文章来源:医药魔方Med
作者:树叶
本文共筛选出2021年11月的5项值得关注的未达主要终点的临床研究,供您参考。
1. 瑞派替尼治疗胃肠道间质瘤的III期研究
11月5日,Deciphera公布Qinlock(瑞派替尼,Ripretinib)在先前接受伊马替尼治疗的胃肠道间质瘤(GIST)患者中的III期临床研究最新结果。与舒尼替尼标准治疗相比,该研究未能达到改善无进展生存期(PFS)的主要终点。受此消息影响,Deciphera股价当日收盘跌幅近75%。11月30日,Deciphera宣布重组和管线优先级开发计划以减少开支,计划裁减约35%的员工。
瑞派替尼是由Deciphera开发的一种KIT/PDGFRα激酶开关调控抑制剂,于2020年5月首次获FDA批准上市,用于既往接受过3种或3种以上激酶抑制剂(包括伊马替尼)治疗的晚期胃肠道间质瘤(GIST)成人患者。2019年6月,再鼎医药与Deciphera达成协议,获得瑞派替尼在大中华地区(包括中国内地、香港地区、澳门地区和台湾地区)开发和商业化的独家授权,今年3月底在国内获批上市,用于四线治疗胃肠道间质瘤(GIST)患者。
该研究是一项全球、多中心的随机、开放标签III期临床研究,旨在评估瑞派替尼 vs 舒尼替尼在既往接受伊马替尼治疗的GIST患者中的疗效和安全性。这一研究的失败,标志着瑞派替尼在该适应症向前线拓展的希望已经比较渺茫了。
2. Telaglenastat治疗非鳞状非小细胞肺癌的Ⅱ期研究
11月5日,Calithera Biosciences宣布决定终止Telaglenastat联合化疗+免疫标准护理一线治疗IV期非鳞非小细胞肺癌的临床Ⅱ期研究(KEAPSAKE),终止研究的原因是在接受telaglenastat治疗的患者中缺乏临床获益的证据。
KEAPSAKE是一项随机、安慰剂对照的双盲研究,纳入具有KEAP1或NRF2突变的IV 期非鳞非小细胞肺癌(NSCLC)患者。2021年10月27日揭盲时,共有40例患者被随机分组接受治疗。揭盲时可用的疗效数据,包括研究者评估的无进展生存期 (PFS),并未证明临床获益。同时,数据分析得出的进一步结论是,该研究取得阳性结果的可能性非常低。因此,在 KEAPSAKE指导委员会成员同意的情况下自愿停止该研究。
Telaglenastat 是一种 FIC 的谷氨酰胺酶抑制剂,可阻断肿瘤细胞中的谷氨酰胺消耗。今年1月,Telaglenastat联合卡博替尼用于治疗晚期或转移性肾细胞癌Ⅱ期试验(CANTATA)同样以失败告终。彼时,除了KEAPSAKE研究,Telaglenastat还在联合依维莫司在RCC中进行II期ENTRATA试验以及与palbociclib的实体瘤II期试验等。这一次,Calithera宣布终止telaglenastat的后续开发计划,并已经将telaglenastat从管线中移除。
Calithera临床产品管线(来源:Calithera)
3. RF-A089治疗非小细胞肺癌的临床研究
11月12日,人福医药集团股份公司发布公告,决定终止与控股子公司湖北生物医药产业技术研究院有限公司共同研发的ALK抑制剂RF-A089胶囊治疗ALK阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌的临床研究及后续开发。披露终止决定的原因是,考量该药物继续开发的风险性和未来的临床价值以及未找到足够数量的入组患者;此外,也考虑到未来难以获得竞争优势。
RF-A089于2018年6月取得国家药品监督管理局的《药物临床试验批件》,适应症为ALK阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。人福医药自2016年启动该研发项目至今,累计投入约2,500万元。
点评:对于此次人福医药公告透露出的信息,需要辩证来看。首先,越来越多的企业敢于公开失败的研发进展、项目终止信息及时止损,是国内企业持续走向公开透明的先兆,对于百奥泰、人福医药等都应该给予赞许。
其次,分析公告透露的信息不难发现,临床患者招募困难再次显现,ALK重排发生的比例约3%~7%,基于国内庞大的肺癌群体、也不是小众患者,但也显示出PD-1抑制剂一般难以招募患者,这恐怕也与国内创新药靶点重复、适应症扎堆不无关系。
第三,市场竞争。国内创新药靶点重复、适应症扎堆,众多的创新药企又都是基于相似甚至相同的对标药物进行结构修饰而实施fast follow药物开发,各家药物之间是否真的存在临床差异和竞争优势,也需深思。创新药开发,并非是“孤芳自赏”的游戏,也是“大浪淘沙”的适者生存。
4. CNM-Au8治疗肌萎缩侧索硬化症的II期研究
11月2 日,Clene Inc及其全资子公司 Clene Nanomedicine宣布了CNM-Au8 治疗早期肌萎缩侧索硬化症患者的Ⅱ期研究(RESCUE-ALS)顶线数据,该试验在第36周未达到运动单位指数(MUNIX)和用力肺活量(FVC)的主要和次要终点。
CNM-Au8 是一种具有催化活性的纳米金治疗剂,能够驱动大脑中关键细胞的能量产生,通过增加神经元和神经胶质细胞对疾病相关应激的恢复能力,实现神经保护和髓鞘再生。CNM-Au8正在开发用于治疗肌萎缩侧索硬化症(ALS)、帕金森病 (PD) 和多发性硬化症 (MS) 等疾病。
RESCUE-ALS是一项随机、安慰剂对照的Ⅱ期临床试验,招募了45名早期 ALS 患者,以1:1的比例随机接受每天30毫克的CNM-Au8治疗或安慰剂治疗。尽管未达到研究的主要和次要终点,但在第12周观察到MUNIX终点的疗效信号(p=0.057)。此外,在对肢体发作ALS子集的预先指定分析中,CNM-Au8在第12周MUNIX显示出显著的治疗效果(p=0.0385),并在第 36 周显示出改善趋势(p=0.0741)。
5. Ensovibep治疗COVID-19感染的Ⅲ期研究
11月16日,Molecular Partners AG宣布ensovibep正在进行的ACTIV-3临床Ⅲ期试验中未达到在COVID-19成人住院患者中继续招募的所需阈值,独立数据和安全监查委员会 (DSMB)建议停止继续招募患者。此消息相当于提前公布ensovibep的疗效欠佳,受此影响,Molecular当日股价下跌32%。
ACTIV-3研究是一项评估阿斯利康、辉瑞、礼来等公司多种不同药物在COVID-19感染住院患者中的安全性和有效性试验。Ensovibep是一种独特的三特异性DARPin 候选药物,可以同时靶向冠状病毒刺突蛋白的三个不同部分,显示出协同靶标结合力。体外数据表明,Ensovibep能有效抑制所有已知的SARS-CoV-2 变异株,包括Delta 变异。
Ensovibep由Molecular和诺华合作开发,并正在另一项全球研究EMPATHY中进行评估。EMPATHY研究旨在轻-中症COVID-19患者中评估ensovibep快速降低病毒载量并防止症状恶化和住院的作用,预计在 2022 年初获得前400名患者的中期数据。此外,Molecular还启动了对ensovibep皮下给药的评估,以补充目前正在进行的输注给药方式。
11月,COVID-19感染治疗迎来重要进展,默沙东/Ridgeback的口服小分子药物molnupiravir (MK-4482, EIDD-2801)获批上市,辉瑞口服药Paxlovid(PF-07321332+利托那韦)也迎来积极结果并向FDA递交紧急授权申请。不过,失利却也接踵而来。
除上述失利之外,Amarin Corporation在2021 年美国心脏协会科学会议上公布了一项研究者发起的VASCEPA®/VAZKEPA (icosapent ethyl)治疗COVID-19门诊患者的临床试验(PREPARE-IT 2)结果,未达到其降低住院或死亡的主要和/或其他终点;Aditxt公司的法维拉韦(Avigan/Reeqonus,favipiravir)作为轻度至中度COVID-19患者潜在家庭疗法的Ⅲ期研究中,在持续临床恢复时间的主要终点方面也没有达到统计学意义。此外,FDA也拒绝了NRx Pharma Zyesami用于治疗 COVID-19 呼吸衰竭的紧急授权申请(EUA)。
COVID-19感染之外,Compass Pathways在本月公布了赛洛西宾(COMP360 psilocybin)治疗难治性抑郁症的Ⅱb临床数据,结果显示低剂量组(10mg vs 1mg)在第 3 周没有显示出统计学上的显著差异,高剂量(25mg)组在MADRS抑郁量表上显示显著差异(p<0.001);然而,高剂量却伴随着更高发生率的治疗相关紧急不良事件,包括自杀行为、故意自伤等,致使Compass Pathways股价当日收盘下跌 16%。此外,辉瑞近期也公布将转让TYK2抑制剂权益,并终止两款药物研发(PF-06952229/PF-06842874)。
参考资料:
1.https://investors.deciphera.com/news-releases/news-release-details/deciphera-pharmaceuticals-announces-top-line-results-intrigue
https://mp.weixin.qq.com/s/k1vvYLlbYqfs3Y0CE01i-A
2.https://ir.calithera.com/node/10356/pdf
3.http://www.sse.com.cn/disclosure/listedinfo/announcement/c/new/2021-11-13/600079_20211113_1_6EEROdMY.pdf
4.https://invest.clene.com/events-and-presentations/Press-Releases/news-details/2021/Clene-Nanomedicine-Announces-Top-Line-Results-from-Phase-2-RESCUE-ALS-Clinical-Trial/default.aspx
5.https://investor.amarincorp.com/news-releases/news-release-details/amarin-reports-overview-latest-clinical-research-evaluating-0
https://investors.molecularpartners.com/news-releases/news-release-details/molecular-partners-provides-update-activ-3-global-clinical-study
6.https://www.fiercebiotech.com/biotech/pfizer-sells-midphase-inflammatory-drugs-to-mystery-startup-exiting-race-against-bristol
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