A Single-center Registry and Embedded Interventional Study of the Effects of COVID-19 With and Without Treatment With AT-001 on Cardiac Structure and Function in Patients Hospitalized for Management of COVID-19 Infection

Cardiometabolic disease may confer increased risk of adverse outcomes in COVID-19 patients by activation of the aldose reductase pathway, a trigger of the inflammatory cascade. The study team hypothesizes that aldose reductase inhibition with AT-001 (caficrestat) might represent a novel therapeutic approach to reduce inflammation and risk of adverse outcomes in diabetic patients with COVID-19.
An open-label pilot study to assess safety, tolerability and efficacy of AT-001 in hospitalized COVID-19 patients with history of diabetes mellitus and heart disease will be conducted. Eligible participants will be treated with AT-001 1500 mg twice daily for up to 14 days. Safety, tolerability, survival and length of hospital stay data were compared with matched controls from a contemporaneous registry of COVID-19 patients.

开始日期2020-04-08

申办/合作机构

NYU Langone Health

NCT03199469

/ Terminated临床2/3期

ASPIRO: A Phase 1/2/3, Randomized, Open-Label, Ascending-Dose, Delayed-Treatment Concurrent Control Clinical Study to Evaluate the Safety and Efficacy of AT132, an AAV8-Delivered Gene Therapy in X-Linked Myotubular Myopathy (XLMTM) Patients

X-linked myotubular myopathy (XLMTM) is a rare and serious condition present at birth where the muscles do not work properly. There are currently no therapies for this serious condition.
The protein myotubularin is needed for muscle development and movement. A gene called MTM1 tells the body to make myotubularin. XLMTM is caused by changes, or mutations, in the MTM1 gene. Changes in the MTM1 gene causes low levels of myotubularin to be made, so the muscles do not work properly. XLMTM may also affect the liver, and in some cases, this can be dangerous and threaten the patient´s life.
Gene therapy is a way of getting a healthy copy of a gene into the body. This allows the body's cells to make a normal protein that may reduce disease symptoms. AT132 is a gene therapy that gets a healthy MTM1 gene into the body to help improve muscle development and function in young children with the disease. AT132 does not treat liver disease, and because of the way the treatment works, it may make liver problems worse.
AT132 was the gene therapy treatment given to children who participated in this study and is not available to the public. In this study, AT132 was given to children for the first time. Due to the occurrence of severe complications and fatalities associated with administration of AT132, the study has been stopped and no further participants will be enrolled.
The main aim of the study is to check how long young children need machines to support breathing (ventilation support) after AT132.
Due to the occurrence of severe complications and fatalities associated with administration of AT132, the study has been stopped and no further participants will be enrolled. This study included children with XLMTM under 5 years old who had breathing problems caused by XLMTM. They couldn't take part if they were born prematurely, recently had surgery, had liver disease or other condition or disease the study doctor thought was medically important. The study did enroll participants with medically significant liver disease.
This is an open-label study. This means that young children and their caregivers, and clinic staff know that young children received AT132. This study was designed with 2 parts and is now in a long-term follow-up phase to collect information on the safety and improvements in muscle function in the children who received AT132.
In Part 1, small groups of young children were given different doses of AT132, with one group receiving a lower dose and one group receiving a higher dose of AT132. The purpose of giving the two doses was to determine which dose was best for treating the muscle disease. After receiving AT132, a medical panel of experts reviewed each child for safety and for how their muscles responded. AT132 did not demonstrate appropriate safety at either dose. Administration of AT132 was stopped. Children who received AT132 are being monitored for 10 years for safety and to understand how their muscles function over time.

开始日期2017-08-02

申办/合作机构

Astellas Gene Therapies, Inc.

NCT01731093

/ Completed临床1期

Multiple-ascending Dose Clinical Trial of the Safety and Tolerability of Antioxidant (AT-001) Treatment for Reducing Brain Oxidative Stress

The purpose of this study is to determine the safety, bioavailability, and effectiveness of an organic yeast-selenium compound in reducing brain oxidative stress. Oxidative stress in the brain has been linked to a variety oif disorders including Alzheimer's disease. Selenium is a very powerful antioxidant that could prove useful in reducing the harmful effects of oxidative stress in the brain and may help prevent diseases such as Alzheimer's. Our recent work has demonstrated that the specific type of selenium compound greatly influences it's ability to enhance brain health and prevent Alzheimer changes in mouse models of this disease.
This study will enroll 24 participants and will allow us to test the hypotheses that yeast-selenium supplementation is safe in the elderly, and that our specific formulation reduces brain oxidative stress.

开始日期2012-03-01

申办/合作机构

Alltech Life Sciences Inc.

100 项与 Resamirigene Bilparvovec 相关的临床结果

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100 项与 Resamirigene Bilparvovec 相关的转化医学

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100 项与 Resamirigene Bilparvovec 相关的专利（医药）

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项与 Resamirigene Bilparvovec 相关的文献（医药）

2025-09-01·Therapeutic advances in rare disease

Gene therapy for children with X-linked myotubular myopathy: a plain language summary of publication for the ASPIRO study

Review

作者: MacBean, Vicky ; Noursalehi, Mojtaba ; Graham, Robert J. ; Varfaj, Fatbardha ; Coats, Julie ; Bönnemann, Carsten G. ; Prasad, Suyash ; Lawlor, Michael W. ; Miller, Weston ; Buj Bello, Ana ; James, Emma S. ; Wood, Marie ; Servais, Laurent ; Blaschek, Astrid ; Seferian, Andreea ; Müller-Felber, Wolfgang ; Lee, Jun ; Kuntz, Nancy L. ; Alfano, Lindsay N. ; Shieh, Perry B. ; Duong, Tina ; Hughes, Wendy ; Muntoni, Francesco ; Foley, A. Reghan ; Dowling, James J. ; Beggs, Alan H. ; Rico, Salvador

What is this summary about? This summary describes the results of a research study (clinical trial) called ASPIRO that was published in the Lancet Neurology in 2023. This study looked at an investigational gene therapy called resamirigene bilparvovec (also known as AT132) as a possible treatment for children with a disease called X-linked myotubular myopathy (abbreviated as XLMTM).

2023-12-01·The Lancet. Neurology

Safety and efficacy of gene replacement therapy for X-linked myotubular myopathy (ASPIRO): a multinational, open-label, dose-escalation trial

Article

作者: A Reghan Foley ; Wolfgang Müller-Felber ; Ana Buj-Bello ; Perry B Shieh ; Barbara K Smith ; Salvador Rico ; Minal Jain ; Vicky MacBean ; Dimah N Saade ; James J Dowling ; Fatbardha Varfaj ; Martin K Childers ; Francesco Muntoni ; Weston Miller ; Sarah Neuhaus ; Robert J Graham ; Carsten G Bönnemann ; Lindsay N Alfano ; Michael Murtagh ; Cong Han ; Fulvio Mavilio ; Michael W Lawlor ; Jun Lee ; Laurent Servais ; Andreea M Seferian ; Astrid Blaschek ; Nancy L Kuntz ; Mojtaba Noursalehi ; Emma S James ; Julie Coats ; Alan H Beggs ; Suyash Prasad ; Tina Duong

BACKGROUND:

X-linked myotubular myopathy is a rare, life-threatening, congenital muscle disease observed mostly in males, which is caused by mutations in MTM1. No therapies are approved for this disease. We aimed to assess the safety and efficacy of resamirigene bilparvovec, which is an adeno-associated viral vector serotype 8 delivering human MTM1.

METHODS:

ASPIRO is an open-label, dose-escalation trial at seven academic medical centres in Canada, France, Germany, and the USA. We included boys younger than 5 years with X-linked myotubular myopathy who required mechanical ventilator support. The trial was initially in two parts. Part 1 was planned as a safety and dose-escalation phase in which participants were randomly allocated (2:1) to either the first dose level (1·3 × 10¹⁴ vector genomes [vg]/kg bodyweight) of resamirigene bilparvovec or delayed treatment, then, for later participants, to either a higher dose (3·5 × 10¹⁴ vg/kg bodyweight) of resamirigene bilparvovec or delayed treatment. Part 2 was intended to confirm the dose selected in part 1. Resamirigene bilparvovec was administered as a single intravenous infusion. An untreated control group comprised boys who participated in a run-in study (INCEPTUS; NCT02704273) or those in the delayed treatment cohort who did not receive any dose. The primary efficacy outcome was the change from baseline to week 24 in hours of daily ventilator support. After three unexpected deaths, dosing at the higher dose was stopped and the two-part feature of the study design was eliminated. Because of changes to the study design during its implementation, analyses were done on an as-treated basis and are deemed exploratory. All treated and control participants were included in the safety analysis. The trial is registered with ClinicalTrials.gov, NCT03199469. Outcomes are reported as of Feb 28, 2022. ASPIRO is currently paused while deaths in dosed participants are investigated.

FINDINGS:

Between Aug 3, 2017 and June 1, 2021, 30 participants were screened for eligibility, of whom 26 were enrolled; six were allocated to the lower dose, 13 to the higher dose, and seven to delayed treatment. Of the seven children whose treatment was delayed, four later received the higher dose (n=17 total in the higher dose cohort), one received the lower dose (n=7 total in the lower dose cohort), and two received no dose and joined the control group (n=14 total, including 12 children from INCEPTUS). Median age at dosing or enrolment was 12·1 months (IQR 10·0-30·9; range 9·5-49·7) in the lower dose cohort, 31·1 months (16·0-64·7; 6·8-72·7) in the higher dose cohort, and 18·7 months (10·1-31·5; 5·9-39·3) in the control cohort. Median follow-up was 46·1 months (IQR 41·0-49·5; range 2·1-54·7) for lower dose participants, 27·6 months (24·6-29·1; 3·4-41·0) for higher dose participants, and 28·3 months (9·7-46·9; 5·7-32·7) for control participants. At week 24, lower dose participants had an estimated 77·7 percentage point (95% CI 40·22 to 115·24) greater reduction in least squares mean hours per day of ventilator support from baseline versus controls (p=0·0002), and higher dose participants had a 22·8 percentage point (6·15 to 39·37) greater reduction from baseline versus controls (p=0·0077). One participant in the lower dose cohort and three in the higher dose cohort died; at the time of death, all children had cholestatic liver failure following gene therapy (immediate causes of death were sepsis; hepatopathy, severe immune dysfunction, and pseudomonal sepsis; gastrointestinal haemorrhage; and septic shock). Three individuals in the control group died (haemorrhage presumed related to hepatic peliosis; aspiration pneumonia; and cardiopulmonary failure).

INTERPRETATION:

Most children with X-linked myotubular myopathy who received MTM1 gene replacement therapy had important improvements in ventilator dependence and motor function, with more than half of dosed participants achieving ventilator independence and some attaining the ability to walk independently. Investigations into the risk for underlying hepatobiliary disease in X-linked myotubular myopathy, and the need for monitoring of liver function before gene replacement therapy, are ongoing.

FUNDING:

Astellas Gene Therapies.

2023-10-01·American journal of human genetics

High-throughput transcriptome analyses from ASPIRO, a phase 1/2/3 study of gene replacement therapy for X-linked myotubular myopathy

Article

作者: Mahjoubeh J. Sefid-Dashti ; Silvio Bicciato ; Andrea Grilli ; Fulvio Mavilio ; Fabrizia Urbinati ; Clarice Chen ; Neema Lakshman ; Hsin-Jung Chou ; Oriana Romano ; Fatbardha Varfaj ; Gaia Andreoletti ; Pravin Purushothaman

X-linked myotubular myopathy (XLMTM) is a severe congenital disease characterized by profound muscle weakness, respiratory failure, and early death. No approved therapy for XLMTM is currently available. Adeno-associated virus (AAV)-mediated gene replacement therapy has shown promise as an investigational therapeutic strategy. We aimed to characterize the transcriptomic changes in muscle biopsies of individuals with XLMTM who received resamirigene bilparvovec (AT132; rAAV8-Des-hMTM1) in the ASPIRO clinical trial and to identify potential biomarkers that correlate with therapeutic outcome. We leveraged RNA-sequencing data from the muscle biopsies of 15 study participants and applied differential expression analysis, gene co-expression analysis, and machine learning to characterize the transcriptomic changes at baseline (pre-dose) and at 24 and 48 weeks after resamirigene bilparvovec dosing. As expected, MTM1 expression levels were significantly increased after dosing (p < 0.0001). Differential expression analysis identified upregulated genes after dosing that were enriched in several pathways, including lipid metabolism and inflammatory response pathways, and downregulated genes were enriched in cell-cell adhesion and muscle development pathways. Genes involved in inflammatory and immune pathways were differentially expressed between participants exhibiting ventilator support reduction of either greater or less than 6 h/day after gene therapy compared to pre-dosing. Co-expression analysis identified similarly regulated genes, which were grouped into modules. Finally, the machine learning model identified five genes, including MTM1, as potential RNA biomarkers to monitor the progress of AAV gene replacement therapy. These findings further extend our understanding of AAV-mediated gene therapy in individuals with XLMTM at the transcriptomic level.

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项与 Resamirigene Bilparvovec 相关的新闻（医药）

2026-09-27

·可可西哩说

CGT的“纸牌屋时刻”：当融资断流，谁在裸泳？

2026年的CGT行业，正处在一个微妙的撕裂点上。一边是政策暖风频吹。818号令落地，审评周期压缩，细胞基因治疗被写进“十五五”规划的重点方向。另一边是资本在加速分化：头部企业依然能拿到钱，但中小企业的融资窗口正在收窄。在这层热闹底下，一场残酷的出清正在发生。对于大多数CGT企业来说，真正的风险从来不是技术行不行。而是当融资断流时，你的管线还能撑多久？二、CDMO的“卖一单亏一单”，正在扼杀整个产业链的现金流 CGT企业融资难，直接冲击的是上游的CDMO。健新原力是观察这个链条的最佳样本。这家曾被视为“杭州生物医药名片”的企业，2021年完成两轮A轮融资，总额达10亿元，耗资20亿元打造的GMP生产基地于2023年正式启用，集质粒、病毒载体、细胞治疗、mRNA和LNP包封五大平台于一体，在当时堪称国内最豪华的CGT生产基地之一。然后，市场没有按照预想中的剧本推进。 2022年下半年开始，CGT融资持续降温，大量Biotech企业开始裁员、砍项目。健新原力建好的产能，客户却没有如期到来。据业内人士透露，许多CGT CDMO的产能利用率不到50%。最终的结果是：2026年6月，健新原力名下资产迎来第二次公开拍卖，起拍价较首次打了八折。健新原力不是孤例。博腾股份在投资者互动中承认，CGT新业务“尚未形成规模效应”，仍在拖累利润。艺妙神州的CDMO业务三年累计毛利亏损超5000万元。更深层的问题是：CGT CDMO的产能模型和商业化现实之间存在结构性错配。自体CGT需要“一人一批次”的专用产线，一旦客户管线临床失败，产线直接空置，无法转产。BMS终止与Cellares价值近3.8亿美元的产能预订合作，Catalent关停比利时细胞疗法工厂，全球CDMO巨头都在收缩，国内的中小CDMO面临的生存压力可想而知。三、管线“烂尾”不是小概率事件，而是正在发生的事实对于Biotech而言，融资断流的最终代价，是管线被迫搁置甚至彻底终止。 Carisma Therapeutics是2025年最引人注目的案例之一。这家专注于CAR-M巨噬细胞药物的公司，曾获得Moderna的4500万美元预付款和3500万美元可转债投资，合作开发基于mRNA-LNP技术的体内CAR-M肿瘤药物。但2024年底到2025年初，Carisma面临严重的财务压力，被迫大幅裁员并终止了体外CAR-M药物开发。公司仅剩6名员工处理战略评估和业务清算。Carisma曾希望通过与Ocugen子公司的反向合并来“自救”，但交易在2025年9月破裂。最终，Moderna以400万美元终止了合作协议，Carisma被迫“出售、处置剩余资产或进行清算”。 Appia Bio的故事同样令人唏嘘。这家希望利用干细胞生物学开发通用型同种异体CAR-T产品的公司，在2021年完成了5200万美元的A轮融资，随后与吉利德旗下Kite Pharma签署了潜在价值高达8.75亿美元的合作协议。融资和BD交易都曾风光无限。但最终，由于缺乏进一步资金支持患者试验，公司宣布已走到“路的尽头”。这些案例揭示了一个冷酷的逻辑：CGT的临床开发成本与融资节奏之间存在天然矛盾。CGT的研发是“脉冲式”烧钱——临床前相对便宜，I期开始加速，II/III期是黑洞。但融资是“间歇性”的，取决于资本市场的心情。错配一旦发生，管线就会被卡在半路。四、大药企的“撤退潮”，正在改变行业的游戏规则一个容易被忽视的信号是：大型制药公司正在系统性地退出CGT领域。 2025年4月，Vertex Pharmaceuticals宣布终止所有AAV基因治疗的内部研究，标志着基因治疗格局的一个关键转折点。2025年5月，Vertex又终止了与Verve Therapeutics的基因编辑合作协议。 Biogen紧随其后。这家曾将基因治疗视为核心战略的公司，完全停止了基于AAV的基因治疗工作，约20名员工受到影响，公司明确表示将“ disciplined approach to capital allocation”，把资源集中到“更有可能为患者带来更好结果”的领域。武田制药也放弃了细胞治疗研究，出人意料地转向小分子、生物制剂和ADC。诺和诺德裁撤了约250名细胞治疗研发部门的员工，停止了针对帕金森病、慢性心力衰竭和1型糖尿病的项目。吉利德旗下Kite Pharma终止了与Shoreline的合作，结束了价值超过23亿美元的现货型细胞治疗研究合作。比利时生物技术公司Galapagos在未能找到买家后，直接关闭了其细胞治疗部门，导致约365个岗位被裁撤，预计将产生1亿至1.25亿欧元的运营成本大药企的撤退，不仅仅是“不差钱的大公司调整战略”那么简单。它意味着：CGT领域的“接盘侠”正在减少。对于资金枯竭的中小Biotech来说，被大药企收购曾经是最体面的退出路径。当这条路径越来越窄，“烂尾”就成了唯一的选择。五、安全性事件的“黑天鹅”效应 CGT领域还有一个独特的风险维度：安全性事件一旦发生，影响的不仅是一家公司，而是整个技术路线的信心。 2025年，Sarepta Therapeutics的杜氏肌营养不良症基因疗法Elevidys接连报告了三例患者死亡。第一例死亡发生在2025年3月，一名非卧床男孩在接受治疗后出现急性肝衰竭。第二例死亡在6月，第三例在7月。FDA随即要求Sarepta暂停Elevidys在美国的所有分销，并暂停了公司多项临床试验。 Rocket Pharmaceuticals的Danon病基因疗法RP-A501也在2025年5月报告了一例患者死亡。患者在接受治疗后出现毛细血管渗漏综合征，随后因急性全身感染死亡。FDA对II期试验实施了临床暂停，Rocket的股价在消息公布后开盘暴跌63% Audentes Therapeutics的X连锁肌管肌病基因疗法AT132在2020年就有患者死亡记录，但真正具有行业意义的是：这家公司曾被安斯泰来以30亿美元收购，原本计划在当年提交上市申请。两例患者死亡后，整个计划被搁置，临床试验被FDA正式叫停。这些事件揭示了一个残酷的现实：CGT的安全性风险具有“溢出效应”。一款产品的安全性事件，可能引发监管对整个技术路线的审视，进而影响所有使用同类技术的企业。对于资金本来就不充裕的中小企业，一次临床暂停可能就是致命的。六、未来CGT企业的核心风险清单基于行业内企业的现状，以下几点是未来拓展发展路径时必须正视的风险：第一，融资节奏与研发节奏的错配风险。Carisma和Appia Bio的案例表明，即使有优质的合作方背书，一旦后续融资跟不上，管线就只能被搁置。CGT企业需要更审慎地规划资金使用节奏，避免在临床推进中途陷入“等米下锅”的被动局面。第二，CDMO产能的“沉没成本陷阱”。健新原力的20亿产能最终无人接盘，说明在CGT领域，“先把产能建起来，客户总会来的”这个逻辑并不成立。自建产能意味着巨额固定资产和刚性折旧，如果管线推进不及预期，CDMO就从“卖铲人”变成了“吞金兽”。第三，监管审评中的CMC风险。一项针对CGT领域FDA完整回复函（CRL）的系统性综述发现，每一封CRL都包含CMC缺陷，大多数涉及生产工艺、分析方法和设施准备等多个问题。中位延迟时间为16个月至重新提交，23个月至获批。对于现金流紧张的企业，一次CRL可能就意味着12-24个月的额外资金消耗。第四，安全性事件带来的“黑天鹅”风险。Sarepta和Rocket的案例表明，安全性事件不仅影响当事公司，还可能引发监管对整个技术平台的审视。企业需要在临床试验设计中预留足够的安全边际和应急资金。第五，大药企撤退导致的“退出通道”收窄。当武田、诺和诺德、Biogen等大药企纷纷退出CGT领域，中小Biotech被收购的预期正在下降。企业在制定发展战略时，不能假设“做出来就有人买”。第六，技术路线迭代的“降维打击”风险。体内基因编辑、通用型CAR-T、iPSC衍生细胞疗法等新一代技术正在快速成熟。如果一家企业的管线建立在上一代技术平台上，可能面临被新技术直接“跳过”的风险。Dendreon的PROVENGE是FDA批准的首个细胞免疫疗法，但由于自体细胞疗法的商业模式限制和后续竞争，公司最终在2014年申请破产。技术领先不等于商业成功。写在最后 CGT行业的长期价值毋庸置疑。政策在加码，技术在突破，临床需求远未被满足。但“长期向好”和“能不能活到那一天”是两个完全不同的问题。健新原力的拍卖页面上，7000多人围观。这个数字比任何分析都更直白地说明了当下的处境：资产还在，信心没了。对于当下的CGT企业，真正需要回答的不是“我的技术有多先进”，而是：如果下一轮融资比预期晚来6个月，我的现金流能撑住吗？如果撑不住，哪条管线必须停？这不是悲观，而是这个行业正在经历的“纸牌屋时刻”。融资宽松时，每一张牌都站得住。融资断流时，才知道谁在裸泳。

细胞疗法信使RNA免疫疗法财报引进/卖出

2026-09-18

·全球GCT研究

被隐瞒一年的死亡：辉大HG302与一个DMD男孩的急性呼吸窘迫 ——高剂量AAV的全球性安全困境

从Audentes AT132的4例肝衰死亡，到Pfizer DMD试验的NEJM尸检报告，再到辉大HG302高剂量组ARDS死亡——高剂量AAV全身给药的毒性"幽灵"始终徘徊在DMD基因治疗的赛道上空。当中国IIT的披露延迟遇上全球性的剂量困境，我们需要的不仅是一声叹息 2026年8月5日，美国健康新闻网站STAT News的一篇报道，将上海辉大基因（HuidaGene Therapeutics）推上了全球基因治疗领域的风口浪尖。报道披露：在一项名为HG302-01的杜氏肌营养不良症（DMD）基因编辑疗法首次人体研究（IIT）中，一名高剂量组男童于2025年8月接受全身AAV给药后，因严重的补体与细胞因子激活继发急性呼吸窘迫综合征（ARDS）死亡。事件发生整整一年后才被公开。辉大基因同日发布声明确认了这一"致命严重不良事件"，并表示完整调查结果已于2026年1月提交同行评审。本文基于辉大官方声明、STAT News调查、21世纪经济报道、NEJM尸检报告等多源信息，完整还原事件经过，深度解析高剂量AAV全身给药的免疫学机制，并与Audentes AT132、Pfizer DMD、Sarepta Elevidys等跨国案例进行系统对比。1开篇：STAT News的一封邮件与沉默的12个月 2026年8月5日，STAT News的资深生物医药记者Adam Feuerstein发布了一篇报道，标题简洁而沉重：《一名男孩在中国接受实验性基因编辑治疗后死亡，这一事件被隐瞒了一年多》。报道的核心信息源，是一份由辉大基因在事件曝光后紧急发布的中文声明。根据辉大基因的官方声明，HG302-01是一项研究者发起的首次人体临床试验（IIT），旨在评估HG302（一种用于DMD的在研基因编辑疗法）的安全性和有效性。试验采用剂量递增设计，共入组4名DMD患儿。2025年8月，第四名、也是最后一名受试者——一名高剂量组的男孩——在接受HG302全身给药后出现严重不良事件，最终因急性呼吸窘迫综合征（ARDS）抢救无效死亡。辉大基因官方声明核心内容（2026.8.5）："鉴于此严重临床事件，辉大开展了全面的临床与科学调查，包括实验室检测、免疫学分析、病理学分析及尸检分析，进行事实和因果关系的审慎核实和评估。根据现有临床与科学证据，该受试者在接受高剂量腺相关病毒（AAV）载体全身给药后，在补体与细胞因子严重激活的背景下发生急性呼吸窘迫综合征（ARDS）。本次调查的完整结果已于2026年1月提交同行评审，更多科学细节将在论文发表后公开。" 声明中几个关键信息值得注意：第一，死亡原因被明确归因于"高剂量AAV载体全身给药"后的"补体与细胞因子严重激活"，而非基因编辑工具本身的脱靶效应或DMD疾病进展；第二，其余3名受试者（推测为低剂量组）未出现同样的严重综合征，目前仍在长期随访中；第三，公司称已按照GCP要求向监管机构报告了该事件。但一个无法回避的问题是：为什么一起发生在2025年8月的致死性严重不良事件，直到2026年8月才被公众知晓？这12个月的"披露延迟"，与此前6岁女童基因编辑事件（隐瞒16个月）、转录本生物RXIM002事件（隐瞒5个月）一起，构成了中国CGT领域IIT研究的"披露赤字"群像。2事件还原：剂量递增设计中的高剂量之殇2.1 HG302技术平台辉大基因成立于2018年，总部位于上海，是一家专注于基因编辑技术的创新药企。公司的核心技术平台包括CRISPR-Cas13（RNA编辑）和CRISPR-Cas9（DNA编辑）系统。HG302是公司针对DMD开发的基因编辑疗法，其基本思路是通过AAV载体将基因编辑工具递送至肌肉组织，修复或绕过DMD基因的致病突变，恢复抗肌萎缩蛋白（dystrophin）的表达。 DMD是一种X连锁隐性遗传的进行性肌营养不良症，由DMD基因突变导致抗肌萎缩蛋白缺失。全球男婴发病率约为1/3500-1/5000，患儿通常在3-5岁出现步态异常，12岁左右丧失行走能力，20-30岁因心肺衰竭死亡。DMD基因是人类最大的基因（约2.4Mb，含79个外显子），其cDNA长达14kb，远超AAV的包装容量（约4.7kb），因此DMD的AAV基因治疗通常采用"微抗肌萎缩蛋白"（micro-dystrophin）基因增补策略，或基因编辑策略（如外显子跳跃）。 HG302采用的是基因编辑策略，通过AAV载体递送编辑工具至全身肌肉组织。与基因增补不同，基因编辑需要同时递送Cas蛋白（或其mRNA）和sgRNA，这对AAV的包装容量和给药剂量提出了更高要求。2.2 试验设计与事件经过 2024-2025年初 HG302-01 IIT研究启动，采用剂量递增设计，计划入组4名DMD患儿。前3名受试者接受低剂量给药。 2025年8月第4名受试者（高剂量组，末例入组）接受HG302全身静脉给药。给药后出现严重的补体与细胞因子激活，继发ARDS，转入ICU。 2025年8月（数日后）受试者经抢救无效死亡。辉大基因启动全面调查，包括实验室检测、免疫学分析、病理学分析和尸检分析。 2025年8月-2026年1月调查持续进行。公司称已按GCP要求向监管机构报告。其余3名低剂量受试者未出现类似严重综合征，继续长期随访。 2026年1月完整调查结果提交同行评审期刊。 2026年7月23日 Science+Retraction Watch披露6岁女童基因编辑死亡事件，引发全球对中国CGT IIT安全性的关注。 2026年8月5日 STAT News曝光HG302死亡事件。辉大基因同日发布官方声明确认。 2026年8月6-7日 21世纪经济报道、腾讯新闻、金羊网等国内媒体跟进报道。"半月内两起儿童基因编辑死亡事件"成为舆论焦点。2.3 关键问题：高剂量组为何如此危险？辉大的声明明确指出，死亡事件发生在"高剂量组"，而其余3名（低剂量组）受试者未出现同样严重的综合征。这一"剂量-毒性"关系，与全球范围内高剂量AAV全身给药的安全性数据高度一致。 AAV全身给药的剂量通常以载体基因组/公斤体重（vg/kg）表示。对于DMD这类需要全身肌肉转导的疾病，所需剂量极高——通常在1×10^14至3×10^14 vg/kg之间。这是人类医学中使用的最高"药物"剂量之一：对于一个20kg的DMD患儿，总剂量可达2×10^15至6×10^15个病毒颗粒。剂量对比参考：• Sarepta Elevidys（DMD，AAVrh74微抗肌萎缩蛋白）：1.25×10^14 vg/kg（已获批）• Pfizer PF-06939926（DMD，AAV9微抗肌萎缩蛋白）：3×10^14 vg/kg（I期，1例死亡后暂停）• Audentes AT132（XLMTM，AAV8）：3×10^14 vg/kg（4/17死亡，项目终止）• 辉大HG302（DMD，AAV基因编辑）：高剂量组具体剂量未公开，但属于"高剂量AAV全身给药"• Zolgensma（SMA，AAV9）：1.1×10^14 vg/kg（已获批，有肝损伤黑框警告）在如此高的剂量下，AAV载体不再仅仅是"基因递送工具"，它本身就成为了一种强大的免疫刺激物。数万亿个病毒颗粒同时进入血液循环，会触发先天免疫系统的剧烈激活——这正是辉大声明中所说的"补体与细胞因子严重激活"。3免疫学机制深度解析：补体风暴、细胞因子瀑布与ARDS 理解HG302事件的死亡机制，需要深入解析高剂量AAV全身给药后体内发生的免疫学级联反应。这不是一个简单的"过敏反应"，而是一个涉及先天免疫、补体系统、凝血系统和多器官损伤的复杂病理过程。3.1 先天免疫激活：TLR9与I型干扰素 AAV的衣壳蛋白和基因组DNA可以被先天免疫系统的模式识别受体（PRR）识别。其中，Toll样受体9（TLR9）位于内体中，能够识别AAV基因组中的未甲基化CpG DNA序列。高剂量AAV进入体内后，大量病毒颗粒被抗原呈递细胞（如树突状细胞、巨噬细胞）吞噬，TLR9被激活，触发NF-κB和IRF3/7信号通路，导致I型干扰素（IFN-α/β）和促炎细胞因子（TNF-α、IL-6、IL-1β）的大量释放。这一"细胞因子风暴"的早期表现包括发热、寒战、低血压——这些在AAV给药后很常见，通常可以用类固醇激素控制。但在高剂量下，细胞因子的释放可能超出可控范围。3.2 补体激活：从TMA到ARDS 补体系统是先天免疫的重要组成部分，由30余种血浆蛋白组成，通过经典途径、凝集素途径或旁路途径级联激活，最终形成膜攻击复合物（MAC），在靶细胞膜上打孔。高剂量AAV可以通过多种途径激活补体： AAV衣壳蛋白可以直接激活旁路途径；抗AAV抗体（即使是低滴度的预存抗体）可以通过经典途径激活补体； AAV诱导的细胞因子风暴可以间接放大补体激活。补体的过度激活会导致两个严重后果：一是血栓性微血管病（TMA）——补体介导的内皮细胞损伤导致微血管内血栓形成、溶血性贫血和血小板减少；二是急性呼吸窘迫综合征（ARDS）——补体激活产物（如C5a、MAC）导致肺毛细血管内皮损伤、肺泡-毛细血管屏障破坏、肺水肿和透明膜形成，最终导致进行性低氧血症和呼吸衰竭。辉大事件中的死亡链条：高剂量AAV全身给药 → 先天免疫激活（TLR9）+ 补体级联激活 → 细胞因子风暴（TNF-α/IL-6/IL-1β）+ 补体激活产物（C5a/MAC） → 肺毛细血管内皮损伤、肺泡-毛细血管屏障破坏 → 肺水肿、透明膜形成、进行性低氧血症 → 急性呼吸窘迫综合征（ARDS）→ 多器官衰竭 → 死亡3.3 为什么是DMD患儿？为什么是高剂量组？ DMD患儿本身存在一些可能增加AAV毒性风险的基础因素：心肌受累： DMD患儿常存在心肌病，心功能储备下降，在细胞因子风暴和低血压时更易发生心力衰竭；呼吸肌受累：膈肌和肋间肌的营养不良导致呼吸功能受损，在发生ARDS时更难维持通气；慢性炎症状态： DMD肌肉的持续坏死和再生导致慢性低度炎症，可能预激活免疫系统；体重与剂量： DMD患儿常因肌肉萎缩而体重偏低，但AAV剂量按体重计算，实际给予的病毒颗粒数量相对较高。高剂量组的风险则更为直接：剂量越高，进入血液循环的病毒颗粒越多，先天免疫和补体激活的强度越大。剂量从1×10^14增加到3×10^14 vg/kg，不仅仅是"3倍"的线性关系——在免疫系统的激活阈值之上，毒性可能呈指数级增长。4跨国对比：高剂量AAV的全球性安全困境辉大HG302事件不是孤立的。在过去6年中，高剂量AAV全身给药已经在全球范围内导致了多起死亡事件。将这些事件放在一起对比，可以清晰地看到一个共同的模式：高剂量 + 全身给药 + 儿科患者 = 严重免疫毒性风险。事件公司/产品适应症载体/剂量死亡情况死因后果 Audentes AT132 Audentes/Pfizer XLMTM（X连锁肌管肌病） AAV8, 3×10^14 vg/kg 4/17例死亡进行性肝衰竭项目终止（2021） Pfizer DMD Pfizer PF-06939926 DMD AAV9, 3×10^14 vg/kg 1例死亡（2021.12） ARDS（肺组织载体分布异常高）试验暂停，NEJM发表尸检报告 Sarepta Elevidys Sarepta/Roche DMD AAVrh74, 1.25×10^14 vg/kg 2例严重肝损伤（2025）急性肝损伤（GGT/ALT升高）黑框警告，限制既往肝病患者使用 Zolgensma Novartis/AveXis SMA AAV9, 1.1×10^14 vg/kg 2例死亡（肝功能衰竭，2020s）急性肝衰竭黑框警告，要求预防性类固醇辉大HG302 辉大基因 DMD AAV（高剂量，具体未公开） 1/4例死亡（2025.8） ARDS（补体+细胞因子激活） IIT暂停，调查结果待发表4.1 Audentes AT132：最惨烈的前车之鉴 Audentes Therapeutics的AT132（resamirigene bilparvovec）是一种AAV8载体递送MTM1基因的疗法，用于治疗X连锁肌管肌病（XLMTM）。在ASPIRO I/II期试验中，17名患儿接受了3×10^14 vg/kg的高剂量给药，其中4人死于进行性肝衰竭。这是基因治疗历史上最严重的安全性灾难之一。后续分析发现，死亡患儿存在一些共同特征：年龄较小（1-2岁）、体重较轻、存在预存的肝胆异常。肝活检显示肝细胞内大量AAV载体DNA，提示肝脏是AAV毒性的主要靶器官。2021年，Pfizer（已收购Audentes）宣布终止AT132项目。4.2 Pfizer DMD试验：NEJM尸检报告的警示 2023年9月27日，NEJM发表了一篇题为《Death after High-Dose rAAV9 Gene Therapy in a Patient with Duchenne's Muscular Dystrophy》的病例报告，详细描述了Pfizer PF-06939926（AAV9微抗肌萎缩蛋白）I期试验中一名DMD患者的死亡经过和尸检结果。这篇报告的关键发现是：与既往AAV9的生物分布数据不同，该患者的肺组织中载体基因组含量异常高，甚至超过了心肌和骨骼肌。肝脏中的载体含量达到680 vg/二倍体基因组，超出了准确定量的上限。肺组织的高载体分布与ARDS的发生一致。这一发现提示，在某些DMD患者中，AAV9的生物分布可能与正常人不同——可能与DMD的血管内皮功能异常有关。这篇NEJM报告与辉大HG302事件有着惊人的相似性：同样是DMD、同样是高剂量AAV9全身给药、同样是ARDS死亡。辉大声明中提到的"补体与细胞因子严重激活"，与Pfizer病例中的病理发现高度吻合。4.3 Sarepta Elevidys：已获批产品的安全阴影 Sarepta的Elevidys（delandistrogene moxeparvovec，AAVrh74微抗肌萎缩蛋白）是全球首个获批的DMD基因疗法，2023年6月获FDA加速批准，2024年获完全批准。其剂量为1.25×10^14 vg/kg，低于Pfizer和Audentes的3×10^14 vg/kg。但即使在较低剂量下，Elevidys也存在显著的安全性问题。FDA标签中有急性严重肝损伤的黑框警告。2025年，两名接受Elevidys治疗的DMD患儿出现严重肝损伤（GGT升高至221-378 U/L，持续数月），需要静脉类固醇治疗。Elevidys的处方信息明确建议：既往有肝损伤、慢性肝病或急性肝病的患者不应使用。 2026年1月，Sarepta发布了EMBARK试验3年随访数据，声称Elevidys具有"疾病修饰效应"。但安全性数据始终是Elevidys商业化的最大阴影——特别是在2025年欧盟监管更新后，Elevidys在欧洲的推广面临更严格的安全性要求。5披露延迟的制度根源：IIT监管真空与"内部处理"文化辉大HG302事件中，最受诟病的不是死亡本身（高风险首次人体试验中死亡并非完全不可预见），而是12个月的披露延迟。为什么一起致死性严重不良事件可以被"内部处理"长达一年？5.1 IIT与IND的监管差异 HG302-01是一项IIT（研究者发起的临床研究），而非IND（新药临床试验申请）。在中国，IIT和IND的监管要求存在巨大差异：维度 IND（药监路径） IIT（医疗技术路径）审批机构 NMPA（国家药监局）医院伦理委员会审评周期 60-90日（CGT拟纳入30日通道）医院内部，通常1-3个月 CMC要求 GMP生产，完整CMC申报要求相对宽松（818号令后趋严） SAE上报 15日内向NMPA报告，致死SAE 7日向医院伦理和卫健部门报告，无强制公开要求数据公开 ClinicalTrials.gov强制登记和更新登记和更新不强制收费禁止向受试者收费 818号令前灰色地带，818号令后明确禁止在818号令施行之前，IIT的严重不良事件只需向医院伦理委员会和属地卫健部门报告，没有强制的公开披露要求。这意味着，只要医院和研究者选择"内部处理"，公众和学术界就无从知晓。HG302事件中，辉大称已按GCP要求向监管机构报告——但"报告"不等于"公开"。监管机构收到了报告，但公众没有。5.2 "内部处理"文化的危害致死性不良事件的"内部处理"文化，对整个行业造成了多重危害：其他研究者无法吸取教训：如果辉大HG302的高剂量AAV毒性数据在2025年8月就公开，其他正在开展高剂量AAV全身给药试验的团队可以及时调整方案、降低剂量、加强监测。但由于信息被隐瞒，这些团队在不知情的情况下继续承担同样的风险；患者无法做出知情选择：后续考虑参加类似试验的DMD患者和家属，无法获知高剂量AAV全身给药的致死风险，知情同意成为空谈；监管机构无法及时响应：虽然辉大称已向监管机构报告，但单一机构的报告难以触发系统性的监管行动。只有当多起类似事件被公开并形成舆论压力时，监管才会跟进；行业信誉受损：连续的"隐瞒-曝光"循环，让公众和投资者对中国CGT行业的诚信产生怀疑，最终损害所有合规企业的利益。5.3 818号令的规制与执行落差 2026年5月1日施行的818号令，对IIT的安全性报告和数据归档提出了更严格的要求：IIT发起机构必须是三级甲等医院；必须建立严重不良事件的报告和处理机制；临床研究数据必须保存30年。但818号令的配套细则仍在完善中，"报告"是否包含"公开"、报告的时限和渠道、违反报告义务的处罚力度等问题，仍有待明确。辉大HG302事件发生在818号令施行之前（2025年8月），但曝光在818号令施行之后（2026年8月）。这一时间差恰好构成了一个"监管过渡期"的典型案例——旧规则已经失效，新规则尚未完全落地。6DMD基因治疗的全球竞赛与剂量困境辉大HG302事件发生在DMD基因治疗全球竞赛的大背景下。DMD是基因治疗最热门的适应症之一，全球有超过10个AAV基因治疗或基因编辑项目处于临床开发阶段。但所有这些项目都面临同一个核心困境：要实现全身肌肉的有效转导，需要极高的AAV剂量；而高剂量AAV又带来不可忽视的免疫毒性风险。6.1 全球DMD基因治疗管线公司产品技术载体/剂量阶段状态 Sarepta/Roche Elevidys (SRP-9001) 微抗肌萎缩蛋白基因增补 AAVrh74, 1.25×10^14 vg/kg 已上市（FDA 2023）商业化中，肝损伤黑框警告 Pfizer PF-06939926 (fordadistrogene movaparvovec) 微抗肌萎缩蛋白基因增补 AAV9, 3×10^14 vg/kg III期 1例死亡后调整方案，仍在开发 Solid Biosciences SGT-001 微抗肌萎缩蛋白基因增补 AAV9, 2×10^14 vg/kg I/II期曾因安全性暂停，后恢复辉大基因 HG302 基因编辑（外显子跳跃/修复） AAV（高剂量未公开） IIT（首次人体） 1例死亡后暂停 Editas Medicine EDIT-301（等） CRISPR基因编辑 AAV或LNP 临床前/I期探索中 Exonics Therapeutics — CRISPR基因编辑 AAV 临床前被Vertex收购6.2 降本增效的技术路径面对高剂量AAV的安全困境，行业正在从多个维度探索"更低剂量、更高效率"的解决方案：工程化AAV衣壳：通过定向进化筛选具有更高肌肉靶向性和更低免疫原性的AAV衣壳变体，使更低剂量就能达到同等转导效率。例如，Dyno Therapeutics和Capsigen等公司正在利用AI和高通量筛选开发下一代AAV衣壳；局部/区域给药：对于某些肌肉群，可以采用局部注射（如眼外肌、膈肌）而非全身静脉给药，显著降低总剂量。但DMD需要全身肌肉转导，局部给药的适用性有限；微抗肌萎缩蛋白优化：通过优化微抗肌萎缩蛋白的结构和表达盒，提高单个载体的治疗效果，从而降低所需剂量；预防性免疫抑制：在AAV给药前和给药后使用类固醇激素（如泼尼松/甲泼尼龙）、补体抑制剂（如依库珠单抗）和IL-6受体拮抗剂（如托珠单抗），预防或减轻免疫毒性。Zolgensma和Elevidys的处方信息中均要求预防性使用类固醇；非病毒递送： LNP-mRNA、外泌体、聚合物纳米颗粒等非病毒递送系统不激活补体和TLR9，从根本上避免了AAV的免疫毒性。但这些系统在肌肉靶向性和长期表达方面仍不及AAV；基因编辑替代基因增补： CRISPR基因编辑（如体内碱基编辑或先导编辑）理论上可以实现"一次编辑、永久修复"，且编辑工具的表达可以是瞬时的（如LNP递送mRNA），从而降低长期免疫暴露。但体内基因编辑的递送效率和脱靶风险仍是挑战。7对策建议：从剂量管控到强制披露7.1 短期（0-6个月）：高剂量AAV的安全管控剂量上限研究：针对DMD等需要全身高剂量AAV给药的适应症，开展系统性的剂量-毒性研究，明确不同AAV血清型、不同年龄、不同体重患者的最大耐受剂量（MTD）；预防性免疫抑制方案标准化：制定高剂量AAV全身给药的预防性免疫抑制标准方案，包括类固醇、补体抑制剂、IL-6拮抗剂的使用时机和剂量；ARDS早期识别与处理：建立AAV给药后ARDS的早期识别标准（氧合指数、胸部影像、细胞因子监测）和处理流程；高风险患者排除：对既往有肝损伤、心肺功能不全、预存高滴度AAV抗体的患者，应排除或降低剂量。7.2 中期（6-18个月）：IIT披露制度建设SAE强制公开数据库：建立国家级CGT临床研究严重不良事件公开数据库，要求所有IIT和IND的致死性SAE在发生后30日内公开基本信息（去标识化）；ClinicalTrials.gov强制登记：要求所有CGT相关IIT必须在ClinicalTrials.gov或中国临床试验注册中心登记，并及时更新状态和SAE信息；独立数据安全监查委员会（DSMB）：高风险首次人体IIT必须设立独立的DSMB，定期审查安全性数据，有权建议暂停或终止试验；818号令配套细则：加快出台818号令的配套实施细则，明确IIT的SAE报告时限、渠道、公开要求和处罚措施。7.3 长期（18个月以上）：下一代递送技术与国际协调低剂量高效递送技术研发：加大对工程化AAV衣壳、非病毒递送系统、局部给药技术的研发投入，从根本上降低高剂量AAV的依赖；国际安全数据共享：推动中美欧在AAV基因治疗安全性数据上的共享，建立全球性的AAV不良事件登记系统；患者组织赋能：支持DMD等罕见病患者组织建立独立的临床试验信息平台，帮助患者和家属了解试验风险、识别合规研究；基因编辑的递送创新：探索LNP-mRNA、环状RNA等瞬时表达系统在体内基因编辑中的应用，减少对整合型或高免疫原性载体的依赖。8结语：高剂量AAV的"幽灵"与DMD孩子的明天辉大HG302事件中的那个DMD男孩，和Audentes AT132试验中的4个XLMTM患儿、Pfizer DMD试验中的那个少年、Sarepta Elevidys治疗后出现严重肝损伤的两名患儿一样，都是DMD基因治疗"剂量困境"的代价。他们的死亡或重伤，不是因为某一家公司的疏忽，而是因为整个行业在"疗效"与"安全"之间艰难寻找平衡时，不可避免地付出的试错成本。但试错成本不应该被隐瞒。当一起致死性不良事件被"内部处理"了12个月，当其他研究者在不知情的情况下继续使用同样的高剂量，当其他DMD家庭在没有完整风险信息的情况下做出"参加试验"的决定——这已经不是"试错"，而是"重复犯错"。 DMD基因治疗仍然是这个领域最有希望的方向之一。Sarepta Elevidys的获批，让DMD家庭第一次看到了"一次输注、长期获益"的可能。Pfizer的III期试验仍在继续，Solid Biosciences的SGT-001也在调整方案后推进。辉大HG302的基因编辑策略，如果能解决递送安全性问题，理论上比基因增补更具优势——因为它修复的是内源基因，而非表达一个缩短版的替代蛋白。但所有这些希望，都必须建立在"安全第一、透明至上"的基础上。高剂量AAV的"幽灵"不会因为我们不去谈论它而消失。只有当每一起严重不良事件都被及时、完整、公开地披露，当每一个剂量决策都基于充分的安全性数据，当每一个参与试验的患者和家庭都拥有完整的知情选择权——DMD基因治疗才能真正从"高风险的实验"走向"可及的治疗"。那个在2025年8月因ARDS离开的DMD男孩，他的名字不会出现在任何论文的作者列表里，也不会出现在任何临床试验的"成功案例"中。但他应该被记住——不是作为一个"高剂量组的不良事件"，而是作为一个警示：在追求"治愈"的路上，每一个生命都值得被公开地、郑重地对待。希望加入“全球GCT行业交流群”的读者，请加以下二维码联系工作人员文献 [1] 辉大基因. 辉大基因就HG302-01首次人体研究发布最新情况. 2026-08-05. https://cn.huidagene.com/new/news/88.html [2] Feuerstein A. A boy died after an experimental gene-editing treatment in China. The company didn't say so for more than a year. STAT News, 2026-08-05. https://www.statnews.com/ [3] 21世纪经济报道. 辉大基因DMD基因疗法曝出死亡严重不良事件. 2026-08-07. https://m.21jingji.com/article/20260807/herald/5669114077186e6ff8a2a3c296edf258.html [4] Meng X, et al. Death after High-Dose rAAV9 Gene Therapy in a Patient with Duchenne's Muscular Dystrophy. N Engl J Med. 2023;389(13):1210-1219. DOI: 10.1056/NEJMoa2307798. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2307798 [5] FDA. ELEVIDYS (delandistrogene moxeparvovec-rokl) Prescribing Information. 2023 (updated 2025). https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2023/761356s000lbl.pdf [6] Sarepta Therapeutics. Community Letter: Update on the 3-Year EMBARK Trial Data. 2026-01-26. https://www.sarepta.com/community-letter-update-3-year-embark-trial-data-shows-disease-modifying-impact-our-approved-gene [7] Chatterjee S, et al. Adeno-Associated Virus (AAV)-Mediated Gene Therapy for Duchenne Muscular Dystrophy: The Issue of Transgene Persistence. Front Neurol. 2021;12:814174. https://www.frontiersin.org/journals/neurology/articles/10.3389/fneur.2021.814174/full [8] Verdera HC, et al. AAV Vector Immunogenicity in Humans: A Long Journey to Successful Gene Transfer. Mol Ther. 2020;28(3):723-746. https://www.cell.com/molecular-therapy/fulltext/S1525-0016(20)30045-3 [9] Hinderer C, et al. Severe Toxicity in Nonhuman Primates and Piglets Following High-Dose Intravenous Administration of an AAV Vector Expressing Human SMN. Hum Gene Ther. 2018;29(3):285-298. https://www.liebertpub.com/doi/10.1089/hum.2017.248 [10] 国务院. 生物医学新技术临床研究和临床转化应用管理条例（国令第818号）. 2025-10公布，2026-05-01施行. https://www.gov.cn/zhengce/content/202510/content_6991234.htm [11] 国家卫生健康委员会. 关于《生物医学新技术临床研究和临床转化应用管理条例》贯彻实施有关事宜的公告. 2026-04- 30. https://www.nhc.gov.cn/qjjys/c100016/202604/4238842553fd41a9a80c289c5132fc78.shtml [12] CRISPR Medicine News. 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2026-09-01

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诺华CAR-T三例死亡，是谁先告诉我们的？

TONACEA 01 3例死亡，两家巨头同时暂停 8月31日晚上，一篇来自Endpoints News的报道在细胞治疗圈刷屏：诺华的CD19 CAR-T疗法rap-cel（rapcabtagene autoleucel，YTB323），在多个自身免疫疾病的临床试验中，出现3例患者死亡，死因指向一种危险的免疫反应——免疫效应细胞相关噬血细胞综合征（IEC-HS）。诺华从8月24日起，暂停了这个产品在系统性红斑狼疮、系统性硬化症、ANCA相关血管炎、重症肌无力、多发性硬化等8个自免适应症的试验；几乎同一时间，BMS的同类产品zola-cel也在自免试验里自愿暂停入组。两条消息放在一起，是这几年CAR-T从肿瘤走向自免领域以来，最大的一次安全事件。但真正让我在意的不是死亡本身，而是这件事是怎么被说出来的。 TONACEA 02 谁先开口的：两位记者、一位分析师先还原信息链条。这篇报道的署名是两位记者，Nicole DeFeudis和Kyra Lahucik，Endpoints在美东时间8月31日晚上8点发出，明明白白标注是独家报道。第二天一早，Fierce Biotech和BioPharma Dive跟进，消息来源高度一致——都是先发邮件问公司，诺华和BMS用邮件回了确认，媒体才落稿。更有意思的是BMS这条线：率先点破BMS暂停入组的，是William Blair的分析师在给客户的投资笔记里先写出来的，媒体跟进之后，BMS发言人才回应说"出于极度谨慎，我们自愿暂停，以审查zola-cel项目的数据"。换句话说，3例死亡这件事，诺华没有开过发布会，BMS也没有主动公告，全世界知道它，靠的是两位记者、一位分析师，和几封公司回给媒体的邮件。zola-cel和Breyanzi共用同一个CD19 CAR结构，用的是NEX-T快速制造平台，今年2月学术界就披露过它在自免一期里出现过1例IEC-HS，这次算是风险谱的再次暴露；BMS原本这个月就要启动它在系统性硬化症上的新试验，也一并按下暂停。诺华那边特意说明了一句：rap-cel在肿瘤适应症上的试验——慢性淋巴细胞白血病、弥漫大B细胞淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病这些——不受这次暂停影响，暂停的只是自免的部分。这个细节很关键：同一个产品，在不同的病人群体里，风险收益比可以完全不同。 TONACEA 03 十年前，Juno案几乎一模一样把时间拉长看，这不是孤例。十年前的Juno案几乎一模一样：2016年5月，Juno的CAR-T产品JCAR015出现第一例患者死亡，公司只向FDA报告，没有公开披露；7月又接连死掉两名年轻患者，FDA叫停试验，公众是在STAT的报道里才第一次知道这件事，报道标题就是"Juno在患者死亡后暂停免疫疗法试验"。后来股东甚至起诉Juno，称公司没有及时披露第一例死亡。再往前数，1999年宾夕法尼亚大学的Jesse Gelsinger死于基因治疗临床试验，是全美第一例，他去世后的细节——试验设计的问题、研究员没报告的动物实验异常、利益冲突——全是媒体和FDA调查一层层挖出来的。所以这次诺华和BMS的处理方式，不是这两家公司特别不透明，而是全球制药行业通行的信息生态：临床安全事件，尤其是死亡，几乎没有企业会主动开发布会承认。行业默认的路径是，监管数据库的状态先变，ClinicalTrials.gov上"招募中"悄悄变成"已暂停"；分析师在客户笔记里写一句；媒体从医院和内部消息源挖到细节；最后公司被问到，回一句"临时暂停是为了全面审查不断演进的临床和安全数据""患者安全始终是我们的最高优先级"。这句话在每次安全事件里都会出现，措辞大同小异。企业不是不会说，而是永远在被问到之后才说。 TONACEA 04 也有主动披露的，但对象是患者社区当然，也要把话说明白，海外确实有相对主动披露的例子。2020年，安斯泰来旗下Audentes的基因治疗AT132在X连锁肌管肌病试验里死了4个男孩，公司主动写信给患者社区，第三次死亡时发了正式新闻稿；2024年，辉瑞的DMD基因治疗试验里一名男孩死亡，辉瑞也主动告知了患者权益组织。但注意两个细节：第一，这些"主动披露"的对象，是罕见病患者社区和患者组织，不是面向公众的新闻发布会，因为超罕见病的患者社区极小、联系紧密，公司绕不开他们；第二，披露时点依然滞后于死亡事件好几天甚至几周。换句话说，即便在相对主动的案例里，企业也是在"必须面对"的圈层里表态，而不是抢先向公众开口。在欧美，一条临床安全消息要进公众视野，往往就得靠Endpoints、STAT、Fierce这样的专业媒体盯出来。Endpoints执行主编Drew Armstrong当天在X上转发这条报道时，特意标注"来自Nicole和Kyra的独家"——这是行业里的头号新闻，却不是公司自己说出来的。 TONACEA 05 临床试验的本质：把未知变成已知这里要先厘清一个概念：临床阶段、还没上市的产品，安全性一定存在不确定因素，这正是要做临床试验的原因。IEC-HS属于CAR-T已知的风险谱，和细胞因子释放综合征（CRS）、免疫效应细胞相关神经毒性（ICANS）一起，是这类疗法从诞生起就伴随的毒性家族，本质是免疫系统被过度激活后的连锁反应。这次的特殊性在于，rap-cel用的是诺华T-Charge快速制造平台，zola-cel用的是BMS的NEX-T平台。快速制造平台的初衷，是让细胞少在体外折腾、减少耗竭，理论上回输之后扩增更强、疗效更好，但更强的扩增是一把双刃剑；William Blair的分析师已经提出猜想——快速制造可能带来更强的体内扩增，更强的扩增可能放大了毒性。这个猜想还没被证实，但它指向一个本质问题：越新的工艺，越需要靠临床真实数据把风险边界画出来。一期试验往往只有几十个病人，任何一起死亡都令人痛心，但也只有把这些事件完整暴露出来、分析归因，产品才能往前走。正因为临床试验是验证安全性的过程，死亡案例才必须被看见、被归因、被写进公开的记录里，而不是被一句"临时暂停"轻轻带过。每一份知情同意书的背后，都是一个患者对一个体系的信任——相信试验会被规范执行，相信不好的结果会被诚实报告。这份信任，恰恰是信息披露制度的根基。 TONACEA 06 谁在替这个行业披露所以，真正值得行业正视的，是"谁在替这个行业披露"。回看这些案例，信息披露从来不是企业主动完成的，它靠的是三根支柱：监管数据库的状态变更，专业媒体对消息源的挖掘，分析师在客户笔记里的只言片语。诺华这一条线，三根支柱全都用上了。这套机制有效吗？有效，诺华、BMS的暂停信息，48小时内传遍了全球；但它也有一个明显的特征——披露的节奏、深度、完整性，完全取决于外部力量盯得有多紧，而不是企业内部有主动讲清楚的意愿。监管数据库只写状态变更，不写归因；分析师笔记只服务付费客户；媒体能挖到什么程度，取决于线人敢不敢说。企业作为最了解情况的一方，反而永远是被动的。还有一个被忽略的代价：信息披露的节奏不受控，本身就是一种风险。从8月24日暂停到8月31日见报，中间隔了整整一周；这一周里，试验里的患者和他们的家属，在毫不知情的情况下等着下一次随访。他们比任何人都更有权利先知道，但他们往往是最后知道的人。 TONACEA 07 818号令：落地的目的只有一条 2026年5月1日，中国的《生物医学新技术临床研究和临床转化应用管理条例》——也就是行业里常说的818号令——正式施行。条例落地的目的，归结起来就一条：保证受试者的安全。中国的临床试验管理是两条线并行：药品注册临床试验（IND）走国家药监部门的审评审批，遵循与国际接轨的药物临床试验质量管理规范；研究者发起的临床研究（IIT）和生物医学新技术临床研究，从施行之日起适用818号令——临床研究通过学术审查和伦理审查后，5个工作日内向国务院卫生健康部门备案，备案信息向社会公布；发生严重不良反应，机构必须暂停研究、由伦理委员会评估、5个工作日内向监管部门报告；监管部门经评估发现技术风险或伦理风险，可以要求暂停、变更甚至终止研究。这一整套安排环环相扣，指向同一个目标：不管产品走哪条路进临床，受试者的安全都是第一位的。事前有审查，把风险挡在入组之前；事中有报告，让严重不良反应第一时间被看见；事后有追溯，让每一例事件都能查清归因。这种对注册临床和IIT一视同仁、以受试者安全为中心的负责态度，才是818号令真正的分量。 TONACEA 08 对中国行业的启示：敬畏对中国行业来说，这件事的启示不在产品，在心态。比起讨论披露的流程，更根本的，是两个字：敬畏。每一次临床试验的启动，背后都是一个真实患者把自己的生命托付给整条链条——研究者的方案设计、申办方的数据管理、生产方的每一批产品，任何一个环节的松懈，都可能让这份托付落空。作为CDMO，我们能做的、也应该做的，是确保每一步生产都符合GMP要求：批记录经得起查，变更控制走完整流程，病毒载体的纯度、滴度、空壳率每一个指标都有据可依，任何一次偏差都不放过。对biotech公司来说，把毒理研究和临床前研究做扎实，把动物模型里的安全性问题搞清楚再上人，而不是抢速度、赶进度——818号令第九条其实也是这个意思：开展临床研究前，应当依法完成实验室研究、动物实验等非临床研究，经证明安全、有效的，方可开展临床研究。敬畏不是一句口号，它落在每一个具体动作上：该做的实验一项不省，该写的记录一字不少，该停下来检查的时刻一秒不拖。诺华、BMS这样的全球巨头都会在安全性上踩坑，我们没有任何理由觉得自己可以侥幸。 — 写在最后— 3条人命背后是3个具体的人，每一个都值得敬畏。临床试验的本质，就是带着不确定往前走，把不确定变成确定；而对行业里的每一个人来说，敬畏每一个数字，尊重每一步验证，把GMP、毒理、临床前研究这些"笨功夫"做到位——这既是对患者的交代，也是对自己这份职业的交代。死亡案例提醒我们风险真实存在，但真正能减少下一个死亡案例的，不是事后解释，而是事前把每一步都做扎实。推文用于传递知识，如因版权等有疑问，请于本文刊发30日内联系医药速览。原创内容未经授权，禁止转载至其他平台。 ©2021 医药速览保留所有权利往期链接 “小小疫苗”养成记 | 医药公司管线盘点人人学懂免疫学| 人人学懂免疫学（语音版）综述文章解读 | 文献略读 | 医学科普|医药前沿笔记 PROTAC技术| 抗体药物| 抗体药物偶联-ADC 核酸疫苗 | CAR技术| 化学生物学

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
先天性肌病	临床3期	美国	Astellas Gene Therapies, Inc.	2017-08-02
先天性肌病	临床3期	加拿大	Astellas Gene Therapies, Inc.	2017-08-02
先天性肌病	临床3期	法国	Astellas Gene Therapies, Inc.	2017-08-02
先天性肌病	临床3期	德国	Astellas Gene Therapies, Inc.	2017-08-02
类风湿关节炎	临床1期	中国	珠海市丽珠单抗生物技术有限公司	2014-07-08

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03199469 (Aspiro, Biospace) 人工标引	N/A	先天性肌病	24	AT132 (high-dose)	鏇糧淵壓膚膚獵憲願顧(鏇繭襯鏇獵網鹽築選顧) = 鬱艱遞憲鬱積積艱醖範鬱醖鏇簾鏇夢鹽顧簾醖 (鏇範襯鬱繭壓顧簾觸衊 ) 更多	不佳	2023-11-16
				AT132 (lower dose)	鏇糧淵壓膚膚獵憲願顧(鏇繭襯鏇獵網鹽築選顧) = 製網蓋獵淵襯衊觸願觸鬱醖鏇簾鏇夢鹽顧簾醖 (鏇範襯鬱繭壓顧簾觸衊 ) 更多
NCT03199469 (ASPIRO, Lancet Neurol \| Pubmed) 人工标引	临床1/2期	先天性肌病	26	AT132 higher dose	築鑰鬱鬱糧築構網窪淵(餘獵鹹膚鏇艱糧簾鹹襯) = 繭製廠鏇鬱範顧鹽鹽願觸壓餘鏇鑰襯構糧遞鑰 (淵鏇鏇衊壓壓鬱鏇鹽壓, -6.15 ~ -39.37) 更多	积极	2023-11-16
				AT132 lower dose	築鑰鬱鬱糧築構網窪淵(餘獵鹹膚鏇艱糧簾鹹襯) = 願壓製鏇醖蓋衊衊夢積觸壓餘鏇鑰襯構糧遞鑰 (淵鏇鏇衊壓壓鬱鏇鹽壓, -40.22 ~ -115.24) 更多
NCT03199469 (ASPIRO, PRNewswire) 人工标引	临床2/3期	先天性肌病	24	AT132 1.3 x 1014 vg/kg	鏇範網範網窪遞鬱顧艱(夢製簾艱齋襯構獵積艱) = 簾鏇範窪鹽觸範壓願糧壓簾壓鑰獵繭選網遞鹹 (鬱艱鏇鹹顧蓋範廠餘願 ) 更多	积极	2023-11-15
				AT132 3.5 x 1014 vg/kg	鏇範網範網窪遞鬱顧艱(夢製簾艱齋襯構獵積艱) = 襯鬱憲構網衊鹹夢製窪壓簾壓鑰獵繭選網遞鹹 (鬱艱鏇鹹顧蓋範廠餘願 ) 更多
ATS2022	N/A	先天性肌病	-	AT132 lower-dose (1.3 x 10^14 vg/kg)	積鏇齋鏇窪觸積窪襯範(鏇糧築鬱艱鬱遞淵淵製) = As of January 2021, three deaths in the higher-dose cohort (attributed to severe liver dysfunction) and three deaths in the control cohort (2/3 attributed to respiratory events) occurred. As of September 2021, a newly dosed participant in the lower-dose cohort has died; the cause of death is still pending. 製淵衊醖鑰顧鬱鬱遞簾 (觸衊顧遞夢艱鹹選憲顧 )	-	2022-05-15
				AT132 higher-dose (3.5 x 10^14 vg/kg)