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代谢相关脂肪性肝病的 药物治疗进展 一、概述 代谢相关脂肪性肝病（metabolic associated steatotic liver disease，MASLD）是全球患病率最高的慢性进展性肝脏疾病。该疾病的发生发展与肥胖、胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）、2型糖尿病、血脂代谢紊乱及代谢综合征（metabolic syndrome，MetS）等疾病紧密关联。当前综合干预目标包括：控制体质量与腹型肥胖、纠正胰岛素抵抗、改善代谢综合征及2型糖尿病、缓解代谢相关脂肪性肝炎（metabolic associated steatohepatitis，MASH），并实现肝纤维化的逆转。 近年来，本领域的新型药物研发取得了关键性突破：2024年3月甲状腺激素受体β（THR-β）激动剂Resmetirom获美国食品药品监督管理局（FDA）批准，成为全球首个适用于 MASH 合并显著纤维化治疗的上市药物，2025年8月胰高糖素样肽-1（GLP-1受体激动剂）代表性药物司美格鲁肽成为第二个经FDA批准的MASH治疗药物,其他大量新药处于验证阶段。本文旨在系统归纳MASLD/MASH药物治疗的最新研究进展，以及药物应用存在的不良反应与发展挑战。 二、MASLD/MASH新药应用现状 现阶段围绕 MASLD及MASH的新药研发主要分为两大研发方向：一类靶向肝脏，可特异性减轻肝细胞脂质蓄积，改善肝内炎症或抗纤维化药理效应；另一类药物针对疾病上游核心诱因，即肥胖与全身代谢功能紊乱，通过调控体质量、改善胰岛素抵抗、纠正全身代谢异常，实现肝脏组织学损伤修复。 1. 甲状腺激素受体β（THR-β）激动剂 THR-β选择性激动剂通过特异性作用于肝脏中高表达的THR-β受体，发挥类似甲状腺激素的激活代谢效应，促进脂肪酸β氧化、三羧酸循环以及线粒体自噬与脂质动员过程，从而抑制肝内脂质生成，改善MASH患者的肝脂沉积及整体代谢状态，进而减轻肝脏炎症反应与纤维化进展。该类药物的重要优势在于避免对心脏及骨骼肌中THR-α受体的激活，从而降低心律失常及骨质疏松等类似甲状腺激素的不良反应风险。目前多个肝脏选择性THR-β靶向小分子化合物已进入临床试验阶段。其中Resmetirom在合并肝纤维化的MASH患者Ⅲ期临床试验中表现出良好的疗效与较高安全性，是全球首个获美国FDA批准用于MASH合并肝纤维化治疗的药物，在其Ⅲ期临床研究MAESTRO-MASH（NCT03900429，共纳入966例经活检确诊为MASH且纤维化分期为F1至F3的成年患者），其Resmetirom80 mg和100 mg剂量组52周治疗后分别有25.9%和29.9%的患者达到MASH缓解，而安慰剂组仅9.7%。且两种剂量下实现纤维化改善且未出现MASH进展的患者比例分别为24.2%和25.9%，同样明显优于安慰剂组的14.2%。VK2809作为前体类THR-β激动剂，分子结构含磷酸酯基团，进入肝细胞后经CYP3A4酶催化水解生成活性代谢产物携带负电磷酸基团，难以穿透肝外组织细胞膜，具备更高肝脏组织靶向性。其IIb期VOYAGE临床试验数据显示，75%MASH受试者实现肝脏炎症缓解且肝纤维化无进展，药物安全性良好。该类药物常见的药物不良反应仅包括轻度腹泻和恶心。 2. GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）及GIP/GCGR多受体共激动剂 基于胃肠胰激素对代谢调节作用所开发的GLP-1RA及GIP/GCGR多受体共激动剂是当前MASLD治疗的另一新突破。类肠促胰素作用的GLP-1受体激动剂可通过增强胰岛素分泌、降低食欲延缓胃排空并促进体重下降，但会抑制胰高血糖素分泌。来源于小肠K细胞的葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）可葡萄糖依赖性促进胰岛素分泌，同时调节脂质储存，减少异位脂肪堆积，并可增加胰高血糖素分泌水平。尽管其单独用于MASH治疗的效应有限，但与GLP-1联合后可产生协同效应。胰高血糖素（GCG）是胰岛α细胞分泌的激素，传统上被认为升高血糖，但在代谢调控中能促进肝脏脂肪氧化，增强能量消耗，激活棕色脂肪组织产热，改善肝脏脂质沉积。以GLP-1/GCGR、GLP-1/GIP双靶点的肽类嵌合体及多激素单分子融合药物已经成为MASLD治疗新选择。 GLP-1RA司美格鲁肽治疗合并中重度肝纤维化（F2/F3 期）MASH人群的Ⅲ期ESSENCE 3临床试验结果显示，持续72周干预后，司美格鲁肽组62.9%受试者实现MASH缓解且纤维化无进展，较安慰剂组提高应答率28.7%（P＜0.001）；同时36.8%用药受试者肝纤维化分级下降且肝炎无加重，安慰剂组仅22.4%（P＜0.001），因此目前该药物已成为第二个经FDA批准的MASH治疗药物。另有Ⅱ期随机对照研究提示，GLP-1RA口服剂型索马鲁肽可改善MASH炎症状态，但抗纤维化作用有限。GLP-1/GIP 双激动剂替尔泊肽在已有的Ⅱ期随机对照试验证实可能显著逆转 MASH 合并纤维化，更大规模确证性临床试验正在开展。我国原研的GLP-1R/GCGR双重激动剂玛仕度肽，GLORY‑2、DREAMS‑3 等Ⅲ期研究结果表明，该药物可以实现减重、纠正血压、血脂、尿酸胰岛素抵抗等代谢紊乱外，依托GCGR肝脏脂解效应，玛仕度肽对脂肪肝具备更强的逆转作用：24周肝脏脂肪含量平均下降73.3%，83.3%受试者肝脂含量降至5%以下。GLP-1相关药物不良反应以胃肠道症状最为常见，包括恶心、呕吐、腹泻和食欲下降，多发生于治疗初期或剂量增加阶段，通常为轻至中度并可随时间缓解，值得注意的是相关效应可产生胃潴留，在进行胃镜检查需要特别注意；此外，单药使用时低血糖风险较低，但与其他降糖药联用时仍有低血糖风险，极少数患者可能会出现胰腺炎、甲状腺髓样癌等其他副作用。因此临床上通常通过逐步加量以提高耐受性并加强相关监测。 3. 成纤维细胞生长因子21（FGF-21）模拟物 现阶段进入临床研究的FGF-21类似物主要包含Efruxifermin、Pegbelfermin、Pegozafermin三类。Ⅱa期临床研究证实，Efruxifermin可显著降低F1-F3期MASH受试者肝脏脂肪分数，药物安全性与耐受性良好。Pegbelfermin（BMS-986036）为聚乙二醇修饰重组人FGF-21，具备体内半衰期延长的优势。Ⅱa期试验结果提示，持续16周每日10mg或每周20 mg给药方案，相较安慰剂可显著缓解肝细胞脂肪变性，仅少数受试者出现轻度不耐受反应；但针对晚期MASH人群开展的Ⅱb期研究未能达到主要疗效终点，仅耐受性良好。Pegozafermin属于长效糖基聚乙二醇化FGF-21衍生物，半衰期与Pegbelfermin相近，Ⅱb期临床数据初步提示该药物在显著逆转MASH相关肝纤维化上有潜在疗效。 4. 过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）激动剂 PPARs是一类核受体转录因子，主要参与调控脂质代谢及葡萄糖平衡相关基因的表达，包括PPAR-α、PPAR-γ和PPAR-δ三种亚型。其中，PPAR-α主要分布于肝脏，负责脂肪酸的氧化以及酮体生成过程；PPAR-γ则主要存在于脂肪组织中，对脂质和葡萄糖代谢发挥重要调控作用；PPAR-δ主要促进脂肪酸的分解代谢。这三种亚型协同作用，共同维持机体尤其是肝脏的能量稳态。针对PPARs的调控已成为开发MASH新药的关键策略。Saroglitazar为PPARα/γ双重激动剂，真实世界临床研究证实其可降低MASLD患者血清肝酶及肝脏硬度。Lanifibranor为泛PPAR激动剂，Ⅱb期临床试验中1200mg给药组受试者MASH显著消退，然而恶心、腹泻、外周水肿、贫血、体质量上升等不良反应发生率明显升高，目前Ⅲ期临床试验正在开展以进一步验证疗效及耐受性。 5. 钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT-2i） 现有临床证据表明，SGLT-2抑制剂可降低心血管不良事件发生风险、保护肾功能，减少肝细胞脂肪沉积。一项纳入16项临床试验的荟萃分析证实，SGLT-2i能够显著改善肝功能酶学指标、血脂紊乱并降低BMI水平，但是在不合并糖尿病的MASLD患者中缺乏证据。 6. 法尼醇X受体（FXR）激动剂 奥贝胆酸为口服选择性FXR激动剂，可负反馈抑制胆汁酸合成、调控胆汁排泄通路，同时参与糖脂代谢调控，曾被视作首款有望获批MASH适应症的候选药物；但由于肝脏组织学获益证据不足，且存在诱导低密度脂蛋白胆固醇升高的风险，未能获得FDA加速上市批准。除奥贝胆酸外，改良版的非甾体类FXR激动剂Cilofexor、Tropifexor在Ⅱ期临床中初步体现肝脏保护效应，但剂量依赖性皮肤瘙痒为两种药物最常见不良反应。 7. 其他 线粒体功能损伤及紊乱是MASLD发病机制中的关键环节，多种药物通过修复线粒体稳态发挥MASH干预作用：维生素E通过清除肝细胞内活性氧，减轻氧化应激介导的肝损伤；水飞蓟素及其活性组分具备抗炎、抗氧化双重药理活性。现阶段线粒体靶向药物与其他MASLD治疗方案的联合应用价值仍有待临床试验佐证。基因靶向疗法为遗传性线粒体功能异常相关MASLD提供全新干预思路，基于小干扰RNA（siRNA）、反义寡核苷酸（ASO）的核酸药物可特异性调控PNPLA3、HSD17B13等易感致病基因表达。靶向HSD17B13的核酸制剂GSK4532990（ARO-HSD）概念验证试验显示，短期给药可下调肝脏HSD17B13基因转录与蛋白表达，同步降低血清ALT水平，目前包括中国中心在内的全球多中心Ⅱ期临床试验正在进行。 总结 尽管多款已上市及处于各临床阶段的靶向药物为MASLD治疗带来突破性前景，但临床应用仍需注意以下问题： 一方面MASLD发病由遗传易感因素与环境诱因共同介导，不同遗传背景、合并代谢并发症的患者对药物应答存在显著异质性，目前缺乏标准化、可重复的临床分层分型体系，临床试验入组受试者无法实现精准分层，这可能是多数Ⅲ期新药未能达到预设终点的原因。 另一方面MASLD相关肝硬化病变逆转难度较高，针对肝硬化人群开展的Ⅱ期研究多采用肝静脉压力梯度、磁共振弹性成像、纤维化血清评分等替代终点，但尚未形成统一判定标准。基于现有终点设计的新药研发均未取得理想结果，提示肝硬化阶段MASLD药物开发难度更高，该人群的治疗目标与干预策略仍需重新界定。再者，药物治疗的停药时机以及停药后反弹仍是制约MASLD疗效的瓶颈。尽管目前药物总体安全性可，但是相关不良反应仍需要重视。 参考文献 Cobbold JF, Miller H, Hallsworth K, et al. The use of pharmacotherapies in non-cirrhotic metabolic dysfunction-associated steatohepatitis: a UK expert consensus. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2026 Jul;11(7):616-626. Rinella ME, Sookoian S. Therapeutic targets for metabolic dysfunction-associated steatohepatitis: a personalized approach to disease management. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2026 Jun;23(6):460-474. 撰稿：叶俊钊 邵琮翔 初审：林斯楠 复审：肖英莲 终审：陈崴 曾志荣