唯一出路 ALK7有胞外受体结构，也有胞内激酶结构，因此可以从不同位置干预。真正决定分子形式的，是怎样在脂肪组织获得足够药效，同时适合肥胖患者长期使用。 小分子的吸引力是口服，难点是慢病所需的选择性余量。 ALK7、ALK4和ALK5的胞内激酶结构相似，围绕三磷酸腺苷（ATP）结合口袋设计抑制剂，容易同时影响相关受体。SB-431542、SB-505124等工具化合物就会共同抑制ALK4／5／7。[10][11] 开发时，需要把选择性做到实际有效的组织暴露上：药物在脂肪细胞中达到抑制ALK7的浓度，其他组织中的游离药物仍须与ALK4／5及其他激酶的活性阈值保持距离。口服和广泛分布是小分子的优势，也让全身安全性更难只靠靶点表达来控制。 其中，ALK5参与TGF-β通路和组织稳态。两种不同骨架的ALK5抑制剂曾在大鼠短期给药中引起瓣膜病变；Galunisertib的开发则采用了暴露管理与间歇给药策略。[12][13] 对可能连续使用多年的减重药，长期安全余量比肿瘤治疗更加苛刻。我的判断是，ALK7小分子需要先拿出足够扎实的选择性与慢性毒理，口服便利才有机会转化成产品优势。 抗体可以利用胞外表位实现选择性，但结合受体只是第一步。 2023年的《JCI Insight》研究已显示，ALK7中和抗体能进入小鼠脂肪组织，降低脂肪量并改善部分代谢指标。[9] 产业界也在推进这条路线：诺和诺德于2026年6月公开的WO2026132024A1，披露了结合ALK7胞外域并抑制其信号的抗体及抗原结合片段，拟用于肥胖、2型糖尿病等代谢疾病。[23] 抗体要选到能有效阻断受体信号的表位，并验证对不同配体及受体复合物的功能覆盖。随后还要解决剂量问题：血中浓度很高，脂肪组织间质中的有效暴露和受体占有率是否仍然足够？低频给药后，这种阻断能维持多久？长期重复使用的免疫原性、皮下制剂浓度和注射负担，也会影响它能否成为有竞争力的减重搭档。上述诺和诺德专利证明了抗体研发布局，尚不能据此确认具体临床候选物及其进度。 RNAi的优势，是有机会把序列选择、脂肪递送与持续药效结合起来。 首先，siRNA识别ACVR1C的核酸序列，选择性设计不必受制于ALK4／5／7相似的激酶口袋。其次，若递送系统能把有效敲低集中在脂肪细胞，就可以在序列选择之外，再增加一层组织选择。这是脂肪靶向RNAi最值得开发的优势，也是最需要人体证据支持的部分。[14][16] 作用方式也不同。siRNA降低mRNA，减少新受体的合成，药效可随既有受体更新而逐步形成；它不需要逐一中和上游配体，也不依赖游离药物一直占据蛋白口袋。稳定的胞内引导链与RNA诱导沉默复合体（RISC）活性，可让敲低持续超过血浆中药物的停留时间，为低频给药提供依据。[14] 分子形式      主要吸引力      开发中最难的一环     小分子    口服便利，可调节给药与暴露    在有效剂量下维持激酶选择性和长期安全余量    抗体    利用胞外表位实现选择性阻断    功能性表位、持续脂肪组织暴露与可接受注射剂量    siRNA    序列选择性，可结合组织靶向及持续敲低    有效脂肪细胞递送、敲低持续性与恢复速度   长效也有代价。RNAi仍需排查种子区非预期作用、免疫刺激和递送相关毒性；若发生靶点相关不良反应，停止注射后药效可能仍持续一段时间。[14] 肥胖慢病需要的是合适的敲低深度与间隔，而非尽可能久、尽可能彻底。 跨国药企选择RNAi，至少有一项公开的人体依据：Arrowhead已在早期临床中观察到脂肪组织ALK7 mRNA的深度敲低，证明这条递送路线可以在人类中产生药效。[19] 罗氏和GSK引进的则是包含序列、化学修饰及递送能力的项目。[1][20] 我更看好RNAi作为ALK7当前的优先开发路线：它避开了小分子最棘手的同源激酶选择性问题，又有机会形成适合联合或维持治疗的给药间隔。 对罗氏而言，选择已有脂肪递送基础的项目，比重新建立一套ALK7小分子或抗体工程更容易推进。这个判断来自公开技术与开发进度，最终仍要由候选物的人体剂量、脂肪敲低和安全窗来兑现。05 舶望的技术含金量，要从脂肪递送和公开专利看 对于INHBE，N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）可以利用肝细胞富集的去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）促进摄取。这套成熟的肝靶向路径，不能直接当作脂肪细胞的通用地址。[15] 对ALK7药物而言，拿到一条很强的siRNA序列只是起点。它还得跨过几道相互独立的门槛： 药物到达脂肪组织，不等于进入成熟脂肪细胞；进入细胞，不等于逃出内体；逃出内体，不等于高效装载到RNA诱导沉默复合体（RISC）并持续降低ACVR1C表达。[14][16] 因此，组织里测到药物浓度，不能单独证明有足够的药效。需要把组织分布、靶细胞摄取和功能性敲低连起来看。皮下脂肪的活检也不能自动代表内脏脂肪同样获得有效暴露。 舶望并非只留下了“专有肝外平台”这句话。WO2025146138A1就是其肝外递送配体申请。主权利要求涉及在寡核苷酸的5′、3′两端配置亲脂基团；设计空间包含长链脂质、不同末端极性基团及连接方式。它走的是脂质偶联寡核苷酸路线，不能笼统说成装进脂质纳米颗粒（LNP）。[18] 这类化学设计希望调整药物的分布与组织摄取。专利还通过脂肪组织中Adipoq等基因的敲低，以及血中脂联素变化，检测是否形成有效的RNA干扰。对递送平台而言，这比单独测到“脂肪里有RNA”更有说服力。[18] 但公开文本没有把一个特定脂肪细胞表面受体确认为这套配体的递送机制。不能照搬GalNAc—ASGPR的叙事，写成舶望已经找到另一枚明确的脂肪“地址受体”。亲脂性如何影响血浆蛋白相互作用、组织分布与细胞摄取，可以提出机制假设；具体是哪一步决定选择性，还需要单独验证。 2026年公开的WO2026103905A1，则把序列端接上：申请主题是调控ALK7表达的双链RNA，披露候选序列与化学修饰，并明确引用上述脂质配体递送申请。[17] 更值得看的是验证设计：ALK7申请中的实施例不仅做细胞筛选，还在小鼠不同脂肪组织中检测mRNA，并设置猴单次皮下给药后的脂肪取样，观察至第85天，每组2—3只。[17] 这至少说明，公开技术路线已经走到了脂肪组织内的药效与持续性验证，而非仅停留在试管中的强序列。 但上述专利尚不能确认哪条序列、哪种修饰和偶联体就是本次交易的最终候选物；专利动物实验也不能替代正式人体数据。 我认为，罗氏看中的很可能是“ALK7序列＋可转化的脂肪递送”这一组合。靶点本身已经公开，真正稀缺的是能把它变成有效药物的分子工程。 这里还藏着一个常被忽略的CMC问题。偶联siRNA需要控制序列、修饰位置、偶联完成度、短链杂质和制剂稳定性；而脂肪递送药物的质量评价，还必须连接到有效的细胞摄取与敲低。只测总RNA含量和化学纯度，未必足以解释批次间药效。[14][16] 这也是我愿意把这笔合作看作中国RNAi平台能力的一次有分量的外部认可的原因。至于“已经全球领先”，还需要与竞品的人体剂量、敲低幅度、持续性和安全性正面比较。06 人体已有信号，竞争还没有排出座次 ALK7已经不只是遗传学与小鼠故事。 Arrowhead在2026年1月公布的ARO-ALK7中期数据中，200 mg单次给药队列有4人：第8周脂肪组织ALK7 mRNA平均降低88%，最大降低94%；该剂量对应的内脏脂肪变化，安慰剂校正后为下降14.1%。这是受体端RNAi已在人类中产生功能性组织敲低的重要证据。[19] 但四个人不能决定减重市场的赢家。也不能把这组ALK7数据，与ARO-INHBE或者Wave的WVE-007数据拼成同一条疗效曲线。 项目 RNAi干预端 公开数据的具体含义 ARO-ALK7，200 mg单次 脂肪端ACVR1C 4人队列，第8周mRNA平均降低88%；内脏脂肪安慰剂校正下降14.1% ARO-INHBE 肝端INHBE 同一公司另一个项目，不能借ALK7的敲低或脂肪数据代替其结果 舶望授权项目 脂肪端ACVR1C 交易公告未披露候选物代号、具体开发阶段及人体结果 14.1%是内脏脂肪的变化，不是总体重下降14.1%。这是小队列的早期信号，不是后期临床已经确认的疗效幅度。[19] 从能够逐项核对的公开资料看，赛道已形成多个开发阵营。 研发方与项目 公开开发状态 下一步最值得看的证据 罗氏／舶望 已达成全球许可；代号及具体阶段未在公告中披露 最终候选物与人体脂肪敲低数据 GSK／西朗生物，SA030 2026年5月公告已进入Ⅰ期 单药身体成分、持续性与重复给药安全性 Arrowhead，ARO-ALK7 Ⅰ／Ⅱa期，已有中期组织敲低及内脏脂肪信号 更大样本、长期随访与组合的增量效果 Alnylam，ALN-2232 公司公开资料列为脂肪靶向ACVR1C的Ⅰ期项目 临床敲低、身体成分及长效安全窗 资料来源为公司公告和试验公开信息，截至2026年10月14日。[1][19][20][21] 这些项目的公开程度并不一致：Arrowhead已有具体组织药效，Alnylam披露了临床项目与靶点，舶望的交易公告则尚未给出资产代号和具体阶段。后续比较应沿着证据成熟度往下看，而不是用交易金额替临床数据排座次。[1][19][21] 我的判断是，这个赛道开始从“谁有一个ALK7项目”，转向“谁能在人体中以更合适的剂量，持续敲低正确的脂肪细胞”。 在靶点尚未被充分临床验证时，早期进入人体有优势；但它不等于低剂量、长效和安全性的优势都已拿到手。07 我更看好联合增量，暂时不押注一年一针接管维持期 ALK7最有吸引力的方向，是让相同幅度的减重拥有更好的身体成分，或在较低肠促胰素剂量下取得额外的代谢收益。 我们在《罗氏豪掷23亿美元，押注一款“减脂增肌”药：UCN2会威胁GLP-1吗？》中讲过外周组织路线。两者需要分清：UCN2相关药物试图同时影响脂肪与肌肉；ALK7主要从脂肪端入手，“少损失瘦体重”不能直接等同于主动促进骨骼肌生长。 双能X线吸收法（DXA）测得的瘦体重，包括水分、器官和其他非脂肪组织。若要证明保肌价值，还得补上肌肉体积、力量和功能；单凭瘦体重比例变好，证据不够。 我会把ALK7的近期开发优先级放在两类问题上：与基础减重药联合后，是否能增加有意义的内脏脂肪或代谢改善；在容易损失肌肉和功能的人群中，是否能改善减重的收益与代价。 至于维持期，我认为值得做，但目前容易被高估。GLP-1停药后，食欲和能量摄入会恢复。脂肪端促脂解，并不自动抵消持续的热量盈余。药效可以持续很久，也不等于体重可以维持同样久。 所谓半年或一年一针，必须看最终候选物的人体剂量—敲低—恢复曲线、重复给药数据与可接受的安全窗。不能把肝靶向RNAi的长效经验，直接搬到脂肪端。[14][16] 更深一层的风险，是脂肪酸的去向。 脂解只是把甘油三酯拆开。释放出的游离脂肪酸（FFA）需要被氧化利用，也可能被重新酯化、再储存，或进入肝脏。脂肪细胞变小，不保证全身代谢一定改善。 动物研究已经给出提醒：有INHBE缺失模型出现脂肪量减少，但肝脂和胰岛素抵抗加重；另有抗ALK7抗体研究观察到肝甘油三酯短暂升高、随后恢复。模型与干预条件不同，结果不能机械套用于人体，却共同提出了一道必须追踪的题。[9][22] 要证明的价值 我会优先看什么 真正的脂肪端药效 组织mRNA、相关蛋白或功能变化，并核对采样脂肪部位 减脂质量 内脏脂肪、全身脂肪、肌肉体积与力量，而非只看体重 代谢获益 血脂、胰岛素敏感性及磁共振（MRI）质子密度脂肪分数测得的肝脂 联用必要性 对基础减重药的增量效果，及额外不良反应与治疗负担 维持期价值 停用基础减重药后的随机研究，不只看持续敲低 长效安全窗 单次与重复给药后的长期随访，以及药效恢复速度 这一段并不是给新机制泼冷水。恰恰相反，我认为ALK7比许多只有漂亮动物减重曲线的新靶点更值得认真看待：它有人类遗传学，又有早期人体递送与敲低信号。 但我不愿意提前给它“减重终局”的位置。目前最有说服力的机会，是把GLP-1之后的第二种治疗做得扎实；最需要警惕的捷径，是把促脂解、保肌、无恶心和低频维持提前写成同一个已经成立的答案。结语 脂肪细胞值得下注，产品答案仍要拆开验证 罗氏这次入场的理由并不难理解：它已经有摄入端的基础资产，还需要能改善身体成分和长期治疗价值的新机制。ALK7提供了不同的生物学入口，舶望的脂肪递送则决定这个入口能否真正转化成药物。 我看好这类机制进入肥胖组合治疗，也看好中国核酸药企从成熟肝靶向迈向更难的组织递送。但真正决定估值能否兑现的，将是人体数据里的具体差异：多少剂量，敲低哪里，维持多久，减掉什么，以及有没有新的代谢代价。 如果ALK7最终做到体重增益不大，却能明显减少危险部位脂肪、保住功能并改善代谢，它仍可能是一款重要药物。前提是这些优势可以被直接测量，并足以解释为什么患者需要多一种治疗。 留言聊聊：如果两种方案掉秤幅度相近，怎样的内脏脂肪、肌肉功能或低频给药优势，才足以让你认为ALK7值得加进方案？ 引用 1. 舶望制药：与罗氏的ALK7 RNAi全球许可公告，2026-10-13 2. 中外制药：GYM329肥胖开发终止、权益归还及后续SMA开发，2026-09-28 3. 罗氏：收购Carmot及其代谢资产，2023-12-04 4. 罗氏：Petrelintide合作及交易条款，2025-03-12 5. 韩美制药：HM17321与Genentech授权交易，2026-08-24 6. Emdin等：ACVR1C遗传变异、脂肪分布与2型糖尿病风险，Diabetes，2019 7. Yogosawa等：ALK7对成熟脂肪细胞脂解的调节，Diabetes，2013 8. Activin E通过ALK7传递信号的机制研究，2023 9. Zhao等：ALK7中和抗体在肥胖小鼠中的药理学研究，JCI Insight，2023 10. Inman等：SB-431542对ALK4／5／7的抑制，Molecular Pharmacology，2002 11. DaCosta Byfield等：SB-505124的受体作用谱，Molecular Pharmacology，2004 12. ALK5小分子抑制剂诱发大鼠瓣膜病变的毒理研究，2011 13. Galunisertib的临床开发与暴露管理，2015 14. RNAi药物设计、长效机制与非预期作用，2024 15. GalNAc—ASGPR肝细胞靶向递送，RSC Medicinal Chemistry，2025 16. 肝外寡核苷酸递送与化学工程，Journal of Medicinal Chemistry，2025 17. 舶望ALK7双链RNA专利申请：WO2026103905A1，重点参见偶联实施方案及实施例6—8 18. 舶望肝外递送配体专利申请：WO2025146138A1 19. Arrowhead：ARO-INHBE及ARO-ALK7中期临床数据及演示材料，2026-01-06 20. 西朗生物：SA030与GSK许可合作及Ⅰ期状态，2026-05-06 21. Alnylam：ALN-2232及相关管线的公开进展，2026年第一季度 22. 肝源Activin E—ALK7反馈调节脂解、肝脂与胰岛素敏感性的机制研究，2023 本文为药物研发与产业分析，不构成诊疗或投资建议。相关ALK7药物尚在研发中；机制推演、产品定位和作者判断不等同于已验证的临床结论。资料截至2026年10月14日。

2026年11月27日-28日，同写意将于第十七届泰州医药博览会期间，组织近20+场多元专题活动，并汇聚300余家行业展商。 届时，“小核酸药物创新与发展”专题交流活动，将汇聚领域专家与领军企业，共探下一代RNAi的核心竞争力，敬请关注！ 减重市场的牌桌上，礼来和诺和诺德已经赢下了大半筹码。罗氏才刚坐下。 但这家瑞士制药巨头带来的筹码，和所有人都不一样。 2025年财报电话会上，罗氏再次强调，目标是成为肥胖领域的全球前三玩家。为此，错过第一波GLP-1重磅药物浪潮后，罗氏正斥资数十亿美元，押注新一代肥胖症治疗药物。 它的打法与现有玩家截然不同：从一味追求最大幅度减重，转向更加关注精准改善代谢健康；从单药竞争，转向构建一个从注射到口服、从肠促胰素到非肠促胰素、从单药到联合的完整减重矩阵。 最近，这一版图上再落下关键一子。 10月13日，罗氏与大睿生物（Rona Therapeutics）达成一项全球独家许可协议，获得其专有肝外递送平台授权，开发针对活化素受体样激酶7（ALK7）的RNAi候选药物，用于肥胖及代谢性疾病治疗。 根据协议条款，罗氏将支付高达1亿美元的预付款和近期里程碑付款，以及高达10.6亿美元的潜在开发、监管和商业里程碑付款，外加全球净销售额的分级特许权使用费。 这笔交易金额在罗氏减重版图中不算最大，但它补上的，恰恰是罗氏整个减重拼图中最特殊的一块——小核酸。 TONACEA 01 加码小核酸 要理解这笔交易的价值，先要看清楚ALK7这个靶点的特殊性。 ALK7（由ACVR1C基因编码）是转化生长因子-β受体超家族的成员，主要在脂肪细胞中表达。ALK7信号通路调控脂肪细胞的脂质储存、脂肪分解和能量稳态。人类遗传学研究已将ALK7活性降低与有利的脂肪分布和代谢表型相关联。 与当前主流的肠促胰素类疗法不同——后者主要通过中枢神经系统影响食欲和能量摄入——ALK7抑制直接作用于脂肪组织生物学。其核心潜力在于：选择性减少内脏脂肪和其他异位脂肪沉积，同时保留瘦体重。 2026年6月，发表于Diabetes的一项研究展示了ALK7 RNAi的临床前数据，结果颇具说服力。在饮食诱导肥胖（DIO）小鼠模型中，脂肪靶向ALK7 RNAi单药治疗实现了超过70%的ALK7敲低（p<0.001），体重降低17.5%，且不影响食物摄入。 更具差异化价值的是联合用药数据。ALK7 RNAi与替尔泊肽（TZP）联用后，体重降幅达到23%（替尔泊肽单药为15%），脂肪量降幅达到47%（替尔泊肽单药为26%），同时完全保留瘦体重。该方案还上调了脂肪分解和能量消耗基因的表达，缓解了肝脂肪变性和纤维化，且未改变血清游离脂肪酸、酮体或肝酶水平。 这组数据直接回应了当前GLP-1类药物的核心痛点：减重过程中25%至40%的体重下降来自肌肉流失。 ALK7 RNAi的“减脂保肌”特性，使其具备了与现有肠促胰素疗法联用的天然逻辑：它不追求单纯的“减重”，而是精准地“减脂”，特别是减少对健康危害最大的内脏脂肪。 但这里有一个前提条件需要解决：ALK7作用在脂肪细胞，而目前主流的GalNAc递送技术天然靶向肝脏，是的RNAi药物的应用长期集中在肝脏表达的靶点上——而要开发ALK7 RNAi，首先得把RNAi精准送到脂肪组织里去。 或许这正是罗氏此次押注大睿生物的关键所在。 根据官网介绍，大睿生物已建立三大平台：GAIA肝内靶向递送平台、APOLLO肝外靶向递送平台，以及Bi-Valent/Multi-Valent可扩展药物发现平台。 其中，APOLLO肝外平台通过小分子偶联，可实现中枢神经系统内高效的受体介导摄取；采用局部给药（鞘内注射），以最大限度降低全身暴露相关副作用。该平台有望实现每六个月一次或更长的给药周期，并已在非人灵长类动物中获得概念验证。 目前，依托该平台，大睿生物旗下多项资产正进入临床阶段，适应症覆盖肥胖、代谢疾病、癫痫、阿尔茨海默症等。 大睿生物肝外平台及管线 随着这笔潜在总金额超过10亿美元的交易落地，大睿生物差异化的肝外RNA递送技术获得了跨国药企的认可，而肝外递送作为下一代RNAi药物的核心竞争力，也由此得到进一步印证。 TONACEA 02 减肥药版图 近几年来，罗氏一直向外界传递一个清晰的信号：在代谢领域，它不再是旁观者，而是准备加入全球肥胖治疗第一梯队的重量级选手。 罗氏曾是最早研究胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类药物的制药企业之一，但在最新一轮GLP-1热潮开启前夕，公司因后期试验接连受挫而退出了这一领域。 错过第一波机遇后，罗氏如今正奋力追赶第二波浪潮。 这家总部位于巴塞尔的公司正投入数十亿美元用于研发，并与多家小型生物科技公司达成合作，打造覆盖面更广的肥胖症药物产品组合，希望借此在竞争日益激烈的市场中形成差异化优势。 资金流向是最诚实的宣言。2025年以来，罗氏达成了超过20笔交易，总金额逾200亿美元，其中绝大多数集中在代谢和自免领域。这也是罗氏历史上首次在肿瘤之外的业务投入更多资金。 这些交易拼出了一张怎样的版图？具体来看，罗氏构建的差异化减重管线包括： Enicepatide（CT-388）：GLP-1/GIP双激动剂，冲击最佳疗效 2023年底，罗氏以31亿美元（27亿预付款 + 4亿里程碑）收购Carmot Therapeutics，获得了一系列GLP-1/GIP资产。其中CT-388（现名Enicepatide）是核心资产。 II期数据显示，24mg剂量组在48周实现了22.5%的安慰剂校正体重下降，且未达到体重减轻平台期。值得注意的是，最高剂量组也未检测到“耐受性天花板”。在合并2型糖尿病的患者中，同剂量组48周减重为15.5%——这一差异符合GLP-1类药物的普遍规律，也提示了不同患者群体对治疗响应的异质性。 罗氏已启动该药物的III期临床，覆盖肥胖、2型糖尿病和心血管结局三大适应症，肥胖适应症最早有望在2028年提交监管申请。 Petrelintide：长效胰淀素类似物，主打耐受性 2025年3月，罗氏与Zealand Pharma达成最高53亿美元的合作协议，共同开发和商业化petrelintide。 II期ZUPREME-1数据显示，42周最高减重10.7%（安慰剂组1.7%），疗效显著低于替尔泊肽的20%以上，但耐受性优势极为突出——最大有效剂量组中98%的参与者成功完成剂量递增，无呕吐病例，无因胃肠道不良事件导致的治疗中止。 罗氏已一口气启动三项全球III期临床（ZUPREME-3/4/5） ，合计入组约7000人，覆盖不伴2型糖尿病的肥胖人群、合并2型糖尿病患者以及合并心血管疾病的高风险人群。 Pegozafermin：FGF21类似物，直击MASH核心共病 2025年9月，通过收购89bio，交易总额最高35亿美元，罗氏获得了成纤维细胞生长因子21（FGF21）类似物pegozafermin，该药物在针对MASH的IIb期临床中已展现出强大的抗纤维化和抗炎潜力。 肥胖与代谢相关脂肪性肝炎（MASH）的紧密关联，为罗氏提供了另一个重要的战略切入点。 目前该药已获美国FDA突破性疗法认定、欧洲EMA的PRIME认定，并于2026年5月被中国NMPA拟纳入突破性治疗药物程序。III期ENLIGHTEN-Fibrosis和ENLIGHTEN-Cirrhosis研究正在进行中，组织学数据预计在2027年至2028年间公布。 HM17321：UCN2类似物，“减脂保肌”新赛道 2026年8月，罗氏旗下基因泰克与韩国韩美制药达成协议，以1.9亿美元首付款、总额最高23亿美元引进HM17321——一款全球首创的UCN2类似物。 该药物机制完全独立于肠促胰素通路，旨在减脂的同时保留肌肉量，直接回应了GLP-1类药物导致瘦体重流失的临床痛点。 临床前数据显示，HM17321单药减重效果优异，与GLP-1药物联用可实现疗效升级，且具备开发复方制剂的潜力。 CT-996：口服GLP-1，锚定长期维持 CT-996（研发代号RO7795081/RG6652）是罗氏通过收购Carmot获得的口服小分子GLP-1受体激动剂。 与内源性GLP-1激素不同，CT-996被专门设计为一种偏向性激动剂——优先激活cAMP信号通路，同时将β-arrestin的招募降至最低甚至不招募。这一设计旨在减少受体内化和脱敏，从而可能带来更持久的药效。 I期数据显示，4周治疗实现安慰剂校正后体重下降6.1%（p<0.001），且可能不需要考虑进餐时间来给药。该药已在国内获批临床，拟用于超重或肥胖患者的长期体重管理。 2025年12月，罗氏还与硕迪生物达成协议，以1亿美元预付款获得特定口服GLP-1激动剂专利的使用权，旨在为CT-996扫清潜在的专利障碍。 除了以上单一药物，罗氏还强调管线的组合策略。 罗氏已明确规划了Petrelintide与Enicepatide的固定剂量复方制剂的II期多臂试验（ZYNERGY），计划于2026年年中启动。该联合方案旨在结合胰淀素类似物的耐受性优势与GLP-1/GIP双激动剂的强效减重能力，规避GLP-1类药物常见的胃肠道副作用。 加上此次与大睿生物交易获得的肝外递送平台授权及ALK7 RNAi候选药物，至此，罗氏的减重管线已覆盖肠促胰素、胰淀素、非肠促胰素、RNAi等多个通路，形成从注射到口服、从单药到联合的完整矩阵。 当然，罗氏的减重布局并非只进不出。就在9月底，由于II期GYMINDA试验的中期分析给出了否定性结论，罗氏终止了增肌药物Emugrobart（靶向myostatin的抗体）的肥胖适应症开发，将权利归还中外制药。 此前，罗氏还终止了另一款Carmot资产Acmopatide（CT-868）的开发，尽管该药在1型糖尿病II期中达到了主要终点，罗氏仍选择将资源集中于Enicepatide这一“可覆盖多个适应症”的核心分子。 此外，罗氏还放弃了Carmot的另一款临床前资产CT-173（长效PYY类似物），原因是“可开发性和竞争力标准不达标”。 这些取舍动作恰恰说明，罗氏在减重领域的布局并非盲目扩张，而是有清晰的优先级和资源集中逻辑。 TONACEA 03 赢面与筹码 在诺和诺德和礼来主导市场的背景下，这家瑞士制药巨头还能否找到立足之地？ 答案首先要从现有减重疗法的短板中寻找。 以司美格鲁肽、替尔泊肽为代表的GLP-1类肠促胰岛素药物，在减重效果上已获充分验证。但有研究发现，这类药物在促进体重下降的同时，可导致25%至40%的肌肉流失。对普通人群而言，这一代价或许可以接受；但对老年人群、肌少症患者或骨折高风险个体来说，肌肉流失可能带来远比肥胖本身更严重的健康后果。 此外，停药后的体重反弹也是不容忽视的问题——有研究显示，停药一年后，参与者平均反弹了治疗期间所减体重的约60%。 这些短板，恰恰是罗氏眼中的机会。 罗氏心血管、肾脏与代谢产品开发全球负责人Manu Chakravarthy曾明确表示：“我们关注的并不只是体重秤上的数字，而是真正关注患者整体健康状况。在肥胖症及其并发症长达20、40、甚至60年的病程中，不是每个人在每一个阶段都需要同样的治疗。” 基于这一判断，罗氏从一味追求最大幅度减重，转向更加关注精准改善代谢健康，也就是根据个体生物学特征量身制定治疗方案。 罗氏还认为，减重市场将随着减肥药触达更广泛人群而细分——患者对减重幅度的需求不同、支付能力不同、合并症也不同，不适用一刀切的解决方案。这为后发者提供了切入机会。 此外，诊断业务与制药业务的协同优势，也成为罗氏最独特的筹码。 Chakravarthy指出，罗氏在肥胖症研究领域的积累以及有助于识别肥胖风险因素的诊断工具，使其相较竞争对手具备一定优势。换言之，罗氏可能通过诊断工具识别患者亚群，再匹配相应的减重方案，形成“诊断+治疗”的闭环。 Chakravarthy认为：“我们并不算入局太晚，因为我们并不是在争夺存量蛋糕中的一小块。我们真正要做的是把整个蛋糕做大。这个市场上还有太多未被满足的需求。” 这一逻辑，在罗氏的管线布局中得到了完整映射。当前市场领导者主要依赖单一或双重肠促胰素通路，而罗氏正在构建一个“多器官、多通路、全维度”的代谢疾病解决方案。 Enicepatide、Petrelintide、HM17321、Pegozafermin、CT-996、ALK7 RNAi……每一款资产瞄准的都是现有疗法的一个具体短板，而彼此之间又存在联用与组合的空间。 随着市场从“一体适用”走向“精准分层”，罗氏的多元化管线有望在市场成熟期，特别是在对现有疗法反应不佳、不耐受或寻求更高质量减重效果的患者群体中，占据可观的市场份额。 此外，司美格鲁肽等第一代药物的专利将于本年代中后期陆续到期，全球医保支付政策的演变，也都将为具有明确临床差异化的新一代产品创造重要的市场准入窗口。 罗氏或许不是跑得最快的那个，但它正在铺设的，是一条更宽的路。 参考资料： 1.Rona Therapeutics，Rona Therapeutics enters into global license agreement with Roche for ALK7-targeting RNAi therapy for obesity and metabolic diseases 2.FierceBiotech，Roche inks $1.2B deal with China's Rona to enter emerging ALK7 obesity race 3.Rona Therapeutics官网 4.同写意，减肥药新变数：小核酸“掀翻牌桌” 5.药时代，砍掉一条管线，启动三项III期！罗氏减重管线大洗牌 6.swissinfo，瑞士制药巨头罗氏能否重塑肥胖症市场？ 7.代谢线报，罗氏亮相ADA2026——肥胖管线全速推进：已经拥有全球肥胖治疗第一梯队的入场券