Caxmotabart entudotin

乳腺癌的高度异质性使其治疗面临严峻挑战：在传统分子分型框架下，HER2 阳性亚型虽有明确靶点，但侵袭性强、易复发转移；TNBC 因缺乏治疗靶点、化疗易耐药且免疫治疗获益人群有限（如PD-L1 高表达），成为预后最差的亚型；激素受体阳性亚型也面临内分泌耐药后的治疗选择困境。针对这些核心难点，ADC 凭借其独特的“生物导弹”设计，通过抗体靶向递送高效细胞毒性药物至肿瘤细胞，不仅大幅降低传统化疗的全身毒性，更因其突破性的“旁观者效应”，有效克服了肿瘤微环境的抗原表达异质性与空间屏障，显著增强了其在低抗原密度肿瘤（如HER2 低表达乳腺癌）和复杂耐药环境中的治疗效果。随着ADC 在乳腺癌各亚型中取得里程碑式临床突破以及连接子、载药及抗体工程设计技术的迭代，其已成为重塑乳腺癌治疗格局、推动治疗升级的核心力量。本文将从ADC 组成与作用机制、临床应用、毒性管理及耐药机制方面阐述当前治疗现状，并对未来发展方向进行展望。 ADC 药物是一种通过稳定连接子将单克隆抗体与高效细胞毒性药物（有效载荷）共价连接的靶向治疗药物，兼具抗体的靶向选择性和化疗药物的强效杀伤力。其核心结构包含三部分：靶向肿瘤相关抗原的单克隆抗体、高活性细胞毒性有效载荷以及连接二者的连接子——该连接子需确保在系统循环中的高度稳定性，同时根据治疗目标设计裂解特性：不可裂解连接子提供更可控的毒性谱，而可裂解连接子通过肿瘤微环境触发载药释放以扩大杀伤范围（如旁观者效应）。 ADC 药物作用机制如下：抗体与肿瘤细胞表面靶抗原特异性结合后，经内吞作用依次形成早期内体、晚期内体，并最终与溶酶体融合；在溶酶体酸性环境中，可裂解连接子经酶解或化学裂解释放游离有效载荷，不可裂解连接子则通过降解抗体骨架释放载药- 残基复合物，无论是游离载荷还是复合物，均能通过靶向DNA 或微管诱导肿瘤细胞凋亡。值得一提的是，当可裂解连接子释放的跨膜有效载荷扩散至邻近抗原低表达肿瘤细胞时，可触发“旁观者效应”。此效应不仅直接扩大ADC 药物的杀伤范围，而且能通过改变肿瘤微环境（如免疫细胞浸润）协同增强疗效。另外，部分ADC 在设计上保留了其抗体部分的Fc 片段功能，当Fab 片段结合肿瘤抗原后，其Fc 片段可与NK 细胞、巨噬细胞等效应细胞表面的Fc 受体结合，介导抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（antibodydependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC）直接杀伤靶细胞。 在乳腺癌的ADC 研发领域，HER2 与TROP-2 凭借其明确的靶向性和生物学功能优势，已成为当前临床转化进展最快的两大方向。HER2 作为经典致癌驱动基因，在15%~20%乳腺癌中高表达，其ADC 药物可通过精准递送细胞毒性药物显著改善患者生存。TROP-2 作为一种跨膜蛋白，与肿瘤侵袭、转移及不良预后密切相关，80%~90% 的乳腺癌患者异常高表达，成为乳腺癌治疗的重要靶点。 从药物研发进展来看，目前国内已上市4 款靶向HER2 的ADC 药物（T-DM1、T-DXd、RC48、A1811），其中3 款明确获批乳腺癌适应证；靶向TROP-2 的戈沙妥珠单抗和芦康沙妥珠单抗也已在中国获批用于治疗乳腺癌，标志着此类药物从研究基础到临床应用的成功跨越。此外，针对HER3、LIV-1、Nectin-4等新兴靶点的ADC 正处于临床研究阶段，其疗效和安全性数据的积累或将进一步拓展乳腺癌精准治疗的策略选择（表1）。 （一） 以HER2 为靶点的ADC 1. 恩美曲妥珠单抗（trastuzumab emtansine，T-DM1）  T-DM1是第一代抗HER2 的ADC 药物，由曲妥珠单抗与微管抑制剂DM1 通过不可裂解的硫醚连接子共价偶联而成。该药已被批准用于HER2 阳性早期乳腺癌曲妥珠单抗新辅助治疗后未达到pCR 患者的术后辅助治疗以及曲妥珠单抗联合紫杉烷治疗失败后MBC 的二线方案。KATHERINE 临床研究显示，相较于曲妥珠单抗，T-DM1 显著延长新辅助治疗后non-pCR 患者的iDFS，8.4 年长期随访的7 年iDFS 绝对获益为13.7%（80.8% vs. 67.1%）。在曲妥珠单抗和紫杉类治疗后失败的HER2 阳性转移性乳腺癌患者中，全国多中心EMILIA 研究显示，T-DM1组PFS 中位数为9.6 个月，显著优于拉帕替尼+ 卡培他滨组的6.4 个月；OS 中位数延长至29.9 个月（vs. 25.9 个月）。此外，ELAINA 桥接研究进一步验证了T-DM1 在中国人群中的疗效与安全性，为其在国内临床实践中的应用提供了循证支持。 2. 德曲妥珠单抗（trastuzumab deruxtecan，T-DXd）  T-DXd由德曲妥珠单抗与拓扑异构酶Ⅰ抑制剂DXd 通过可裂解的四肽连接子连接组成，其药物抗体比（drug-to-antibody ratio，DAR）为8。该药物是首个在HER2 低表达（IHC1+或IHC2+/ISH-）转移性乳腺癌患者中展现出显著疗效的抗HER2 药物，对乳腺癌分子分型的临床实践具有里程碑意义。T-DXd 已在中国获批的适应证有HER2 阳性乳腺癌的二线治疗、内分泌和化疗治疗失败的HER2 低表达乳腺癌的治疗。 徳曲妥珠单抗的临床价值在多项Ⅲ期临床研究中得到验证。DB-02 研究显示，在T-DM1 经治的HER2 阳性转移性乳腺癌患者中，T-DXd 较化疗组显著延长PFS 中位数（17.8 个月 vs. 6.9 个月）和OS 中位数（39.2 个月 vs. 26.5 个月）；随后，DB-03 研究进一步证实T-DXd 二线治疗优于T-DM1（PFS：29.0 个月 vs. 7.2 个月；OS：52.6 个月 vs. 42.7 个月）。DB-09研究进一步挑战一线治疗的金标准，证实T-DXd+ 帕妥珠单抗相比“曲帕”双靶+ 紫杉类能带来更长的PFS（40.7 个月 vs. 26.9 个月）。将获益人群拓展到HER2 低表达人群的DB-04 研究显示，T-DXd 较化疗显著延长HER2 低表达患者的PFS（9.6 个月 vs. 4.2 个月）和OS 中位数（23.9 个月 vs.17.6 个月）。DB-04 研究的成功，推动了DB-06 研究验证其在HER2 超低表达（IHC > 0 且 < 1+）患者中的疗效，并证实在HER2 低表达人群（PFS 13.2 个月 vs. 5.1 个月）和超低表达人群（PFS 13.2 个月 vs. 5.1 个月）中均有获益。针对脑转移的探索性DB-12 研究显示，T-DXd 治疗基线伴脑转移患者的PFS 中位数为17.3 个月，12 个月时的PFS 率为61.6%。除上述研究以外，目前，DB-05 研究正在评估术后辅助治疗的iDFS 差异，而DB-11 研究则聚焦新辅助治疗的pCR 率和EFS，期待这几项研究数据的公布。 3. 维迪西妥单抗（disitamab vedotin，RC48）  RC48 由全人源化抗HER2 抗体disitamab、组织蛋白酶可裂解二肽连接子和微管抑制剂单甲基澳瑞他汀E（MMAE）组成。其已被NMPA 批准用于既往曲妥珠单抗和紫杉治疗失败的HER2 阳性肝转移患者。在RC48-C006 研究的Ⅲ期数据中，RC48 对比拉帕替尼+ 卡培他滨治疗HER2 阳性乳腺癌伴肝转移患者可显著延长PFS 中位数（9.9 个月 vs. 4.9 个月）。另外，针对HER2 低表达乳腺癌患者的Ⅲ期临床研究RC48-C012 正在进行中。 4. 瑞康曲妥珠单抗（trastuzumab rezetecan，SHR-A1811） SHR-A1811 由曲妥珠单抗、可裂解的四肽GGFG 连接子以及载荷拓扑异构酶Ⅰ抑制剂瑞泽替康（SHR169265）组合而成，DAR 为6。其载荷相比DXd 引入了一个手性环丙基，以增强和连接子的稳定性，并且具有更强的细胞毒性和更高的透膜性，可增强对靶细胞的杀伤作用。 SHR-A1811 目前在乳腺癌领域已开展多项临床研究。在已经公布的Ⅰ期临床研究中，纳入136 例HER2 阳性和110 例HER2 低表达乳腺癌患者，ORR 分别为79.4%和60.9%，PFS 中位数分别为17.6 个月和10.6 个月。Ⅱ期FASCINATE-N 研究显示，在HER2+ 早期患者中，SHR-A1811单药治疗的tpCR 率达到63.2%。Ⅱ 期REIN 研究中，SHR-A1811 单药（6.4mg/kg）治疗HER2+ 脑转移的MBC 患者，CNS-ORR 达到84.4%，PFS 中位数达到13.2 个月；SHR-A1811（4.8mg/kg）联合贝伐珠单抗队列在HER2+ 脑转移患者的CNSORR达到72.7%。多项Ⅲ期研究正在进行中，包括HER2 阳性早期乳腺癌non-pCR 后的辅助治疗、HER2 阳性乳腺癌晚期一线和二线治疗和HER2 低表达乳腺癌晚期治疗。 5. ARX788  ARX788 是由曲妥珠单抗和细胞毒性小分子药物AS269（微管蛋白抑制剂）通过不可裂解连接子组成的ADC，DAR 为2。ARX788 应用了非天然氨基酸定点偶联技术，克服了随机偶联带来的DAR 不均一、偶联位点不可控等导致的产物异质性高的问题。一项随机对照Ⅲ期ACEBreast-02 研究了ARX788 对比拉帕替尼联合卡培他滨治疗HER2+ MBC 患者（既往曲妥珠单抗和紫杉烷经治）的疗效。独立评审委员会评估的ARX788 组的PFS 中位数为11.33 个月，拉帕替尼联合卡培他滨组为8.25 个月，ARX788 组显著降低了疾病进展风险。 6. A166（博度曲妥珠单抗）  A166 由曲妥珠单抗、酶可裂解的缬氨酸瓜氨酸（Val-Cit）二肽连接子以及微管蛋白抑制剂（MMAF）衍生物duostatin-5 组成，采用定点偶联技术，DAR 为2。在A166 已经公布的Ⅰ期研究中，在有效剂量4.8mg/kg 下，可进行疗效评估的HER2 阳性乳腺癌患者ORR和PFS 分别为73.9% 和12.3 个月。此外，一项HER2 阳性二线治疗的Ⅲ期研究有待公布结果。 7. 其他抗HER2  ADC 还有多款抗HER2 ADC 药物（如DB-1303、FS-1502、MRG002、DP303c、BL-M07D1）已进入Ⅲ期临床阶段。从药物设计上，上述产品均基于曲妥珠单抗，采用可裂解连接子偶联微管或拓扑异构酶抑制剂（DAR 2~8）。靶向HER2 的双抗ADC 也在研发中，双靶点/ 双表位设计可以增强肿瘤选择性，减少脱靶毒性；受体交联效应使内吞效率达单抗ADC 的2~3 倍，双重信号阻断克服耐药性。代表药物JSKN003 和TQB2102，双靶点同时靶向HER2 结构域的Ⅱ区和Ⅳ区。一项Ⅰ/ Ⅱ期研究汇总分析中显示，JSKN003在既往治疗后的晚期HER2 阳性乳腺癌的ORR 为54.7%。一项Ⅰ期临床研究提示，TQB2102 在HER2+ 乳腺癌患者中的ORR 达51.3%，在HER2 低表达乳腺癌患者中的ORR为51.5%，对于T-DM1 或T-DXd 治疗失败的患者仍有效。JSKN003 和TQB2102 的Ⅲ期临床研究已在进行中。 （二） 以TROP-2 为靶点的ADC 1. 戈沙妥珠单抗  戈沙妥珠单抗是第一个被批准用于转移性乳腺癌的抗TROP-2 ADC，目前已被NMPA 批准用于既往接受过 ≥ 二线系统治疗的三阴性和激素受体阳性HER2阴性MBC。它通过可水解连接子将人源化RS7（hRS7）抗TROP-2 抗体（sacituzumab）与伊立替康的活性代谢物SN-38相结合。SN-38 的效力是伊立替康的2~3 倍，并且还具有膜渗透性，使其在可裂解连接子的帮助下能够充分发挥旁观者效应。 在既往接受过两线治疗的晚期TNBC 患者中，ASCENT研究证实，戈沙妥珠单抗对比研究者选择的单药化疗（TPC）组显著延长了PFS 中位数（4.8 个月 vs. 1.7 个月）和OS 中位数（11.8 个月 vs. 6.9 个月）。ASCENT 04 研究进一步证实了与帕博利珠单抗+ 化疗相比，戈沙妥珠单抗+ 帕博利珠单抗可以显著改善PFS（11.2 个月 vs. 7.8 个月）。在既往内分泌和化疗治疗失败的HR+HER2- 患者中，TROPiCS-02 研究结果显示，与单药化疗组相比，戈沙妥珠单抗获得PFS 和OS 的显著改善（PFS 为5.5 个月 vs. 4.0 个月，OS 为14.4 个月 vs. 11.2个月），并在中国桥接EVER-132-002 研究中验证了其在中国人群中的疗效。多项Ⅲ期临床研究正在进行中，覆盖不同阶段治疗人群，包括TNBC 不适合免疫的一线患者、HR+HER2-二线患者，以及早期术后有残留病灶的TNBC。 2. 芦康沙妥珠单抗（sacituzumab tirumotecan，SKB264）  芦康沙妥珠单抗是首个中国原研的TROP-2 ADC，通过优化的可裂解CL2A 连接子将sacituzumab 与自研的新型拓扑异构酶Ⅰ抑制剂T030（KL610023）相结合。Ⅲ期OptiTROPBreast01研究入组了既往至少接受过2 种系统治疗的晚期TNBC 患者，研究结果显示，芦康沙妥珠单抗组对比化疗组显著延长患者的PFS 中位数（6.7 个月 vs. 2.5 个月）和OS 中位数（NR vs. 9.4 个月）。Ⅱ期OptiTROP-Breast05 研究进一步将治疗线数前移，SKB264 单药作为TNBC 的一线治疗，ORR达70.7%，PFS 中位数达13.4 个月。针对TNBC 不适合免疫治疗的一线（OptiTROP-Breast03）、二线（TroFuse-011）、早期TNBC 新辅助和HR+HER2- 二线患者的Ⅲ期临床研究正在进行中。 3. datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）  Dato-DXd 由人源化抗TROP2 IgG1 单克隆抗体与有效载荷强效拓扑异构酶Ⅰ抑制剂通过稳定的四肽可裂解连接子偶联而成，DAR 为4，具有旁观者效应。Ⅲ期TROPION-Breast01 研究显示，在既往内分泌治疗进展，接受过一、二线化疗的HR+HER2- 患者中，Dato-DXd 相较于化疗显著延长PFS（6.9 个月 vs. 4.9 个月），但OS 的最终分析未达统计学意义。在TNBC 早期以及TNBC 晚期一线的多项Ⅲ期研究正在进行中。 4. 其他靶点  在乳腺癌治疗中，也有一些新兴靶点的ADC 正在研发当中。patritumab deruxtecan 是靶向HER3 的ADC，通过阻断HER2/HER3 异二聚体信号克服耐药。Ⅱ期研究显示其在CDK4/6 抑制剂耐药的HR+/HER2- MBC 患者中的ORR 达53.5%，PFS 中位数达9.4 个月。维恩妥尤单抗（enfortumab vedotin）是靶向Nectin-4 的ADC，Nectin-4 在乳腺癌中异常高表达，通过多途径激活PI3K，促进癌细胞增殖。Ⅱ期研究EV-202 显示，维恩妥尤单抗治疗TNBC 患者的ORR 为19%、PFS 中位数为3.5 个月，HR+/HER2- 患者的ORR 为15.6%，PFS 为5.4 个月。ladiratuzumab vedotin 是靶向LIV-1 靶点的ADC，该靶点与乳腺癌淋巴结转移相关。一项Ⅰb/ Ⅱ期研究提示，ladiratuzumab vedotin 联合PD-1 在初治转移性TNBC 中的ORR 达54%。上述靶点产品均处于早期研发阶段，尚未在乳腺癌开展Ⅲ期临床研究。同时，靶向HER3 和EGFR 的双特异性抗体BL-B01D1 已布局Ⅲ期临床研究，目标人群包括HR+HER2- 以及TNBC 的后线治疗人群，期待研究数据的公布。 在ADC 的使用过程中，针对不良反应的管理对于提升患者生活质量，保障患者依从性至关重要。作为模块化药物，ADC 的抗体、连接子和载荷的选择共同决定了其预期与非预期的毒性谱。例如，携带微管蛋白抑制剂MMAE 的ADC 常诱发周围神经病变；而选用拓扑异构酶Ⅰ抑制剂（如SN-38、DXd）作为载荷的ADC，则更易导致腹泻、脱发和中性粒细胞减少等典型化疗相关不良反应。连接子稳定性不足可导致载荷过早释放入体循环，显著增加全身性毒性风险。此外，部分靶抗原（如TROP-2 在皮肤和黏膜的基础表达）决定了相应ADC 常表现出皮疹和口腔黏膜炎等靶点相关不良反应。鉴于化疗相关不良反应的处理经验已较丰富，本文仅对ADC 药物特有的不良反应及其处理进行总结。 （一） 肺毒性 对于接受ADC 药物治疗的患者来说，肺毒性主要表现为ILD 和肺炎，如诊断或治疗不及时，严重者可危及生命，需要引起格外重视。不同ADC 药物引起的ILD 的发生率和严重程度有所不同。在HER-2 靶点ADC 药物中，肺毒性在ARX788和T-DXd 中发生率较高，需要特别重视。在ACE-Breast-02研究中，ARX788 组32.7% 的患者发生ILD（≥ 3 级5.9%）、20% 的患者发生肺炎（≥ 3 级0.9%），因ILD/ 肺炎导致死亡的比例为1.8%。在T-DXd 的研究中，多项研究汇总数据显示，在5.4mg/kg 剂量下接受T-DXd 治疗的患者，ILD 的发生率为12.5%。大多数ILD 为1 级（3.2%）和2 级（7.4%），3 级的发生率为0.8%，无4 级，5 级（致死性）事件的发生率为1.0%。以TROP-2 为靶点的ADC 药物中，Dato-DXd 需要特别注意ILD事件。在TROPION-Breast0 研究中，4.2% 的患者出现ILD/ 肺炎（≥ 3 级0.5%），因ILD 事件导致死亡的比例为0.3%。 ILD 在不同药物的发生时间中位数为3~5 个月。ADC 药物引发的肺毒性机制尚不明确，可能与载荷在肺组织的脱靶蓄积和肺泡巨噬细胞的非靶内吞诱发免疫级联反应有关。ILD事件的处理应遵循“早发现、早确诊、早干预”的原则。早期识别与确诊依赖于对咳嗽、呼吸困难、发热等新发或加重症状的密切监测，并通过影像学检查及呼吸科检查和会诊及时明确诊断。如确诊为ADC 药物治疗引起的ILD 或非感染性肺炎，应进行分级处理，根据药品说明书采取中断或永久停用ADC 治疗，同时患者应接受皮质类固醇和支持性治疗来控制肺毒性的症状。此外，放疗是ILD 的风险因素，中重度肾功能损害及老年患者ILD 风险升高，需强化监测并积极干预。 （二） 眼部毒性 在临床应用中，ADC 相关的眼部不良事件（ocular adverse event，OAE）主要包括视力模糊、角膜炎、干眼症及微囊样角膜上皮病变。其作用机制尚未完全阐明，部分研究提示完整的ADC 可通过巨胞饮作用非特异性摄取导致脱靶眼毒性，同时部分靶抗原（如HER2、TROP-2）在角膜上皮细胞的基础表达及其在维持角膜稳态中的作用也可能介导靶点相关毒性。 不同ADC 的眼毒性特征存在差异。在靶向HER2 的ADC 中，A166 和ARX788 发生眼毒性的报道更为常见。在ACE-Breast-02 研究中，ARX788 组74.5% 患者发生OAE，常见表现为干眼症（所有级别55%，3 级9.1%）、视力模糊（所有级别35%，3 级12.3%）、角膜病变（所有级别28.2%，3级5.9%）和结膜炎（所有级别25%，3 级2.3%），发病时间中位数为29.5 天，19.1% 患者经历3 级事件；A166 在Ⅰ期临床RP2D 剂量（4.8mg/kg）下，角膜病变发生率达100%（3 级40.7%），视力模糊发生率达85.2%（3 级25.9%），干眼症发生率达33.3%（3 级11.1%）。靶向TROP-2 的ADC 中，Dato-DXd眼部不良事件发生率更高，在TROPION-Breast01 研究中，OAE 发生率为51%，包括干眼症（所有级别27%，3 级0.8%）和角膜炎（所有级别24%，3 级1.1%）。 针对ADC 眼毒性，管理策略强调基础预防与分级干预：基础预防包括全程使用无防腐剂人工泪液频繁润滑（每日 ≥ 4 次）并避免佩戴隐形眼镜；治疗期间需定期眼科评估（视力、裂隙灯、角膜染色）；分级干预建议1 级事件维持剂量并加强润滑，2 级事件暂停给药并应用支持治疗（如自体血清滴眼液），缓解后考虑剂量调整， ≥ 3 级事件（视力下降或日常生活受限）则永久停药并转诊眼科专科处理。 （三） 皮肤/ 黏膜毒性 由于TROP-2 在皮肤基底层、口腔黏膜高表达，因此靶向TROP-2 的ADC 药物更容易发生皮疹和口腔黏膜炎。OptiTROP-Breast01 研究中，芦康沙妥珠单抗所致口腔黏膜炎的发生率为49.2%（3 级10%），皮疹发生率为32.3%（3 级3.8%）。TROPION-Breast01 研究中，Dato-DXd 所致口腔黏膜炎的发生率为59%（3 级7%），皮疹发生率为19%（3 级0%）。戈沙妥珠单抗较少引起皮肤/ 黏膜相关不良反应。对于口腔黏膜炎建议使用惰性无酒精漱口水含漱，避免可能导致黏膜损伤的粗糙和酸性食物。一旦患者出现口腔黏膜炎的相关症状，则建议使用含皮质类固醇的漱口水，必要时添加局部麻醉药物。根据需要还可考虑给予黏膜保护剂、口腔护理液、抗感染等治疗。 （四） 其他常见毒性的特殊管理 除上述毒性外，还有一些其他常见毒性在管理或者发生率上要特别关注。血小板减少症在T-DM1 治疗中高发，且亚洲人群风险显著高于全球数据：EMILIA 全球研究中 ≥ 3 级发生率为13.9%（总发生率为30.4%），而ELAINA 中国桥接研究显示， ≥ 3 级发生率高达40.4%（总发生率为76.2%），提示临床需依据种族差异调整监测与干预策略。消化道反应方面，以SN-38 为载荷的戈沙妥珠单抗所致腹泻机制区别于TKI 类药物——伊立替康的活性代谢物SN-38 直接损伤肠黏膜，并可能导致胆碱能神经功能兴奋，肠道平滑肌过度收缩。腹泻发生后需先排除感染性病因，并立即按规范使用洛哌丁胺（首剂4mg，后续每次腹泻后2mg，日最大量16mg）对症处理；同时甄别胆碱能症状（如腹泻伴腹部绞痛），必要时后续治疗周期可用阿托品预防。 ADC 在乳腺癌治疗中取得突破性进展，然而耐药问题仍是亟待解决的临床难题。耐药机制复杂，涉及多因素共同作用。 （一） 抗原表达水平异常 ADC 的作用依赖于肿瘤细胞表面抗原的表达，当抗原表达水平降低或缺失，ADC 药物将无法有效结合并发挥其细胞毒性作用。例如，HER2 表达水平的下调是HER2 靶向ADC药物（如T-DM1）耐药的重要机制之一。双抗ADC 可克服抗原异质性，增强肿瘤覆盖范围。此外，位点特异性偶联技术的进展也正在研究中，通过改善药物抗体比、一致性和药代动力学，以提高治疗指数。 （二） 抗原与受体二聚化 抗原与另一种细胞表面受体的二聚化也可能介导耐药性。例如，NRG-1β 配体可引发HER2/HER3 异二聚化，从而抑制T-DM1 的细胞毒性。这种耐药性可以通过添加帕妥珠单抗来阻断HER2/HER3 二聚化，或者联合抑制下游信号转导的TKI 药物来克服。 （三） 内化与溶酶体功能障碍 ADC 需通过受体介导的内吞作用进入细胞，并在溶酶体中释放有效载荷。当内吞途径缺陷（如CAV1 过表达导致溶酶体递送减少）或溶酶体功能受损（如组织蛋白酶活性下降、囊泡运输蛋白异常），ADC 无法有效释放细胞毒性成分，从而引发耐药性。 （四） 有效载荷靶标的突变 ADC 的靶标突变能直接削弱药物作用，例如应用T-DM1 后有效载荷靶标TOP1 发生点突变，从而改变酶的DNA 结合亲和力，并阻止有效载荷与酶-DNA 界面的充分结合，产生耐药性。有效载荷多样化可能是克服此项耐药机制的一种有效方法。 （五） 肿瘤微环境的影响 肿瘤微环境中的因素如缺氧、酸性环境、间质屏障或免疫抑制等也可能影响ADC 的疗效。例如，缺氧环境可能降低ADC 药物的内化效率或增加药物外排；肿瘤相关巨噬细胞通过FcγR 介导ADC 降解，并分泌IL-10 等抑制免疫反应，从而削弱ADC 的免疫协同效应。可通过采取联合治疗策略如与PD-1/PD-L1 抑制剂联用增强抗肿瘤免疫。 ADC 药物的优化方向聚焦于高效低毒与精准靶向的革新突破。包括：通过双抗ADC 设计（如靶向EGFR/HER3、靶向HER2 双表位）增强肿瘤选择性并克服单靶点耐药性；开发抗体前药技术，药物在初始阶段作为“前药”不发挥功能，到达肿瘤细胞后才转化为活性形式，从而实现精准释放，最大限度减少全身毒性；开发杀伤强度更高的载荷（如DNA 烷基化剂PBD）。同时，人工智能与多组学技术驱动精准人群筛选，例如FASCINATE-N 研究结合数字病理与空间组学技术，利用人工智能方法构建了首个可预测A1811 疗效的实用模型，为锁定优势获益人群提供了临床工具，实现个体化用药指导。这些创新正推动ADC 从“广谱治疗”向“精准制导”跃迁，通过多靶点协同、智能释放系统及数据驱动的个体化用药，重塑从晚期到早期的全程治疗格局，最终实现高效低毒、脱靶效应最小化的临床目标。 近年来，ADC 通过靶点创新、联合策略及精准化设计在乳腺癌治疗中已经展现出非常显著的临床价值。虽然仍面临着毒性反应和耐药性的挑战，但是积极的管理策略使药物应用的有效性和安全性不断上升。未来还需进一步探索新型ADC 结构、个体化治疗以及联合治疗策略，以实现从晚期解救到早期预防的全程管理突破。 版权申明  本平台部分文章内容、图片来源自互联网及其他公众平台，仅供读者参考学习，版权归作者所有，如有侵权或冒犯，请尽快联系我们，我们会第一时间更正并处理；