RF-A089

文章来源：医药魔方Med 作者：树叶 本文共筛选出2021年11月的5项值得关注的未达主要终点的临床研究，供您参考。 1. 瑞派替尼治疗胃肠道间质瘤的III期研究 11月5日，Deciphera公布Qinlock（瑞派替尼，Ripretinib）在先前接受伊马替尼治疗的胃肠道间质瘤(GIST)患者中的III期临床研究最新结果。与舒尼替尼标准治疗相比，该研究未能达到改善无进展生存期(PFS)的主要终点。受此消息影响，Deciphera股价当日收盘跌幅近75%。11月30日，Deciphera宣布重组和管线优先级开发计划以减少开支，计划裁减约35%的员工。 瑞派替尼是由Deciphera开发的一种KIT/PDGFRα激酶开关调控抑制剂，于2020年5月首次获FDA批准上市，用于既往接受过3种或3种以上激酶抑制剂(包括伊马替尼)治疗的晚期胃肠道间质瘤(GIST)成人患者。2019年6月，再鼎医药与Deciphera达成协议，获得瑞派替尼在大中华地区（包括中国内地、香港地区、澳门地区和台湾地区）开发和商业化的独家授权，今年3月底在国内获批上市，用于四线治疗胃肠道间质瘤(GIST)患者。 该研究是一项全球、多中心的随机、开放标签III期临床研究，旨在评估瑞派替尼 vs 舒尼替尼在既往接受伊马替尼治疗的GIST患者中的疗效和安全性。这一研究的失败，标志着瑞派替尼在该适应症向前线拓展的希望已经比较渺茫了。 2. Telaglenastat治疗非鳞状非小细胞肺癌的Ⅱ期研究 11月5日，Calithera Biosciences宣布决定终止Telaglenastat联合化疗+免疫标准护理一线治疗IV期非鳞非小细胞肺癌的临床Ⅱ期研究（KEAPSAKE），终止研究的原因是在接受telaglenastat治疗的患者中缺乏临床获益的证据。 KEAPSAKE是一项随机、安慰剂对照的双盲研究，纳入具有KEAP1或NRF2突变的IV 期非鳞非小细胞肺癌(NSCLC)患者。2021年10月27日揭盲时，共有40例患者被随机分组接受治疗。揭盲时可用的疗效数据，包括研究者评估的无进展生存期 (PFS)，并未证明临床获益。同时，数据分析得出的进一步结论是，该研究取得阳性结果的可能性非常低。因此，在 KEAPSAKE指导委员会成员同意的情况下自愿停止该研究。 Telaglenastat 是一种 FIC 的谷氨酰胺酶抑制剂，可阻断肿瘤细胞中的谷氨酰胺消耗。今年1月，Telaglenastat联合卡博替尼用于治疗晚期或转移性肾细胞癌Ⅱ期试验（CANTATA）同样以失败告终。彼时，除了KEAPSAKE研究，Telaglenastat还在联合依维莫司在RCC中进行II期ENTRATA试验以及与palbociclib的实体瘤II期试验等。这一次，Calithera宣布终止telaglenastat的后续开发计划，并已经将telaglenastat从管线中移除。 Calithera临床产品管线（来源：Calithera） 3. RF-A089治疗非小细胞肺癌的临床研究 11月12日，人福医药集团股份公司发布公告，决定终止与控股子公司湖北生物医药产业技术研究院有限公司共同研发的ALK抑制剂RF-A089胶囊治疗ALK阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌的临床研究及后续开发。披露终止决定的原因是，考量该药物继续开发的风险性和未来的临床价值以及未找到足够数量的入组患者；此外，也考虑到未来难以获得竞争优势。 RF-A089于2018年6月取得国家药品监督管理局的《药物临床试验批件》，适应症为ALK阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。人福医药自2016年启动该研发项目至今，累计投入约2,500万元。 点评：对于此次人福医药公告透露出的信息，需要辩证来看。首先，越来越多的企业敢于公开失败的研发进展、项目终止信息及时止损，是国内企业持续走向公开透明的先兆，对于百奥泰、人福医药等都应该给予赞许。 其次，分析公告透露的信息不难发现，临床患者招募困难再次显现，ALK重排发生的比例约3%～7%，基于国内庞大的肺癌群体、也不是小众患者，但也显示出PD-1抑制剂一般难以招募患者，这恐怕也与国内创新药靶点重复、适应症扎堆不无关系。 第三，市场竞争。国内创新药靶点重复、适应症扎堆，众多的创新药企又都是基于相似甚至相同的对标药物进行结构修饰而实施fast follow药物开发，各家药物之间是否真的存在临床差异和竞争优势，也需深思。创新药开发，并非是“孤芳自赏”的游戏，也是“大浪淘沙”的适者生存。 4. CNM-Au8治疗肌萎缩侧索硬化症的II期研究 11月2 日，Clene Inc及其全资子公司 Clene Nanomedicine宣布了CNM-Au8 治疗早期肌萎缩侧索硬化症患者的Ⅱ期研究（RESCUE-ALS）顶线数据，该试验在第36周未达到运动单位指数（MUNIX）和用力肺活量（FVC）的主要和次要终点。 CNM-Au8 是一种具有催化活性的纳米金治疗剂，能够驱动大脑中关键细胞的能量产生，通过增加神经元和神经胶质细胞对疾病相关应激的恢复能力，实现神经保护和髓鞘再生。CNM-Au8正在开发用于治疗肌萎缩侧索硬化症(ALS)、帕金森病 (PD) 和多发性硬化症 (MS) 等疾病。 RESCUE-ALS是一项随机、安慰剂对照的Ⅱ期临床试验，招募了45名早期 ALS 患者，以1:1的比例随机接受每天30毫克的CNM-Au8治疗或安慰剂治疗。尽管未达到研究的主要和次要终点，但在第12周观察到MUNIX终点的疗效信号（p=0.057）。此外，在对肢体发作ALS子集的预先指定分析中，CNM-Au8在第12周MUNIX显示出显著的治疗效果(p=0.0385)，并在第 36 周显示出改善趋势(p=0.0741)。 5. Ensovibep治疗COVID-19感染的Ⅲ期研究 11月16日，Molecular Partners AG宣布ensovibep正在进行的ACTIV-3临床Ⅲ期试验中未达到在COVID-19成人住院患者中继续招募的所需阈值，独立数据和安全监查委员会 (DSMB)建议停止继续招募患者。此消息相当于提前公布ensovibep的疗效欠佳，受此影响，Molecular当日股价下跌32%。 ACTIV-3研究是一项评估阿斯利康、辉瑞、礼来等公司多种不同药物在COVID-19感染住院患者中的安全性和有效性试验。Ensovibep是一种独特的三特异性DARPin 候选药物，可以同时靶向冠状病毒刺突蛋白的三个不同部分，显示出协同靶标结合力。体外数据表明，Ensovibep能有效抑制所有已知的SARS-CoV-2 变异株，包括Delta 变异。 Ensovibep由Molecular和诺华合作开发，并正在另一项全球研究EMPATHY中进行评估。EMPATHY研究旨在轻-中症COVID-19患者中评估ensovibep快速降低病毒载量并防止症状恶化和住院的作用，预计在 2022 年初获得前400名患者的中期数据。此外，Molecular还启动了对ensovibep皮下给药的评估，以补充目前正在进行的输注给药方式。 11月，COVID-19感染治疗迎来重要进展，默沙东/Ridgeback的口服小分子药物molnupiravir (MK-4482, EIDD-2801)获批上市，辉瑞口服药Paxlovid（PF-07321332+利托那韦）也迎来积极结果并向FDA递交紧急授权申请。不过，失利却也接踵而来。 除上述失利之外，Amarin Corporation在2021 年美国心脏协会科学会议上公布了一项研究者发起的VASCEPA®/VAZKEPA (icosapent ethyl)治疗COVID-19门诊患者的临床试验（PREPARE-IT 2）结果，未达到其降低住院或死亡的主要和/或其他终点；Aditxt公司的法维拉韦(Avigan/Reeqonus，favipiravir)作为轻度至中度COVID-19患者潜在家庭疗法的Ⅲ期研究中，在持续临床恢复时间的主要终点方面也没有达到统计学意义。此外，FDA也拒绝了NRx Pharma Zyesami用于治疗 COVID-19 呼吸衰竭的紧急授权申请（EUA）。 COVID-19感染之外，Compass Pathways在本月公布了赛洛西宾（COMP360 psilocybin）治疗难治性抑郁症的Ⅱb临床数据，结果显示低剂量组（10mg vs 1mg）在第 3 周没有显示出统计学上的显著差异，高剂量（25mg）组在MADRS抑郁量表上显示显著差异（p<0.001）；然而，高剂量却伴随着更高发生率的治疗相关紧急不良事件，包括自杀行为、故意自伤等，致使Compass Pathways股价当日收盘下跌 16%。此外，辉瑞近期也公布将转让TYK2抑制剂权益，并终止两款药物研发（PF-06952229/PF-06842874）。 参考资料： 1.https://investors.deciphera.com/news-releases/news-release-details/deciphera-pharmaceuticals-announces-top-line-results-intrigue https://mp.weixin.qq.com/s/k1vvYLlbYqfs3Y0CE01i-A 2.https://ir.calithera.com/node/10356/pdf 3.http://www.sse.com.cn/disclosure/listedinfo/announcement/c/new/2021-11-13/600079_20211113_1_6EEROdMY.pdf 4.https://invest.clene.com/events-and-presentations/Press-Releases/news-details/2021/Clene-Nanomedicine-Announces-Top-Line-Results-from-Phase-2-RESCUE-ALS-Clinical-Trial/default.aspx 5.https://investor.amarincorp.com/news-releases/news-release-details/amarin-reports-overview-latest-clinical-research-evaluating-0 https://investors.molecularpartners.com/news-releases/news-release-details/molecular-partners-provides-update-activ-3-global-clinical-study 6.https://www.fiercebiotech.com/biotech/pfizer-sells-midphase-inflammatory-drugs-to-mystery-startup-exiting-race-against-bristol *声明：本文由入驻新浪医药新闻作者撰写，观点仅代表作者本人，不代表新浪医药新闻立场。

近日，麻醉镇静龙头药企人福医药再次出售巨额资产引发业界关注，公司拟将持有的华泰保险股份以10.26亿元转让给安达北美洲。人福医药自2017年落实“归核聚焦”以来，“卖卖卖”成了常态，公司回笼资金后加码研发投入，1类新药、首仿药在近几年陆续进入收获期，公司的医药制造板块营收占比在2020年也升至五成。“瘦身”成功的人福，还有哪些爆款蓄势待发？ 医药制造占比升至五成，研发投入向10亿迈进 人福医药是综合性医药产业集团，除了医药主业外，还在生殖健康、环保、房地产、金融等领域进行布局。2017年公司明确推行“归核聚焦”战略，一方面集中资源发展既定专业细分领域以实现业务聚焦，另一方面则是进行非核心业务和资产的剥离，优化资本结构。 图1：近几年人福医药各业务板块的营收占比变化情况 来源：公司年报 据年报数据显示，医药制造业、医药批发及相关业务一直以来都是人福医药的两大经营板块，但毛利率却相差甚远。2017-2020年公司医药制造业的毛利率保持在65%以上，而医药批发及相关业务的毛利率则不到20%，聚焦医药制造业，提高公司整体毛利率迫在眉睫。2016年，公司整体毛利率在36.79%，经历阵痛后，2020年公司的医药制造业营收占比提升至五成，公司的整体毛利率也上升至42.41%，“归核聚焦”战略成果显著。 图2：近几年人福医药研发投入的变化情况 来源：公司年报 工欲善其事必先利其器，人福医药为了充实产品储备、培育长期竞争力，坚持自主研发创新，近几年公司在研发投入方面不断加码，2018年研发投入冲破7亿元，占公司总营收比例达4%，2020年更高达9.37亿元，占公司总营收比例升至4.6%。2021年，公司摆脱了疫情困境，前三季营收和净利润均实现了正增长，研发投入也有望向10亿元迈进。 人福医药也加大了对重点子公司宜昌人福的控股比例，2020年10月，人福医药对价合计24亿元把对宜昌人福的持股比例增加到80%，同时还发布了10亿定增计划，部分募集资金将要用于宜昌人福的项目建设，进一步聚焦麻醉药品业务，巩固龙头地位。 硕果累累！2个1类新药、4个首仿已成功突围 表1：人福医药2017年至今获批上市的产品情况 来源：米内网MED2.0中国药品审评数据库 持续的研发投入，为公司带来了丰硕的果实。2017年至今人福医药获批新品16个，2个1类新药、3个首仿+首家过评产品集中在神经系统药物领域，还有1个首仿+首家过评产品是心血管系统药物。 人福医药的注射用苯磺酸瑞马唑仑于2018年报产，随后被纳入优先审评，于2020年正式获批，是公司首个化药1类新药，同时也成为了恒瑞医药的1类新药注射用甲苯磺酸瑞马唑仑最强的竞争对手；公司第二个1类新药注射用磷丙泊酚二钠也是2018年报产，2021年获批上市，30亿丙泊酚市场有望迎来大洗牌。 咪达唑仑口服溶液2019年报产，后被纳入优先审评并于2021年获批，是国内首个儿童手术前或诊断前用于镇静的口服溶液；麻醉镇痛剂盐酸阿芬太尼注射液于2020年获批，标志着人福医药正式成为拥有芬太尼类全系列产品的国内药企；盐酸安非他酮缓释片(Ⅱ)是人福医药中美共线的产品，这3个新品按新分类报产并获批，成为了国内首仿+首家过评企业。 在神经系统药物领域，公司还获批了盐酸安非他酮缓释片和盐酸左布比卡因注射液，人福医药均拿下了首家过评。 此外，公司在消化系统及代谢药、心血管系统药物、生殖泌尿系统和性激素类药物以及皮肤病用药领域也有新品获批。其中子公司河南百年康鑫药业的盐酸普萘洛尔口服溶液为国内首仿+首家过评，盐酸二甲双胍缓释片和氯化钾缓释片为中美共线产品，酒石酸美托洛尔注射液在2020年提交了一致性评并获批，拿下了该产品的首家过评。 表2：人福医药2017年至今申报的新药情况（不含新适应症） 来源：米内网MED2.0中国药品审评数据库 人福医药的在研新药也是非常亮眼，公司首个中成药1类新药广金钱草总黄酮胶囊正在报产，有望成为公司在泌尿系统疾病中药领域的新突破。3个化药1类新药HW021199片、RF-A089胶囊以及吗啡-6-葡萄糖苷酸注射液已处于I期临床阶段。 改良新药方面，氨酚氢可酮缓释片、舒芬太尼透皮贴剂以及右美托咪定透皮贴剂均适用于镇痛，目前舒芬太尼透皮贴剂正在进行I期临床。 表3：人福医药2017年至今报产并在审的仿制药 来源：米内网MED2.0中国药品审评数据库 仿制药方面，人福医药目前有3个在审的产品有望冲击国内首仿。舒更葡糖钠注射液申报仿制上市的企业达20家，首仿之争激烈；盐酸羟考酮缓释片的首仿将在人福医药和合肥立方制药之间决出；氯化钾缓释片(Ⅰ)目前仅有人福医药报产，大概率能拿下首仿。 人福医药在2019年还对产品线进行了全面梳理，集中资源发展麻醉药、其他神经系统用药、两性健康用药、维吾尔民族药、皮肤外用药、呼吸系统用药等核心领域，预计未来公司在上述领域的新品将越来越多。 人福医药“卖出新未来”，2022年有这些股权待出售 “归核聚焦”是近几年人福医药最重要的任务，公司坚定退出竞争优势不明显或协同效应较弱的细分领域，集中资源打造核心产品线，形成以医药工业为主、医药商业为辅的发展格局。 表4：人福医药2017年至今部分大额出售资产情况 来源：公司年报、半年报、公告 据公司年报资料显示，2017年至今人福医药已先后出售医疗服务、两性健康等业务相关资产，累计投资收益、资产及股权转让款等合计超过60亿元。从近几年公司在医药制造板块新品输出的情况来看，回笼资金对公司未来的发展起到极其重要的作用。据悉，人福医药还将持续推进郑州人福博赛生物技术、武汉好医家科技等公司的股权转让事宜，预计上述项目有望在2022年以后落地。 前几年在老龄化浪潮下，很多药企开始“做加法”，积极布局大健康板块，最近两年医美成了新风潮，华东医药、四环医药等上市药企纷纷加大产品引进，而人福医药却在此时“做减法”。 有业内人士认为，药企出售资产，是从多元化转到攻主业，剥离弱势业务有利于集中精力专攻强势业务，既可以满足当前经营环境下公司战略转型的需要，也有助于药企进一步盘活资产、优化资源配置、控制经营风险。尤其是在目前国内医改不断推进之下，“做专、做精、做强”的龙头药企更有市场话语权。 人福医药的主力在“精麻类”市场，具有极强的专业性和较高的行业壁垒，相比带量采购带来的降价潮，精麻类药品受到国家管制，在盈利方面具有较强的稳定性。近几年，国内药企创新成果显著，作为头部梯队的人福医药也陆续拿下了两个化药1类新药，公司首个中成药1类新药也即将面世，有望进一步巩固龙头地位，“瘦身”后的人福医药或将迎来更辉煌的时代。 来源：米内网数据库、上市公司公告等 注：数据统计截至11月25日，如有疏漏，欢迎指正！