The purpose of this Phase I/II study is to establish the maximum tolerated dose (MTD) and/or recommended phase 2 dose (RP2D) and to evaluate the safety, antitumor activity and pharmacokinetic (PK) profile of MAK683 in patients with advanced malignancies such as Diffuse Large B cell Lymphoma (DLBCL), nasopharyngeal carcinoma (NPC) or other advanced solid tumors for whom no further effective standard treatment is available.

开始日期2016-10-03

申办/合作机构

Novartis Pharmaceuticals Corp.

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项与 MAK-683 相关的文献（医药）

2024-10-01·JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY

PPARγ and C/EBPα enable adipocyte differentiation upon inhibition of histone methyltransferase PRC2 in malignant tumors

Article

作者: Tan, Dongxia ; An, Yang ; Sun, Qianying ; Chu, Liping ; Zhao, Jiaqi ; Qi, Wei ; Wang, Yunpeng ; Qian, Hui ; Qin, Chenyang

Loss of terminal differentiation is a hallmark of cancer and offers a potential mechanism for differentiation therapy. Polycomb repressive complex 2 (PRC2) serves as the methyltransferase for K27 of histone H3 that is crucial in development. While PRC2 inhibitors show promise in treating various cancers, the underlying mechanisms remain incompletely understood. Here, we demonstrated that the inhibition or depletion of PRC2 enhanced adipocyte differentiation in malignant rhabdoid tumors and mesenchymal stem cells, through upregulation of peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARG) and CEBPA. Mechanistically, PRC2 directly represses their transcription through H3K27 methylation, as both genes exhibit a bivalent state in mesenchymal stem cells. KO of PPARG compromised C/EBPα expression and impeded the PRC2 inhibitor-induced differentiation into adipocytes. Furthermore, the combination of the PPARγ agonist rosiglitazone and the PRC2 inhibitor MAK683 exhibited a higher inhibition on Ki67 positivity in tumor xenograft compared to MAK683 alone. High CEBPA, PLIN1, and FABP4 levels positively correlated with favorable prognosis in sarcoma patients in The Cancer Genome Atlas cohort. Together, these findings unveil an epigenetic regulatory mechanism for PPARG and highlight the essential role of PPARγ and C/EBPα in the adipocyte differentiation of malignant rhabdoid tumors and sarcomas with a potential clinical implication.

2022-04-14·Journal of medicinal chemistry1区 · 医学

Discovery of the Clinical Candidate MAK683: An EED-Directed, Allosteric, and Selective PRC2 Inhibitor for the Treatment of Advanced Malignancies

1区 · 医学

Article

作者: Gu, Justin ; Feng, Lijian ; Zhang, Qiong ; Mistry, Prakash ; Pearson, David ; Chen, Zijun ; Blanz, Joachim ; Sun, Yongfeng ; Li, Ling ; Dillon, Michael P. ; Luo, Fangjun ; Huang, Ying ; Zhang, Jeff ; Qi, Wei ; Zhang, Hailong ; Terranova, Remi ; Atadja, Peter ; Zhao, Kehao ; Yu, Zhengtian ; Weiss, Andreas ; Luo, Xiao ; Sendzik, Martin ; Jeay, Sebastien ; Fang, Douglas ; Pissot-Soldermann, Carole ; Kiffe, Michael ; Moggs, Jonathan ; Zhao, Mengxi ; Piaia, Alessandro ; Zhang, Jiangwei ; Zhang, Lijun ; Gao, Zhenting ; Mi, Yuan ; Fu, Xingnian ; Scheufler, Clemens ; Lingel, Andreas ; Oyang, Counde ; Dubost, Valérie ; Wang, Long ; Zeng, Jue ; Li, En

Polycomb Repressive Complex 2 (PRC2) plays an important role in transcriptional regulation during animal development and in cell differentiation, and alteration of PRC2 activity has been associated with cancer. On a molecular level, PRC2 catalyzes methylation of histone H3 lysine 27 (H3K27), resulting in mono-, di-, or trimethylated forms of H3K27, of which the trimethylated form H3K27me3 leads to transcriptional repression of polycomb target genes. Previously, we have shown that binding of the low-molecular-weight compound EED226 to the H3K27me3 binding pocket of the regulatory subunit EED can effectively inhibit PRC2 activity in cells and reduce tumor growth in mouse xenograft models. Here, we report the stepwise optimization of the tool compound EED226 toward the potent and selective EED inhibitor MAK683 (compound 22) and its subsequent preclinical characterization. Based on a balanced PK/PD profile, efficacy, and mitigated risk of forming reactive metabolites, MAK683 has been selected for clinical development.

2022-01-02·Xenobiotica; the fate of foreign compounds in biological systems

Preclinical pharmacokinetics and metabolism of MAK683, a clinical stage selective oral embryonic ectoderm development (EED) inhibitor for cancer treatment

Article

作者: Zhang, Ji Yue (Jeff) ; Jin, Yi ; Zhang, Chunye ; Kiffe, Michael ; Blanz, Joachim ; Huang, Ying ; Zhang, Lijun ; Oyang, Counde ; Sanchez, Arevalo ; Zhang, Jiangwei ; Dayer, Jerôme ; Walles, Markus

MAK683 (N-((5-fluoro-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)methyl)-8-(2-methylpyridin-3-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-5-amine) is a potent and orally bioavailable EED inhibitor for the potential treatment in oncology. Pharmacokinetics (PK) in preclinical species are characterised by low to moderate plasma clearances, high oral exposure, and moderate to high oral bioavailability at the dose of 1-2 mg/kg.A species comparison of the metabolic pathways of MAK683 has been made using [¹⁴C]MAK683 incubations with liver microsomes and hepatocytes from rat, dog, cynomolgus monkey, and human. Overall, the in vitro hepatic metabolism pathway of MAK683 in all five species was very complex. A total of 60 metabolites with 19 metabolites >1.5% of the total integrated area in the radiochromatogram of at least one species were identified in five species (rat, mouse, dog, monkey, and human).The primary in vitro hepatic oxidative metabolism pathway identified in humans involved 2-hydroxylation of the dihydrofuran ring to form alcohol (M28), which was in a chemical equilibrium favouring the formation of its aldehyde form. The aldehyde was then oxidised to the carboxylic acid metabolite (M26) or reduced to the O-hydroxyethylphenol (M29). N-dealkylation (M1), 3-hydroxylation of the dihydrofuran ring (M27), N-oxidation of the pyridine moiety (M53), and sulphate conjugation of M28 to form M19 were also important biotransformation pathways in human hepatocytes. The above major human hepatic metabolic pathways were also observed across the animal species (rat, mouse, dog, and monkey) mostly providing precursors for the formation of other metabolites via further oxygenation, glucuronidation, and sulphation pathways.No human-specific metabolites were observed. In addition, in vivo biotransformation was also conducted in bile-duct cannulated (BDC) rat. The metabolism in BDC rat was similar to those observed the in vitro hepatocytes.

项与 MAK-683 相关的新闻（医药）

2024-10-15

·CPHI制药在线

辉瑞重磅新药启动III期临床研究，有望成为前列腺癌一线疗法EZH2抑制剂！

关注并星标CPHI制药在线近日，中国药物临床试验登记与信息公示平台官方网站予以公示，辉瑞（Pfizer）已然开启了一项国际多中心（涵盖中国）的 III期临床研究，此研究旨在评估 PF -06821497(Mevrometostat)联合恩扎卢胺相较于恩扎卢胺或者多西他赛针对既往经受过醋酸阿比特龙治疗的转移性去势抵抗性前列腺癌患者的疗效及安全性。依据公示内容，该研究计划于国际范围纳入 600 人，在我国国内纳入90人。对于此项研究，辉瑞的愿景是构建全新的一线 mCRPC 标准治疗方案，以延长患者的生存期限。 Mevrometostat乃是辉瑞研发的一款 EZH2 抑制剂，其能够阻断癌细胞中因 EZH2 过度表达所驱动的非正常基因表达，从而致使癌细胞增殖降低、诱导细胞死亡，并且抑制癌细胞的迁移与侵袭，最终实现治疗癌症的目标。在此之前辉瑞宣称，这款药物有希望成为在美国获得批准的首款用于前列腺癌的 EZH2 抑制剂。据今年 3月辉瑞在其肿瘤学创新日期间所披露的情况，到 2030 年其肿瘤学研发管线有望推出超过8 款重磅疗法，当中便包含这一EZH2抑制剂。截图来源：中国药物临床试验登记与信息公示平台官网截图来源：Clinicaltrials官网一、EZH2：癌症治疗的新靶点目前，EZH2已然跻身癌症治疗的前沿靶点队列之中。EZH2属于一种组蛋白甲基转移酶，其异常的表达与众多癌症的发展以及不良预后存在关联，像前列腺癌、乳腺癌、肺癌以及血液恶性肿瘤等均涵盖在内。有研究指出，EZH2的过度表达能够凭借多种作用机制推动癌症的产生和发展，涵盖了使肿瘤抑制基因的表达受到抑制、促使参与细胞增殖以及存活的基因进行表达等。另外，EZH2已获证实能够通过调控参与上皮-间质转化的基因表达来助推癌症转移。举例来讲，他泽司他（tazemetostat）已经获批用于部分类型血液肿瘤的治疗。与此同期，全球范围内尚有众多的EZH2抑制剂正在进行研发工作，用于诊治多种不同类别的肿瘤。 EZH2在引发GBM癌细胞侵袭、迁移和增殖以及维系其干细胞特性的过程里发挥着关键效用。组蛋白的甲基化、乙酰化、泛素化和磷酸化等修饰将DNA编排成核小体，和正常细胞的功能以及肿瘤的发生有所关联。EZH2的过表达或者突变（像是淋巴瘤里的功能获得性突变以及髓系恶性肿瘤里的功能丧失性突变）已经在诸多肿瘤中被确认，使得EZH2成为潜在的治疗目标。已经鉴别出数种调节EZH2的机制，包含miRNA、LncRNA对EZH2mRNA的调节、翻译后的修饰、转录的调控以及通过DNA结合蛋白的DNA可及性。例如，miR-124-3p表达的增高致使mTOR和AKT磷酸化水平下降，而miR-124-3p表达的降低则产生相反效果。研究成果显示，miR-124-3p通过瞄准EZH2抑制前列腺癌的增殖和侵袭进程，同时引导细胞凋亡。 lncRNA被界定为一类长度大概为200个核苷酸、不存在显著蛋白质编码能力的RNA分子。lncRNA和癌症的进展存在关联，例如细胞侵袭、迁移和血管生成以及自噬。比如，已知HOTAIR是不同类别癌症临床结局的预测因子。LnRNA HOTAIR能够作为PRC2和不同组蛋白修饰的模块化支架。研究表明，lncRNA 调节 EZH2 基因的功能和表达。EZH2 还调节参与多种致癌信号通路的几种 lncRNA 的转录。 EZH2信号通路驱动癌症进展，并有可能干扰抗肿瘤免疫反应，因此它作为癌症治疗的有效治疗靶点而受到关注。通过使用EZH2-CRISPR/Cas9，HIF-1α被表观遗传抑制，导致癌症类型的免疫抑制作用停止或减弱。研究结果表明，利用纳米颗粒递送的EZH2 siRNA可以通过下调EZH2表达有效降低肿瘤细胞的侵袭和迁移能力，并可对卵巢癌细胞和肺癌细胞产生协同治疗作用。小发夹RNA是另一种可以在癌症治疗中抑制EZH2存在的RNA干扰。例如，通过shRNA降低EZH2水平可以降低前列腺癌细胞的转移和增殖率。因此，遗传方法为在癌症治疗中靶向和调节EZH2表达提供了一种有希望的途径。EZH2 抑制剂包括 GSK2816126、Tazemetostat、Valemetostat、cPI-0209、SHR2554、MAK683 和 PF-06821497，它们可抑制其功能并恢复致癌转录因子。二、Mevpro临床研究这是一项全球性、多中心且随机的 III期研究（Mevpro-2），用以对Mevrometostat 联合恩杂鲁胺以及安慰剂联合恩杂鲁胺于 mCRPC 患者之中的疗效展开评估，此类患者在被确诊 mCRPC 之后，除了 ADT （雄激素剥夺疗法）和第一代抗雄激素药物之外，未曾接受过其他的全身抗癌治疗。这项临床研究在日本和美国开启。另外，在8 月份，辉瑞于中国、美国等众多国家首次开启了一项有关 Mevrometostat的 III 期研究（MEVPRO-1），将恩扎卢胺联合恩扎卢胺或多西他赛用于既往已接受过醋酸阿比特龙治疗的转移性去势抵抗性前列腺癌患者。对于该研究，其目的在于延长恩扎卢胺的疗效，并取代化疗。截图来源：辉瑞肿瘤创新日资料有关研究指出，EZH2对基因活性起到参与调控的作用，和前列腺癌细胞的增殖存在关联。临床前的相关数据表明，Mevrometostat 能够抑制基因调控，并且和恩扎卢胺具备协同功效。源自辉瑞公开的临床成果，Mevrometostat与恩扎卢胺联合的1 期临床呈现出良好的抗肿瘤活性。在此之中，Mevrometostat联合恩扎卢胺针对既往接受过阿比特龙治疗的 mCRPC 患者，其中位放射学无进展生存期（rPFS）达 17.1 个月，对比以往的数据（中位 rPFS 为4.8个月），获益颇为显著；Mevrometostat联合恩扎卢胺对于既往接受过恩扎卢胺治疗的mCRPC患者，其中位rPFS为 11.7 个月。另外，辉瑞在近日还开启了另外一项 3期的 MEVPRO-2研究，这项研究打算评估 mevrometostat加恩扎卢胺对于未经阿比特龙治疗的转移性去势抵抗性前列腺癌男性患者的作用。针对这一适应症的临床研究申请（IND）也已在中国获得批准，预计很快将会在中国开启。三、多款EZH2抑制剂已获批，但适应症不同据Insight 数据库透露，当下全球已有2种药物成功获批得以上市，然而获批的适应症却各不相同。第一款：益普生研发靶向EZH2 他泽司他，其于2020年率先在美国获得批准，当前已经被批准用于上皮样肉瘤、滤泡性淋巴瘤。在 2024年 7月 4日，这款药于中国提交了上市申请（JXHS2400046），其适应症为 EZH2突变呈阳性且之前接受过至少两种系统性治疗的复发或者难治性滤泡性淋巴瘤(FL)成年患者，预计会在 2025年第二季度获批。第二款：第一三共研发且靶向 EZH1/EZH2 的 Valemetostat，它在2022 年最先于日本获批上市，当前已批准用于成人 T细胞白血病-淋巴瘤、外周 T细胞淋巴瘤；在国内的研发处于批准临床的阶段。辉瑞的 Mevrometostat 在 mCRPC 适应症方面于全球的进展可谓最快，倘若一切顺利，或许会成为全球首款获批用于前列腺癌的 EZH2 抑制剂。国内的企业在 EZH2靶点上也并未落后太多，当下共有 4款国产的EZH2抑制剂迈入了临床阶段。其中恒瑞的进展最为迅速，SHR2554已经进入了III 期临床，其适应症为外周 T 细胞淋巴瘤，该临床被 CDE授予了突破性疗法认定以及特殊审批。参考资料： [1] 中国药物临床试验登记与信息公示平台官网.Retrieved Oct 8，2024.?From http://www.chinadrugtrials.org.cn/index.html [2]Oncology Innovation Day. Retrieved March 1, 2024, from https://s28.q4cdn.com/781576035/files/doc_downloads/2024/02/29/Pfizer-Oncology-Innovation-Day-Presentation_FINAL.pdf [3]ClinicalTrials官网. From?https://clinicaltrials.gov/search?term=Mevrometostat END 来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

临床3期临床结果临床成功

2023-05-31

·药渡Daily

浅谈EED抑制剂研究进展：诺华MAK683被弃，APG-5918、HJM-353先后进入临床

关键词EED抑制剂；研究进展；APG-5918；HJM-353多梳家族蛋白（PcG）是一类在进化上高度保守的与生长发育相关的转录抑制因子，最早在果蝇中发现，其作用机制主要是通过修饰组蛋白或改变染色质结构进而引起同源异型基因或发育调控基因的表达沉默。PcG有多个家族成员，其中发挥转录抑制功能的主要有 PRC1和PRC2，两者由不同的催化和调节亚基组成。其中PRC1蛋白复合物具有E3泛素连接酶活性，底物通常为单泛素化的组蛋白H2AK119。PRC2蛋白复合物具有甲基转移酶活性，可以催化组蛋白H3K27的二甲基化和三甲基化修饰反应。PRC1和PRC2的构成和主要亚基示意图作为PcG家族的代表性成员，PRC2是一种通过沉默特定基因表达维持核染色质抑制状态的多亚基复合物，是重要的表观修饰酶，核心亚基包括组蛋白甲基转移酶2(EZH2) 、胚胎外胚层发育蛋白(EED）、zeste抑制子(SUZ12)和视网膜母细胞瘤抑制因子相关蛋白（RbAp46/48），可对组蛋白H3的27位赖氨酸K27进行甲基化修饰，具有转录抑制的作用。研究发现，PRC2的失调与血液系统及实体恶性肿瘤有关，并与癌症的不良预后相关。2022年2月，生命学院戚炜课题组在国际学术期刊Cell Death and Disease上在线发表论文“Induction of senescence-associated secretory phenotype underlies the therapeutic efficacy of PRC2 inhibition in cancer”，该研究揭示了PRC2抑制剂抑制肿瘤生长的分子机理。PRC2抑制剂治疗肿瘤的机理模型图其中，EZH2在多种人类癌症中呈现高表达或者功能获得性突变，且与肿瘤预后存在相关性。EZH2靶点已成为近年表观遗传抗肿瘤领域研究的热门靶点，全球首个EZH2抑制剂Tazemetostat已于2020年被FDA批准用于治疗晚期上皮样肉瘤和滤泡性淋巴瘤。不过，EZH2二次突变引起的获得性耐药问题限制了EZH2抑制剂在临床中的应用。晶体结构研究发现，EED与组蛋白H3第27位赖氨酸（H3K27me3）的结合导致EZH2上刺激响应基序(SRM) 的构象变化，从而提高了其催化效率。这给药物化学工作者启发，可能通过开发靶向EED的小分子化合物调节PRC2 的活性。而且，EED抑制剂有可能通过克服对EZH2抑制剂的耐药，以及同时抑制EZH2和EZH1产生更强的抗肿瘤效果。EDD抑制剂研究进展目前，全球药企已研发出多款EED抑制剂，详见下表。整体来看，在研EED抑制剂大多处于早期临床，多被开发用于治疗血液肿瘤和实体瘤。此外，EED抑制剂还有望通过增加胎儿血红蛋白（HbF）的表达，对多种血红蛋白相关的贫血疾病产生治疗作用。全球部分在研EED抑制剂HJM-353HJM-353是和径医药与上海科技大学合作开发的具有口服活性、新型强效、高选择性EED抑制剂，通过阻断三甲基化的H3K27me3与EED的结合，破坏H3K27me3-EED-EZH2的相互作用，从而实现对PRC2整体活性的抑制。HJM-353具有良好的药代动力学性质，在多种属动物中具有很好的生物利用度，且安全窗口较大。临床前研究表明：HJM-353在多种肿瘤细胞和动物模型中具有很好的抗肿瘤活性，并且对他泽司他（全球首创的EZH2抑制剂）的耐药株同样有效。2022年12月，HJM-353先后在美国和国内获批1期临床，用于治疗晚期血液肿瘤和实体瘤。APG-5918APG-5918是亚盛医药开发的具有口服活性、新型强效、高选择性EED蛋白小分子抑制剂，具有高度结合亲和力。作为一种变构抑制剂，APG-5918能选择性结合EED蛋白，通过调节肿瘤表观遗传学及肿瘤微环境，有望克服肿瘤耐药，实现完全和持久的肿瘤消退。2021年该药相关研究结果荣登荣登药化顶级期刊JMC。2022年6月和11月，APG-5918先后在美国和国内获批临床，用于治疗晚期实体瘤或血液系统恶性肿瘤。FTX-6058FTX-6058是一种口服小分子EED抑制剂，被开发用于治疗镰状细胞病（SCD）和其他血红蛋白病，曾被FDA授予治疗SCD的快速通道认证和孤儿药认证。在SCD患者中开展的1b期多中心开放标签试验的初步数据显示：FTX-6058实现了HbF绝对水平的增加，这与潜在的总体患者获益相关。而且，FTX-6058在SCD患者中普遍耐受性良好，接触时间长达三个月，未报告与药物相关的严重不良事件。遗憾的是，FDA于2023年2月口头通知公司，就FTX-6058用于潜在治疗SCD的试验性新药(IND)申请收到临床试验暂停通知。ZJH-16ZJH-16是一种新型的EED靶向先导化合物，以极高亲和力直接结合到EED的H3K27me3结合口袋，并有效抑制了KARPAS422和Pfeiffer细胞的增殖。在这两个EZH2功能获得性突变的淋巴瘤细胞中，ZJH-16选择性地与EED结合并降低H3K27三甲基化水平。同时，ZJH-16显著抑制了KARPAS422细胞中PRC2的基因沉默功能。而且，ZJH-16具有良好的药代动力学（PK）特征，具有出色的口服生物利用度。更重要的是，ZJH-16口服后在KARPAS422异种移植模型中显示出完全的肿瘤消退，肿瘤生长抑制率接近100%。EED抑制剂的开发并不顺利，除了FTX-6058临床试验暂停，据悉诺华的MAK683也已从其研发管线中砍除。MAK683是EDD抑制剂领域进展进展最快的一款药物，此前已进入2期临床。总结与EZH2靶点相比，EED靶点进展较慢，且在研药物少。除有潜力治疗肿瘤，EED抑制剂还有望通过增加胎儿血红蛋白（HbF）的表达，治疗多种血红蛋白相关的贫血疾病。我国药企也积极布局EED靶点，虽然相关药物目前进展还算顺利，但是也不能太过乐观，毕竟新药研发失败风险相当高。END👇关注药渡数据媒体矩阵

临床1期

2023-04-27

·生物制品圈

诺华削减10%研发管线：不乏备受关注明星项目

最近，诺华公司决定将心血管、血液学、实体瘤、免疫学和神经科学五个治疗领域以及一小部分技术平台作为其研发活动的重点。为了增强对这五个核心治疗领域的关注，诺华公司（Novartis）对其管线进行了大规模削减，放弃了10%的研发项目。诺华首席执行官、医学博士Vas Narasimhan在凌晨与媒体的电话会议上表示：“我们将管线规模减少了约10%。这主要是因为我们削减了这五个核心治疗领域之外的资产，如果不符合该框架，我们要么停止这些项目，要么撤资。”Narasimhan在随后与分析师的通话中进一步阐述了这一决定，他解释说，“管道“清理”是将诺华公司的研发与其他大型制药公司进行比较的结果，我们的项目比同行多，这导致我们每个项目的投资比同行少。”诺华公司正在筹备的项目数量从150个下降到134个。实体瘤是一个持续关注的领域，受到的削减程度最大，在两次更新之间，活跃项目的数量从42个下降到32个。诺华放弃的研发管线们下面概述了诺华公司在季度管线更新中删除的项目。1、司他利珠单抗spartalizumab（临床Ⅲ期）但在罗列项目之前，司他利珠单抗spartalizumab值得着重交代。在2022年第四季度，诺华公司列出了六项涉及司他利珠单抗spartalizumab的研究。司他利单抗是一种抗PD-1检查点抑制剂，在2020年的黑色素瘤3期试验中失败。如今，诺华停止了几乎所有PD-1单抗spartalizumab的研究，转而支持百济神州的tislelizumab。目前Spartalizumab在管线图中只有一条，作为与CD73拮抗剂NZV930联合的1期药物的一部分。 2、ADPT06(临床II期)ADPT06是诺华公司在自免疫药物的2期临床试验中测试的平台化认知障碍候选药物。在这项针对阿尔茨海默病引起的轻度认知障碍患者的试验中，据悉诺华公司测试了卡纳单抗canakinumab（Ilaris）。卡纳单抗是一种高选择性，全人源化，抗白介素-1β的单体。其在2009年6月被美国FDA批准用于治疗4岁以上儿童和成人的Cryopyrin蛋白相关性周期综合征患者4年后，即2013年，Canakinumab被欧盟批准用于急性痛风性关节炎。2016年，Canakinumab在美同天斩获3种罕见病适应症：肿瘤坏死因子受体相关周期热综合征(TRAPS)、高免疫球蛋白D综合征(HIDS)/甲羟戊酸激酶缺乏(MKD)、家族性地中海热(FMF)。2020年，Canakinumab在美被批准用于治疗活动性斯蒂尔氏病。现在它作为阿兹海默症候选药物之路已经正式停止。 3、HSY244 (临床II期)HSY244是诺华公司于2020年进入二期临床的一种心房颤动候选药物。根据欧洲数据库，诺华“提前结束”了这项研究，但ClinicalTrials.gov仍将其列为招募患者中。诺华的 CRM（心血管、肾科和代谢）领域针对临床上高度未满足需求，拥有强大的中后期管线。同公司的兄弟竞品PCSK9 siRNA 药物 Inclisiran（Leqvio®）是其中最受瞩目的产品，针对高血脂适应症的 BLA 已经在多个国家和地区获批，另有 3 个适应症也已经进展至 3 期临床。其他将要进展至临床 3 期的还包括沙库巴曲缬沙坦（Entresto®）的慢性心衰适应症、反义核苷酸（ASO）药物 Pelacarsen、HSY244，以及 Iptacopan。其中HSY244药物在此次管线缩减中被砍。4、Ensovibep (临床II期)Ensovibep是诺华去年年初以1.5亿瑞士法郎（1.68亿美元）购买的新冠肺炎抗病毒药物。几个月内，由于美国食品药品监督管理局没有批准该药物的紧急使用授权（EUA），要求提供第三阶段临床的数据，诺华公司将该分子短期内推向市场的计划宣告失败，因此管线被裁撤。Ensovibep是设计的锚蛋白重复序列（DARPins）形式的蛋白药物，是一种拟抗体，串联多种功能抗体片段，具备多种抗体特性。2022年1月10日，诺华与合作伙伴Molecular Partners共同宣布，DARPins（设计的锚蛋白重复序列）形式的蛋白药物Ensovibep（开发代码：MP0420）临床2期试验（EMPATHY研究的A部分）顶线结果积极，达到主要终点及2个次要终点。诺华将行使项目选择权，向Molecular Partners支付1.5亿瑞郎（约1.65亿美元）里程碑付款以获得Ensovibep相关权益，加速建设Ensovibep产能，并计划寻求全球药监机构的紧急授权，首要目标为获得FDA的紧急使用授权（EUA），如Ensovibep获批上市，Molecular Partners将有资格获得22%的销售分成。而如今，这个项目也被砍掉了。 5、LKA651 (临床II期)LKA651是诺华公司在糖尿病视网膜病变研究与MorphoSys合作的EPO抑制剂。去年夏天，诺华公司完成了该候选药物的2期临床试验。被裁撤的原因可能是同类产品的竞争。6、FIA586（临床I期）诺华的研发管线中有6款肝病候选药物：ADTP02：非酒精性脂肪性肝炎（NASH），临床二期；iscalimab：肝移植（新适应症），临床二期；FIA586：非酒精性脂肪性肝炎（NASH），临床一期；tropifexor,cenicriviroc（定剂量组合）：非酒精性脂肪性肝炎（NASH），临床二期；tropifexor：非酒精性脂肪性肝炎（NASH），临床二期；lanalumab：自身免疫性肝炎（AIH）（新适应症），临床二期。其中FIA586将从管线中退出，诺华推倒了非酒精性脂肪性肝炎的多米诺骨牌。7、MHS552（临床I期）MHS552是诺华公司在一项狼疮1期试验中研究的一种自身免疫性疾病候选药物。该公司申请在1型糖尿病中测试该分子，但在招募任何患者之前撤回了这项研究。8、ADPT03（临床I期）ADPT03是针对镰状细胞病的BCL11A项目。Intellia透露，诺华公司已于今年早些时候停止了体外CRISPR编辑的细胞疗法的工作，该疗法旨在降低BCL11A的活性。基础研究表明，高水平的由α-和γ-珠蛋白组成的红细胞-胎儿血红蛋白（HbF）可通过减轻镰状血红蛋白聚合和红细胞镰状化来改善这些症状。BCL11A是成人红细胞中γ珠蛋白表达和HbF产生的抑制因子，它的下调是诱导HbF的有潜力的治疗策略。9、JEZ567（临床I期）JEZ567（CD123 CART）是一种CART细胞疗法，对患者T细胞进行工程化以识别和消除表达CD123的肿瘤细胞，适应症为急性髓系白血病。CD123广泛表达于骨髓增生异常综合征以及血液恶性肿瘤患者的骨髓细胞，包括急性髓性白血病（AML）、B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）、毛细胞白血病（HCL）、BPDCN、慢性髓细胞白血病（CML）和霍奇金淋巴瘤（HL）。CD123表达于75%-89%的AML、超过90%的BPDCN患者中，因此是T细胞过继免疫治疗的一个非常有吸引力的靶点。现在，项目已经被停掉。 10、MAK683（临床I期）MAK683 是一种高效的PRC2抑制剂，可阻断癌细胞增殖，诺华公司自2016年以来在弥漫性大B细胞淋巴瘤患者中进行了研究。抑制正常或过度活跃的PRC2可以在几种类型的癌症中降低癌细胞存活率并抑制肿瘤生长。现在该项目已经停止。但是诺华公司在靶向EZH2的小分子抑制剂中已有药物经过FDA批准上市，Tazemetostat于2020年被美国FDA批准用于治疗晚期上皮样肉瘤和滤泡性淋巴瘤，标志着用于治疗人类癌症的EZH2抑制剂开发的一个重要里程碑。 11、WVT078（临床I期）WVT078是诺华公司在多发性骨髓瘤中研究的一种BCMAxCD3双特异性抗体。I期研究的初步临床数据表明，WVT078在人体中表现出强大的抗MM活性和良好的耐受性，且安全性和有效性良好。但许多其他BCMA候选药物在其他公司的存在，使WVT078不适合诺华公司专注于“对患者具有变革潜力的高价值药物”。参考出处&原作者：见下图

临床3期临床2期临床失败

100 项与 MAK-683 相关的药物交易

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研发状态

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
卵巢癌	临床2期	中国	Novartis Pharma AG	2020-08-31
卵巢癌	临床2期	中国	诺华（中国）生物医学研究有限公司	2020-08-31
晚期癌症	临床2期	美国	Novartis Pharma AG	2016-10-03
晚期癌症	临床2期	美国	诺华（中国）生物医学研究有限公司	2016-10-03
晚期癌症	临床2期	日本	诺华（中国）生物医学研究有限公司	2016-10-03
晚期癌症	临床2期	日本	Novartis Pharma AG	2016-10-03
晚期癌症	临床2期	加拿大	诺华（中国）生物医学研究有限公司	2016-10-03
晚期癌症	临床2期	加拿大	Novartis Pharma AG	2016-10-03
晚期癌症	临床2期	法国	Novartis Pharma AG	2016-10-03
晚期癌症	临床2期	法国	诺华（中国）生物医学研究有限公司	2016-10-03

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT02900651 (ASCO2022) 人工标引	临床1期	晚期癌症	125	MAK683 10–800 mg QDMAK683 10–800 mg QD	壓憲範鏇鏇襯壓構齋簾(膚鬱窪構窪淵顧餘願築) = 膚餘構鑰觸壓鏇餘鑰鹽遞憲膚獵夢鹹餘遞鏇鹽 (構鹹顧網膚膚艱壓願醖 ) 更多	积极	2022-06-02
				MAK683 60–450 mg BIDMAK683 60–450 mg BID	壓憲範鏇鏇襯壓構齋簾(膚鬱窪構窪淵顧餘願築) = 範鹹壓衊窪壓淵鏇顧蓋遞憲膚獵夢鹹餘遞鏇鹽 (構鹹顧網膚膚艱壓願醖 ) 更多