Heart failure with mid range ejection fraction

IDF 2025微专辑扫描二维码可查看更多内容编者按：全球2型糖尿病（T2DM）患者半数以上为亚洲人群，其合并慢性肾脏病（CKD）风险高、进展快，传统治疗难以平衡肾功能保护与心血管风险控制。2025年国际糖尿病联盟世界糖尿病大会（IDF 2025）发布的基于FIDELITY研究的亚洲人群分析数据显示，非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（nsMRA）非奈利酮可通过减缓eGFR下降速度、改善白蛋白尿分期来延缓肾功能衰退，且安全可控，进一步夯实了其在T2DM相关CKD亚洲人群管理中的循证基础[1]。同时，德国亥姆霍兹中心糖尿病研究小组成员Oliver Schnell教授基于多项大型临床研究证据，系统阐述了非奈利酮在心肾疾病患者管理中的重要临床价值[2]。本文将详细介绍相关内容，并邀请山东第一医科大学第一附属医院廖琳教授进行精彩点评，供读者参考。FIDELITY亚洲亚组分析要点概览基于FIDELIO-DKD与FIGARO-DKD两项Ⅲ期试验的预设合并分析——FIDELITY研究证实，在已接受最大耐受剂量肾素-血管紧张素系统抑制剂（RASi）治疗的T2DM相关CKD患者中，非奈利酮较安慰剂显著降低心血管及肾脏复合终点风险[3]。IDF2025上公布的针对占研究总人群22%的亚洲人群（n=2858）的事后亚组分析，进一步揭示了非奈利酮延缓肾功能衰退的特异性获益[1]。显著减缓慢性eGFR下降速率：无论基线eGFR水平如何，非奈利酮较安慰剂均可减缓亚洲患者年化eGFR下降速度达1.08 ml/min/1.73m2。基线尿白蛋白肌酐比值（UACR）<300 mg/g与≥300 mg/g亚组的慢性eGFR下降斜率较安慰剂分别减缓0.46 ml/min/1.73m2（95%CI：-0.25~1.18）和1.35 ml/min/1.73m2（95%CI：0.62~2.07），后者获益更为明显（图1）。改善白蛋白尿分期：非奈利酮在亚洲患者中总体UACR下降幅度为34%，无论基线eGFR、UACR、收缩压、HbA1c水平如何、是否联用SGLT2i或GLP-1RA，治疗第4个月时UACR降幅达31%~42%。且非奈利酮可显著改善白蛋白尿分期，42.3%接受非奈利酮治疗的亚洲患者实现由大量白蛋白尿降至微量白蛋白尿，39.5%实现微量白蛋白尿“转阴”（即自30-30mg/g的“高水平白蛋白尿”降至30 mg/g以下的“正常水平”） （图2）。安全可控：非奈利酮组治疗相关高钾血症（20.2% vs. 12.8%）及血钾>5.5 mmol/L（15.6% vs. 7.6%）发生率高于安慰剂，但需住院或永久停药的重度高钾血症比例极低（≤1.8%），急性肾损伤发生率组间无显著差异（2.1% vs. 3.3%），提示整体风险可控。图1. FIDELITY研究亚洲患者慢性eGFR斜率变化及按基线UACR分层的慢性eGFR斜率变化图2. FIDELITY研究亚洲患者微量白蛋白尿“转阴“总体及各亚组情况nsMRA革新CKD治疗：非奈利酮的临床突破与全球指南推荐CKD对全球公共卫生构成严峻挑战，尤其与T2DM共病关联显著加剧了心血管及肾脏不良结局风险。本次大会上，Oliver Schnell教授通过汇总非奈利酮的多项国际多中心临床研究的循证证据，阐述了其临床价值，为T2DM相关CKD提供全新的治疗策略。作用机制：非奈利酮通过选择性阻断盐皮质激素受体（MR）过度激活，抑制肾脏及心血管纤维化与炎症反应，从病理生理机制层面延缓疾病进展。循证依据：FIDELITY汇总分析纳入13,026例T2DM相关CKD患者，其结果显示，非奈利酮较安慰剂显著降低心血管复合终点（心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中或心衰住院）风险达14%，并显著减少肾脏复合终点（肾衰竭、eGFR自基线持续下降≥57%或肾脏相关死亡）风险达23%。亚组分析证实，无论基线eGFR或UACR水平如何，其疗效保持一致。治疗4个月时UACR较基线降低32%，且疗效持续至研究结束[3]。FINEARTS-HF研究进一步扩展其应用至射血分数轻度降低/保留的心衰（HFmrEF/HFpEF）合并CKD患者，结果显示心血管死亡与总心衰事件复合风险降低16%[4]。指南推荐：2023年欧洲心脏病学会（ESC）指南推荐非奈利酮用于降低T2DM相关CKD患者的心血管事件及肾衰竭风险（Ⅰ类推荐，A级证据），并减少心衰住院风险（Ⅰ类推荐，A级证据）[5]。研究进展：正在进行的CONFIDENCE研究纳入T2DM合并CKD患者的多样化人群，比较非奈利酮与SGLT2i早期起始联合治疗相比单药治疗对延缓T2DM患者CKD进展的潜在影响[6]，其结果将为临床实践中的早期多机制联合用药提供坚实循证支持。专家点评廖琳 教授山东第一医科大学第一附属医院近年来，糖尿病肾病作为T2DM的主要微血管并发症，其治疗策略优化备受关注。本次IDF大会上公布的FIDELITY研究亚洲人群亚组分析，揭示了非奈利酮在延缓肾功能恶化及改善白蛋白尿方面的显著疗效与安全性，为这一高危人群管理提供了重要的循证依据。分析结果显示，非奈利酮可显著减缓慢性eGFR下降速度，提示非奈利酮基于抑制MR过度激活发挥的直接抗炎与抗纤维化效应，可有效延缓肾脏损伤。同时，无论患者是否联用SGLT2i或GLP-1RA，非奈利酮均能快速降低UACR（第4个月降幅31%~42%），促进患者微量白蛋白尿快速下降。这一双重获益模式不仅改善肾脏结局，还可能通过减少蛋白尿间接降低心血管事件风险。在对本团队既往开展的多项非奈利酮临床研究数据进行系统性评价和综述后，我们发现其心肾保护作用在不同种族间存在一定差异：亚洲人群表现出更为突出的肾脏获益，而非亚洲人群则显现出更显著的心血管获益[7]。值得注意的是，在肾功能受损（eGFR<60 ml/min/1.73m2）患者中，肾脏结局改善尤为显著。亚洲人群在UACR和收缩压等关键指标上展现出更优的下降趋势[8]。最新FIDELITY研究亚组分析结果与此前发现高度一致，进一步验证了非奈利酮在亚洲T2DM相关CKD人群中的独特价值——其在提供可靠肾脏保护作用的同时，兼具良好的安全性。除FIDELITY研究证实的非奈利酮在T2DM相关CKD患者中的良好肾心获益，近期发表的FINEARTS-HF研究数据显示非奈利酮可降低射血分数≥40%的心衰患者心血管死亡及心衰事件风险，心肾保护价值进一步扩展。即将完成的CONFIDENCE研究也将提供临床实践非常关注的非奈利酮与SGLT2i早期联合应用的积极数据，有望助力疾病多靶点早期干预新策略，结合个体化用药监测，实现“早筛早治，全程保护”的临床目标。专家简介廖琳 教授山东第一医科大学第一附院内科主任，学术带头人，二级教授山东大学、山东中医药大学、山东第一医科大学三所大学的博士和博士后导师山东省医师协会代谢病与康养分会、山东康复医学会内分泌及代谢病分会主任委员；中华预防医学会甲状腺防治分会主任委员（第一届）、山东省医师协会糖尿病分会主任委员（第一届）国家远程医疗专家委员会甲状腺分会、山东省医学会 糖尿病分会 、山东省医师协会、山东省预防医学会  四个学会的副主委BMJ（98分）等20多家英文杂志审稿专家，发表文章300篇，SCI发表英文文章130余篇，累计IF 390余分。曾获山东省科技进步一等奖、二等奖（第一位）、三等奖等主持国家自然基金（面上）5项、科技攻关计划等20余项基金科技部重点项目、国家自然基金及北京、上海、浙江等地基金及科技进步奖评审专家参考文献（上下滑动可查看）1.Daiji Kawanami, et al. Efficacy and safety of finerenone in Asian patients with type 2 diabetes and chronic kidney disease: A FIDELITY analysis. E-Posters BA2025-0702. Presented at the IDF World Diabetes Congress 2025.2.Oliver Schnell. NON-STEROIDAL MRAS FOR THE MANAGEMENT OF CKD – LEARNINGS FROM OUTCOME TRIALS. Symposium: Treatment – what have the RCTs taught us about the treatment of CKD in diabetes? Presented at the IDF World Diabetes Congress 2025.3.Agarwal R, et al. Eur Heart J. 2022; 43(6): 474-484.4.Solomon SD, et al. Engl J Med. 2024; 391(16): 1475-1485.5.Marx N, et al. Eur Heart J. 2023; 44(39): 4043-4140.6.Agarwal R, et al. Nephrol Dial Transplant. 2025 Feb 7: gfaf022.7.Li P, et al. Cardiorenal Med. 2024; 14(1): 227-234.8.Xu X, et al. J Diabetes. 2024; 16(6): e13566.声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。最新《国际糖尿病》读者专属微信交流群建好了，快快加入吧！扫描左边《国际糖尿病》小助手二维码（微信号：guojitnb），回复“国际糖尿病读者”，ta会尽快拉您入群滴！（来源：《国际糖尿病》编辑部）版权声明版权属《国际糖尿病》所有。欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站未经授权，禁止转载。

导读 作为心力衰竭（心衰）的常见并发症，高钾血症不仅影响患者预后，还会干扰肾素-血管紧张素系统抑制剂（RASi）、醛固酮受体拮抗剂（MRA）等药物的合理使用。如何预防和管理高钾血症、如何平衡心衰用药及高钾血症成为心衰临床管理的难题。 11月16日-18日，2024年美国心脏协会科学年会（2024 AHA）在芝加哥盛大召开。全球心血管领域专家学者汇聚一堂，线上线下联动，共同探讨心血管疾病最新研究成果与未来治疗方向。会上，围绕心衰患者高钾血症管理的多项研究陆续披露，现撷取最新资讯以飨读者。 心衰合并高钾血症优化管理前沿进展 MRA是心衰的基石治疗药物之一，被指南推荐用于射血分数降低的心衰（HFrEF）患者1。不同的MRA药物在心衰患者临床结局和高钾血症等安全性结局等方面是否存在差异呢？一项meta分析2对比了螺内酯与依普利酮在心衰合并高钾血症人群中的疗效和安全性，结果显示，相比螺内酯，依普利酮显著改善左心室射血分数，减少左心室收缩末期容积、舒张末期容积，降低全因死亡率。在男性患者中，依普利酮可减少心血管死亡或住院率，以及高钾血症和女性乳房发育不良事件，但无统计学差异，仍需相关临床研究进一步探讨和验证。 图1：依普利酮改善左心室射血分数更具优势 ARTS研究3证实非奈利酮对HFrEF患者血钾水平升高的影响显著小于螺内酯（P < 0.0001-0.0107），而ARTS-HF研究4则证实了非奈利酮在HFrEF患者中的具有与依普利酮类似的高钾血症风险，有4.3%和0.5%的患者血钾水平≥5.6 mmol/或>6.0 mmol/L，FINEARTS-HF研究5比较了非奈利酮与安慰剂在HFmrEF/HFpEF患者中的疗效和安全性，2024 AHA公布的一项研究分析了FINEARTS-HF中非奈利酮对血钾的影响，结果显示，与安慰剂相比，非奈利酮治疗1个月时对血钾的影响为+0.19（0.17-0.21）mmol/l，这一差异在试验期间持续存在，但不增加与高钾血症相关的住院风险，且两组均未出现高钾血症相关死亡。 图2：非奈利酮轻微增加HFmrEF/HFpEF患者血钾水平 MRA等指南指导的药物治疗（GDMT）带来了高钾血症挑战，低钠高钾饮食摄入也增加了高钾血症风险6，导致临床难以缩短指南与实践的差距。2024 AHA大会上，一项针对HFrEF合并高钾血症人群的单中心研究7比较了“Snak-Chat”跨学科干预方案（营养师远程监测优化MRA剂量）与标准护理方案的有效性。1年随访结果显示，与标准护理相比，“Snak-Chat”组达到MRA剂量优化的患者比例显著增加，左心室射血分数显著改善，心衰住院率显著降低，且未出现高钾血症或死亡事件的差异，提示营养师参与的跨学科优化MRA方案具有改善患者预后的优势。 图3：“Snak-Chat”干预方案优化MRA剂量，降低心衰住院率 心衰临床管理仍需破解高钾困局 慢性高钾血症患者往往存在导致血钾升高的基础疾病，如慢性肾脏病、长期服用RAASi类药物的疾病等1。一项队列研究8分析了心衰患者中肾功能障碍、使用GDMT与高钾血症发生率之间的关联，结果显示，心衰患者的高钾血症患病率随肾功能下降而增加，研究认为高钾血症不应作为启动或滴定GDMT的障碍，提出应进一步探索在心衰合并肾功能恶化的情况下提高GDMT利用率同时减少高钾血症的发生。 图4：心衰患者的高钾血症患病率随肾功能而增加 一项纳入超过400万例心衰住院患者的回顾性研究9分析了合并高钾血症心衰患者的预后，结果显示，合并高钾血症的心衰患者将面临更高的室颤和心脏骤停风险，平均住院时间更长、首次入院死亡率更高，多变量分析显示高钾血症是住院死亡的独立危险因素（调整后OR 1.9[1.8-2]，p<0.001）。研究提出应进一步探索新型钾结合剂是否可以改善患者结局。 既往EMPHASIS-HF10、BIOSTAT-CHF11等研究表明，高钾血症可导致心衰患者减量或停用RAASi药物，增加心血管风险，这可能是高钾血症导致不良预后的重要原因。2024 AHA大会公布的研究再次强调了GDMT的基石地位及管理高钾血症的重要性，而本次AHA大会也为临床解决心衰患者高钾血症管理问题带来破局方案。 快速、长期可行：优化心衰高钾管理新趋势 高钾血症风险令医生难以在HFrEF患者中充分使用MRA方案，钾离子结合剂是解决此类棘手问题、确保GDMT落实的可行办法。2024 AHA年会Late Breaking口头演讲重磅披露了REALIZE-K研究12结果，该研究是一项针对HFrEF合并高钾血症普遍/高风险患者的前瞻性、双盲、安慰剂对照试验，也是首个顺利完成的评估环硅酸锆钠（SZC）在此类人群中能否实现快速、长期持续优化MRA的RCT研究。 该研究共纳入366例患者，在开放标签导入（open-label run-in）期间，患者接受了螺内酯滴定（目标：50 mg/天），期间出现高钾血症的患者启动环硅酸锆钠（SZC）治疗。在SZC和螺内酯≥25 mg/天的治疗背景下维持正常血钾（血K+ 3.5-5.0 mEq/L）水平的患者被随机分为继续SZC组或安慰剂组。 研究主要终点为最佳治疗反应百分比（定义为随访1-6个月以来血钾正常、每天接受螺内酯≥25 mg且无高钾血症急诊就诊事件）。关键次要终点包括1）接受任何剂量螺内酯治疗、无高钾血症急诊就诊事件、血钾正常的患者百分比；2）每天接受螺内酯≥25 mg的患者百分比；3）首次高钾血症发作的时间（sK+>5.0 mEq/L）；4）因高钾血症首次减量或停用螺内酯的时间；5）6个月时的KCCQ-CSS。整体安全性终点为不良事件和严重不良事件、生命体征、体检和实验室检查。 在主要终点方面，与安慰剂组相比，SZC组的最佳治疗反应百分比更高（OR 4.45[95%CI 2.89-6.86]，P<0.001；估计%：71% vs. 36%），且在每次随机分组后随访中始终占有优势。排除随机分组时接受15 g剂量SZC（或安慰剂）患者或使用更保守的K+阈值来定义高钾血症（K+≥5.5 mEq/L而不是>5.0 mEq/L）时，SZC带来的最佳治疗反应百分比仍然更高（OR 4.82[95CI 3.03-7.08]，P＜0.001；OR 5.37[95CI 2.97-9.70]，P＜0.001）。 图5：SZC组的最佳治疗反应百分比更高 图6：每次随访中SZC组的最佳治疗反应百分比均更高 图7：调整变量后SZC组的最佳治疗反应百分比仍旧更高 在5个次要关键终点方面，与安慰剂相比，SZC改善了前4个：接受任何剂量螺内酯治疗、无高钾血症急诊就诊事件、血钾正常的患者比例（OR 4.58 [2.78-7.55]，P<0.001；估计%：58% vs. 23%）；螺内酯≥25 mg/天患者比例（OR 4.33 [2.50-7.52]，P<0.001；估计%：81% vs. 50%）；首次高钾血症发作的时间（HR 0.51[0.37-0.71]，P<0.001）；因高钾血症而首次减少/停止螺内酯剂量的时间（HR 0.37[0.17-0.73]，P=0.006）。 图8：次要关键终点对比 在整体安全性终点方面，SZC组与安慰剂组相比不良事件和严重不良事件风险类似。 REALIZE-K研究证实，在HFrEF合并高钾血症患者中，SZC能够在治疗1-6个月期间快速优化螺内酯剂量的情况下，显著增加正常钾血水平患者的百分比，并降低了高钾血症抢救事件和减量/停用螺内酯的风险，这种使用新型钾离子结合剂的策略，为平衡心衰患者MRA方案的临床获益与血钾升高风险带来全新解决办法。 2024 AHA也公布了回顾分析研究GALVANIZE Outcome13的结果，该研究显示，在接受RAASi治疗的患者中，长期使用SZC较短期使用SZC的高钾血症相关住院或急诊就诊率降低44%，高钾血症相关住院率降低41%，高钾血症相关急诊就诊率降低52%（p均<0.01）。这意味着长期SZC方案是一种改善患者结局、减轻患者负担、节约公共卫生资源的优选方案。 图9：长期SZC方案降低高钾血症相关住院/急诊就诊率 高钾血症作为心衰治疗中的一大挑战，限制了MRA等基石药物的应用，增加了患者心血管事件和死亡风险。通过合理使用MRA方案、营养师参与的个体化治疗策略，可有效降低高钾血症风险，确保患者能够接受指南推荐的最佳治疗方案，从而改善其长期预后。REALIZE-K研究的结果为临床寻找既能快速优化MRA方案，又能减少高钾血症风险和患者负担的管理手段提供了线索和参考。 参考资料： 1.《中华内科杂志》编辑委员会,et al.中华内科杂志, 2022,61(9) : 981-999. 2.Eplerenone: The New Standard in Heart Failure Management-Insights Into Improved Ejection Fraction and Reduced Mortality Compared to Spironolactone: A Systematic Review And Meta Analysis.2024 AHA.Presentation Number: Mo2153. 3.PittB,KoberL,PonikowskiP,etal.Eur HeartJ,2013,34(31):2453-2463. 4.SatoN,Ajioka M,etal.CircJ,2016,80(5):1113-1122. 5.Finerenone and Risk of Hyperkalemia in Patients with Heart failure with Mildly Reduced or Preserved Ejection Fraction 6.中国医师协会心血管内科医师分会心力衰竭学组,et al.中华医学杂志, 2021,101(42) : 3451-3458. 7.Breaking the Cycle: 'Snak-Chat' Intervention Transforms Heart Failure Management with MRA Optimization.2024 AHA.Presentation Number: MDP232. 8.Prevalence of Kidney Dysfunction and Hyperkalemia in a Specialized Heart Failure Clinic.2024 AHA.Presentation Number: MDP1213 9.Hyperkalemia In Patients With Heart Failure Correlates to Worse Inpatient Outcomes.2024 AHA.Presentation Number: Su1077 10.EschalierR, et al. J Am Coll Cardiol, 2013, 62(17):1585-1593. 11.BeusekampJC, et al. Eur J Heart Fail, 2018, 20(5):923-930. 12.Sodium Zirconium Cyclosilicate and MRA Optimization in Heart Failure With Reduced Ejection Fraction and Hyperkalemia: Main Results From REALIZE-K Randomized Controlled Trial 13.Hyperkalemia-Related Hospitalization Associated with Short-Term vs. Long-Term Outpatient SZC Therapy Among RAASi Users: The GALVANIZE Outcome study.2024 AHA.Presentation Number: MDP992 本材料由阿斯利康提供，旨在满足您的医学信息需求，仅供医疗卫生专业人士参考，不用于推广目的。 审批编号：CN-147868；有效期至：2025-2-20 END 医脉通是专业的在线医生平台，“感知世界医学脉搏，助力中国临床决策”是平台的使命。医脉通旗下拥有「临床指南」「用药参考」「医学文献王」「医知源」「e研通」「e脉播」等系列产品，全面满足医学工作者临床决策、获取新知及提升科研效率等方面的需求。

关注并星标CPHI制药在线 近日《中国心血管健康与疾病报告2023》发布，中国城市居民和农村居民中的心脏病死亡和脑血管病死亡在迅速上升，在2021年心脏病死亡都已经成为致死率首要原因。相对恶性肿瘤20年增长率反倒没有心脑血管相关疾病高，基本没有大的增长。《柳叶刀》（The Lancet）发表GBD 2021分析，2021年全球年龄标化死亡的主要原因首位是缺血性心脏病。 而心血管疾病是潜在心衰患者，目前中国人数超过3.3亿人，心衰是心血管疾病终末阶段，老龄化+慢性疾病高发背景下，心衰患者预计未来将持续。医疗水平提升，慢性疾病存活期延长，带来了更大的心衰患病风险，全球心衰负担未来将不断加重。 1.心衰疾病特征和分类 心衰可分为急性心衰、慢性心衰。左心室射血分数（LVEF）是衡量心脏功能的指标，表示左心室每次收缩时泵出血液的多少，依此又可以将心衰分为三种类型：射血分数降低的心衰（HFrEF），其特征是心脏在收缩阶段充分射出富氧血液的能力受到影响，LVEF≤40%；射血分数轻度降低的心衰（HFmrEF），是指射血分数在41%至49%之间的患者；射血分数保留的心衰（HFpEF），特征是心脏僵硬，使得左心室无法充分松弛以补充血液，从而导致充盈异常，LVEF≥50。我国心衰患病率呈逐年升高趋势，目前患病率1.3%，现患人数达1370万，其中射血分数降低的心衰（HFrEF，LVEF ≤ 40%）、HFmrEF（LVEF 41% ~ 49%）和HFpEF（LVEF ≥ 50%）的患病率分别为0.7%、0.3%和0.3%。 HFmrEF和HFpEF人群不断增长，很快成为心衰住院患者中的大多数。该类患者住院率和死亡率与HFrEF患者相似，一半以上的患者在 5 年内死亡。不同心衰人群的治疗需求存在差异，且针对HFmrEF的随机临床试验相对较少，而HFpEF则因基础心血管疾病不同及合并症多样，导致患者病理生理机制差异较大，临床管理极具挑战，且经研究证实可改善心血管结局的药物治疗非常有限。例如，基于相关研究，血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）和ARNI仅在部分LVEF 45%~57%的HFpEF患者中使用以降低心衰住院风险；TOPCAT研究显示，螺内酯未能降低HFpEF患者心血管死亡、心搏骤停和心衰住院的复合终点，仅在亚组分析中提示可降低心衰住院风险。 心衰是一个极为复杂的疾病，其病理生理机制涉及多个方面，包括心肌细胞的功能异常、神经内分泌系统的紊乱、血流动力学的改变等。同时，心衰患者的个体差异也十分显著，心衰可能因多种并发症而变得复杂，半数以上的患者同时患有肥胖、慢性肾脏病、糖尿病、高血压或房颤等疾病。心衰的症状可能包括头晕、气短、疲劳、睡眠障碍、胸部不适、水肿（脚和腿肿胀）以及慢性咳嗽或气喘。心衰的危险因素包括高血压、糖尿病、吸烟、既往心肌梗死和冠状动脉疾病。心衰机制的复杂性以及引起的并发征造成治疗药物研发的复杂性。 2.心衰药物临床试验终点 心衰药物临床试验终点的选择至关重要。20世纪70年代，心衰的治疗药物仅限于洋地黄和利尿剂，临床主要终点是症状的改善。20世纪90年代末的大规模试验显示，β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂以及血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂和钠-葡萄糖共转运体2抑制剂（SGLT2i）对HFrEF患者的生存有益，发现在改善症状、功能和运动耐力、住院率和安全性方面的效果是一致的。而在以往使用地 高 辛、米立农等正性肌力药物的研究中，虽然其可改善血流动力学特征、症状和运动耐力，但死亡率等不良结局的发生风险增加。 随着人们认识到心衰住院是死亡率、疾病严重程度和医疗负担的最重要标志之一，在近期的心衰临床试验中，心血管原因死亡或首次因心力衰竭住院的复合终点作为临床试验主要终点。心衰药物临床试验中常常使用"时间-事件"的方法和复合终点。一般来说,对于复合终点，各个成分的权重相等。但由于非致命事件往往比死亡发生更频繁，较不严重的结局(如住院)相对于较严重的结局(如死亡)对复合终点的驱动程度更大。因此,各个组成的相对重要性权重方法必须得到优化。至关重要的是，在复合终点中，死亡率增加等安全结局不应被发病率或住院率的改善所稀释或掩盖。 2018年4月19日国家药监局颁布《急性心力衰竭治疗药物临床试验技术指导原则》，规定疗效终点指标一般根据短期或长期疗效指标的变化来评估药物疗效。短期（从数小时到数天）疗效指标主要包括症状（呼吸困难）及体征的变化情况。急性心力衰竭患者死亡率（全因死亡，心血管死亡及猝死）较高，是最主要的有效性终点，其他有效性指标还包括心衰恶化及因心衰恶化再次入院率、院外生存天数（存活且未住院的天数），以及NT-proBNP等生物学标志物（目前生物学标志物作为替代指标的价值尚未被证实）。2023年10月30日国家药监局发布《治疗慢性心力衰竭药物临床试验技术指导原则（征求意见稿）》，规定慢性心衰的主要治疗目标是降低心血管死亡率以及预防临床状态恶化和住院，这些目标应作为慢性心衰新药开发的主要疗效评价指标。在特定患者人群中，心功能改善也可以作为主要疗效评价指标。改善慢性心衰患者的心功能、缓解症状和改善生活质量具有重要意义，但因这些指标测定难度更大且重现性较差，只有在达到主要治疗目标的情况下，才能合理解读这些指标。血流动力学指标的改善（如左心室射血分数、左心室重构和生物标志物）通常作为支持性疗效证据。 2019年6月27日FDA发布《心衰药物开发指南草案》指出，当前，FDA在批准一个心衰新药时，都会要求申请人提交这个药物在致死性方面的评估结果。但FDA指出，尽管改善生存结局对于一个心衰药物意义重大，但并不要求申请人必须证明一个药物在改善心衰患者生存方面的益处，而是希望申请人有足够多的证据能够确保药物不会增加死亡风险。FDA同时在指南文件中澄清说：死亡数据可以作为一个心衰新药临床试验的主要终点，或者安全性终点。当FDA基于药物对患者症状或机能的改善而做出审批决定时，FDA会根据其他3个因素来判定申请人是否需要额外提交药物死亡效应方面的数据： 1）在药理机制相似的药物中发现有死亡或其他安全性事件。 2）试验设定有药物暴露时间 3）该药物在与心衰高度相关人群亚组中发现有死亡或其他安全性事件。 尽管FDA承认生活质量和发病率可以作为药物疗效的标志，然而检测工具是不完 美的，生活质量的评分是主观的，以往的研究表明KCCQ评分和其他的终点（如6分钟步行距离、利钠肽水平）是弱相关性的。 3.心衰药物近年研发进展 心衰药研发经历频繁折戟，早期获批药物主要针对射血分数降低的心力衰竭患者（HFrEF）。2021年 2月16日，沙库巴曲缬沙坦（诺欣妥®）获得美国FDA治疗慢性心力衰竭的扩展适应症批准，成为全球首 个获批用于依据指南明确诊断的两种主要心力衰竭类型的治疗药物。适应人群既包括射血分数降低的心力衰竭患者（HFrEF），也包括许多射血分数保留的心力衰竭患者（HFpEF）。FDA基于PARAGON-HF研究数据的再分析以及其他相关证据批准该适应症的扩展，实际该研究结果显示相比缬沙坦，沙库巴曲缬沙坦使心血管死亡和心力衰竭住院的主要终点事件风险降低13%，但差异无统计学意义（RR=0.87，95%CI：0.75~1.01；P=0.06）。沙库巴曲缬沙坦对心血管死亡（HR=0.95，95%CI: 0.79~1.16）或总死亡（HR=0.97，95%CI：0.84~1.13）没有明显益处。预设的亚组分析显示，沙库巴曲缬沙坦可降低部分LVEF为45%~57% 患者（RR=0.78，95%CI：0.64~0.95）和女性患者（RR=0.73，95%CI：0.59~0.90）的心力衰竭再住院风险。可能FDA为了解决当时HFpEF患者无药可医局面批准沙库巴曲缬沙坦适应症扩展，适应症标签也指出对于左室射血分数（LVEF）低于正常值的患者，其获益最为明显，沙库巴曲缬沙坦曾备受争议。诺华2023年财报Entresto（诺欣妥）销售额破60亿美元，中国区业绩增长17%。 心衰药物治疗"金三角"长期占据HFrEF治疗一线不动摇，SGLT-2i问世打破了这一平衡。EMPEROR-reduced试验和DAPA-HF试验分别证实SGLT-2i药物恩格列净和达格列净可以降低HFrEF(≤40%)患者心血管复合事件风险，改善其长期预后，振奋结果引来巨大关注，随即不久被写入ESC最新心衰指南，与β受体阻滞剂，ACEI/ARB/ARNI，MRA组成HFrEF心衰一线新四联用药。不仅如此，2021年EMPEROR-Preserved试验率先证实恩格列净可以显著降低LVEF＞40%心衰患者主要复合终点事件发生率21%，该研究首次证实药物治疗可改善HFpEF患者人群预后，具有里程碑式意义。DELIVER试验则是达格列净向HFpEF治疗发起的挑战，幸运的是其同样取得阳性结果，降低HFpEF主要终点事件风险18%，证实SGLT-2i药物在HFpEF治疗领域的效果。在LVEF＞60%与LVEF＜60%心衰人群中达格列净均取得相似临床获益，这与恩格列净随LVEF升高治疗获益有所减弱趋势截然不同。进一步研究发现，EMPEROR-Preserved中与对照组相比全因死亡率和心血管死亡率没有差异，KCCQ评分、生活质量没有变化，利钠肽水平变化很小，突出当前临床试验的终点选择面临的挑战。 近期几个重磅药物公布心衰临床三期达到主要终点，诺和诺德经历近10年前利拉鲁肽心衰临床试验的失败，终于换道用于HFpEF患者，在STEP HFpEF试验证实，与安慰剂相比，司美格鲁肽2.4mg组的KCCQ-CSS 评分（评分越高，病症越轻）提高了7.9分（16.6分 vs 8.7分，p＜0.001）；6分钟步行距离提高20.3米（21.5米 vs 1.2米，p＜0.001）；血清CRP显著降低（-43.5% vs -7.3%，p＜0.001）。2024年8月31日诺和诺德发布了四项随机、安慰剂对照试验（SELECT、FLOW、STEP-HFpEF和STEP-HFpEF DM）事后汇总分析结果，司美格鲁肽降低了心血管死亡或心力衰竭事件复合终点的风险达31%，其中有5.4%（n=103/1914）的司美格鲁肽组患者发生事件，而安慰剂组则有7.5%（n=138/1829）患者发生事件，两组间具统计学显著差异（HR=0.69，95% CI：0.53-0.89；p=0.0045）。2024年9月20日，诺和诺德宣布2.4mg Wegovy（司美格鲁肽）获欧洲药品管理局人用药品委员会（CHMP）推荐批准用于治疗肥胖相关射血分数保留型心衰（HFpEF），神药再续传奇。CHMP此次推荐批准主要是基于两项III期研究（STEP HFpEF和STEP HFpEF-DM）的积极结果。该药物是第一款被推荐批准用于治疗心衰的GLP-1药物。司美格鲁肽和替尔泊肽展开全面的较量。因为不久之前的8月1日，礼来公司宣布替尔泊肽治疗射血分数保留心衰合并肥胖患者的三期临床SUMMIT达到主要终点，这标志着替尔泊肽在心衰治疗领域的重要进展。与安慰剂相比，替尔泊肽注射液能显著降低肥胖射血分数保留型心力衰竭（HFpEF）患者发生心衰相关事件的风险38%。9月1日，拜耳非奈利酮的FINEARTS-HF III期研究详细结果在2024年欧洲心脏病学会年会（ESC）发布，结果表明：与安慰剂相比，非奈利酮显著改善左心室射血分数（LVEF）≥40%的心衰患者的心血管结局。在32个月的中位治疗期中，非奈利酮将心血管死亡和总（首次和复发）心衰事件（定义为心衰住院或心衰急诊）的主要复合终点风险显著降低16%（相对风险降低，RR为0.84 [95% CI, 0.74-0.95; p=0,0072] ）。非奈利酮成为首 个在III期研究中被证实对常见心衰有确切心血管疗效的MR拮抗剂。基于上述积极结果，公司计划与美国FDA 讨论递交监管申请，扩展非奈利酮的适应症。值得注意的是该研究中心血管死亡和全因死亡的降幅均没有达到统计学意义，心衰恶化事件（无论按照全部事件计算还是按照首次事件计算）和心血管死亡的复合终点均具有统计学意义，而其他次要终点，如KCCQ-TSS、NYHA、肾脏复合终点、全因死亡的改变，均无统计学意义，进一步显示了心衰药物研发的复杂性。 4.展望 从以往获批的心衰药物临床结果来看，主要终点获益绝对值不高，很多药物次要终点无获益，还存在非常大未满足的临床需求。心衰疾病的复杂性、患病人群的复杂性造成临床试验研究及结果的复杂性，对药物临床获益的考量也需要思考，对于病情较重、功能严重受限或住院的患者，可能会选择以生命质量取代生命长度 (即一种药物治疗可能改善症状、功能和生活质量，但对生存率没有显著影响，甚至可能降低生存率)，同时需要减少临床试验变异性和提高准确性，而这对检查方法和工具提出挑战。期待革命性的心衰治疗重磅药物的到来。 参考资料        1. 国家心血管病中心《中国心血管健康与疾病报告2023》        2. Treatment for Heart Failure: Endpoints for Drug Development Guidance for Industry 2019，FDA        3. Paul W Armstrong et al. Vericiguat in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. N Engl J Med. 2020 ;382(20):1883-1893.        4. Pardeep S. Jhund et al. Dapagliflozin across the range of ejection fraction in patients with heart failure: a patient-level, pooled meta-analysis of DAPA-HF and DELIVER. Nat Med. 2022;28(9):1956-1964.        5. McMurray JJ et al. Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med. 2014 ;371(11):993-1004.        6. Anker SD et al. Empagliflozin in Heart Failure with a Preserved Ejection Fraction.N Engl J Med. 2021;385(16):1451-1461.        7. Packer M, et al. Cardiovascular and Renal Outcomes with Empagliflozin in Heart Failure. N Engl J Med. 2020 ;383(15):1413-1424.        8. Muthiah Vaduganathan et al. Finerenone in Heart Failure and Chronic Kidney Disease with Type 2 Diabetes: the FINE-HEART pooled analysis of cardiovascular, kidney, and mortality outcomes. Nat Med. 2024 Sep 1. Online ahead of print.        9. Javed Butler et al. Semaglutide versus placebo in people with obesity-related heart failure with preserved ejection fraction: a pooled analysis of the STEP-HFpEF and STEP-HFpEF DM randomised trials. Lancet. 2024 ;403(10437):1635-1648.  END END END END 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~