A Single-center Registry and Embedded Interventional Study of the Effects of COVID-19 With and Without Treatment With AT-001 on Cardiac Structure and Function in Patients Hospitalized for Management of COVID-19 Infection

Cardiometabolic disease may confer increased risk of adverse outcomes in COVID-19 patients by activation of the aldose reductase pathway, a trigger of the inflammatory cascade. The study team hypothesizes that aldose reductase inhibition with AT-001 (caficrestat) might represent a novel therapeutic approach to reduce inflammation and risk of adverse outcomes in diabetic patients with COVID-19.
An open-label pilot study to assess safety, tolerability and efficacy of AT-001 in hospitalized COVID-19 patients with history of diabetes mellitus and heart disease will be conducted. Eligible participants will be treated with AT-001 1500 mg twice daily for up to 14 days. Safety, tolerability, survival and length of hospital stay data were compared with matched controls from a contemporaneous registry of COVID-19 patients.

开始日期2020-04-08

申办/合作机构

NYU Langone Health

NCT03199469

/ Terminated临床2/3期

ASPIRO: A Phase 1/2/3, Randomized, Open-Label, Ascending-Dose, Delayed-Treatment Concurrent Control Clinical Study to Evaluate the Safety and Efficacy of AT132, an AAV8-Delivered Gene Therapy in X-Linked Myotubular Myopathy (XLMTM) Patients

X-linked myotubular myopathy (XLMTM) is a rare and serious condition present at birth where the muscles do not work properly. There are currently no therapies for this serious condition.
The protein myotubularin is needed for muscle development and movement. A gene called MTM1 tells the body to make myotubularin. XLMTM is caused by changes, or mutations, in the MTM1 gene. Changes in the MTM1 gene causes low levels of myotubularin to be made, so the muscles do not work properly. XLMTM may also affect the liver, and in some cases, this can be dangerous and threaten the patient´s life.
Gene therapy is a way of getting a healthy copy of a gene into the body. This allows the body's cells to make a normal protein that may reduce disease symptoms. AT132 is a gene therapy that gets a healthy MTM1 gene into the body to help improve muscle development and function in young children with the disease. AT132 does not treat liver disease, and because of the way the treatment works, it may make liver problems worse.
AT132 was the gene therapy treatment given to children who participated in this study and is not available to the public. In this study, AT132 was given to children for the first time. Due to the occurrence of severe complications and fatalities associated with administration of AT132, the study has been stopped and no further participants will be enrolled.
The main aim of the study is to check how long young children need machines to support breathing (ventilation support) after AT132.
Due to the occurrence of severe complications and fatalities associated with administration of AT132, the study has been stopped and no further participants will be enrolled. This study included children with XLMTM under 5 years old who had breathing problems caused by XLMTM. They couldn't take part if they were born prematurely, recently had surgery, had liver disease or other condition or disease the study doctor thought was medically important. The study did enroll participants with medically significant liver disease.
This is an open-label study. This means that young children and their caregivers, and clinic staff know that young children received AT132. This study was designed with 2 parts and is now in a long-term follow-up phase to collect information on the safety and improvements in muscle function in the children who received AT132.
In Part 1, small groups of young children were given different doses of AT132, with one group receiving a lower dose and one group receiving a higher dose of AT132. The purpose of giving the two doses was to determine which dose was best for treating the muscle disease. After receiving AT132, a medical panel of experts reviewed each child for safety and for how their muscles responded. AT132 did not demonstrate appropriate safety at either dose. Administration of AT132 was stopped. Children who received AT132 are being monitored for 10 years for safety and to understand how their muscles function over time.

开始日期2017-08-02

申办/合作机构

Astellas Gene Therapies, Inc.

NCT01731093

/ Completed临床1期

Multiple-ascending Dose Clinical Trial of the Safety and Tolerability of Antioxidant (AT-001) Treatment for Reducing Brain Oxidative Stress

The purpose of this study is to determine the safety, bioavailability, and effectiveness of an organic yeast-selenium compound in reducing brain oxidative stress. Oxidative stress in the brain has been linked to a variety oif disorders including Alzheimer's disease. Selenium is a very powerful antioxidant that could prove useful in reducing the harmful effects of oxidative stress in the brain and may help prevent diseases such as Alzheimer's. Our recent work has demonstrated that the specific type of selenium compound greatly influences it's ability to enhance brain health and prevent Alzheimer changes in mouse models of this disease.
This study will enroll 24 participants and will allow us to test the hypotheses that yeast-selenium supplementation is safe in the elderly, and that our specific formulation reduces brain oxidative stress.

开始日期2012-03-01

申办/合作机构

Alltech Life Sciences Inc.

100 项与 Resamirigene Bilparvovec 相关的临床结果

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项与 Resamirigene Bilparvovec 相关的文献（医药）

2025-09-01·Therapeutic advances in rare disease

Gene therapy for children with X-linked myotubular myopathy: a plain language summary of publication for the ASPIRO study

Review

作者: MacBean, Vicky ; Noursalehi, Mojtaba ; Graham, Robert J. ; Coats, Julie ; Varfaj, Fatbardha ; Bönnemann, Carsten G. ; Prasad, Suyash ; Lawlor, Michael W. ; Miller, Weston ; Buj Bello, Ana ; James, Emma S. ; Wood, Marie ; Servais, Laurent ; Blaschek, Astrid ; Seferian, Andreea ; Müller-Felber, Wolfgang ; Lee, Jun ; Kuntz, Nancy L. ; Alfano, Lindsay N. ; Shieh, Perry B. ; Duong, Tina ; Hughes, Wendy ; Muntoni, Francesco ; Foley, A. Reghan ; Dowling, James J. ; Beggs, Alan H. ; Rico, Salvador

What is this summary about? This summary describes the results of a research study (clinical trial) called ASPIRO that was published in the Lancet Neurology in 2023. This study looked at an investigational gene therapy called resamirigene bilparvovec (also known as AT132) as a possible treatment for children with a disease called X-linked myotubular myopathy (abbreviated as XLMTM).

2023-12-01·The Lancet. Neurology

Safety and efficacy of gene replacement therapy for X-linked myotubular myopathy (ASPIRO): a multinational, open-label, dose-escalation trial

Article

作者: A Reghan Foley ; Wolfgang Müller-Felber ; Ana Buj-Bello ; Perry B Shieh ; Barbara K Smith ; Salvador Rico ; Minal Jain ; Vicky MacBean ; Dimah N Saade ; James J Dowling ; Fatbardha Varfaj ; Martin K Childers ; Francesco Muntoni ; Weston Miller ; Sarah Neuhaus ; Robert J Graham ; Carsten G Bönnemann ; Lindsay N Alfano ; Michael Murtagh ; Cong Han ; Fulvio Mavilio ; Michael W Lawlor ; Jun Lee ; Laurent Servais ; Andreea M Seferian ; Astrid Blaschek ; Nancy L Kuntz ; Mojtaba Noursalehi ; Emma S James ; Julie Coats ; Alan H Beggs ; Suyash Prasad ; Tina Duong

BACKGROUND:

X-linked myotubular myopathy is a rare, life-threatening, congenital muscle disease observed mostly in males, which is caused by mutations in MTM1. No therapies are approved for this disease. We aimed to assess the safety and efficacy of resamirigene bilparvovec, which is an adeno-associated viral vector serotype 8 delivering human MTM1.

METHODS:

ASPIRO is an open-label, dose-escalation trial at seven academic medical centres in Canada, France, Germany, and the USA. We included boys younger than 5 years with X-linked myotubular myopathy who required mechanical ventilator support. The trial was initially in two parts. Part 1 was planned as a safety and dose-escalation phase in which participants were randomly allocated (2:1) to either the first dose level (1·3 × 10¹⁴ vector genomes [vg]/kg bodyweight) of resamirigene bilparvovec or delayed treatment, then, for later participants, to either a higher dose (3·5 × 10¹⁴ vg/kg bodyweight) of resamirigene bilparvovec or delayed treatment. Part 2 was intended to confirm the dose selected in part 1. Resamirigene bilparvovec was administered as a single intravenous infusion. An untreated control group comprised boys who participated in a run-in study (INCEPTUS; NCT02704273) or those in the delayed treatment cohort who did not receive any dose. The primary efficacy outcome was the change from baseline to week 24 in hours of daily ventilator support. After three unexpected deaths, dosing at the higher dose was stopped and the two-part feature of the study design was eliminated. Because of changes to the study design during its implementation, analyses were done on an as-treated basis and are deemed exploratory. All treated and control participants were included in the safety analysis. The trial is registered with ClinicalTrials.gov, NCT03199469. Outcomes are reported as of Feb 28, 2022. ASPIRO is currently paused while deaths in dosed participants are investigated.

FINDINGS:

Between Aug 3, 2017 and June 1, 2021, 30 participants were screened for eligibility, of whom 26 were enrolled; six were allocated to the lower dose, 13 to the higher dose, and seven to delayed treatment. Of the seven children whose treatment was delayed, four later received the higher dose (n=17 total in the higher dose cohort), one received the lower dose (n=7 total in the lower dose cohort), and two received no dose and joined the control group (n=14 total, including 12 children from INCEPTUS). Median age at dosing or enrolment was 12·1 months (IQR 10·0-30·9; range 9·5-49·7) in the lower dose cohort, 31·1 months (16·0-64·7; 6·8-72·7) in the higher dose cohort, and 18·7 months (10·1-31·5; 5·9-39·3) in the control cohort. Median follow-up was 46·1 months (IQR 41·0-49·5; range 2·1-54·7) for lower dose participants, 27·6 months (24·6-29·1; 3·4-41·0) for higher dose participants, and 28·3 months (9·7-46·9; 5·7-32·7) for control participants. At week 24, lower dose participants had an estimated 77·7 percentage point (95% CI 40·22 to 115·24) greater reduction in least squares mean hours per day of ventilator support from baseline versus controls (p=0·0002), and higher dose participants had a 22·8 percentage point (6·15 to 39·37) greater reduction from baseline versus controls (p=0·0077). One participant in the lower dose cohort and three in the higher dose cohort died; at the time of death, all children had cholestatic liver failure following gene therapy (immediate causes of death were sepsis; hepatopathy, severe immune dysfunction, and pseudomonal sepsis; gastrointestinal haemorrhage; and septic shock). Three individuals in the control group died (haemorrhage presumed related to hepatic peliosis; aspiration pneumonia; and cardiopulmonary failure).

INTERPRETATION:

Most children with X-linked myotubular myopathy who received MTM1 gene replacement therapy had important improvements in ventilator dependence and motor function, with more than half of dosed participants achieving ventilator independence and some attaining the ability to walk independently. Investigations into the risk for underlying hepatobiliary disease in X-linked myotubular myopathy, and the need for monitoring of liver function before gene replacement therapy, are ongoing.

FUNDING:

Astellas Gene Therapies.

2023-10-01·American journal of human genetics

High-throughput transcriptome analyses from ASPIRO, a phase 1/2/3 study of gene replacement therapy for X-linked myotubular myopathy

Article

作者: Mahjoubeh J. Sefid-Dashti ; Silvio Bicciato ; Andrea Grilli ; Fulvio Mavilio ; Fabrizia Urbinati ; Clarice Chen ; Neema Lakshman ; Hsin-Jung Chou ; Oriana Romano ; Fatbardha Varfaj ; Gaia Andreoletti ; Pravin Purushothaman

X-linked myotubular myopathy (XLMTM) is a severe congenital disease characterized by profound muscle weakness, respiratory failure, and early death. No approved therapy for XLMTM is currently available. Adeno-associated virus (AAV)-mediated gene replacement therapy has shown promise as an investigational therapeutic strategy. We aimed to characterize the transcriptomic changes in muscle biopsies of individuals with XLMTM who received resamirigene bilparvovec (AT132; rAAV8-Des-hMTM1) in the ASPIRO clinical trial and to identify potential biomarkers that correlate with therapeutic outcome. We leveraged RNA-sequencing data from the muscle biopsies of 15 study participants and applied differential expression analysis, gene co-expression analysis, and machine learning to characterize the transcriptomic changes at baseline (pre-dose) and at 24 and 48 weeks after resamirigene bilparvovec dosing. As expected, MTM1 expression levels were significantly increased after dosing (p < 0.0001). Differential expression analysis identified upregulated genes after dosing that were enriched in several pathways, including lipid metabolism and inflammatory response pathways, and downregulated genes were enriched in cell-cell adhesion and muscle development pathways. Genes involved in inflammatory and immune pathways were differentially expressed between participants exhibiting ventilator support reduction of either greater or less than 6 h/day after gene therapy compared to pre-dosing. Co-expression analysis identified similarly regulated genes, which were grouped into modules. Finally, the machine learning model identified five genes, including MTM1, as potential RNA biomarkers to monitor the progress of AAV gene replacement therapy. These findings further extend our understanding of AAV-mediated gene therapy in individuals with XLMTM at the transcriptomic level.

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项与 Resamirigene Bilparvovec 相关的新闻（医药）

2026-09-01

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诺华CAR-T三例死亡，是谁先告诉我们的？

TONACEA 01 3例死亡，两家巨头同时暂停 8月31日晚上，一篇来自Endpoints News的报道在细胞治疗圈刷屏：诺华的CD19 CAR-T疗法rap-cel（rapcabtagene autoleucel，YTB323），在多个自身免疫疾病的临床试验中，出现3例患者死亡，死因指向一种危险的免疫反应——免疫效应细胞相关噬血细胞综合征（IEC-HS）。诺华从8月24日起，暂停了这个产品在系统性红斑狼疮、系统性硬化症、ANCA相关血管炎、重症肌无力、多发性硬化等8个自免适应症的试验；几乎同一时间，BMS的同类产品zola-cel也在自免试验里自愿暂停入组。两条消息放在一起，是这几年CAR-T从肿瘤走向自免领域以来，最大的一次安全事件。但真正让我在意的不是死亡本身，而是这件事是怎么被说出来的。 TONACEA 02 谁先开口的：两位记者、一位分析师先还原信息链条。这篇报道的署名是两位记者，Nicole DeFeudis和Kyra Lahucik，Endpoints在美东时间8月31日晚上8点发出，明明白白标注是独家报道。第二天一早，Fierce Biotech和BioPharma Dive跟进，消息来源高度一致——都是先发邮件问公司，诺华和BMS用邮件回了确认，媒体才落稿。更有意思的是BMS这条线：率先点破BMS暂停入组的，是William Blair的分析师在给客户的投资笔记里先写出来的，媒体跟进之后，BMS发言人才回应说"出于极度谨慎，我们自愿暂停，以审查zola-cel项目的数据"。换句话说，3例死亡这件事，诺华没有开过发布会，BMS也没有主动公告，全世界知道它，靠的是两位记者、一位分析师，和几封公司回给媒体的邮件。zola-cel和Breyanzi共用同一个CD19 CAR结构，用的是NEX-T快速制造平台，今年2月学术界就披露过它在自免一期里出现过1例IEC-HS，这次算是风险谱的再次暴露；BMS原本这个月就要启动它在系统性硬化症上的新试验，也一并按下暂停。诺华那边特意说明了一句：rap-cel在肿瘤适应症上的试验——慢性淋巴细胞白血病、弥漫大B细胞淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病这些——不受这次暂停影响，暂停的只是自免的部分。这个细节很关键：同一个产品，在不同的病人群体里，风险收益比可以完全不同。 TONACEA 03 十年前，Juno案几乎一模一样把时间拉长看，这不是孤例。十年前的Juno案几乎一模一样：2016年5月，Juno的CAR-T产品JCAR015出现第一例患者死亡，公司只向FDA报告，没有公开披露；7月又接连死掉两名年轻患者，FDA叫停试验，公众是在STAT的报道里才第一次知道这件事，报道标题就是"Juno在患者死亡后暂停免疫疗法试验"。后来股东甚至起诉Juno，称公司没有及时披露第一例死亡。再往前数，1999年宾夕法尼亚大学的Jesse Gelsinger死于基因治疗临床试验，是全美第一例，他去世后的细节——试验设计的问题、研究员没报告的动物实验异常、利益冲突——全是媒体和FDA调查一层层挖出来的。所以这次诺华和BMS的处理方式，不是这两家公司特别不透明，而是全球制药行业通行的信息生态：临床安全事件，尤其是死亡，几乎没有企业会主动开发布会承认。行业默认的路径是，监管数据库的状态先变，ClinicalTrials.gov上"招募中"悄悄变成"已暂停"；分析师在客户笔记里写一句；媒体从医院和内部消息源挖到细节；最后公司被问到，回一句"临时暂停是为了全面审查不断演进的临床和安全数据""患者安全始终是我们的最高优先级"。这句话在每次安全事件里都会出现，措辞大同小异。企业不是不会说，而是永远在被问到之后才说。 TONACEA 04 也有主动披露的，但对象是患者社区当然，也要把话说明白，海外确实有相对主动披露的例子。2020年，安斯泰来旗下Audentes的基因治疗AT132在X连锁肌管肌病试验里死了4个男孩，公司主动写信给患者社区，第三次死亡时发了正式新闻稿；2024年，辉瑞的DMD基因治疗试验里一名男孩死亡，辉瑞也主动告知了患者权益组织。但注意两个细节：第一，这些"主动披露"的对象，是罕见病患者社区和患者组织，不是面向公众的新闻发布会，因为超罕见病的患者社区极小、联系紧密，公司绕不开他们；第二，披露时点依然滞后于死亡事件好几天甚至几周。换句话说，即便在相对主动的案例里，企业也是在"必须面对"的圈层里表态，而不是抢先向公众开口。在欧美，一条临床安全消息要进公众视野，往往就得靠Endpoints、STAT、Fierce这样的专业媒体盯出来。Endpoints执行主编Drew Armstrong当天在X上转发这条报道时，特意标注"来自Nicole和Kyra的独家"——这是行业里的头号新闻，却不是公司自己说出来的。 TONACEA 05 临床试验的本质：把未知变成已知这里要先厘清一个概念：临床阶段、还没上市的产品，安全性一定存在不确定因素，这正是要做临床试验的原因。IEC-HS属于CAR-T已知的风险谱，和细胞因子释放综合征（CRS）、免疫效应细胞相关神经毒性（ICANS）一起，是这类疗法从诞生起就伴随的毒性家族，本质是免疫系统被过度激活后的连锁反应。这次的特殊性在于，rap-cel用的是诺华T-Charge快速制造平台，zola-cel用的是BMS的NEX-T平台。快速制造平台的初衷，是让细胞少在体外折腾、减少耗竭，理论上回输之后扩增更强、疗效更好，但更强的扩增是一把双刃剑；William Blair的分析师已经提出猜想——快速制造可能带来更强的体内扩增，更强的扩增可能放大了毒性。这个猜想还没被证实，但它指向一个本质问题：越新的工艺，越需要靠临床真实数据把风险边界画出来。一期试验往往只有几十个病人，任何一起死亡都令人痛心，但也只有把这些事件完整暴露出来、分析归因，产品才能往前走。正因为临床试验是验证安全性的过程，死亡案例才必须被看见、被归因、被写进公开的记录里，而不是被一句"临时暂停"轻轻带过。每一份知情同意书的背后，都是一个患者对一个体系的信任——相信试验会被规范执行，相信不好的结果会被诚实报告。这份信任，恰恰是信息披露制度的根基。 TONACEA 06 谁在替这个行业披露所以，真正值得行业正视的，是"谁在替这个行业披露"。回看这些案例，信息披露从来不是企业主动完成的，它靠的是三根支柱：监管数据库的状态变更，专业媒体对消息源的挖掘，分析师在客户笔记里的只言片语。诺华这一条线，三根支柱全都用上了。这套机制有效吗？有效，诺华、BMS的暂停信息，48小时内传遍了全球；但它也有一个明显的特征——披露的节奏、深度、完整性，完全取决于外部力量盯得有多紧，而不是企业内部有主动讲清楚的意愿。监管数据库只写状态变更，不写归因；分析师笔记只服务付费客户；媒体能挖到什么程度，取决于线人敢不敢说。企业作为最了解情况的一方，反而永远是被动的。还有一个被忽略的代价：信息披露的节奏不受控，本身就是一种风险。从8月24日暂停到8月31日见报，中间隔了整整一周；这一周里，试验里的患者和他们的家属，在毫不知情的情况下等着下一次随访。他们比任何人都更有权利先知道，但他们往往是最后知道的人。 TONACEA 07 818号令：落地的目的只有一条 2026年5月1日，中国的《生物医学新技术临床研究和临床转化应用管理条例》——也就是行业里常说的818号令——正式施行。条例落地的目的，归结起来就一条：保证受试者的安全。中国的临床试验管理是两条线并行：药品注册临床试验（IND）走国家药监部门的审评审批，遵循与国际接轨的药物临床试验质量管理规范；研究者发起的临床研究（IIT）和生物医学新技术临床研究，从施行之日起适用818号令——临床研究通过学术审查和伦理审查后，5个工作日内向国务院卫生健康部门备案，备案信息向社会公布；发生严重不良反应，机构必须暂停研究、由伦理委员会评估、5个工作日内向监管部门报告；监管部门经评估发现技术风险或伦理风险，可以要求暂停、变更甚至终止研究。这一整套安排环环相扣，指向同一个目标：不管产品走哪条路进临床，受试者的安全都是第一位的。事前有审查，把风险挡在入组之前；事中有报告，让严重不良反应第一时间被看见；事后有追溯，让每一例事件都能查清归因。这种对注册临床和IIT一视同仁、以受试者安全为中心的负责态度，才是818号令真正的分量。 TONACEA 08 对中国行业的启示：敬畏对中国行业来说，这件事的启示不在产品，在心态。比起讨论披露的流程，更根本的，是两个字：敬畏。每一次临床试验的启动，背后都是一个真实患者把自己的生命托付给整条链条——研究者的方案设计、申办方的数据管理、生产方的每一批产品，任何一个环节的松懈，都可能让这份托付落空。作为CDMO，我们能做的、也应该做的，是确保每一步生产都符合GMP要求：批记录经得起查，变更控制走完整流程，病毒载体的纯度、滴度、空壳率每一个指标都有据可依，任何一次偏差都不放过。对biotech公司来说，把毒理研究和临床前研究做扎实，把动物模型里的安全性问题搞清楚再上人，而不是抢速度、赶进度——818号令第九条其实也是这个意思：开展临床研究前，应当依法完成实验室研究、动物实验等非临床研究，经证明安全、有效的，方可开展临床研究。敬畏不是一句口号，它落在每一个具体动作上：该做的实验一项不省，该写的记录一字不少，该停下来检查的时刻一秒不拖。诺华、BMS这样的全球巨头都会在安全性上踩坑，我们没有任何理由觉得自己可以侥幸。 — 写在最后— 3条人命背后是3个具体的人，每一个都值得敬畏。临床试验的本质，就是带着不确定往前走，把不确定变成确定；而对行业里的每一个人来说，敬畏每一个数字，尊重每一步验证，把GMP、毒理、临床前研究这些"笨功夫"做到位——这既是对患者的交代，也是对自己这份职业的交代。死亡案例提醒我们风险真实存在，但真正能减少下一个死亡案例的，不是事后解释，而是事前把每一步都做扎实。推文用于传递知识，如因版权等有疑问，请于本文刊发30日内联系医药速览。原创内容未经授权，禁止转载至其他平台。 ©2021 医药速览保留所有权利往期链接 “小小疫苗”养成记 | 医药公司管线盘点人人学懂免疫学| 人人学懂免疫学（语音版）综述文章解读 | 文献略读 | 医学科普|医药前沿笔记 PROTAC技术| 抗体药物| 抗体药物偶联-ADC 核酸疫苗 | CAR技术| 化学生物学

2026-09-01

·同写意

诺华CAR-T三例死亡，是谁先告诉我们的？

CPIC 2026已于7月24日在上海国家会展中心圆满落幕。本届大会从内容策划、嘉宾邀约与对接，到视觉设计、展商招募与布展，乃至文字报道、视频制作及晚宴晚会，均由“同写意”团队全程自主策划与执行。依托专业的整合能力，同写意现面向行业承接学术会议、庆典活动、会务会展、媒体公关、行业咨询及企业内训等多元化业务合作。 TONACEA 01 3例死亡，两家巨头同时暂停 8月31日晚上，一篇来自Endpoints News的报道在细胞治疗圈刷屏：诺华的CD19 CAR-T疗法rap-cel（rapcabtagene autoleucel，YTB323），在多个自身免疫疾病的临床试验中，出现3例患者死亡，死因指向一种危险的免疫反应——免疫效应细胞相关噬血细胞综合征（IEC-HS）。诺华从8月24日起，暂停了这个产品在系统性红斑狼疮、系统性硬化症、ANCA相关血管炎、重症肌无力、多发性硬化等8个自免适应症的试验；几乎同一时间，BMS的同类产品zola-cel也在自免试验里自愿暂停入组。两条消息放在一起，是这几年CAR-T从肿瘤走向自免领域以来，最大的一次安全事件。但真正让我在意的不是死亡本身，而是这件事是怎么被说出来的。 TONACEA 02 谁先开口的：两位记者、一位分析师先还原信息链条。这篇报道的署名是两位记者，Nicole DeFeudis和Kyra Lahucik，Endpoints在美东时间8月31日晚上8点发出，明明白白标注是独家报道。第二天一早，Fierce Biotech和BioPharma Dive跟进，消息来源高度一致——都是先发邮件问公司，诺华和BMS用邮件回了确认，媒体才落稿。更有意思的是BMS这条线：率先点破BMS暂停入组的，是William Blair的分析师在给客户的投资笔记里先写出来的，媒体跟进之后，BMS发言人才回应说"出于极度谨慎，我们自愿暂停，以审查zola-cel项目的数据"。换句话说，3例死亡这件事，诺华没有开过发布会，BMS也没有主动公告，全世界知道它，靠的是两位记者、一位分析师，和几封公司回给媒体的邮件。zola-cel和Breyanzi共用同一个CD19 CAR结构，用的是NEX-T快速制造平台，今年2月学术界就披露过它在自免一期里出现过1例IEC-HS，这次算是风险谱的再次暴露；BMS原本这个月就要启动它在系统性硬化症上的新试验，也一并按下暂停。诺华那边特意说明了一句：rap-cel在肿瘤适应症上的试验——慢性淋巴细胞白血病、弥漫大B细胞淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病这些——不受这次暂停影响，暂停的只是自免的部分。这个细节很关键：同一个产品，在不同的病人群体里，风险收益比可以完全不同。 TONACEA 03 十年前，Juno案几乎一模一样把时间拉长看，这不是孤例。十年前的Juno案几乎一模一样：2016年5月，Juno的CAR-T产品JCAR015出现第一例患者死亡，公司只向FDA报告，没有公开披露；7月又接连死掉两名年轻患者，FDA叫停试验，公众是在STAT的报道里才第一次知道这件事，报道标题就是"Juno在患者死亡后暂停免疫疗法试验"。后来股东甚至起诉Juno，称公司没有及时披露第一例死亡。再往前数，1999年宾夕法尼亚大学的Jesse Gelsinger死于基因治疗临床试验，是全美第一例，他去世后的细节——试验设计的问题、研究员没报告的动物实验异常、利益冲突——全是媒体和FDA调查一层层挖出来的。所以这次诺华和BMS的处理方式，不是这两家公司特别不透明，而是全球制药行业通行的信息生态：临床安全事件，尤其是死亡，几乎没有企业会主动开发布会承认。行业默认的路径是，监管数据库的状态先变，ClinicalTrials.gov上"招募中"悄悄变成"已暂停"；分析师在客户笔记里写一句；媒体从医院和内部消息源挖到细节；最后公司被问到，回一句"临时暂停是为了全面审查不断演进的临床和安全数据""患者安全始终是我们的最高优先级"。这句话在每次安全事件里都会出现，措辞大同小异。企业不是不会说，而是永远在被问到之后才说。 TONACEA 04 也有主动披露的，但对象是患者社区当然，也要把话说明白，海外确实有相对主动披露的例子。2020年，安斯泰来旗下Audentes的基因治疗AT132在X连锁肌管肌病试验里死了4个男孩，公司主动写信给患者社区，第三次死亡时发了正式新闻稿；2024年，辉瑞的DMD基因治疗试验里一名男孩死亡，辉瑞也主动告知了患者权益组织。但注意两个细节：第一，这些"主动披露"的对象，是罕见病患者社区和患者组织，不是面向公众的新闻发布会，因为超罕见病的患者社区极小、联系紧密，公司绕不开他们；第二，披露时点依然滞后于死亡事件好几天甚至几周。换句话说，即便在相对主动的案例里，企业也是在"必须面对"的圈层里表态，而不是抢先向公众开口。在欧美，一条临床安全消息要进公众视野，往往就得靠Endpoints、STAT、Fierce这样的专业媒体盯出来。Endpoints执行主编Drew Armstrong当天在X上转发这条报道时，特意标注"来自Nicole和Kyra的独家"——这是行业里的头号新闻，却不是公司自己说出来的。 TONACEA 05 临床试验的本质：把未知变成已知这里要先厘清一个概念：临床阶段、还没上市的产品，安全性一定存在不确定因素，这正是要做临床试验的原因。IEC-HS属于CAR-T已知的风险谱，和细胞因子释放综合征（CRS）、免疫效应细胞相关神经毒性（ICANS）一起，是这类疗法从诞生起就伴随的毒性家族，本质是免疫系统被过度激活后的连锁反应。这次的特殊性在于，rap-cel用的是诺华T-Charge快速制造平台，zola-cel用的是BMS的NEX-T平台。快速制造平台的初衷，是让细胞少在体外折腾、减少耗竭，理论上回输之后扩增更强、疗效更好，但更强的扩增是一把双刃剑；William Blair的分析师已经提出猜想——快速制造可能带来更强的体内扩增，更强的扩增可能放大了毒性。这个猜想还没被证实，但它指向一个本质问题：越新的工艺，越需要靠临床真实数据把风险边界画出来。一期试验往往只有几十个病人，任何一起死亡都令人痛心，但也只有把这些事件完整暴露出来、分析归因，产品才能往前走。正因为临床试验是验证安全性的过程，死亡案例才必须被看见、被归因、被写进公开的记录里，而不是被一句"临时暂停"轻轻带过。每一份知情同意书的背后，都是一个患者对一个体系的信任——相信试验会被规范执行，相信不好的结果会被诚实报告。这份信任，恰恰是信息披露制度的根基。 TONACEA 06 谁在替这个行业披露所以，真正值得行业正视的，是"谁在替这个行业披露"。回看这些案例，信息披露从来不是企业主动完成的，它靠的是三根支柱：监管数据库的状态变更，专业媒体对消息源的挖掘，分析师在客户笔记里的只言片语。诺华这一条线，三根支柱全都用上了。这套机制有效吗？有效，诺华、BMS的暂停信息，48小时内传遍了全球；但它也有一个明显的特征——披露的节奏、深度、完整性，完全取决于外部力量盯得有多紧，而不是企业内部有主动讲清楚的意愿。监管数据库只写状态变更，不写归因；分析师笔记只服务付费客户；媒体能挖到什么程度，取决于线人敢不敢说。企业作为最了解情况的一方，反而永远是被动的。还有一个被忽略的代价：信息披露的节奏不受控，本身就是一种风险。从8月24日暂停到8月31日见报，中间隔了整整一周；这一周里，试验里的患者和他们的家属，在毫不知情的情况下等着下一次随访。他们比任何人都更有权利先知道，但他们往往是最后知道的人。 TONACEA 07 818号令：落地的目的只有一条 2026年5月1日，中国的《生物医学新技术临床研究和临床转化应用管理条例》——也就是行业里常说的818号令——正式施行。条例落地的目的，归结起来就一条：保证受试者的安全。中国的临床试验管理是两条线并行：药品注册临床试验（IND）走国家药监部门的审评审批，遵循与国际接轨的药物临床试验质量管理规范；研究者发起的临床研究（IIT）和生物医学新技术临床研究，从施行之日起适用818号令——临床研究通过学术审查和伦理审查后，5个工作日内向国务院卫生健康部门备案，备案信息向社会公布；发生严重不良反应，机构必须暂停研究、由伦理委员会评估、5个工作日内向监管部门报告；监管部门经评估发现技术风险或伦理风险，可以要求暂停、变更甚至终止研究。这一整套安排环环相扣，指向同一个目标：不管产品走哪条路进临床，受试者的安全都是第一位的。事前有审查，把风险挡在入组之前；事中有报告，让严重不良反应第一时间被看见；事后有追溯，让每一例事件都能查清归因。这种对注册临床和IIT一视同仁、以受试者安全为中心的负责态度，才是818号令真正的分量。 TONACEA 08 对中国行业的启示：敬畏对中国行业来说，这件事的启示不在产品，在心态。比起讨论披露的流程，更根本的，是两个字：敬畏。每一次临床试验的启动，背后都是一个真实患者把自己的生命托付给整条链条——研究者的方案设计、申办方的数据管理、生产方的每一批产品，任何一个环节的松懈，都可能让这份托付落空。作为CDMO，我们能做的、也应该做的，是确保每一步生产都符合GMP要求：批记录经得起查，变更控制走完整流程，病毒载体的纯度、滴度、空壳率每一个指标都有据可依，任何一次偏差都不放过。对biotech公司来说，把毒理研究和临床前研究做扎实，把动物模型里的安全性问题搞清楚再上人，而不是抢速度、赶进度——818号令第九条其实也是这个意思：开展临床研究前，应当依法完成实验室研究、动物实验等非临床研究，经证明安全、有效的，方可开展临床研究。敬畏不是一句口号，它落在每一个具体动作上：该做的实验一项不省，该写的记录一字不少，该停下来检查的时刻一秒不拖。诺华、BMS这样的全球巨头都会在安全性上踩坑，我们没有任何理由觉得自己可以侥幸。 — 写在最后— 3条人命背后是3个具体的人，每一个都值得敬畏。临床试验的本质，就是带着不确定往前走，把不确定变成确定；而对行业里的每一个人来说，敬畏每一个数字，尊重每一步验证，把GMP、毒理、临床前研究这些"笨功夫"做到位——这既是对患者的交代，也是对自己这份职业的交代。死亡案例提醒我们风险真实存在，但真正能减少下一个死亡案例的，不是事后解释，而是事前把每一步都做扎实。

2026-08-13

·日经BP

安斯泰来面临9000亿日元的“专利悬崖”

日本安斯泰来制药的销售收入和利润均不断刷新历史新高。另一方面，安斯泰来也在大幅缩减总部办公室、调整人员构成、改革人事制度、利用人工智能（AI）进行业务变革。业绩强劲的企业为什么如此急于进行彻底的改革？其背后存在危机感，即在年销售额达9000亿日元规模的主力产品“安可坦（XTANDI）”的专利即将到期的情况下，仍未充分确立自主研发新药的增长引擎。年销售额超9000亿日元的前列腺癌治疗药物安可坦在美国的专利将于2027年到期，安斯泰来制药正在推进经营的大改革。其象征就是董事长兼首席执行官（CEO）冈村直树的办公环境。未设独立房间，而是在总部12楼的开放空间工作。在引进自由工位制的安斯泰来，董事长与一般员工在同一楼层工作，一角设有自助餐厅。从12楼的电梯间进入办公区，在面向普通员工的座位前方，就能看到冈村在站立式办公桌前操作电脑。安斯泰来在东京日本桥本町的总部和分部共计约有3.4万平方米的办公室。但2023年取消了分部，2026年总部13层以上的楼层也有其他公司入驻。现在的总部办公室面积缩小到约9000平方米，不到原来的三分之一。背景是裁员和工作方式改革。由于多次招募员工提前退职，员工人数从高峰时的1万7000多人减少到约1万4000人。并且从2024年度开始引进了可自由选择居住地的制度，认可了不以到公司为前提的居家办公为主的工作方式。总部空间的缩小也有助于固定费用的削减。安斯泰来在过去约5年的时间里，对组织、工作方式和人事制度等进行了大幅调整。正在利用AI和数字技术，推进业务高效化。借助被称为“可持续利润率转型(SMT)”的成本优化措施，计划在2024～2025年度的2年内压缩650亿日元的成本，今后5年内进一步累计削减2000亿日元。业绩仍然强劲。2025年度的销售收入同比增长11.9%，达2.1392万亿日元，核心营业利润同比大幅增长41.6%，达5557亿日元，实现了创历史新高的销售收入和核心营业利润。2026年度销售收入同比增长3.8%，达2.22万亿日元，核心营业利润同比增长11.6%，达6200亿日元，均有望创出新高。尽管如此，安斯泰来仍没有放松改革的力度，这是因为安可坦专利到期带来的“销售收入锐减（专利悬崖）”已近在眼前。将克服“悬崖”推迟5年安斯泰来在2021年5月公布的5年中期经营计划《经营计划2021》中设想，安可坦的高峰期销售收入将达到6000亿～7000亿日元。在此基础上描绘了蓝图，即虽然2030年度安可坦的销售收入将大幅减少，但通过重点战略产品和新产品的增长，可以维持与2025年度相同的销售收入。 5年后，2026年5月发表的《经营计划2026》中提出的预期是，2026年度销售收入达到2.2万元日元的顶峰，随后进入减少局面，2029年度回归以自主研发管线（候选产品群）为中心的增长轨道，2030年代中期实现历史最高水平的销售收入。也就是说，《经营计划2021》中定为2030年度的“安可坦悬崖”摆脱时期被推迟了5年左右。在《2021经营计划》中作为重点战略产品提出的5种产品中，基因治疗产品“AT132”在临床试验中发生安全性问题，开发被迫中断。另一方面，2023年投资约8000亿日元收购的美国Iveric Bio的眼科疾病治疗药“Izervay”成为了新的重点战略产品。2025年度安可坦和重点战略产品的合计销售收入约达1.4万亿日元，重点战略产品群大致按计划实现增长。出乎意料的是基于自身研发管线的新药研发进展。《经营计划2021》指出，到2025年年底，31个项目将迎来基于临床试验的概念验证（PoC）阶段。但是，截至2025年度末，实现PoC的只有后述的3个品种和4个适应症。观察研发管线的品类数量，与武田药品工业、第一三共、中外制药、大冢控股等其他日本大型制药企业相比也显得逊色。安斯泰来是由创造出全球大受欢迎的免疫抑制药“他克莫司（Tacrolimus）”的藤泽药品工业、以胃肠药“法莫替丁（Gaster）”、泌尿系统疾病治疗药“哈乐(Harnal)”、“卫喜康(VESIcare)”等而闻名的山之内制药于2005年合并成立的。但近年来，安斯泰来未能充分推出自己的创新产品。作为目前主力产品的“安可坦”也是2009年从美国Medivation引进权利后开发的。在5个重点战略产品（见上表）中，可称为自主研发产品的只有2018年上市的白血病治疗药物“Xospata”。 NIKKEI Business 编辑委员桥本宗明资料来源： https://business.nikkei.com/atcl/gen/19/00903/071700001/

100 项与 Resamirigene Bilparvovec 相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
-	-	-	DB15121

研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
先天性肌病	临床3期	美国	Astellas Gene Therapies, Inc.	2017-08-02
先天性肌病	临床3期	加拿大	Astellas Gene Therapies, Inc.	2017-08-02
先天性肌病	临床3期	法国	Astellas Gene Therapies, Inc.	2017-08-02
先天性肌病	临床3期	德国	Astellas Gene Therapies, Inc.	2017-08-02
类风湿关节炎	临床1期	中国	珠海市丽珠单抗生物技术有限公司	2014-07-08

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03199469 (ASPIRO, Lancet Neurol \| Pubmed) 人工标引	临床1/2期	先天性肌病	26	AT132 higher dose	艱膚襯選遞選鏇齋構鏇(艱窪願積膚艱齋壓選窪) = 繭壓簾築選襯衊遞膚壓醖夢鏇壓鑰艱憲製壓餘 (鹹遞願獵鬱鹹衊襯選憲, -6.15 ~ -39.37) 更多	积极	2023-11-16
				AT132 lower dose	艱膚襯選遞選鏇齋構鏇(艱窪願積膚艱齋壓選窪) = 願築製膚簾願簾鹹糧範醖夢鏇壓鑰艱憲製壓餘 (鹹遞願獵鬱鹹衊襯選憲, -40.22 ~ -115.24) 更多
NCT03199469 (Aspiro, Biospace) 人工标引	N/A	先天性肌病	24	AT132 (high-dose)	壓窪壓範淵鏇膚鏇醖齋(齋醖襯築淵醖鹹願壓顧) = 鬱蓋構鬱艱艱艱襯築窪觸顧積築憲衊顧選膚築 (壓廠顧願窪積製鏇積蓋 ) 更多	不佳	2023-11-16
				AT132 (lower dose)	壓窪壓範淵鏇膚鏇醖齋(齋醖襯築淵醖鹹願壓顧) = 觸觸衊鹽網糧憲壓憲繭觸顧積築憲衊顧選膚築 (壓廠顧願窪積製鏇積蓋 ) 更多
NCT03199469 (ASPIRO, PRNewswire) 人工标引	临床2/3期	先天性肌病	24	AT132 1.3 x 1014 vg/kg	範蓋襯顧鬱艱膚範積蓋(繭築憲糧夢觸鑰構選繭) = 糧獵顧遞衊鑰壓衊繭簾鹹鹹鏇顧鏇蓋願遞選觸 (鹹襯願鹽範夢艱襯齋範 ) 更多	积极	2023-11-15
				AT132 3.5 x 1014 vg/kg	範蓋襯顧鬱艱膚範積蓋(繭築憲糧夢觸鑰構選繭) = 選簾觸鑰餘選壓繭襯艱鹹鹹鏇顧鏇蓋願遞選觸 (鹹襯願鹽範夢艱襯齋範 ) 更多
ATS2022	N/A	先天性肌病	-	AT132 lower-dose (1.3 x 10^14 vg/kg)	壓夢簾齋積鏇夢膚鑰網(襯築積鹹構鑰蓋築衊壓) = As of January 2021, three deaths in the higher-dose cohort (attributed to severe liver dysfunction) and three deaths in the control cohort (2/3 attributed to respiratory events) occurred. As of September 2021, a newly dosed participant in the lower-dose cohort has died; the cause of death is still pending. 顧衊廠糧鹹觸蓋餘願艱 (膚積艱簾網積衊鹹顧廠 )	-	2022-05-15
				AT132 higher-dose (3.5 x 10^14 vg/kg)