Hubei Biomedical Industry Technology Research Inst Co., Ltd.

美国 FDA 将于 3 月 15 日召开肿瘤药物专家委员会（ODAC）全天会议，审查两款用于早期治疗多发性骨髓瘤的 CAR-T 治疗药 —— 百时美施贵宝（BMS）和 2seventy bio 的 Abecma 以及强生和传奇生物的 Carvykti。届时 FDA 邀请的外部专家将审查 Carvykti 的 CARTITUDE-4 试验和 Abecma 的 KarMMa-3 研究的临床数据。在这两个案例中，总生存期数据将成为讨论的焦点。预计这次专家会将在肿瘤学界产生重大影响。FDA 目前正在对 CAR-T 疗法的继发性 T 细胞淋巴瘤新安全性信号进行调查，并且已对所有 CAR-T 疗法添加继发性癌症黑框警告。在这一背景下，此次的专家会讨论将有助于行业观察者了解 FDA 对 CAR-T 细胞疗法的获益风险概况的把握。而从更广泛的意义上来说，这次专家会为抗癌药开发者提供了一次机会，了解 FDA 关于控制组交叉对最终患者生存期影响的看法。BMS 首次在去年 11 月宣布 FDA 打算为 Abecma 的标签扩展补充申请召开 ODAC 会议。根据 FDA 披露的文件，BMS 正在寻求对其  Abecma 增加涵盖已接受三种不同类别药物（免疫抑制剂，例如 BMS 的来那度胺；蛋白酶体抑制剂，例如武田的 Velcade；以及抗 CD38 抗体，例如强生的 Darzalex）治疗的多发性骨髓瘤患者。通常，患者在至少两种先前的治疗中使用过这些类别的药物。这也是参加 Abecma KarMMa-3 研究的患者群体。去年 12 月份分享的数据证实，在此项试验中，与传统联合治疗方案相比，Abecma 的疾病进展或死亡风险显著降低了 51%。但谈到总生存率时，分析表明，Abecma 没有任何获益，因为死亡风险增加了 1%。BMS 和试验研究者指出，对照组中有 56%的患者在接受最初指定的标准治疗后病情复发后接受了 Abecma。对这些交叉进行调整后，Abecma 相关死亡风险降低了 31%。对于 Carvykti 的 CARTITUDE-4 试验，此前表明，在尝试过一到三种疗法的多发性骨髓瘤患者中，与标准治疗相比，Carvykti 将疾病进展或死亡的风险降低了 74% 。6 月份共享数据时，初步认为 Carvykti 将死亡风险降低了 22%。目前尚不清楚 FDA 是否已收到此后的更新数据，也不清楚 FDA 审评人员是否发现了有关 Carvykti 的任何关于生存期的信号。强生首席执行官 Joaquin Duato 在公司第四季度财报电话会议上表示，强生期待与 FDA ODAC 一起审查最新的总生存期和安全性数据。FDA 对总生存期的密切关注在最近的决定中得到了充分证明，FDA 根据负面的生存趋势要么拒绝药物，要么限制批准。尽管如此，随着新药努力进入早期治疗领域，FDA 要求药物开发商将交叉设计纳入临床试验，允许对照患者稍后接受新药。生物制药公司认为，这种交叉，特别是当发生率很高时，可能会混淆最终的生存期读数。交叉问题已经影响到了诺华。其最近推迟了向 FDA 提交前列腺癌放射疗法 Pluvicto 的申请，因为 84% 的患者交叉率导致总体生存期初步呈负趋势。诺华首席执行官 Vas Narasimhan 医学博士在公司第四次季度财报电话会议上表示：“总体而言，作为一个行业，我们将通过其他竞争对手药品即将到来的专家会了解更多有关 FDA 如何考虑总生存期交叉以及如何管理这一问题的信息。我希望患者的整体获益最终会优先于一些纯粹的统计考虑，因为我们被鼓励在研究中利用交叉来对患者友好。”封面图来源：123rf版权声明/免责声明个本文为授权转载文章。本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CCO协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。如有任何问题，请与我们联系。衷心感谢!药时代官方网站:www.drugtimes.cn联系方式:电话:13651980212微信:27674131邮箱:contact@drugtimes.cn股价大跌73.55%！特应性皮炎临床试验出现患者肝衰竭，FIC药物临床试验无奈搁7000亿产值从哪来？上海与生物医药如何“双向选择”阿斯利康的下个目标，能否实现？点击这里，欣赏更多精彩内容！

如果肿瘤患者没有靶向药的治疗机会，那么以PD-1抑制剂为代表的免疫治疗是唯一的机会。一般预测PD-1疗效的指标有3个，分别是PD-L1表达，微卫星高度不稳定性MSI和肿瘤突变负荷TMB。今天我们就聊TMB这个指标，因为如果没有肿瘤组织样本来检测TMB，我们可能就需要使用血液样本来检测TMB——即bTMB。TMB表示为肿瘤突变负荷，这个数值高表示有很多新抗原形成，从而通过浸润免疫细胞来增加肿瘤细胞识别的可能性，促进免疫T细胞的激活来杀死癌细胞。使用组织样本检测的TMB被称之为tTMB可以预测PD-1单药的效果。在KEYNOTE-189的探索性分析中，tTMB与疗效就不怎么相关了，血液样本检测的bTMB与疗效也不相关，但是这个研究仅有38%的患者有血液的样本，所以代表性不强。于是有了下面这一项2期临床试验KEYNOTE-782，研究PD-1的帕博利珠单抗联合化疗一线治疗肺癌的疗效与bTMB的关系。参考文献刊例示意图血液样本的bTMB指标不能预测PD-1疗效这是一项二期临床试验，招募的都是没有经过任何治疗的IV期非鳞状非小细胞肺癌，这些患者使用的药物分别是PD-1的帕博利珠单抗（200毫克），培美曲塞联合顺铂或卡铂。持续治疗4个周期之后，就停止使用铂类。每3周用一次培美曲塞联合PD-1，持续用药31个周期。通过第二代基因测序技术来分析bTMB指标。这项研究共有117名患者入组，从首次给药到数据截止的中位时间是19.3个月，总体的治疗应答率是40.2%，中位无进展生存期是7.2个月，中位总生存期是18.1个月。其中113名患者发生了与治疗相关的不良事件，在具有可评估肿瘤突变负荷bTMB的101名患者中，连续bTMB指标区别对治疗应答的患者的工作特征曲线下面积为0.47（不好理解，没关系看下一句），结论是患者基线的bTMB指标与PD-1联合化疗的PFS和OS是无关的，也就是患者治疗之前血液检测的bTMB指标没有与疗效相关的证据。临床研究结果显示没有区别讨论和启发今天的这个稿件我们没有谈药，而是谈一个检测技术，尤其是最近被滥用的第二代基因检测技术。由于整体的经济情况不好，大家都比较缺钱，也就是在检测的过程能省钱就省钱。癌度多次跟大家强调：基因检测的关键在于寻找可以针对驱动基因突变的靶向药，如果没有靶向药的治疗机会，那么免疫治疗怎么也是需要使用的，关键就是要不要联合化疗。如果PD-L1表达比较高，比如TPS评分大于50%，那么患者就可以单药使用PD-1，如果检测出微卫星不稳定性MSI-H，不管是任何的实体肿瘤，都有可能从PD-1治疗里获益。而对于TMB这个指标并不是绝对的，而且这个指标必须检测几百个基因才能获得，这就导致这个基因检测费用比较高。往往仅需要检测几十个基因花费几千元，但为了检测bTMB却需要花费了上万元，而且通过上面的这些内容，我们可以了解血液样本的TMB检测是不能预测PD-1疗效的，所以大家不必要花费高额的检测费用测几百个基因了，仅需要测几十个基因，以避免没有必要的经济支出。参考文献J. Bar, et al., Blood tumor mutational burden and response to pembrolizumab plus chemotherapy in non–small cell lung cancer: KEYNOTE-782, Lung Cancer (2024).封面图来源：123rf版权声明/免责声明个本文为授权转载文章。本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CCO协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。如有任何问题，请与我们联系。衷心感谢!药时代官方网站:www.drugtimes.cn联系方式:电话:13651980212微信:27674131邮箱:contact@drugtimes.cn股价大跌73.55%！特应性皮炎临床试验出现患者肝衰竭，FIC药物临床试验无奈搁7000亿产值从哪来？上海与生物医药如何“双向选择”阿斯利康的下个目标，能否实现？点击这里，欣赏更多精彩内容！

近日，发布在《Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics》上的一篇文章中提到，NodThera开发的帕金森症治疗药物在肥胖小鼠中表现出了与诺和诺德的重磅减肥药Wegovy几乎相同的减肥效果。且文中强调，由于并未在体型正常的小鼠中观察到体重大幅降低的情况，因此认为这些药具有肥胖特异性。上文提到的帕金森症治疗药物，是NodThera在研的NT-0796和NT-0249，两款药物均为NLRP3炎症小体抑制剂。其中，NT-0796表现出了与Wegovy几乎相同的减重速度，而NT-0249减重效果并不明显，仅降低了小鼠体内与心血管疾病相关的几种生物标志物的水平。试验中，饮食诱导的肥胖小鼠在以100mg/kg的剂量，每天三次口服NT-0796的第28天，体重降低了19%。相比之下，肥胖小鼠每天一次，口服0.01mg/kg剂量的司美格鲁肽（Wegovy 的主要活性成分），体重减轻了21.5%。从此项数据来看，NT-0796在肥胖小鼠中的减重效果的确可与诺和诺德的Wegovy相提并论。根据NodThera官网信息披露，公司的主要研发药物NT-0796目前正处于心脏代谢疾病和帕金森病的Ib/IIa期。那么两款帕金森症治疗药物是如何起作用，达到减肥效果的呢？研究人员在试验中观察到，高脂肪饮食让肥胖小鼠体内的NLRP3水平增高。针对此种现象，研究人员作出了假设，认为有可能是脑脊液中饱和脂肪酸激活了下丘脑中的小胶质细胞亚群，从而增加了NLRP3相关炎症小体的活性。NT-0249和NT-0796作为NLRP3炎症小体抑制剂，可调节NLRP3通路，起到抗炎作用。这种抗炎作用可以在一定程度上逆转肥胖，并产生其他代谢相关益处。研究人员表示，相比与GLP-1受体激动剂，NLRP3抑制剂还有望阻断因肥胖引起的炎症反应，减少患者因肥胖诱导的糖尿病以及心血管疾病的发生。试验观察到，以100mg/kg的剂量，每天三次口服NT-0249的肥胖小鼠，在第28天并未表现出与NT-0796相同的减重效果，体重仅下降了约6.8%。虽无法证明NT-0249具有减重效果，但与对照组相比，肥胖小鼠体内的纤维蛋白原、sVCAM-1 和 suPAR 含量水平显著降低。需要注意的是，这几种生物标志物含量水平均与心血管疾病风险存在一定相关性。同时，NT-0796组小鼠体内的PCSK9水平也有一定程度的降低。PCSK9是一种与心血管健康密切相关的蛋白质，可调节低密度脂蛋白受体的水平，从而影响血液中的胆固醇含量。最后，在NodThera发布的公告提到，NLRP3抑制剂可能是不能耐受GLP-1受体激动剂患者的解决方案。该公司声称还有其他未公开发表的临床前数据表明NLRP3抑制剂可以跟GLP-1受体激动剂联合使用产生更显著的减肥效果。参考资料：1.NodThNodThera Parkinson's drug almost matches Wegovy for weight loss in mice, with bonus heart benefitser-Biospace2.NodThera官网封面图来源：pixabay版权声明/免责声明个本文为授权转载文章。本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CCO协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。如有任何问题，请与我们联系。衷心感谢!药时代官方网站:www.drugtimes.cn联系方式:电话:13651980212微信:27674131邮箱:contact@drugtimes.cn7000亿产值从哪来？上海与生物医药如何“双向选择”阿斯利康的下个目标，能否实现？初创Biotech获近1亿美元A轮融资，凭什么？点击这里，欣赏更多精彩内容！