AGEN-2373

｜中肽生化内容团队编辑 近年来，多肽药物在不同治疗领域中的临床应用持续扩展，其研发形态也逐渐呈现出明显分化。从代谢相关疾病到肿瘤，再到炎症与免疫适应症，多肽不再以单一技术路径出现，而是被纳入到具体的临床开发路径之中，承担不同的治疗或技术功能。 回到已经注册的临床试验，可以更清楚地观察这一变化。2025 年在clinicaltrials.gov上注册，临床地点在美国的一系列多肽相关临床研究，覆盖了从早期探索到后期验证的不同阶段，涉及新抗原肽疫苗、放射性标记多肽、GLP-1 及相关代谢通路，以及口服环肽等多种形式。这些项目所体现的多肽在不同疾病领域和开发阶段中的最新具体应用方式（表1）。 需要指出的是，本文基于 ClinicalTrials.gov 数据库中 2025 年登记的多肽相关临床研究。所纳入的研究均满足以下条件：试验在美国开展，研究类型为干预性研究（interventional study），赞助方为产业方（industry sponsor），覆盖 I 期至 IV 期临床阶段。统计对象以单个临床试验登记为单位，不限于多肽新药。 表1. Clnicaltrials.gov上注册的2025年多肽临床研究（美国）一览表 1. 多肽疫苗在肿瘤中的应用 2025 年在美国注册的多肽疫苗相关临床试验，数量并不算多，但适应症选择高度集中，且每一个项目的设计逻辑都与所面对的肿瘤类型紧密相关。这些研究围绕不同肿瘤的生物学特征和既有治疗瓶颈，设定了相对明确的验证目标。 胆道癌 NCT06564623（mBTCvax，I 期）选择的适应症是晚期胆道癌。这一选择本身具有指向性。胆道癌总体突变负荷不高，对免疫检查点抑制剂的反应率有限，即便在联合免疫方案中，疗效提升空间也较为受限。在这一背景下，引入多肽疫苗的核心目的，并不是增强已有免疫治疗的强度，而是尝试解决一个更基础的问题：免疫系统是否能够被明确指向肿瘤特异的突变信息。 mBTCvax 采用来源于肿瘤驱动基因突变所产生的突变肽。这类抗原在正常组织中不存在，理论上能够降低免疫耐受带来的干扰。试验设计中将该疫苗与 PD-L1 抑制剂 durvalumab 及 CTLA-4 抑制剂 tremelimumab联合使用，意味着研究者默认单一免疫解除手段不足以支撑突变肽发挥作用。 从试验阶段和联合方案来看，该项目的重点并不在于临床缓解率，而在于突变肽在高度调节过的免疫环境中，是否能够诱导稳定、可检测的特异性免疫应答。这一设计更接近免疫生物学层面的验证，而非疗效竞争。 低级别胶质瘤 与胆道癌不同，NCT05609994（PEPIDH1M，I 期）所针对的低级别胶质瘤，在分子层面具有高度一致的特征。IDH1 突变在这一人群中高度富集，且突变位点相对固定，为突变肽疫苗提供了清晰的抗原来源。 该研究将 IDH1 突变肽疫苗与 IDH1/2 双重抑制剂vorasidenib 联合使用，其临床逻辑并非简单叠加两种作用机制，而是围绕肿瘤演化过程中的两个不同层面展开。一方面，小分子抑制剂直接作用于突变酶活性，抑制肿瘤代谢异常；另一方面，突变肽疫苗尝试在相对低度免疫抑制的脑肿瘤环境中，引入针对特定突变的免疫识别。 在这一适应症中，多肽疫苗的作用并非补救既有免疫治疗失败，而是作为分子分型明确背景下的探索性工具，用于评估突变特异免疫应答在中枢神经系统肿瘤中的可行性。这也是该项目选择 I 期、并将安全性与免疫反应作为主要观察重点的原因。 胰腺癌与结直肠癌 围绕 KRAS 突变展开的多肽疫苗研究，是 2025 年肿瘤多肽疫苗中最成体系的一组。 SPL mKRASvax（NCT06411691，I b 期）以及 NCT06782932（I/II 期）均将结直肠癌和胰腺导管腺癌作为主要适应症。这两类肿瘤的共同特征在于 KRAS 驱动突变高度常见，同时肿瘤微环境免疫抑制显著，传统免疫治疗效果有限。 在这些研究中，突变 KRAS 肽疫苗并未被放置在单一免疫检查点抑制剂背景下，而是与 PD-1 抗体 balstilimab 及共刺激通路抗体（如AGEN2373 或 botensilimab）联合使用。这样的组合反映出一个现实判断：在 KRAS 突变相关肿瘤中，仅依靠解除免疫抑制不足以放大突变肽信号，还需要通过共刺激途径增强 T 细胞活化。 NCT06782932 进一步引入了对照设计，将突变 KRAS 肽疫苗与 GVAX 全细胞疫苗分别用于新辅助或辅助治疗阶段。这一比较试图回答一个更具体的问题：在相同免疫调节框架下，基于单一突变信息的肽疫苗，与包含多种抗原的全细胞疫苗，在免疫应答质量和可控性上是否存在差异。 膀胱癌 NCT06529822 临床研究针对的是肌层浸润性膀胱癌，采用的是个体化定制的合成新抗原长肽疫苗。该项目处于 I 期，适应症选择和疫苗形式共同指向一个相对谨慎的应用场景：围绕肿瘤特异新抗原，在疾病负荷相对可控的阶段探索免疫应答。 与前述 KRAS 或 IDH1 项目不同，该研究并未聚焦单一驱动突变，而是基于个体肿瘤测序结果，筛选多个潜在新抗原并合成长肽形式。这种策略更强调覆盖面和个体化，而非靶点一致性。选择膀胱癌这一免疫治疗已有一定基础的适应症，也降低了探索性研究的系统风险。 2. 放射性配体多肽 与多肽疫苗主要围绕免疫应答展开不同，2025 年在美国注册的放射性配体多肽项目，临床关注点高度集中在药物本体的靶向能力、体内分布特征以及成像可解释性。在这一领域，多肽并不承担治疗功能，而是作为放射性示踪剂或先导配体，被用于验证靶点与疾病之间是否存在稳定、可重复的关联。 Evuzamitide：淀粉样蛋白沉积成像放射性多肽 在淀粉样蛋白相关疾病中，最具代表性的项目是 ¹²⁴I-Evuzamitide。该药物是一种能够特异性结合淀粉样蛋白的多肽，通过 ¹²⁴I 放射性标记后，用于 PET/CT 成像。在 2025 年注册的 II 期研究中，Evuzamitide 被用于评估既往存在腰椎管狭窄或腕管综合征患者的心脏及心外淀粉样蛋白沉积情况。 腕管综合征和腰椎管狭窄被认为是系统性淀粉样变性（尤其是 ATTR）可能出现的早期临床信号。将 Evuzamitide 用于这一人群，研究重点在于其是否能够在临床症状尚不典型的阶段，提供清晰、可量化的影像学证据。 在这一应用场景中，多肽的价值体现在其分子量较小、组织穿透性较强以及对淀粉样蛋白构象的选择性结合能力。与抗体类成像探针相比，Evuzamitide 更有利于降低背景信号干扰，并在心肌等致密组织中获得更高的信噪比。这也是该项目能够从早期探索推进至 II 期的关键原因。 LY4257496：靶向 GRPR 的实体瘤放射性配体多肽 在肿瘤相关放射性配体多肽中，礼来推进的 LY4257496 是 2025 年最具代表性的项目之一。该药物是一种靶向 Gastrin-Releasing Peptide Receptor（GRPR）的放射性配体多肽，目前处于 1a/b 期临床阶段，适应症覆盖乳腺癌、结直肠癌、前列腺癌和子宫内膜癌。 LY4257496 的临床设计横跨多个实体瘤适应症，这一策略本身就揭示了该项目的真实目标：系统性评估 GRPR 在不同肿瘤中的表达一致性与成像可行性。研究重点包括配体在体内的分布特征、肿瘤与背景组织的对比度，以及不同剂量条件下的安全性与成像质量。 在这一阶段，LY4257496功能定位是成像与靶点验证。这种循序推进的路径，反映出放射性配体开发中的一种理性策略：只有在靶点表达模式和体内行为被充分验证之后，才具备进入治疗性放射性配体（RLT）开发的基础。 多肽在这一项目中的优势，同样体现在快速血液清除、较低非特异性背景信号以及成像时间窗口可控等工程属性上。这些特征对于早期靶点验证尤为关键。 3. 代谢相关适应症 2025 年美国多肽临床试验中，代谢相关适应症占据了最明显的比重。这是因为以 GLP-1 为代表的一类多肽，已经完成了从机制探索到临床路径标准化的转变，开始被用于回答更复杂、更细分的临床问题。 VK2735 Viking Therapeutics 推进的 VK2735 是这一组项目中临床阶段最为靠前的代表之一。2025 年，该药物分别启动了针对肥胖症（NCT07104500）和2 型糖尿病（NCT07104383）的 III 期临床试验。将肥胖与 2 型糖尿病作为两个独立 III 期适应症推进，反映的是临床对这两类患者需求的区分：前者关注的是体重控制、代谢改善及长期耐受性，后者则需要在降糖效果之外，平衡低血糖风险与合并用药背景。 Tirzepatide 礼来的 tirzepatide 在 2025 年并未出现在探索性创新的位置，而是作为一个已经被广泛验证的多肽，进入了更细分的人群与更真实的临床场景。 值得注意的是，tirzepatide 被用于肥胖或超重合并 1 型糖尿病的人群（NCT06962280、NCT06914895），这本身就是一个高度谨慎的适应症选择。1 型糖尿病患者在胰岛素治疗背景下使用 GLP-1/GIP 双激动剂，对低血糖风险、剂量调整和代谢波动的要求远高于 2 型糖尿病人群。将 tirzepatide 推进到这一领域，意味着其安全性边界已经被认为足以支持更复杂的代谢干预。 此外，NCT06864026 进一步将 tirzepatide放入真实世界背景：在接受 IL-17A 单抗 ixekizumab 治疗的银屑病关节炎合并超重或肥胖患者中，评估其体重和代谢改善效果。这类研究关注在免疫疾病合并代谢异常的真实人群中，多肽治疗是否具备可操作性与可持续性。 这些试验共同体现出一个趋势：tirzepatide 已经被当作可跨疾病使用的代谢调节工具，而不仅限于传统意义上的降糖或减重药物。 Retatrutide 在代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）领域，礼来选择推进的是 retatrutide 与 tirzepatide 的组合路径（NCT07165028）。MASLD 本身并不是一个单纯的体重问题，而是涉及胰岛素抵抗、脂质代谢异常和肝脏炎症等多个层面的系统性代谢紊乱。 将 GLP-1/GIP 相关多肽引入这一适应症，意味着研发重点已经从体重控制延伸至代谢网络整体重塑。在这一场景中，多肽的价值并不取决于短期体重下降幅度，而在于其是否能够在长期给药中改善肝脏代谢指标，并与现有生活方式干预形成可叠加的治疗策略。 MET097 Metsera 推进的 MET097 处于 II 期临床阶段（NCT06897202），适应症为肥胖或超重合并 2 型糖尿病。这一定位介于VK2735 的 III 期注册路径与早期探索项目之间。 选择这一人群，意味着 MET097 的研发重点仍然集中在剂量探索、代谢指标变化以及耐受性评估上。相较于单纯肥胖或单纯糖尿病，合并人群对多肽治疗的耐受性与风险管理提出了更高要求，也为 II 期阶段提供了更具信息量的数据。 Avexitide 在多肽药物的代谢适应症相关的临床项目中，avexitide（NCT06747468）具有明显的差异性。该药物是一种exendin-4 类似物，但其临床用途并非激活 GLP-1 通路，而是用于胃旁路术术后低血糖（PBH）这一特殊适应症。 这一项目已经进入 III 期，说明该路径在前期研究中已经获得了较为明确的信号。PBH 的发生机制与 GLP-1 过度刺激密切相关，在这一背景下，GLP-1拮抗或调节策略成为一种针对病因的干预方式。avexitide 的存在本身提醒人们：随着 GLP-1 类多肽的广泛使用，其反向调节在特定临床场景中同样具有不可替代的价值。 Eloralintide 礼来在 2025 年启动的 eloralintide（NCT06916065）是一项 I 期研究，属于胰淀素类似物路径。相较于GLP-1 轴线，这一机制在临床上的成熟度明显较低。 将 eloralintide 放在肥胖适应症中进行早期探索，反映的是对多激素协同调节的持续兴趣。该阶段的研究重点在于明确其药代特征、安全性以及是否具备与现有代谢药物联合使用的潜力。 4. 炎症与自身免疫适应症 在 2025 年美国启动的多肽相关临床研究中，炎症与自身免疫适应症并未形成规模化扩张，但进入临床的项目具有高度聚焦的技术取向。这些研究围绕两个更为现实的问题展开：一是多肽是否能够突破长期依赖注射给药的限制，二是在慢性自身免疫疾病中，是否存在比广泛免疫抑制更精细的调节方式。 JNJ-77242113 JNJ-77242113 是一款靶向 IL-23 通路的口服环肽，目前已进入中重度银屑病的 III 期临床阶段。作为银屑病治疗中的成熟通路，IL-23 已经被多款注射型生物制剂反复验证，其在疾病控制中的作用边界相对清晰。 在这一背景下，JNJ-77242113 的研发核心转向了另一个层面：多肽是否能够在口服给药条件下，实现稳定、可预测的系统暴露，并支撑长期治疗需求。环肽结构的引入，本质上是为了解决传统线性多肽在胃肠道环境中稳定性不足的问题，通过构象约束提升分子耐受性，从而为口服途径提供工程基础。 进入 III 期临床，意味着该药物在早期研究中已经展示出可接受的安全性特征和相对一致的药代行为。在银屑病这样的慢性炎症性疾病中，治疗往往需要持续多年，给药依从性和患者负担成为影响真实疗效的重要因素。JNJ-77242113 所验证的，正是多肽在这一现实治疗场景中是否能够提供新的可行选项。 OPT101 与 JNJ-77242113 面向成熟炎症适应症不同，OPT101切入的是自身免疫疾病中更早期、也更基础的免疫调节问题。OPT101 是一款靶向 CD40L（CD154）通路的免疫调节多肽，目前正在 1 型糖尿病患者中开展 II 期临床研究。 1 型糖尿病的治疗长期以来以胰岛素替代为核心，针对免疫病因本身的干预手段相对有限。OPT101 的开发目标并非恢复已经丧失的β细胞功能，而是尝试在疾病进展过程中，通过调节免疫反应强度，延缓自身免疫攻击对残余β细胞的进一步破坏。 CD40–CD154 通路在 T 细胞与抗原呈递细胞的相互作用中发挥关键作用，是多种自身免疫反应放大的重要节点。OPT101 选择以多肽形式作用于这一通路，体现的是一种相对克制的干预思路：并不追求完全阻断免疫信号，而是通过调节实现免疫反应的重新平衡。这种策略在理论上有助于降低长期免疫抑制带来的系统性风险。 从临床设计来看，该 II 期研究重点关注安全性、耐受性和药代特征，并探索其对残余β细胞功能的早期影响。 5. 总结 基于 2025 年在clinicaltrials.gov注册，在美国展开的多肽相关临床试验，可以观察到多肽类药物在不同疾病领域中的应用呈现出明确分层。肿瘤相关研究主要集中于新抗原肽疫苗与放射性配体两条路径，分别用于免疫应答诱导与靶点表达及分布的成像验证；代谢相关适应症中的多肽项目已进入系统化开发阶段，多项研究推进至 III–IV 期，覆盖肥胖、糖尿病及其复杂合并人群；炎症与自身免疫领域的多肽研究则以给药方式和免疫调节精细化为重点，在既有治疗框架内开展验证。

TNF和TNFR超家族成员在 自免和癌症治疗中的研究进展 Nature Reviews Drug Discovery 文献分享|纯干货 引言 肿瘤坏死因子( tumor necrosis factor，TNF) 是1975年英格兰科学家 Carswell 等在被细菌内毒素感染或接种过卡介苗的小鼠血清中发现的一种物质，这种物质在体外也可以对多种肿瘤细胞产生毒性作用，能使肿瘤发生出血性坏死的同时又对正常细胞不产生伤害，故将之命名为肿瘤坏死因子。 TNF和TNFR超家族成员在免疫调节中扮演关键角色，它们的功能失调与自身免疫性疾病和癌症这两类疾病的发展密切相关。随着对免疫系统认识的不断深入，靶向TNFSF/TNFRSF的治疗策略成为研究热点，旨在通过调节这些分子的活性来恢复免疫平衡，为疾病治疗提供新途径。本文概述了TNF和TNFR超家族成员在自免和癌症治疗中的研究进展，包括已批准的生物制剂、临床研究中的药物、面临的挑战和机遇等内容。 TNF 和 TNFR 的结构与功能 人类的肿瘤坏死因子超家族（TNFSF）由18个人类基因编码产生20多种蛋白质，包括同源三聚体和异聚体等多种形式，与TNF受体超家族（TNFRSF）的29个受体相互作用，通过复杂的信号传导通路参与调节多种免疫和非免疫细胞的增殖、分化、激活及存活。TNFSF和TNFRSF的失调与多种疾病相关，如炎症、自身免疫性疾病以及癌症。 图1 TNFSF和TNFRSF的结构 TNF TNF是一种多效性细胞因子，以同源三聚体形式存在，具有TNF同源结构域。主要由活化的巨噬细胞、单核细胞和T淋巴细胞产生，其基因编码多种蛋白质形式，包括跨膜型和可溶型，通过与受体结合激活下游信号通路。 TNFR TNFR富含半胱氨酸，形成特定的结构域，其与配体结合后可通过不同机制调节细胞功能。TNFR超家族包含多个成员，如TNFR1和TNFR2等。TNFR1广泛表达于多种细胞类型，参与炎症和细胞凋亡等过程；TNFR2主要表达于免疫细胞，特别是调节性T细胞，在免疫调节中发挥重要作用。 TNF 和 TNFR 的相互作用机制 图2 TNF和TNFR的信号传导 信号传导通路 TNF与TNFR结合后，可通过多种信号传导通路发挥作用。例如，TNFR1通过招募TNFR相关因子（TRAF）adaptors形成复合物，激活下游的NF-κB和MAPK信号通路，促进炎症因子的产生；同时，也可通过死亡结构域（DD）adaptors激活细胞凋亡通路，诱导细胞死亡，释放炎症细胞因子如IL-1β等。TNFR2则主要通过激活NF-κB和PI3K-Akt等信号通路，促进细胞存活、增殖和免疫调节功能。 受体的调节机制 TNFR的活性受到多种因素的调节，包括受体的表达水平、受体的预聚集状态以及与其他分子的相互作用等。例如，TNFR1的预配体组装结构域（PLAD）可限制未结合配体的受体的自发激活，而TNFR2的表达在免疫细胞激活后会上调，增强其对TNF的反应性。 TNF和TNFR在疾病中的作用 图3 FDA 批准的 TNFSF - 基疗法 在正常生理状态下，TNFSF/TNFRSF成员参与免疫监视、免疫自稳和组织修复等过程，对维持机体健康至关重要。然而，当这些分子的表达或功能失调时，可能引发过度的免疫反应，导致炎症和自身免疫性疾病的发生；在癌症中，它们既可以促进抗肿瘤免疫反应，也可能被肿瘤细胞利用来逃避免疫监视或促进肿瘤生长、侵袭和转移。 01 在自身免疫性疾病中的异常调节 TNF和TNFR的异常调节在自身免疫性疾病的发生发展中起着重要作用。例如，在类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、银屑病、炎症性肠病（如克罗恩病和溃疡性结肠炎）等中，TNF、BAFF、CD40L等TNFSF/TNFRSF成员的异常表达或过度激活，可导致免疫细胞的异常活化和炎症因子的大量释放，进而破坏自身组织器官，引起疾病症状。因此，抑制这些过度活跃的分子成为治疗自身免疫性疾病的潜在策略。 图4 TNF 抑制剂的结构特点和 FDA 批准历程 02 在癌症免疫治疗的潜力与挑战 TNFRSF成员在癌症中的作用较为复杂。一方面，TNF可通过激活TNFR1诱导肿瘤细胞凋亡，具有一定的抗肿瘤作用；另一方面，TNF也可能促进肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移，以及诱导肿瘤血管生成。此外，TNFR2在肿瘤微环境中的免疫调节作用也备受关注，其激活可能增强免疫细胞的功能，但也可能被肿瘤细胞利用来逃避免疫监视。 图5 新型 TNFRSF 癌症疗法 TNF和TNFR在自身和炎症中的临床应用 表1 针对自免和炎症的TNFSF或TNFRSF临床研究 已获批药物及应用情况 TNF抑制剂：英夫利西单抗、阿达木单抗等多种 TNF 抑制剂广泛用于类风湿关节炎等疾病，可有效抑制炎症反应，但疗效因患者和疾病而异，且存在增加感染风险等副作用，在部分自身免疫病中疗效有限。 BAFF/APRIL抑制剂：贝利木单抗是首个获批用于治疗系统性红斑狼疮（SLE）的生物制剂，通过抑制BAFF活性发挥作用，对部分患者有效，但疗效在不同患者中存在差异；TACI-Fc 融合蛋白等也在相关疾病治疗中有一定效果。 RANKL抑制剂：地诺单抗可有效治疗骨质疏松症，其在炎症性疾病中的应用也在研究中，如类风湿关节炎、克罗恩病等。 临床研究中的药物及进展 CD40-CD40L：CD40L与CD40的相互作用在自身免疫性疾病中具有重要作用。早期针对CD40L的中和抗体因血栓栓塞风险而终止开发，新一代无Fc区域或突变的抗体构建体正在研究中，部分药物在类风湿关节炎、干燥综合征等疾病的治疗中显示出一定疗效，但总体临床益处尚不明显，可能需联合其他疗法。 OX40-OX40L：OX40L可驱动共刺激信号，其抑制剂在哮喘、溃疡性结肠炎等疾病的治疗中进行了研究。部分药物在中度至重度特应性皮炎治疗中取得了较好效果，但在其他疾病中的疗效尚需进一步探索。 DR3-TL1A：TL1A与DR3的相互作用与炎症相关，针对TL1A的中和抗体在溃疡性结肠炎和克罗恩病的治疗中显示出良好前景，部分药物已进入III期临床试验。 CD30-CD30L：CD30L与CD30的相互作用与多种免疫反应相关，阻断CD30-CD30L相互作用的药物正在研究中，首个针对CD30L的中和抗体已完成I期安全性试验，计划用于溃疡性结肠炎的治疗。 LTβR/HVEM-LIGHT/LTαβ：LIGHT 抑制剂在类风湿关节炎等疾病试验中未达预期，可能与 LIGHT 表达和作用复杂性有关，其在不同细胞中的功能及相关信号通路影响治疗效果和应用前景。 Fn14-TWEAK：TWEAK 抑制剂在类风湿关节炎和 SLE 治疗试验效果不佳，可能与 TWEAK 表达异质性等因素有关，在其他疾病如银屑病和特应性皮炎中可能有潜在治疗价值。 挑战与机遇 伴随诊断：需结合多种数据选择合适疾病适应症和患者，目前多数TNFSF成员相关数据有限，人工智能或有助于改进治疗策略，但基于生物标志物表达的患者选择至关重要。 联合治疗：单一TNFSF相互作用阻断可能不足以有效治疗疾病，联合治疗是未来方向，如靶向多个共刺激分子或不同免疫调节途径，但需考虑药物组合合理性和潜在风险。 临床试验设计：应根据药物作用机制设计更合理临床试验，包括选择合适终点和考虑治疗时间等因素，以提高针对TNFSF蛋白治疗的成功率。 TNF和TNFR在癌症中的临床应用 表2 TNFRSF 在癌症中的临床靶向作用 已获批药物及应用情况 CD30和BCMA靶向药物：布伦妥昔单抗（brentuximab vedotin）是针对CD30的抗体-药物偶联物，用于治疗淋巴瘤；伊沙妥昔单抗（idecabtagene vicleucel）和西达基奥仑赛（ciltacabtagene autoleucel）等CAR-T细胞疗法靶向BCMA，用于治疗多发性骨髓瘤。 临床研究中的药物及进展 4-1BB-4-1BBL：4-1BB激动剂在癌症免疫治疗中具有潜力，但第一代激动剂如乌瑞鲁单抗（urelumab）因毒性问题受到限制，第二代激动剂如AGEN2373、LVGN6051等正在研究中，显示出较好的安全性和耐受性，其疗效和安全性仍需更多临床试验验证。 OX40-OX40L：OX40激动剂在肿瘤免疫治疗中的疗效尚不一致，部分药物在临床试验中显示出一定的抗肿瘤活性，但也存在毒性和疗效有限的问题，目前正在优化药物设计。 CD27-CD70：CD27激动剂抗体如瓦利鲁单抗（varlilumab）在单药治疗中的疗效有限，联合治疗的效果也有待进一步提高，目前正在研究其他CD27激动剂。 GITR-GITRL：GITR激动剂在癌症免疫治疗中的临床试验结果不一，部分药物显示出一定的活性，但毒性和疗效仍需进一步评估，目前正在探索改进的方法。 CD40-CD40L：CD40激动剂如塞利昔单抗（selicrelumab）在联合治疗中显示出一定的潜力，尤其是与化疗或免疫检查点抑制剂联合使用时，其他CD40激动剂也在研究中。 TNFR2-TNF：TNFR2靶向抗体包括激动剂和拮抗剂/耗竭剂，正在早期临床试验中进行研究，其在癌症治疗中的效果仍需进一步观察。 LTβR/HVEM-LIGHT：LIGHT或HVEM激动剂在癌症治疗中的应用面临一些挑战，如受体广泛表达导致的脱靶效应等，目前正在研究提高靶向性的策略。 TRAILR-TRAIL：TRAIL受体激动剂在癌症治疗中的临床试验结果不理想，可能与肿瘤细胞对TRAIL介导的凋亡抵抗等因素有关，第二代激动剂正在研究中，部分药物在联合治疗中显示出一定的潜力。 FAS-FASL：Fas激动剂在癌症治疗中的应用受到限制，而阻断Fas-FasL相互作用可能更有前景，如阿苏纳塞普（asunercept）在胶质母细胞瘤和骨髓增生异常综合征的治疗中显示出一定的效果。 挑战与机遇 优化激动作用：有效激活TNFRSF成员面临挑战，需克服受体聚集和FcR结合等问题，开发更有效激动剂，同时平衡活性与毒性，提高治疗效果。 TNFSF 受体表达：受体在细胞上的表达对免疫治疗成功至关重要，需研究提高受体表达水平的方法，如联合治疗或开发新型药物，以增强免疫细胞对肿瘤的反应。 脱靶活性：防止在健康组织中的毒性是癌症治疗关键问题，需开发更具特异性的药物或联合治疗策略，减少脱靶效应，提高治疗安全性和有效性。 联合治疗：TNFRSF导向的药物试验已与多种标准治疗方法联合进行，但需基于生物学原理选择更合理联合治疗方案，以提高疗效并减少不良反应。 总结 目前已有多种针对TNFSF或TNFRSF成员的生物制剂获批用于自身免疫性疾病和癌症治疗，众多药物正在临床试验中。尽管在靶向这些超家族方面取得了一定进展，但仍面临诸多挑战，如优化药物设计、确定患者亚群、提高治疗效果和减少副作用等。未来需要进一步研究以充分发挥靶向TNFSF/TNFRSF在疾病治疗中的潜力。 关于仁域生物 成都仁域生物成立于2019年1月，是一家专注新抗体分子开发的平台型公司。公司核心团队在抗体发现领域深耕多年，建立了一套高效的基于噬菌体展示技术的全人源抗体和纳米抗体开发平台，以及一个现代化的骆驼和羊驼养殖免疫基地。 截至2024年累计建成了超万亿级全人源scFv抗体库、5000+天然野生骆驼PBMC来源的超万亿级天然骆驼纳米抗体库（VHH），提供14天、100%成功率的优质候选抗体开发服务。能为国内外生物医药公司和科研机构提供更高质量得人源抗体分子和驼源纳米抗体开发服务。 科研专用：万亿级天然抗体库产品 （一步到位，轻松搭建基因工程抗体平台） 2024.10~12月产品限量供应 protocol 获取 / 产品咨询 邮箱｜find@renyubio.com 电话｜19136178673 地址｜成都市经开区科技产业孵化园 参考文献  Croft M, Salek-Ardakani S, Ware CF. Targeting the TNF and TNFR superfamilies in autoimmune disease and cancer. Nat Rev Drug Discov. 2024 Oct 24.  关注我们，持续更新相关内容