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再下一城！美国时间4月22日，传奇生物宣布，欧盟委员会已批准CARVYKTI（西达基奥仑赛）用于治疗复发和难治性多发性骨髓瘤成人患者，这些患者既往至少接受过一线治疗（包括一种蛋白酶体抑制剂（PI）和一种免疫调节剂（IMiD）），在最后一次治疗出现疾病进展并且对来那度胺耐药。此前，美国食品药品监督管理局（FDA）于4月5日批准CARVYKTI用于治疗既往接受过至少一种治疗（包括一种PI和一种IMiD）且对来那度胺耐药的复发或难治性多发性骨髓瘤成人患者。从去年的业绩来看，Carvykti总销售额达到5亿美元，同比增速273%，成为全球CAR-T市场最大的黑马。优异的成绩，也带动了母公司金斯瑞的财报增长。据金斯瑞2023年度业绩报告显示，其全年收益增至8.4亿美元，同比增长34.2%。考虑到去年的CXO寒冬，金斯瑞的表现不可谓不出挑。今年第一季度刚过不久，又在短时间内连续攻下美国、欧盟全球两大主要市场，传奇生物2024年的业绩想必也不会低。市场普遍预计，Carvykti的销售额有望在2024年突破10亿美元。可尽管发展可以说一帆风顺，但接下来，传奇生物如果在国内获批，或将要面临两大挑战。一是“卷”，随着今年3月科济药业的CAR-T疗法泽沃基奥仑赛注射液（赛恺泽）正式获批上市，全球上市的CAR-T疗法数量已经达到了11款之多，仅在国内，目前就有5款CAR-T产品在相互竞争，“内卷”态势已然相当剧烈。二是“价格”竞争，究其本质，这也是内卷带来的结果。去年11月，合源生物的纳基奥仑赛获批上市，定价99.9万元，打破了“百万定价门槛”。不但引发了市场关于CAR-T疗法降价的讨论，也无形中压低了后来者的价格空间。今年初，复星凯特又宣布推出了“按疗效价值支付计划”，开始探索“按疗效付费”的模式：符合条件的患者在使用奕凯达治疗后，若未能达到完全缓解（CR），将获得最高60万元的返还。国内药企的竞争虽说激烈，至少还在可控范围内。更可怕的是来自美国、印度、巴西等国的“白菜价”CAR-T。今年3月，美国一家非营利组织Caring Cross宣布与巴西卫生部所资助的基金会Fundação Oswaldo Cruz (Fiocruz)达成合作，共同开发用于白血病、淋巴瘤和艾滋病相关的CAR-T细胞疗法。第一个CAR-T疗法项目预计仅3.5万美元/针，换算成人民币，仅25万出头。以仿制药著称的印度速度更快。早在去年10月，印度公司ImmunoACT推出了其首款CAR-T产品靶向CD19的NexCAR19，根据外媒报道，NexCAR19的单次治疗费用亦仅在3万-4万美元左右。反观国内，由于定价昂贵，市场教育不足，CAR-T产品的销售增速依然不及预期。规模上不去，导致进口设备和载体等材料无法形成规模效应，价格下不来，相互影响，形成恶性循环。“内忧外患”下，我国已经出现了第一个CAR-T企业破产案例：4月9日，全国企业破产重整案件信息网发布的一则公示显示，南京蓝盾生物科技有限公司（简称“蓝盾生物”）因不能清偿到期债务，南京市栖霞区人民法院于2024年1月15日做出(2024)苏0113破14号民事裁定书，裁定受理债务人蓝盾公司破产清算一案。这家2018年成立的公司，曾一度拿下国内首家获批开展临床治疗复发难治型卵巢癌的CAR-T品种，而今的命运，难免令行业唏嘘不已。如今医药寒冬还没过去，产业界“一半海水一半火焰”的两极分化趋势却愈发明显。接下来，谁会一路高歌？又有谁会黯然出局？CAR-T的未来究竟在哪？欢迎在4月12日（本周五）18:00关注E药经理人与东北证券共同推出的【CM10周周谈】直播栏目。

来源：药渡撰文：天际微步    编辑：哦呼前不久，FDA批准了传奇生物的CARVYKTI（西达基奥仑赛）用于复发或难治性多发性骨髓瘤患者的二线治疗，而此前该款CAR-T药主要用于四五线治疗。这意味着CAR-T将可以用于前线治疗，是除了首选药物之后的第二佳可选择方案，覆盖患者人群或将翻几倍。这也是全球首个获批用于多发性骨髓瘤患者二线治疗的CAR-T，其他几家公司的竞品都还处于四五线治疗。之所以传奇生物的产品能最快推向前线治疗，原因在于其临床治疗数据在各家产品中表现最佳，包括缓解率、副作用等方面。所以，本文来盘点看看各家CAR-T产品的疗效数据，是否真的实现了血液瘤的治愈？以及谁的产品在现有适应症上治疗效果最佳？PART.01血液瘤的传统治疗药物？目前CAR-T产品主要是针对多发性骨髓瘤（MM）、B细胞淋巴瘤 (LBCL)、急性淋巴细胞白血病（r/r B-ALL）这3类血液瘤适应症，靶向CD19和BCMA。多发性骨髓瘤（MM）：多发性骨髓瘤是一种难治性的恶性浆细胞疾病，约占所有血液肿瘤10%。强生的达雷妥尤单抗是全球首个获批上市的人源化抗CD38单抗，是目前治疗多发性骨髓瘤主用用药手段之一，除此之外，赛诺菲的CD38单抗艾沙妥昔单抗（Sarclisa）也是常用药物，但是艾沙妥昔单抗的销售额远远不及达雷妥尤单抗。B细胞淋巴瘤 (LBCL)：淋巴瘤是血液肿瘤中发病率最高的一类肿瘤。从药物类型看，目前淋巴瘤的治疗方法十分广泛，包括CD20单抗、CD20xCD3双抗、BTK抑制剂、PI3Kδ抑制剂等。罗氏研发的靶向CD20的利妥昔单抗（美罗华），于1997年获美国FDA批准上市。目前，利妥昔单抗结合传统化疗，是覆盖全线MCL（套细胞淋巴瘤）治疗、全线DLBCL（弥漫性大B细胞淋巴瘤）治疗和所有FL（滤泡性淋巴瘤）治疗的主流疗法。急性淋巴细胞白血病：急性淋巴细胞白血病是目前临床上较为常见的血液系统恶性肿瘤之一。从销量数据看，利妥昔单抗、盐酸多柔比星、格列卫（甲磺酸伊马替尼）是目前销量最高的白血病治疗药物。单一药物治疗效果有限，因此化疗±自体造血干细胞移植仍旧是白血病的基石疗法，能够有效延长患者的总生存期（OS）。然而，传统的化学药或抗体治疗药物的问题在于，复发率高，难以治愈。多发性骨髓瘤通常5年复发率为50%左右，弥漫大B细胞淋巴瘤也是50%左右的患者可能会出现复发。尤其对于晚期或者重症的患者，治愈率更低。因此，这些血液瘤临床上是亟需新的更有效的疗法，来解决复发性、难以治愈的问题。PART.02不同CAR-T产品疗效对比截止2024年4月，国内外已有12个CAR-T产品获批上市，数据显示，CAR-T对于血液瘤治疗效果明显，不同产品在患者疗效、副作用等方面也有一定差异。例如对于成人复发性淋巴瘤患者，CAR-T细胞疗法能够使40%-54%的患者达到完全缓解（CR，complete responses），接受其他治疗方法的完全缓解率（CR%）仅7%。整体而言，国内外的CAR-T产品的客观缓解率ORR（肿瘤明显缩小或消失）都能达到70%以上，无论是客观缓解率还是副作用，CAR-T产品数据均优于曾经前线治疗药物的数据，这表明CAR-T药物的确大幅度提升治愈率。从适应症来看，多发性骨髓瘤缓解率相对B淋巴细胞瘤和白血病更高，最高能达到98%（传奇生物）。从具体产品来看，传奇生物Carvykti和驯鹿生物的福可苏对于多发性骨髓瘤的客观缓解率最高，分别达到98%、96%。复星凯特的奕凯达对于B淋巴细胞瘤的缓解率最高，为83%。图1.全球CAR-T上市产品(注：ORR指的是客观缓解率，学术说法为通常肿瘤体积缩小达到30%并能维持4周以上的患者比例，即完全缓解(CR)和部分缓解(PR)的比例之和，ORR越高说明使用该治疗方法达到肿瘤缩小的患者越多。)PART.03国内企业CAR-T产品临床疗效数据目前国内企业上市的有5款产品，包含传奇生物，来源于中国企业的就有6款。复星凯特于2017年引进Yescarta技术授权并在国内率先实现商业化落地，随后药明巨诺引进美国Juno技术合作开发的瑞基仑塞。传奇生物自主研发的西达基奥仑塞，成为首个申请美国上市的中国CAR-T。除外上述三家头部企业，还有合源生物、科济药业等多家公司的产品陆续上市。传奇生物的Carvykti根据之前在2021美国血液学会(ASH)年会上提交的22个月的中位随访数据，97例接受CARVYKTI™治疗的患者维持缓解，83%的患者在中位随访时间28个月时达到严格的完全缓解 (sCR)。Carvykti的总缓解率（ORR）达98%，高于竞争对手百时美施贵宝（BMS）的Abecma的73%，成为该适应症领域best in class的CAR-T产品。2024年4月5日，研究表明，与泊马度胺、硼替佐米和地塞米松（PVd）或达雷妥尤单抗、泊马度胺和地塞米松（DPd）这两种标准治疗方案相比，CARVYKTI®能显著改善既往接受过一至三线治疗的复发且来那度胺耐药的多发性骨髓瘤成人患者的无进展生存期（PFS），该结果具有统计学和临床意义。复星凯特的奕凯达基于国内外的研究数据显示，阿基仑赛注射液治疗复发难治性大B细胞淋巴瘤的总缓解率（ORR）为83%，完全缓解（CR）率为58%，中位总生存期（OS）为25.8个月，中位随访51.1个月，OS率可达44%。2023年6月发布的一项中国多中心真实世界研究数据显示，奕凯达对中国境内复发难治性非霍奇金淋巴瘤患者的真实世界疗效，12个月总生存率高达84.3%，最佳总缓解率达83.2%，最佳完全缓解率为58.4%。药明巨诺的倍诺达2020年美国血液学会（ASH）年会公布的数据，瑞基奥仑赛注射液在58例可评估有效性的患者中，最佳客观缓解率为75.9%，最佳完全缓解率为51.7%。中位随访时间8.9个月，未达到中位总生存期（OS），6个月缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）和OS分别为60.0%、54.2%和90.8%。驯鹿生物的福可苏截至2022年12月31日，在疗效可评估的103例受试者中，总体缓解率（ORR）为 96.1%（99/103），其中91.3%（94/103）受试者达到非常好的部分缓解及以上（≥VGPR），严格意义的完全缓解/完全缓解（sCR/CR）率为77.7%（80/103）。根据2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布的长期随访数据，福可苏（伊基奥伦赛注射液）对于既往无BCMA CAR-T治疗史的患者总体缓解率（ORR）高达98.9%，完全缓解率/严格意义的完全缓解率（CR/sCR）为78.7%。合源生物的源瑞达在2022年美国血液学会（ASH）上，合源生物报告了纳基奥仑赛注射液（赫基仑赛注射液）治疗成人r/r B-ALL的关键性临床试验数据。临床数据显示，总体缓解率（ORR）达82.1%，CR（完全缓解）率达66.7%。3个月时和3个月内达CR或CRi患者中MRD阴性率分别为92%和100%。科济药业的赛恺泽根据2022年美国血液学会公布的试验结果，共有102例R/R MM患者接受了剂量为150×106 CAR-T细胞的泽沃基奥仑赛注射液治疗。结果显示，截至2022年8月16日，102例患者的中位随访时间为9个月，ORR为92.2%，VGPR及以上缓解的比率为85.3%，CR/sCR的比率为45.1%。PART.04总结客观缓解率ORR主要看肿瘤是否缩小，缩小了多少，是评估病人治疗究竟有没有效的直观办法。仅从客观缓解率这一项指标来看，疗效最佳的是传奇生物的Carvykti，甚至还优于国外的产品。但是从病人的整个疗效获益来看，比如延长了几个月寿命，安全性及副作用等，还需要结合其他指标来进一步评价。参考资料：1、盘点国内CAR-T产品的上市历程：科济CAR-T再领创新风潮！https://bydrug.pharmcube.com/news/detail/1d3e98237d2884f29730bc6c7ed52ed1*声明：本文仅是介绍医药疾病领域研究进展或简述研究概况或分享医药相关讯息，并非也不会进行治疗或诊断方案推荐，也不对相关投资构成任何建议。内容如有疏漏，欢迎沟通指出！AACR年会透露出的小分子肿瘤学药物前景强生Q1强势开局：营收超200亿美元，Carvykti飙升118%！巴瑞替尼专利攻防，晶型专利迎来无效挑战点击蓝字 关注我们