XXB-750

心力衰竭（Heart Failure, HF）是全球范围内的主要公共卫生问题，尽管已有多种药物可改善射血分数降低型心衰（HFrEF）患者的预后，但死亡和心衰事件的风险依然很高。因此，探索新的治疗靶点始终是心衰研究领域的核心任务。人体的钠尿肽系统，特别是心房钠尿肽（ANP）和B型钠尿肽（BNP），是心血管系统重要的内源性保护系统。当心脏负荷增加时，心脏会分泌这些肽类物质，它们通过与钠尿肽受体1（Natriuretic Peptide Receptor 1, NPR1，也称为NPRA）结合，激活颗粒型鸟苷酸环化酶，产生第二信使环磷酸鸟苷（cyclic guanosine monophosphate, cGMP），从而发挥利钠、利尿、血管舒张和抑制神经激素激活等多重益处。可以说，钠尿肽是身体对抗心衰不良生理反应的“自卫武器”。 目前临床上最成功的靶向此系统的药物是沙库巴曲缬沙坦（sacubitril/valsartan），它是一种血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）。其作用原理是抑制脑啡肽酶（Neprilysin）对钠尿肽的降解，从而间接升高体内ANP和BNP的水平，增强NPR1-cGMP通路的信号传导。然而，这种间接增强方式存在一些局限，例如药物作用时间相对较短，并有升高缓激肽引发血管性水肿的潜在风险。那么，一个更直接的想法应运而生：如果能用药物直接激活NPR1受体，是不是能更高效、更持久地发挥心脏保护作用，为心衰患者带来新希望？ 在这种背景下，一种新型的长效、完全人源化的单克隆IgG1抗体——XXB750进入了研究者的视野。它在健康志愿者和高血压患者中已显示出剂量依赖性升高血浆cGMP和降低血压的潜力，看起来是一个充满希望的候选药物。为此，一个国际多中心的研究团队开展了一项随机对照试验，旨在评估XXB750在心衰患者中的疗效和安全性。该研究结果发表在《自然医学》杂志上，但其结论却与研究者的预期背道而驰，揭示了药物研发中意想不到的复杂性。 为了评估XXB750在心衰患者中的作用，研究团队设计并实施了一项国际多中心、平行分组的随机试验。研究招募了136名左心室射血分数<50%、有症状的心衰患者，并根据其入组前的基础治疗（血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体拮抗剂或沙库巴曲缬沙坦）进行了随机分组。患者被分配接受不同剂量的XXB750（60毫克或120毫克）、匹配的安慰剂或开放标签的沙库巴曲缬沙坦治疗，研究的主要终点是治疗16周后NT-proBNP水平相较于基线的变化。研究采用了预设的统计分析计划，并设立了独立的数据安全监查委员会（DMC）定期审查安全性数据。由于在试验过程中观察到了明确的损害信号，该DMC基于安全性考量建议提前终止试验。 结果 疗效结果 与预期相反，在治疗16周后，与安慰剂组相比，合并的XXB750治疗组患者的NT-proBNP水平非但没有下降，反而显著升高（变化比值1.34，95% CI 1.07-1.66）。与此同时，作为NPR1受体激活标志物的血浆cGMP水平却在XXB750组中下降（变化比值0.77， 95% CI 0.65-0.91）。这种效应呈现出剂量依赖性，120毫克剂量组比60毫克剂量组表现出更大幅度的NT-proBNP升高和cGMP降低。与之形成鲜明对比的是，转换至沙库巴曲缬沙坦治疗的患者组显示了预期的NT-proBNP水平降低（变化比值0.70）和cGMP水平升高（变化比值1.38）。进一步分析发现，XXB750对生物标志物的不良影响在基础使用沙库巴曲缬沙坦的患者中最为明显。 安全性 XXB750治疗组出现了更多的不良事件、严重不良事件以及治疗中出现的紧急不良事件。与安慰剂组（0%）和沙库巴曲缬沙坦组（8%）相比，接受XXB750治疗的患者发生死亡或心衰恶化事件的比例显著更高（合并XXB750组为25%）。具体而言，心衰恶化导致住院的事件在XXB750组也更常见。研究还发现，呼吸困难和高血容量相关不良事件在XXB750组更常见。由于在XXB750组观察到了过量的心衰事件，数据安全监查委员会建议提前终止试验。 讨论与结论 这项研究得出了令人意外的结论：旨在激活NPR1受体的单克隆抗体XXB750，在心衰患者中并未产生预期的治疗效益，反而表现出有害的效应。与药物设计的“激动剂”初衷相悖，XXB750治疗导致了NT-proBNP水平的升高和cGMP水平的降低，并伴随着心衰恶化事件的增加。这些发现提示，XXB750在心衰患者中可能并非作为激动剂，而是以一种功能性的拮抗剂身份在起作用，削弱了内源性钠尿肽的有益效应。 研究者对此现象提出了可能的解释。一种假设是，由于XXB750是半衰期长达15-25天的单克隆抗体，它在体内产生持续、恒定的NPR1受体激活信号，这可能导致受体脱敏或下游信号通路的反应性下调。这种脱敏现象在长期或反复暴露于高浓度钠尿肽的实验环境中已被观察到。相反，像沙库巴曲缬血坦这样的口服药物，其药代动力学特性（一天两次给药，血药浓度有波峰波谷）可能避免了持续不断的受体刺激，从而维持了通路的反应性。研究还发现，那些基线时内源性钠尿肽系统已被沙库巴曲缬沙坦高度激活的患者，在接受XXB750后出现了最严重的生物标志物恶化和临床结局，这支持了“过度激活导致拮抗”的假说。值得注意的是，同一药物在无心力衰竭的高血压患者中却显示了预期的升高cGMP的作用，这表明XXB750的药效可能高度依赖于疾病状态（即心衰患者体内已激活的钠尿肽系统环境）。 这项研究具有重要的临床和科学意义。首先，它直接导致XXB750这一特定抗体的研发被终止，并为其他类似作用机制的药物研发敲响了警钟，提示在心力衰竭这一特定病理生理背景下，直接、强效且持续地激动NPR1受体可能适得其反。其次，它加深了我们对NPR1-cGMP信号通路调控复杂性的理解，表明药物的药代动力学特性（如作用的持续性与波动性）可能对疗效产生决定性影响。最后，研究并未否定靶向钠尿肽通路的价值，而是提示未来的研发方向可能需要探索其他策略，例如开发作用时间较短、亲和力较低的小分子NPR1激动剂，或特异性抑制降解颗粒型鸟苷酸环化酶所产生cGMP的磷酸二酯酶9（PDE9）等。这项发表于《自然医学》的研究，以其严谨的设计和出乎意料的结果，为心衰治疗药物的精准开发提供了关键性的新见解。

难治性高血压是一种特殊类型的高血压，常伴有较为严重的靶器官损伤，治疗十分棘手。近些年来，国内外高血压指南都对难治性高血压进行了规范，实践表明，如果临床医生遵循指南，绝大部分难治性高血压都能得到很好的诊治。近期对一些难治性高血压患者会诊。仔细检查患者后，发现部分医生对难治性高血压标准掌握不准，没有遵循指南对难治性高血压患者进行规范化的管理。 一、病例 患者76岁，男性，无糖尿病，不吸烟，有饮酒嗜好，每天午餐及晚餐都要饮酒二两左右。10年前常常感到头晕、头痛，测量血压高（160/100mmHg），医生在福辛普利基础上加用络活喜5mg/d治疗，血压得以控制。由于血压控制满意，患者又无任何不适，5年后，患者自行停用络活喜。一年前因头晕、头痛、眩晕、心悸、胸闷到医院就诊，经检查血压高（170/110mmHg），心率78次/分，心电图显示下壁及前壁心肌缺血，脑CT显示脑动脉硬化，心肌酶谱正常，血总胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇高，血肌酐高（1.5mg/dl），诊断TIA、冠心病、高脂血症、高血压、肾功能不全，给予络活喜、福辛普利、富马酸比索洛尔、阿司匹林、保列治、消心痛、舒降之及尿毒清治疗。血压控制满意，多次复查心电图，心肌供血明显改善。四个月前，患者又感到头晕、头痛，测量血压高（160/100mmHg），做动态血压监测显示白天及夜间血压均高（150-170/100-110mmHg），医生停用福辛普利，给予络活喜及海捷亚各一片服用，血压控制在140-150/90-100mmHg左右，以凌晨血压高明显。医生给予盐酸特拉唑嗪2mg，睡前服。血压控制在140/90mmHg左右。但没过多久患者病情反复，又感到头晕、头沉，测量血压高达180/100mmHg左右，到医院做脑CT未见脑梗塞及脑出血，给予硝苯地平缓释片后血压降至140/90mmHg。以后每当血压高达160/100mmHg以上时，患者常自行服用硝苯地平缓释片10mg，血压得以下降。医生将络活喜换为硝苯地平控释片30mg/QD，仍维持海捷亚治疗，患者血压控制在140-150/90-100mmHg，但仍时常感到头晕、头沉。医生以难治性高血压转给笔者会诊。在细致看了患者治疗的全过程后，笔者问医生该患者诊断为难治性高血压的原因，医生说该患者已经应用了3种以上降压药物（包括一种噻嗪类利尿剂）治疗但血压未能够控制，应该诊断为难治性高血压。笔者指出，按照指南，诊断为难治性高血压有一些关键性内容必须满足：如在改善生活方式的基础上应用了最大剂量或最大耐受剂量且合理的3种降压药物（包括一种噻嗪类利尿剂），血压仍未控制。因为该患者应用的降压药物没有应用到最大剂量或最大耐受剂量，而且以往诊治中并没有干预患者的生活方式，诊断难治性高血压还不够标准。患者身高1.73米，体重85公斤，有饮酒嗜好，而且口重，喜欢吃较咸的食物，平素喜欢运动，经常与朋友公园遛弯。笔者告诉医生，根据患者目前情况，把海捷亚剂量加倍，早晚各一片，其他降压药物同前。医生问及将海捷亚加量的原因，笔者表示该患者平素口重，考虑该患者是盐敏感性高血压，故将海捷亚加量。嘱患者一定要低盐饮食，尽量少饮酒，减体重。患者此后遵医嘱低盐饮食并戒酒，按时服用药物，坚持每日锻炼，短短一个月体重减少2kg，无任何不适症状。为患者做24小时动态血压监测，血压在正常范围内。停服盐酸特拉唑嗪，监测清晨血压均在正常范围内。二、启示 ①难治性高血压诊断标准是在改善生活方式的基础上应用了最大剂量或最大耐受剂量且合理的3种降压药物（包括一种噻嗪类利尿剂）至少4周，诊室和诊室外血压仍未达标，称为难治性高血压。部分医生认为应用了3种降压药物（包括一种噻嗪类利尿剂），血压未达标，就是难治性高血压。往往忽略了应用了最大剂量或最大耐受剂量且合理的3种降压药物。②健康的生活方式十分重要，国内外指南均明确建议，所有高血压患者应减少饮食中的钠摄入，增加饮食中的钾摄入，采用可降低高血压、减轻压力、降低体重的饮食方式，并减少酒精摄入。 高血压目前仍然是全球发病和死亡的首要危险因素，累及约十亿患者。其中，难治性高血压（resistant hypertension, RH）定义为在强化生活方式干预下，联合服用3种不同类型降压药（且须包括噻嗪类利尿药）≥4周，每种药物的口服剂量为最大剂量或患者最大耐受剂量，如诊室血压≥140/90 mmHg和动态血压（24 h均值）≥130/80 mmHg或家庭血压（均值）≥135/85 mmHg，或需服用≥4种降压药血压才达标，在排除继发性高血压后，则可诊断为RH。尽管目前已经有多个指南或共识建议患者进行生活方式调整，和足量使用降压药，包括α 受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂、钙通道阻滞剂和利尿剂，但RH患者的死亡风险仍在逐年增加。例如，在一项纳入超过20万例高血压患者的回顾性研究中，中位随访1.5年内，其中RH患者共有3 960例，占全部研究人群的约1.9%。值得注意的是，RH患者在中位随访3.8年期间，发生死亡、心肌梗死、心力衰竭、卒中或慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD)等复合结局的风险比非RH患者高出47%。类似的是，在一项纳入超过40万例高血压患者的研究中，共识别出60 327例RH患者，占全部高血压人群的12.8%。有趣的是，发现与普通高血压患者相比，RH患者发生终末期肾病的风险增加32%，缺血性心脏事件风险增加24%，心力衰竭风险增加46%，脑卒中风险增加14%，死亡风险增加6%。这些研究共同提示，RH与不良结局风险增加相关，是一个重要的公共卫生问题。RH的临床危害不仅体现在心、脑、肾等重要靶器官损伤的累积效应，还会导致患者的长期心血管事件风险持续攀升，并增加医疗资源消耗和社会经济负担。本文旨在全面阐述RH的诊断、评估与管理策略，并总结近年来的新型与新兴药物治疗及器械干预的最新进展，以期为临床RH诊治提供参考。三、RH的流行病学特征与发病机制1.1 RH的流行病学特征 RH在全球流行广泛，但因研究对象和设计不同，其真实患病率尚不明确。美国心脏病学会声明指出，有9%～18%的高血压患者为RH，慢性肾病者合并RH比例可达40%。西班牙一项对1 118名≥60岁社区居民的研究发现，720例高血压患者中约10.6%为可疑RH。非洲虽缺乏系统研究，但有限数据显示，RH在高血压患者中的占比约为12.1%。在我国，调查结果与国外相近。一项涵盖6个省共3 774例老年高血压患者的研究显示，RH在高血压患者中的占比约为5.97%；另一项中国全国性调查提示，RH在血压控制不良患者中占比为8.8%。然而，多数研究未排除依从性差和白大衣效应等假性抵抗因素，可能导致RH占比被高估。一项纳入91项研究涉及3 207 911例高血压患者的荟萃分析，在综合考虑了假性治疗抵抗的因素后，发现RH在高血压患者中大约占10%。事实上，即便是按照较为保守的5%RH比例，我国至少有超过1 000万例的RH患者，且这些患者往往有更加严重的心脑血管并发症，将带来沉重的社会以及医疗负担。 RH的患病率在不同人群中同样存在显著差异。年龄是重要因素，老年患者不仅RH患病率更高，血压也更难控制。一项基于全国健康与营养检查调查的分析显示，在16 104例接受降压治疗的患者中，老年患者更易出现RH，甚至是顽固性高血压。老年RH患者的性别差异亦明显，在65岁以上人群中，女性RH患者在普通人群中的占比为8.3%，显著高于男性（3.0%）。 此外，RH还与多种代谢性疾病及靶器官损害密切相关。肥胖、糖尿病和CKD在RH患者中更常见，且相互促进。例如，研究显示，CKD患者的RH风险明显增加，而RH又会加速其肾功能恶化和心血管事件发生。睡眠呼吸暂停综合征在RH患者中同样高发，研究显示其发生率为9.6%，高于高血压患者的6.8%。 最后，遗传易感性及病理生理机制亦不可忽视，包括与盐敏感性相关的基因多态性、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin angiotensin aldosterone system，RAAS）异常及交感神经活性升高等。 综上，RH的发生是人口学特征、代谢异常与遗传因素多重作用的结果，其复杂性决定了临床管理必须采取综合、个体化的策略。1.2 RH发生的病理生理机制 1.2.1 RAAS的过度激活 RH的病理生理机制复杂，涉及多系统的异常调控。尽管具体机制尚未完全阐明，但RAAS与交感神经系统（sympathetic nervous system, SNS）的过度激活被认为在RH的发生、发展中起关键作用。首先，RAAS的失调导致的醛固酮过量分泌是RH发生的重要机制之一。醛固酮的过度分泌可引起钠水潴留、血管重构及炎症反应，从而进一步加重血压升高和靶器官损害。在病因方面，原发性醛固酮增多症最为常见。传统观点认为，PA的发病率不足1%，是一种罕见病。然而，近年来大量流行病学研究推翻了这一认识，提示PA在高血压患者中的患病率约为10%，且在RH中更为常见。部分RH患者也表现为醛固酮水平升高，且对常规RAAS阻滞剂反应不佳，提示醛固酮在RH的发病机制中具有更复杂的作用。在机制上，醛固酮通过激活盐皮质激素受体，促进远曲小管及集合管钠和水的重吸收，从而增加血容量和血压。此外，醛固酮还可通过调控钠氯共转运体及氯-碳酸氢盐交换器的表达，进一步增强钠离子和氯离子的转运，这一过程在盐敏感性高血压中尤为突出。基于上述机制，靶向醛固酮的药物干预已成为改善RH患者血压控制的重要策略。 1.2.2 SNS的过度激活 其次，SNS的过度激活也被仍认为与RH密切相关。研究表明，SNS通过调控心率、血管张力以及RAAS的激活，直接参与高血压的形成和维持。一项纳入114例患者的研究发现，RH患者的血浆醛固酮水平及肌交感神经活动均显著高于原发性高血压患者，且压力感受器功能受损更为明显。此外，多项研究亦显示，与血压可控的RH患者相比，血压难以控制的RH患者尿去甲肾上腺素甲基代谢产物水平更高，平均心率更快，心率变异度更低，脉搏波速度更大。研究者认为，SNS活性升高可能是导致降压治疗失败的重要机制，并强调在RH患者中探索有效的交感神经抑制策略的必要性。基于此，相关治疗取得了一定进展。例如，β 受体阻滞剂及利血平可通过抑制SNS兴奋性，显著降低血压。近年来，肾交感神经消融术（renal denervation, RDN）作为一种新兴非药物治疗方式，也被证实能够通过减少SNS输出，从而有效降低血压。综上，SNS在RH的发生机制中占据核心地位，对其进行深入研究和有效干预，不仅有助于改善血压控制，还可能降低高血压相关的心血管事件风险。 1.2.3 遗传因素 此外，早期研究已证实血压是一种高度可遗传的性状。遗传因素因此被认为在RH的发生中发挥重要作用。血压的遗传性不仅受调控血压稳态的基因影响，还与动脉僵硬度相关基因密切相关。例如，研究表明多个遗传位点与脉搏波速度相关，其中包括基因FERMT2（特别是SNP rs9888615）、基 因UBAP1（特 别 是SNP rs4553000），以 及rs2390258和rs4980515。一项针对3 531名女性双胞胎的研究显示，收缩压及脉动成分的遗传率超过50%，而动脉僵硬度的遗传率更高，达65%。这提示遗传影响不仅限于血压本身，还延伸至与血压相关的多种生理特征。随着基因组学研究的深入，已有超过100个与血压水平相关的遗传位点被鉴定，进一步揭示了血压调控的遗传多样性。这些发现为理解RH复杂的病理机制提供了新的视角，也提示未来可通过遗传学手段对高危人群进行识别和干预。 最后，血管内皮功能障碍、动脉僵硬度增加以及炎症和氧化应激反应等也参与其中。血管内皮细胞分泌的血管活性物质失衡，导致血管舒张和收缩功能异常；动脉僵硬度增加使脉搏波传导速度加快，进一步升高血压；炎症和氧化应激反应则损伤血管壁，促进RH的发展和维持。四、RH的临床诊断与评估2.1 RH诊断 目前，诊断主要基于患者的血压水平与药物治疗情况。在生活方式干预基础上，联合使用了包括一种利尿剂在内的、足剂量的3种或以上不同类别的降压药物后，血压仍高于目标值（通常为≥130/80 mmHg或≥140/90 mmHg）。然而，在临床实践中准确识别RH并非易事。首先，血压测量的不规范常导致误判。例如，袖带选择不当、测量环境不标准均可能使血压水平偏高。其次，不合理用药（如药物剂量不足、缺乏利尿剂应用或联合方案不当）、患者依从性差以及继发性高血压筛查不足，均会造成假性治疗抵抗，从而干扰诊断。一项研究显示，在疑似RH患者中，23.3%存在白大衣效应，3.3%未使用利尿剂，8.3%治疗依从性差；经调整后，最终仅约一半患者可归类为真正的RH。 与RH类似的是，普通高血压的发生机制同样涉及遗传易感性、RAAS激活、交感神经张力升高、钠潴留及血管内皮功能障碍等多方面因素。然而，两者在机制复杂性上存在显著差异。普通高血压往往由某一主导机制或轻中度异常驱动，而RH则是多因素、多通路叠加的结果，因而临床表型更复杂，血压控制更困难，治疗反应也更难预测。在诊断层面，普通高血压的标准相对宽松，核心在于血压水平的确认，即在不同时间、多次测量下，若诊室收缩压≥140 mmHg和（或）舒张压≥90 mmHg，并排除继发性高血压等因素，即可确立诊断。相比之下，RH的诊断除血压阈值外，还需综合药物应用情况与治疗反应进行更为严格的评估。总之，普通高血压与RH虽在发病机制上部分重叠，但在机制复杂性、临床表型及诊断标准方面均存在差异，这也是后续治疗策略需要加以区分和个体化管理的重要依据。RH的诊断、评估流程见图1。 图1 RH的诊断、评估流程图Figure 1 Flow chart of diagnosis and evaluation of resistant hypertension PA：原发性醛固酮增多症，OSAS：呼吸睡眠暂停综合征，CKD：慢性肾脏症。2.2 RH的评估 2.2.1 正确的血压测量 RH的评估首先需确保血压测量的准确性。既往，水银血压计因汞污染、操作者依赖等问题，已不推荐用于常规诊室血压测量。目前各大指南均推荐使用袖带式电子血压计。但在临床实践中，由于袖带尺寸不合适或手臂位置错误，仍可能导致血压读数不准，因此患者宣教和规范操作培训尤为重要。此外，诊室血压测量仍可能受白大衣效应、隐匿性高血压及环境干扰影响。因此，自动化诊室血压测量可在安静环境下独立完成多次测量，是一种有效的选择。研究表明，该方法在减少白大衣效应方面具有潜在优势，且受到了国外指南的推荐。相比于诊室血压，诊室外血压（如家庭血压以及24 h动态血压）可能会提供更多信息。进一步研究表明，家庭血压测量预测心血管事件的能力强于诊室血压测量，并且其重复性高于动态血压监测。随着智能终端的普及，软件辅助的家庭血压测量进一步提升了实用性。综上，建议结合诊室与诊室外血压测量，以全面评估患者血压状态，避免因测量误差或患者个体因素导致的误判。 2.2.2 患者服药依从性评估 在RH的诊断过程中，规律且持续使用足量降压药物是关键前提。然而在临床实践中，约有一半的RH患者存在用药依从性不佳的问题。为此，目前推荐在专科诊疗情境下采用客观化的组合策略进行依从性筛查与随访。首先，药物生化检测通过液相色谱-串联质谱技术检测血液或尿液中的降压药物及代谢物，可提供依从性的即时评估。其次，药物组合形式与依从性密切相关。研究表明，使用单片复方制剂可显著提高患者的服药依从性，加速血压达标，并已被多项指南认可和推荐。最后，电子监测系统能够记录患者的实际给药行为及时间序列，提供长期依从性轨迹。将生化检测与电子监测结合使用，有助于更精准地识别非依从患者，避免不必要的药物升级或介入治疗。 2.2.3 继发性高血压筛查 继发性高血压常由肾脏疾病、内分泌疾病及睡眠呼吸暂停综合征等因素引起。若能明确病因并进行针对性治疗，RH患者的血压控制往往可显著改善，并降低心血管不良事件风险。研究显示，5%～25%的成人高血压患者可明确继发性病因，其中最常见的是PA。在RH患者中，PA的患病率为17%～23%。然而，由于检测流程复杂及临床认知不足，PA的筛查率在全球范围内仍然偏低。一项纳入4 660例高血压患者的队列研究发现，RH患者的PA筛查率仅为2.1%。另一项基于电子健康记录的研究则评估了2015年至2021年间的PA筛查趋势，结果显示，尽管期间多项临床指南相继发布，但PA筛查率并未显著提高。 根据2025欧洲内分泌学会临床实践指南，肾素水平低下/受抑制（诊断标志）且醛固酮相对于肾素不适当升高[当血浆肾素活性≤1 ng·mL-1·h-1或直接肾素浓度≤8.2 mU/L，且免疫法测得血清/血浆醛固酮浓度≥10 ng/dL（≥277 pmol/L）或液相色谱-串联质谱法测得≥7.5 ng/dL（≥208 pmol/L）]时提示PA可能，或者醛固酮与肾素比值升高（当采用免疫分析法测定醛固酮时，若醛固酮与血浆肾素活性比值＞20，或醛固酮与直接肾素浓度比值＞70）则提示PA。值得注意的是，即便是在新冠疫情期间，PA的筛查仍然没有出现一个显著的下降趋势，这提示目前PA的筛查可能进入了平台期，在可预见的未来难以有较大提升。目前指南对于PA筛查的人群基本统一，即建议对所有RH患者进行PA筛查。因此，将PA筛查纳入RH管理流程，是改善血压控制和降低并发症风险的重要环节。 其余继发性高血压病因的筛查同样需要被重视，包括肾动脉狭窄、库欣综合征、呼吸睡眠暂停综合征、甲状腺疾病等阻塞性呼吸睡眠暂停综合征（obstructive sleep apnea syndrome，OSAS）常作为继发性高血压和RH的潜在病因，通过激活包括SNS和RAAS在内的多种神经体液因子，导致昼夜动态血压升高。在西方国家的OSAS患者中，50%以上伴有高血压，约30%的肥胖高血压患者可能罹患OSAS。OSAS与高血压常相互伴生，高血压患者中OSAS的患病率尤其值得关注。由于多种原因，准确确定OSAS的全球患病率仍具挑战性。首先，诊断标准随时间变化导致OSAS患病率估算存在显著差异。其次，漏诊问题不容忽视，因为诊断OSAS的资源消耗大且在许多地区无法普及。研究表示，多导睡眠图监测是OSAS诊断的金标准，其中呼吸暂停-低通气指数（apnea-hypopnea index, AHI）是平均每小时呼吸暂停、低通气和呼吸努力相关微觉醒事件的次数之和。临床有典型的夜间睡眠打鼾伴呼吸暂停、日间嗜睡(欧洲脑卒中量表评分≥9分)等症状，查体可见上气道任何部位的狭窄及阻塞，AHI≥5次/h者可诊断OSAS；对于日间嗜睡不明显(欧洲脑卒中量表评分＜9分)者，AHI≥10次/h或AHI≥5次/h，存在认知功能障碍、高血压、冠心病、脑血管疾病、糖尿病和失眠等1项或1项以上OSAS合并症也可确立诊断。 肾动脉狭窄是1根或2根肾动脉变窄，它是继发性高血压的主要原因，根据一些报道，它是美国5 000万高血压患者中1%～10%的高血压病因，肾动脉狭窄的其他相关并发症是CKD和终末期肾病。有研究发现，在心血管事件低危和高危人群中，肾血管性高血压的患病率分别为2%和40%。针对RAS的筛查、诊断和治疗，目前尚未形成广泛认可的标准化方案。目前超声仍是识别肾动脉狭窄的一种检查手段，应用广泛，其识别肾动脉狭窄的灵敏度为84%～99%，特异度为62%～99%。 此外，库欣综合征是一种罕见但严重的临床病症，其特征是慢性内源性皮质醇增多症，伴随发病率和死亡率升高，尤其是心血管并发症。流行病学研究显示，内源性库欣综合征患者中高血压患病率约为80%，与性别及疾病类型（垂体性或肾上腺性库欣综合征）无关。欧洲库欣综合征登记处的数据显示，在466例接受检查的患者中，高血压是诊断时最常见的特征之一（78%），尤其是在异位库欣综合征中高达88%。这些结果与一项较小规模的库欣综合征患者队列研究一致，该研究中高血压患病率为85.1%。库欣综合征诊断包括定性及病因诊断，首先应根据临床表现进行筛查，包括24 h尿游离皮质醇测定、午夜唾液皮质醇测定、1 mg过夜/2 mg-48 h地塞米松抑制试验。 这些病因虽然在整体高血压人群中所占比例较小，但其识别和管理对于降低心血管风险至关重要。因此，当疑似或确诊新的高血压病例时，应对患者进行全面的病史采集、体格检查、实验室检查和其他诊断程序，作为RH标准评估的一部分。五、RH的治疗策略3.1 RH的非药物治疗方法 生活方式干预始终是RH管理的基石和首要步骤。当前多部指南均强调，生活方式改善应贯穿于治疗全程，其核心措施包括DASH饮食(一种以降低血压为目标的饮食模式,主要特点包括多摄入蔬菜、水果、全谷物、低脂乳制品和坚果,同时限制饱和脂肪、胆固醇和总脂肪的摄入）、减重、严格限制钠盐摄入（推荐每日≤2 300 mg，部分高危人群甚至建议≤1 500 mg）、规律的有氧及抗阻运动、戒烟限酒以及心理与压力管理。这些干预不仅能够显著降低血压水平，还能减少心脑血管不良事件的发生风险。值得注意的是，不同生活方式策略的降压效果并不完全一致。一项涵盖22种干预方式的网状荟萃分析比较了其降压效果，结果显示，与常规治疗相比，DASH饮食在整体降压效应中排名首位[加权均数差（weighted mean difference, WMD）6.97 mmHg，95%CI为4.50～9.47 mmHg]，之后依次为有氧运动（WMD 6.60 mmHg，95%CI为4.98～8.23 mmHg）、等长抗阻训练（WMD 6.60 mmHg，95%CI为4.98～8.23 mmHg）、低钠高钾盐（WMD 8.21 mmHg，95%CI为4.99～11.43 mmHg）以及多措施综合干预（WMD 4.63 mmHg，95%CI为1.32～7.94 mmHg）。这提示在临床实践中，个体化选择并合理组合不同的生活方式措施，可能最大化血压控制的获益。3.2 药物治疗进展 3.2.1 RH的传统药物治疗 在传统药物治疗方面，应用长效制剂并优化药物组合仍是RH管理的关键策略。正如前文所述，服药依从性差是RH患者治疗中的主要障碍之一。研究表明，相较于多种单片药物分开服用，单片复方制剂能够显著提高患者的长期用药坚持率，而这种改善与全因死亡风险的降低密切相关。此外，在药物选择上，当前指南推荐的标准三联治疗方案包括血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂、钙通道阻滞剂以及噻嗪类利尿剂。这一基础方案为大多数RH患者提供了有效的血压控制框架。然而，对于血压仍未达标的患者，替代的药物选择正在逐步进入临床视野。血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（angiotensin receptor-neprilysin inhibitor, ARNI）作为近年来兴起的药物类别，显示出潜在优势。在PARAGON-HF随机对照试验中，共有731例患者（15.2%）符合RH诊断标准。结果显示，在第4周和第16周时，ARNI组的收缩压降幅较缬沙坦组更为显著，分别达到4.8 mmHg[95%CI为（-7）～（-2.5）mmHg]和3.9 mmHg[95%CI为（-6.6）～（-1.3）mmHg]。此外，一项近期的网状荟萃分析同样提示，ARNI在降压效果方面较血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂更具优势。ARNI的临床价值不仅体现在降压效能上，还在于其对心衰和肾衰患者预后的改善。考虑到RH患者常合并严重的心肾并发症，这一特性使ARNI在难治性人群中的实用性和临床前景更为突出。 当标准三联方案仍无法实现血压控制时，可选择多种药物作为第四联治疗，包括盐皮质激素受体拮 抗 剂（mineralocorticoid receptor antagonist,MRA）、β 受体阻滞剂、α 受体阻滞剂以及袢利尿剂。其中，MRA在RH治疗中的地位尤为突出。多项研究证实了MRA的优势。例如，一项纳入285例RH患者的双盲、安慰剂对照交叉研究旨在探讨最优的第四联降压药物。结果显示，与安慰剂相比，螺内酯可显著降低收缩压，平均降幅为8.70 mmHg[95%CI为（-9.72）～（-7.69）mmHg，P＜0.01]，且显著优于多沙唑嗪（-4.03 mmHg，P＜0.01）和比索洛尔（-4.48 mmHg，P＜0.01）。值得注意的是，该研究还提示，在低肾素水平患者中，螺内酯的降压效果更加显著。类似地，另一项回顾性研究发现，在RH患者的治疗方案中加用螺内酯后，有78.4%的患者实现了动态血压达标。最新的网状荟萃分析进一步表明，在所有药物及介入治疗措施中，螺内酯在降低收缩压方面排名首位，效果最佳。因此，基于这些证据，国际指南已将螺内酯列为肾小球滤过率大于30 mL·min-1·1.73 m-²的RH患者首选的第四联降压药物。此外，若因药物可及性或耐受性问题无法使用螺内酯，艾沙利酮和依普利酮也可作为替代选择。 3.2.2 醛固酮合酶抑制剂 新型药物的研发也在不断推进，已全部汇总于（见表1）。随着对醛固酮在高血压发生、发展中作用的认识加深，醛固酮合酶抑制剂已成为新的潜在治疗靶点。 表1 最新的降压药物治疗临床研究汇总Table 1 Recent advances in antihypertensive drug therapy： a comprehensive review lorundrostat是一种高选择性的醛固酮合酶抑制剂，可通过直接阻断醛固酮的生物合成发挥降压作用，近年来已逐渐进入临床研究阶段。2023年的一项随机、安慰剂对照剂量探索试验首次证实了其临床可行性，200例接受超过2种降压药后仍未控制的患者均显示血压显著下降，尤其在低肾素、高醛固酮人群中效果明显。随后，Advance HTN研究发现，lorundrostat 50 mg在12周时较安慰剂可降低24 h平均收缩压7.9 mmHg，且疗效主要体现在基础用药种类较少（2种药物）的患者中，而在接受3种药物治疗的患者中，差异尚无统计学意义（P=0.06）。最新的Launch HTN研究研究纳入1 083例患者，且超过六成已使用3种以上降压药物，进一步验证其临床疗效。结果表明，50 mg的lorundrostat可使收缩压下降16.9 mmHg，而安慰剂组仅下降7.9 mmHg，2组差异9.1 mmHg[95%CI为（-13.3）～（-4.9），P＜0.001]。在安全性方面，该药耐受性良好，主要不良反应为高钾血症、低钠血症及eGFR下降。 baxdrostat是另一种近年来备受关注的醛固酮合酶抑制剂，其特点是直接抑制醛固酮合成，而不作用于盐皮质激素受体本身。早期药理学研究显示，baxdrostat具有约100∶1的高选择性，能够有效抑制醛固酮生成。然而，关于baxdrostat的临床研究结果并不完全一致。例如，BrigHTN研究表明，2 mg/d的baxdrostat可在12周显著降低收缩压11.0 mmHg[95%CI为（-16.4）～（-5.5），P ＜0.001]，且不良反应轻微（2例高钾血症停药后缓解）。但该结果未在另一项研究中得到验证。HALO研究纳入共249例RH患者，结果显示，与安慰剂组相比，任何剂量的Baxdrostat都不能显著降低患者的血压水平，未达到主要终点（P值为0.15～0.83）。研究者认为，患者血浆11-脱氧皮质酮水平升高（约15倍）可能干扰了降压疗效。今年公布的Baxdrostat Ⅲ期临床研究，进一步证实了其降压疗效。BaxHTN是一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照试验，共纳入794例RH患者。结果显示，与安慰剂相比，baxdrostat 1 mg组收缩压校正差值为-8.7 mmHg[95%CI为（-11.5）～（-5.8）]，baxdrostat 2 mg组 为-9.8 mmHg[95% CI为（-12.6）～（-7.0）]，2组差异均有统计学意义（P＜0.001）。此外，该药物安全性较好，治疗组仅14例（3%）患者出现血钾水平超过6.0 mmol/L，且没有出现重大不良事件。 尽管lorundrostat与baxdrostat都是醛固酮合成酶抑制剂，作用机制相同，但在药理特性上存在差异。具体而言，lorundrostat对CYP11B2的选择性更高，是CYP11B1的374倍，理论上可更好地降低激素紊乱风险。baxdrostat选择性稍弱，但优势在于半衰期更长（25～31 h），具备每日一次或隔日给药的潜力。在安全性方面，两者均可引起高钾血症，发生率lorundrostat略高。总之，2种药物均已完成从剂量探索、Ⅱ期验证到Ⅲ期大规模试验的循证路径，逐步确立其在RH中的潜在价值。 3.2.3 aprocitentan aprocitentan是马昔腾坦的活性代谢产物，也是首个获美国食品药品监督管理局批准用于治疗未控制性高血压的双重内皮素1受体拮抗剂（endothelin-1，ET-1)。其临床研发历程主要基于2项关键研究。在一项针对原发性高血压患者的Ⅱ期剂量探索研究中，aprocitentan（5～50 mg，每日1次）较安慰剂可剂量依赖性地降低坐位血压，其中25 mg剂量时降压效果最显著，平均下降9.9/7.0 mmHg。随后开展的Ⅲ期PRECISION研究进一步验证了其降压潜能。该研究共纳入730例RH患者，且随机接受25 mg aprocitentan或安慰剂治疗。结果显示，与安慰剂相比，aprocitentan 12.5 mg组和25 mg组在第4周的收缩压差异分别为-3.8 mmHg[97.5%CI为（-6.8）～（-0.8），P=0.004]和-3.7 mmHg[97.5%CI为（-6.7）～（-0.8），P=0.005]。更为重要的是，降压效果在长达44周的治疗期间及停药后4周内均得以维持。综上，aprocitentan作为新型双重ET-1受体拮抗剂，可在标准三联基础治疗的患者中进一步降低血压，并显示出良好的长期疗效与安全性，为RH管理提供了新的治疗选择。 3.2.4 zilebesiran 除上述药物外，还有一些新型分子靶向药物虽尚未在RH人群中开展研究，但早期结果已显示其降压潜能。zilebesiran是一种RNA干扰疗法，其作用机制为抑制肝脏血管紧张素原合成，从而阻断RAAS通路的上游环节。在Ⅰ期临床研究中，zilebesiran皮下注射治疗8周后平均收缩压下降超过10 mmHg，舒张压下降超过5 mmHg，且在配合低盐饮食下，降压效果更为显著。随后开展的Ⅱ期研究共纳入394例轻至中度高血压患者（平均基线血压140/80 mmHg）。结果显示，在第3个月时，各剂量组均可显著降低24 h动态平均收缩压：150 mg组下降14.1 mmHg，300 mg组下降16.7 mmHg，600 mg组下降15.7 mmHg（P＜0.001）。此外，zilebesiran最新的研究（KARDIA-2）于去年发布，进一步验证了其降压有效性。在3个月时，与安慰剂相比，在服用吲达帕胺、氨氯地平和奥美沙坦的基础上加用zilebesiran，收缩压分别平均降低12 mmHg、9.7 mmHg和4 mmHg，差异具统计学意义。值得注意的是，目前zilebesiran尚无在RH患者中的研究结果，但正在进行的KARDIA - 3试验（NCT06272487）正评估其在接受2～4种降压药物患者中的降压作用，未来有望为RH人群提供新的治疗选择。 3.2.6 其他治疗药物 此外，其他一些新型药物和靶点也展现出潜在的降压价值。tirzepatide是一种兼具胰高血糖素样肽-1受体和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体的双激动剂。临床研究表明，每周一次替尔泊肽治疗可使收缩压较安慰剂显著下降超过10 mmHg，该降压作用在伴有睡眠呼吸暂停的患者中同样得到验证（NCT05412004）。但对于注意的是，tirzepatide相关研究都是在超重或肥胖人群中的分析，尽管肥胖合并RH相当常见，但是正常体重的RH患者，tirzepatide的降压效果尚不明确。另一条降压的研究路径是激活利钠肽受体1（natriuretic peptide receptor-A，NPR-A)，该机制通过调节血管张力并促进钠排泄和利尿，从而达到降压效果。XXB-750是一种皮下注射的NPR-A激动剂，目前针对该药的2项临床研究已完成（NCT05562934和NCT04506645），但结果尚未公布。与此同时，多项正在进行的试验也可能为RH的治疗提供新的证据。例如，lorundrostat的开放标签研究（NCT05968430）正在探索其长期降压效应；而一种针对血管紧张素原的反义寡核苷酸疗法的临床研究（NCT04714320）则已纳入136例在至少3种降压药物治疗下血压仍未控制的患者，结果值得期待。3.3 RDN RDN作为一种新兴的非药物治疗手段，通过消融肾动脉周围的交感神经以降低血压。经过数十年的探索，该技术已逐渐被国际及国内指南纳入RH患者的管理策略之一。早期概念验证性研究提示，RDN具有降压潜能。2009年，一项纳入了45例RH患者的小规模开放标签研究首次评估了射频导管RDN治疗RH的效果，结果显示，6个月随访时平均血压下降22/11 mmHg。随后开展的Symplicity HTN-2试验进一步验证了其降压疗效。然而，这些研究受限于样本量小、缺乏盲法设计，可能存在偏倚。为克服上述不足，Symplicity HTN-3试验在更大样本（535例RH患者）中采用随机、单盲、假手术对照设计。结果显示，6个月时RDN组与假手术组在诊室收缩压（P=0.26）及24 h动态血压（P=0.98）方面均无统计学差异，引发了学界对该技术的质疑。此后，RDN进入技术改良阶段。新一代Spyral多电极导管不仅靶向主肾动脉，还覆盖分支与副血管。基于该技术的SPYRAL HTN-ON MED试验纳入80例服用1～3种药物后血压仍控制不佳的高血压患者，结果显示，当2组使用了治疗强度相似的抗高血压药物时，RDN组动态收缩压降幅显著高于假手术组（P=0.003 9）。 在初步证实RDN有效性后，我国学者亦开展了系列大规模临床研究。SMART试验采用随机、前瞻性、多中心、单盲、假手术对照设计，纳入220例高血压患者，其中超过50%患者入组时服用药物超过3种，结果显示RDN可显著减少患者的降压药物负担，并帮助达到目标血压水平。与此一致的是，由阜外医院蒋雄京教授主导的Iberis-HTN试验则表明，在接受标准化三联药物治疗仍未控制血压的中国患者中，RDN可进一步显著降低血压。与假手术组相比，RDN组在6个月时24 h动态收缩压降幅更大[-9.4 mmHg；95%CI为（-12.8）～（-5.9），P＜0.01]，同时诊室血压也均显著改善。此外，在另一项国产器械的研究中，采用假手术组对照，纳入205例至少服用2种降压药物的高血压患者，以探索RDN的降压效果。结果表明，术后6个月时，RDN组诊室收缩压和舒张压的降幅均显著大于假手术 组[收 缩 压 组 间 差 为-19.0 mmHg，95%CI为（-23.0）～（-15.0）；舒张压组间差为[-10.1 mmHg，95%CI为（-12.8）～（-7.4）；P＜0.001]。在24 h动态血压中，RDN组同样表现出更大幅度的下降，且在校正基线后差异依旧显著。在一项纳入18项研究、超过2 000例患者的荟萃分析表明，在至少3年的随访中，RDN能够持续并显著降低诊室收缩压（-23.0 mmHg）及24 h动态收缩压（-13.6 mmHg），且无需增加抗高血压药物，提示RDN在长期降压中的稳定作用。在安全性方面，RDN组与假手术组在不良事件发生率方面无差异，且较少出现严重肾功能损害或手术相关死亡，进一步验证了其安全性。 综上，RDN在多项临床研究中均展现出稳定的降压效果和良好的安全性，逐步确立了其在RH治疗中的地位。尽管目前高昂的费用仍限制了其在我国的普及应用，但RDN作为药物之外的重要补充治疗手段，仍展现出巨大的临床价值和发展潜力。六、结论与展望 RH仍是一种高患病率且负担沉重的临床难题。在诊断与评估中，核心在于高效、精准地识别真正的RH患者。应加强对高危人群的筛查，如有家族史、肥胖或代谢综合征者，建议定期血压监测与评估，以利于早期发现和干预。同时，继发性高血压病因的识别亦至关重要，尤其是PA。随着对PA患病率认识的加深，简化筛查流程、扩大筛查范围的理念逐渐受到重视。提高筛查意识不仅有助于发现更多真实RH患者，还能明确病因，从而改善血压控制并降低心脑血管风险。在治疗方面，深入探索发病机制，尤其是基因-环境相互作用及新型信号通路，有望为药物研发提供更多靶点。例如，炎症和免疫反应被认为可能在RH中发挥作用，未来有望开发针对炎症因子的新型治疗策略。此外，RDN已成为RH的重要干预手段，但其降压效果能否转化为长期预后获益、疗效个体差异及高昂成本带来的经济学问题，仍需大规模临床研究加以验证。最后，精准医学将成为RH管理的重要趋势。通过基因检测、生物标志物分析等方法，可实现个体化治疗，不仅提高降压疗效，还可能减少不良反应，为RH的长期管理提供新的方向。 贾晓周（线上就医：Doctor 100532)，毕业于河北医科大学，中西医结合、临床医学双学历，后于辽宁中医药大学附属医院进修，曾就职于辽宁航空航天附属医院，曾受聘于北京至道中医研究院任副院长，国家区域慢性呼吸系统病防治中心会诊专家（重庆）、《皇帝内经》东方哲学体系研究员、国家生活方式医学领域专家顾问，传统武式太极拳精英传承人，世界医疗健康管理协会会员，长年从事创新性医药领域及临床诊疗技术应用学术研究工作。     目前主要从事呼吸领域相关疾病临床诊疗进展、儿童生长发育及慢性骨病中西医联合诊疗领域科研工作，国内外先进特色诊疗技术挖掘及整理。曾参加中国咳嗽诊疗指南万里行巡讲，作为“气道炎症专场”特邀专家，2018年发起“中国基层咳嗽诊疗指南万里行”活动，2020年发起“中国基层儿童咳喘病全国巡讲”活动，2021年发起“中国基层慢病规范化诊治”全国巡讲活动，2023年新冠病毒感染及其并发症的临床规范化诊治方案更新，推进基层《新冠感染咳嗽专科门诊》、《呼吸慢病专科门诊》等专科门诊机构的建立，2025年进行关于儿童生长发育及慢性骨病中西医临床最新诊疗模式进展探究，深入研究“疏木六君子汤”“清肺汤等”在呼吸及相关肿瘤领域的应用进展，进一步提升最新生物制剂相关特效雾化治疗方案相关难治性、难愈性呼吸系统疾病治疗，推进基层“气道炎症计”呼出气一氧化氮精准化气道炎症水平测定及指导相关呼吸系统疾病中西医结合治疗方案。2026年致力于临床呼吸、消化及心脑血管常见慢病中西医结合MDT门诊建设工作，深入推进科研门诊与常规诊疗相结合的临床发展方向。立足于目前临床最新医学进展领域：阶梯式治疗方案、呼吸免疫治疗方案、上下气道同治治疗方案、精准化诊治治疗方案、常见病快速评估等及针对中西医结合临床一线指南推荐用药等做全面总结研究，以帮助更多的同仁完成科学、精准、规范的诊治，开展更多医疗领域学术交流会议，推进常见多发病的预防、科学的健康管理新理念。