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近年来，政府、企业与资本的三端协同发力之下，中国创新药产业俨然迎来翻天覆地的变化：一方面是越来越多创新药成功出海，并获得FDA批准上市；另一方面则是，新药BD交易数量与金额逐年上涨，交易金额逐渐成为biotech主要的资金来源，更是拓宽了创新药出海之路。 毋庸置疑，中国创新药的国际地位正在迅速上升，已接近了爆发的临界点。 2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会将于5月31日至6月4日在美国芝加哥举行，大会在线公布了本届入选的摘要标题，68家本土创新药企业将亮相该国际舞台，将在会上公布他们的重磅在研产品的研究成果，共探国际最前沿的临床肿瘤学科研成就。 数据上来看，本届ASCO大会，国内创新药的报告数量相较之前有着明显上涨，仅口头报告数量就同比增长了近100%，达到了40项，再创历史新高，更有超100个创新药的129个适应症临床进展将在大会上以不同的形式亮相！其中，不仅包含多项“首次”公布的国内研究发现和临床试验成果，更在ADC、CAR-T等前沿领域中大放异彩。 数据来源：公开数据整理 ADC 国内创新药主战场 据ASCO大会公布的摘要详情数据显示，在129项待公布国产创新药临床研究中，ADC（包括双抗ADC）是目前国内创新药产业最集中披露的领域，届时将有25款产品的33项相关研究成果公布，其中口头报道有9项，墙报报告有14项，仅发布研究结果也有10项；其次，双抗、单抗与CAR-T（包括异体）也是国内创新药企较集中的领域范围。 表1：ASCO大会上的国产ADC 公司 ASCO报告形式 药名 靶点 阶段 适应症 科伦博泰 口头 SKB264 TROP2 III期 TNBC II期 NSCLC 恒瑞医药 墙报 SHR-A1912 CD79b I期 B-NHL 仅发布 SHR-A1811 HER2 - 脑转移HER2阳性乳腺癌 荣昌生物 墙报 RC88 MSLN I/II 期 卵巢癌、nsq-NSCLC,宫颈癌 口头 RC48 HER2 II期 HER2过表达G/GEJ 仅发布 - HER2阳性MIBC 仅发布 - HER2过表达NMIBC 仅发布 II期 UC 乐普生物 口头 MRG004A TF I/II期 实体瘤 MRG003 EGFR I/II期 EGFR阳性实体瘤 明慧医药 口头 MHB088C B7H3 I/II期 实体瘤 仅发布 MHB036C TROP2 I/II期 实体瘤 礼新医药 墙报 LM-302 CLDN18.2 I/II期 G/GEJ 仅发布 - CLDN18.2+胆管癌 信达生物 墙报 IBI343 CLDN18.2 I期 胰腺癌和胆道癌 I期 胰腺癌 输森制药 墙报 HS-20093 B7H3 Ia/b期 SCLC 口头 II期 RR骨肉瘤 启德医药 仅发布 GQ1001 HER2 Ib期 HER2阳性乳腺癌 复星医药 仅发布 FS-1502 HER2 II期 G/GEJ 复旦张江 仅发布 F0024 TROP2 I期 实体瘤 诗健生物 仅发布 ESG401 TROP2 - 一线TNBC 基石药业 墙报 CS5001 ROR1 Ia/b期 实体瘤和淋巴瘤 百力司康 墙报 BB-1701 HER2 - HER2低表达乳腺癌 百奥泰 墙报 BAT8006 FRa I期 实体瘤 浙江医药 口头 ARX788 HER2 II/III期 HER2+乳腺瘤 迈威生物 口头 9MW2821 Nectin-4 I期 实体瘤 康宁杰瑞 墙报 JSKN003 HER2 I/II 期 实体瘤（国内） I期 实体瘤（澳大利亚） 宜联生物 墙报 YL202 HER3 I期 NSCLC、乳腺癌 特瑞思 墙报 TRS005 CD20 I期 CD20阳性B-NHL 石药集团 墙报 SYS6002 Nectin-4 - 尿路上皮癌宫颈癌 数据来源：ASCO大会 图1：ASCO大会国内新药的药物类型 数据来源：ASCO大会官网 结合最近一段时间国产ADC领域多项BD交易的集中爆发，足见国内ADC领域在全球创新药产业中的重要地位，并且这个趋势预计还将在未来多年内继续延续。 Claudin18.2 国产ADC的重要发力点 从靶点上看，ADC领域的33个适应症下的25款产品中，HER2是目前国内ADC领域最集中的靶点方向，共有7款ADC涉及，荣昌生物与浙江医药的RC48与ARX788将在ASCO大会上进行详细的口头报告；百力司康与康宁杰瑞的BB-1701与JSKN003将以墙报的形式展示；恒瑞医药、启德医药与复星医药的SHR-A1811、GQ1001与FS-1502则仅发布研究结果。其次，TROP2、B7H3、CLDN18.2与Nectin-4等其余几个靶点的涉及项目也不在少数，展现了国内ADC领域百花齐放的重要趋势。 图2：ASCO大会国产ADC的靶点趋势 数据来源：ASCO大会官网 并且，由于不同技术路线，因为机制不同，所针对的主要适应症不同，原则上众多ADC产品间并不完全构成竞争。而随着2024年安斯泰来的靶向Claudin18.2（CLDN18.2）IgG1单克隆抗体Zolbetuximab获日本厚生劳动省（MHLW）批准，也使得Claudin18.2这个全新的靶点的关注度越来越高。 更关键的是，由于Claudin 18.2 在亚洲胃癌患者人群中的阳性率高达到 74.4%，远高于 HER2 的阳性率，因此其被认为是继 HER2 之后胃癌治疗的关键靶点，成为全球药企必争之地。 本届ASCO大会上，国内ADC药企针对Claudin 18.2也带来了两款新药的关键数据公布，其分别是礼新医药的LM-302与信达生物的IBI343，前者主要针对胃与胃食管结合部腺癌，后者则是选择了胰腺癌和胆道癌。均为国内，甚至是全球该靶点领域排名居前的产品，值得期待。 横向对比信达、礼新、康诺亚与石药四款Claudin18.2 ADC的关键性数据，即将在ASCO大会上公布的两款新药，似乎也将给群雄逐鹿的Claudin 18.2江湖带来新的波澜。 表2：部分Claudin 18.2 ADC临床数据对比 研发企业 信达生物 礼新 /Turning Point 康诺亚 /阿斯利康 石药/ElevationOncology 产品 IBI343 LM-302 CMG901/AZD0901 SYSA1801 A D C 策 略 Topi,DAR4 VCMMAE,DAR6 VCMMAE,DAR4 VCMMAE,DAR2 最高研发阶段 临床III期 临床III期 临床III期 临床I期 时间 ASCO 2024 ASCO 2024 ASCO 2023 ASCO  2023 人数 35 135 113 33 ORR 38.50% 30.60% 33% 47.10% DCR 84.60% 75% 70% 64.70% mPFS - 7.16月 4.8月 - 数据来源：公开资料整理 礼新医药-LM-302 LM-302 是目前同类分子中拥有最优潜力的靶向Claudin18.2的ADC产品，于2022年5月5日授权与美国Turning Point （已被美国BMS公司收购）公司，达成总价值11亿美元的License Out交易，拉开了国内Claudin18.2相关生物创新药出海的序幕，目前正在中美澳三地同时开展Ⅰ/Ⅱ期临床研究； LM-302是由重组人源化抗Claudin18.2 IgG1单克隆抗体（LM-102)、可裂解连接子以及细胞毒性药物甲基澳瑞他汀E（MMAE）组成，偶联方法仍是传统的巯基与马来酰亚胺的迈克加成反应。 在临床前研究中，临床前数据表明LM-302体外抗体亲和性高、肿瘤杀伤活性强；体内动物模型抑瘤效果及耐受性好。其于2021年被FDA授予三项孤儿药资格，并于去年被CDE认定为突破性疗法，此次大会公布了LM-302的安全性分析结果和胃癌/GEJ癌的疗效数据，有望使其在全球领域的知名度进一步提升。 信达生物-IBI343 IBI343作为信达生物首款ADC产品，其采取差异化设计，Glycan介导的顶点偶联，DAR=4，采用高内吞活性的抗体，进行了Fc Silence突变，体内活性比DAR=8的DXd-ADC更强，亲水性更好、PK更好，原则上具有更强的旁观者效应。据信达生物资料显示，IBI343能够展现出潜在比Dxd（DAR8）更强效的抗肿瘤活性，并且在临床前试验中观察到更宽的安全性边际。 同时，本届大会上信达生物并未选择Claudin 18.2更集中的胃癌与胃食管癌，而是转而重点针对胰腺癌，由于该领域更迫切的临床需求，更稀少的临床用药，且如DS-8201等老牌ADC的疗效甚微，有望形成更有意义的差异化竞争。 图3：IBI343结构 图片来源：信达生物 并且，信达生物作为CLDN18.2 的坚定布局者，除ADC之外，还涉及双抗，单抗与CAR-T等创新疗法，或许CLDN18.2或将在未来带领信达更上一个台阶。 三阴乳腺癌 国产ADC的“破局”之路 从ASCO大会上国产ADC项目的适应症上看，除实体瘤外集中度较高外，多数ADC管线的适应症由于表达基因的影响，重复性并不高，存在较明显的差异化竞争（如HER2阳性乳腺瘤、CLDN18.2阳性胆管癌等），但若不考虑表达基因的影响，仅按照适应症大类统计，除实体瘤适应症之外，乳腺癌是国内ADC产业相对集中的领域，会上共有7款乳腺癌ADC产品将公布最新研究进度。 其次是肺癌、胰腺癌/胆管癌、G/GEJ、淋巴瘤各有4款ADC；膀胱癌与宫颈癌则各有2款；RR骨肉瘤与UC（溃疡性结肠炎）各有1款（如下图）。 图4：ASCO大会国产ADC的适应症分布 数据来源：ASCO大会官网 而从上会的ADC管线临床进度上看，25款产品中的33个适应症下，临床I期的项目最多，占比近30%；临床Ⅲ期的ADC项目最少，仅有科伦博泰的SKB264的TNBC（三阴性乳腺癌）适应症一项，也是所有ADC项目中最值得期待的国产ADC产品。 图5：ASCO大会国产ADC的临床阶段分布 数据来源：ASCO大会官网 科伦博泰-SKB264 此次大会上，科伦博泰Trop2 ADC新药SKB264的两项临床研究数据将在会上做口头报告。 一者，是用于经治局部复发性或转移性三阴乳腺癌三期临床OptiTROP-Breast01的最新数据； 二者，是SKB264联合KL-A167一线治疗晚期非小细胞肺癌的二期临床OptiTROP-Lung01最新数据。 就该ADC产品而言，科伦博泰的SKB264具有高亲和力和靶向性的人源化抗TROP2单抗，通过稳定性经过优化的CL2A连接子与自研毒素小分子T030（拓扑异构酶Ⅰ抑制剂）结合而成，药物抗体比（DAR）平均高达7.4，具有强效抗肿瘤作用。 从三阴乳腺癌适应症来看，科伦博泰的SKB264对比Trodelvy和Dato-DXd（第一三共）的相关数据，取得了更好的缓解率和生存获益数据，虽不是头对头数据，但其治疗潜力无疑巨大，有望让更多患者在治疗中获益。 表3 SKB264与部分ADC产品的历史数据横向对比情况（非头对头） 产品分类 Trodelvy Dato-DXd SKB264 原研企业 吉利德 第一三共/阿斯利康 科伦博泰/默沙东 临床试验 III期（2022 ASCO） I期（SABCS 2023） III期（2024 ASCO） 例数 529 44 130 基线 接受过紫杉醇和至少2种化疗 平均接受过3种以上治疗方案 接受过3种以上治疗方案 mPFS 5.6 月 4.4 月 5.7月 ORR 35% 32% 43.80% mOS 12.1 个月 13.5 个月 NR 数据来源：公开数据整理 从非小细胞肺癌适应症来看，2022年5月，科伦博泰将SKB264的海外权益以超14亿美元授予默沙东，目前两者各自已围绕SKB264启动了多项临床试验，包括联合PD-1治疗多种实体瘤的试验。 而本次ASCO大会上科伦博泰也将SKB264在肺癌领域取得率先突破的希望，寄托给了与自身KL-A167（泰特利单抗注射液）的联用上，以期望在现阶段ADC技术下让更多病人获得前线获益。 表4 SKB264非小细胞肺癌Ⅱ期临床数据 分类 1A 1B 入组患者 40 63 中位年龄 63 63 ORR 48.60% 77.60% DCR 94.60% 100% mPFS 15.4个月 nr 6月PFS 69.20% 84.60% 数据来源：公开数据整理 小结 有目共睹，随着近年来多款国产ADC成功出海，让中国biotech的研发实力得到了国际认可，也让我国biotech不再游走于创新药的边缘，转而与全球制药企业同战线竞争。 并且，由于ADC技术的组合创新属性，使得国内各领域的公司与人才得以协同共进，开发出越来越多差异化产品，找到了创新药的重要突破方向。 为了能在ADC蓝海市场竞争中取得优势，各大药企前仆后继地亮相于各大全球性会议，目的就是为了展示出目前中国ADC药物研发新高地的情况，使得更多国内药企能借ADC之势在更多技术领域能“坐上餐桌”。 国产ADC，或许是目前中国创新药走向世界的“最佳机会”，而ASCO大会上的诸位正是此战毫无疑问的“先锋军”。 参考来源： 1.2024 ASCO之ADC药物篇，国产ADC势如破竹，CCMTV肿瘤之音，2024-05-23 2.2024 ASCO：国产明星ADC汇总，医学联络官，2024-05-05 3.SKB264：奏响三阴乳腺癌疗效最强音， 医药笔记， 2023-12-07 4.科伦博泰SKB264三阴性乳腺癌Ⅲ期研究结果亮相2024 ASCO， 慧医养 ，2024-05-27 5.2024 ASCO| 默沙东/科伦TROP2 ADC、信达、礼新CLDN18.2 ADC数据公布， 药研网 ，2024-05-24 来源 | 博药（药智网获取授权转载） 撰稿 | 头孢 责任编辑 | 八角 声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。 商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）  阅读原文，是受欢迎的文章哦

2024 ASCO年会上，国产ADC在各瘤种的临床进展再度收到广泛关注，本期我们来看看国产ADC药物的临床数据更新。科伦博泰芦康沙妥珠单抗（SKB264/MK-2870）用于既往接受过治疗的局部复发或转移性三阴性乳腺癌（TNBC）患者的III期研究（OptiTROP-Breast01）结果临床疗效截止2023年6月21日，患者入组接受SKB264治疗（n=130）或化疗（n=133）。入组患者26%既往接受过PD-1/PD-L1抑制剂治疗；48%在晚期阶段接受过三线或以上的化疗。根据BICR评估，SKB264组对比化疗组中位PFS分别为5.7个月及2.3个月，6个月的PFS率分别为43.4%及11.1%。在TROP2 H评分>200的患者亚组中，SKB264组的中位PFS为5.8个月，化疗组中位PFS为1.9个月。中位随访时间10.4个月，SKB264试验组OS 具有统计学意义，试验组中位OS尚未达到（95%CI：11.2-NE），化疗组中位OS为9.4个月（95%CI：8.5-11.7）。基于BICR评估，两组ORR分别为43.8%/12.8%。安全性最常见的≥3级治疗相关不良事件（SKB264 vs 化疗）为中性粒细胞计数减少（32.3% vs 47.0%）、贫血（27.7% vs 6.1%）和白细胞计数减少（25.4% vs 36.4%）。乐普生物普特利单抗与MRG003（EGFR-ADC）联合治疗EGFR阳性实体瘤患者的安全性和有效性的I/II期研究的初步结果临床疗效研究给药方案为MRG003联用Pucotenlimab（普特利单抗，PD-1单抗），患者每3周接受3.0mg/kg普特利单抗联用MRG003治疗，剂量递增范围从1.5mg/kg至2.3mg/kg 。截至2024年1月30日，入组33名患者，在27名可评估患者中，PR患者17例，SD患者7例，ORR和DCR分别为63.0%及88.9%。在II期临床中，9例可评估的EGFR阳性鼻咽癌患者既往接受过PD-1联用铂类化疗一线治疗后进展，观察到2例CR、5例PR和2例SD，ORR及DCR分别为77.8%及100%。5例可评估的EGFR阳性的初治SCCHN患者，其中3例PR和1例SD，ORR和DCR分别为60%和80%。研究中DOR和PFS尚不成熟。接受治疗时间最长的患者的DOR已超过17个月。安全性最常见治疗相关不良事件（TRAE）包括瘙痒（46%）、皮疹（33%）、AST升高（30%）和贫血（30%）。3-4级TRAE 4例（12%），主要包括白细胞计数减少（9%）和低钾血症（6%）。唯一的DLT事件发生在2.3mg/kg剂量组，SMC测定的MRG003的RP2D为2.0mg/kg。宜联生物YL202/BNT326，HER3 ADC，用于治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌和乳腺癌：首次人体I期试验的初步结果临床疗效研究入组局部晚期/转移性EGFR突变NSCLC患者，患者既往接受过3代TKI和铂类化疗以及无法切除的局部晚期或转移性HR+/HER2-（IHC 0,1+,2+/ISH-）乳腺癌患者，患者既往接受过CDK4/6抑制剂和至少一种化疗。截至2024年2月4日，52名患者入组D-ESC和BF（39例NSCLC，13BC），YL202在BOIN剂量递增（D-ESC）方案中以6个剂量水平（DL、Q3W、iv）给药，然后以选定剂量进行队列回填（BF）。46例至少进行过1次肿瘤评估的患者可进行疗效评估。6例不可评估的患者（5例正在接受治疗等待首次肿瘤评估，1例在第一次评估前已停止治疗）。在DL3至DL5剂量范围内，所有类型肿瘤的ORR为41.0%（95%CI：25.6, 57.9），DCR为94.9%（95%CI：82.7, 99.4）；BC患者的ORR为54.5%（95%CI：23.4, 83.3），DCR为100%（95%CI：71.5, 100.0）。安全性最常见的TRAE（>20%，所有级别≥G3）是贫血（71%/20%）、白细胞计数减少（67%/31%）、中性粒细胞计数减少（63%/29%）、恶心（52%/0%)、食欲下降（42%/4%）、淋巴细胞计数减少（37%/23%）、血小板计数减少（37%/10%）、呕吐（37%/0%）、口干（25%/0%）、疲劳（25%/0%）、口腔炎（23%/2%）、脱发（21%/0%）。在最高剂量的D-ESC期间发生了1例DLT（3级发热性中性粒细胞减少症）。翰森制药ARTEMIS-001：HS-20093在复发性小细胞肺癌（SCLC）患者中进行的Ia/b期研究数据临床疗效截止2023年11月30日入组56名广泛期SCLC（ES-SCLC）患者， 患者既往治疗中位数为2.0（范围：1-6），均接受铂联合依托泊苷治疗，73.2%（41/56）接受免疫治疗。入组患者接受了≥1剂HS-20093，剂量为8.0mg/kg（n=31）或10.0mg/kg（n=25）。52例患者可进行疗效评估（8.0mg/kg：31例；10.0mg/kg：21例）。基线后扫描中 96.2%（50/52）的患者出现目标病灶肿瘤缩小, 44.2%（23/52）的患者获得深度缓解（肿瘤缩小≥50%）,中位总生存期尚未达到。安全性最常见的≥3级治疗相关不良事件（≥10%）是中性粒细胞减少、白细胞减少、淋巴细胞减少、血小板减少和贫血。迈威生物9MW2821，Nectin-4 ADC，用于治疗晚期实体瘤患者：I/IIa期临床研究结果临床疗效截至2024年1月15日，入组260例患者，剂量范围为0.33至1.5mg/kg，在190名接受1.25mg/kg或以上9MW2821治疗并达到肿瘤评估的患者中，客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为35.3%和78.4%，在尿路上皮癌（UC）37例、宫颈癌（CC）45例、食管癌（EC）27例和三阴性乳腺癌（TNBC）16例患者以1.25mg/kg 的剂量入组，并可进行肿瘤评估，临床结果如下图所示。安全性1.5mg/kg组出现DLT， RP2D选择1.25mg/kg。240名患者以1.25mg/kg的剂量入组，最常见的TRAE（≥20%、所有级别/≥5%、≥G3）包括白细胞（WBC）计数减少（50.8%、23.3%）、中性粒细胞计数减少（46.3%、 27.9%）、贫血（43.8%、8.3%）、天冬氨酸转氨酶升高（42.1%、2.9%）、丙氨酸转氨酶升高（35.4%、2.1%）、乏力（32.1%、2.9%）、皮疹（30.0%、5.0%)、食欲下降（28.8%, 1.3%）、恶心（26.7%, 0%）、高血糖（25.4%, 2.1%）、血小板计数减少（24.2%, 4.6%）、脱发（24.2%, 0%）、感觉减退（22.5%、1.7%）、便秘（21.3%、0%）、呕吐（20.9%、1.3%）、高甘油三酯血症（20.4%、2.1%）、γ-谷氨酰转移酶升高（15.8%、5.4%）。礼新医药LM-302，CLDN18.2ADC，用于治疗晚期胃/胃食管交界癌患者的I/II期临床研究临床疗效截至2023年9月23日，135名患者接受了LM-302治疗，之前接受过全身治疗的中位数为2例（范围1-4），在II期剂量扩展中，纳入了52名CLDN18.2阳性（TC≥50%，IHC≥2+）胃癌/GEJ癌症患者（4例采用2.4mg/kg Q3W，48例采用1.8mg/kg Q2W）。根据PK、安全性和疗效数据分析，选择1.8mg/kg Q2W进行进一步评估。在36例接受过至少两种或多种既往治疗的可评估胃癌/GEJ癌患者中，观察到11名部分缓解（PR）和16名疾病稳定（SD）。ORR为30.6%（11/36），DCR为75.0%（27/36）。中位PFS为7.16个月（95%CI：2.72-NA）。尚未达到中位总生存率（OS），6个月时的OS率为95.0%（截至2023年11月15日）。安全性最常见的TRAE是白细胞减少（51.9%）、中性粒细胞计数减少（51.1%）、贫血（38.5%）、呕吐（36.3%）和恶心（34.1%）。最常见的≥3级TRAE是中性粒细胞计数减少（22.2%）和白细胞减少（17.8%）。复星医药FS-1502在HER2高表达、局部晚期或转移性胃或胃食管交界腺癌患者中开放标签、多中心、II期临床研究临床疗效研究入组既往接受过≥1种治疗方案的HER2阳性（IHC 3+或2+/FISH+）患者，每3周FS-1502给药2.3mg/kg。该研究由接受过≥2线既往治疗的患者的队列1和仅接受既往一线治疗的患者的队列2组成。截止2023年12月24日，入组了46名ITT患者，其中35名患者被确认为HER2阳性（IHC 3+或IHC 2+/ISH+，疗效评估集[ES]）。45.7%（16/35）患者分配至队列1，54.3%（19/35）患者分配至队列2。在队列1中，中位研究随访时间为10.1个月，研究者评估的ORR为37.5%（95%CI：15.2-64.6），中位PFS和OS分别为4.3个月（95%CI：1.5-5.8个月）和10.0个月（95%CI：5.1-NA 个月）。在队列2中，中位研究随访时间为12.5个月，研究者评估的ORR为52.6%（95%CI：28.9-75.6）。PFS和OS分别为4.4个月（95%CI：3.0-7.3个月）和14.6个月（95%CI：8.7-NA个月）。安全性12名患者（26.1%）报告了≥3级的治疗相关TEAE，其中≥5%为低钾血症（6.5%）和疲劳（6.5%）。没有导致停药或死亡的不良事件。参考文献1.2024ASCO 摘要2.各大公司官网信息