JOURNAL/nrgr/04.03/01300535-202606000-00056/figure1/v/2026-02-11T151048Z/r/image-tiffCerebral small vessel disease is a major vascular contributor to cognitive impairment and dementia. However, there remains a lack of effective preventative or therapeutic regimens for cerebral small vessel disease. In this study, we investigated the potential therapeutic effects of MCC950, a selective NOD-like receptor family pyrin domain-containing protein 3 inhibitor, on cerebral small vessel disease pathogenesis and cognitive decline in spontaneously hypertensive rats. Our results showed that chronic administration of MCC950 (10 mg/kg) to spontaneously hypertensive rats inhibited NOD-like receptor family pyrin domain-containing protein 3 inflammasome activation, thereby considerably suppressing the production of pyroptosis executive protein gasdermin D and pro-inflammatory factors, including interleukin-1β and -18. A decrease in astrocytic and microglial activation was also observed. We also found that MCC950 significantly inhibited autophagy. More importantly, behavioral assessment indicated that MCC950 administration ameliorated impaired neurocognitive function, which was associated with improvements in neuropathological hallmarks in the cerebral small vessel disease brain, such as blood‒brain barrier breakdown, white matter damage, and endothelial dysfunction. Thus, our findings revealed that the NOD-like receptor family pyrin domain-containing protein 3 inflammasome is a key contributor to the onset or progression of cerebral small vessel disease and suggested the potential of NOD-like receptor family pyrin domain-containing protein 3-based therapy as a potential novel strategy for treating cerebral small vessel disease.

2026-04-01·EXPERIMENTAL EYE RESEARCH

TLR9-mediated activation of the NLRP3 inflammasome in Fusarium solani-induced keratitis

Article

作者: Wang, Bing ; Zhang, Yani ; Tang, Hanfeng ; Lin, Yi ; Hu, Jianzhang ; Zhang, Yanqing

Toll-like receptor 9 (TLR9) is a crucial innate immune receptor that recognises pathogenic DNA and initiates downstream inflammatory signaling, yet its function in fungal keratitis remains poorly defined. This study aimed to clarify the specific role of TLR9 in Fusarium solani (F. solani) -induced keratitis and to provide mechanistic insights for targeted therapy. A murine model of F. solani keratitis was established to examine the expression and regulation of TLR9 and NLRP3. RNA sequencing, quantitative real-time polymerase chain reaction (qRT-PCR), Western blotting, and immunofluorescence were used to assess gene and protein expression. The activities of TLR9 and NLRP3 were modulated by adeno-associated virus short hairpin RNA (AAV-shRNA), small interfering RNA (siRNA), and pharmacological agents (Nig and MCC950). Disease severity and histopathological alterations were evaluated by slit-lamp examination, clinical scoring, and hematoxylin-eosin staining, while protein interactions were analysed through molecular docking and immunocolocalization. TLR9 and NLRP3 were markedly up-regulated in F. solani-infected corneas. TLR9 silencing suppressed nuclear factor κB (NF-κB) and NLRP3 activation, thereby mitigating corneal inflammation, reducing stromal oedema, limiting inflammatory cell infiltration, and lowering IL-1β production. Pharmacological inhibition of NLRP3 with MCC950 produced similar protective effects, whereas activation by nigericin reversed these benefits. In conclusion, TLR9 functions as a pivotal upstream regulator of the NLRP3 inflammasome in F. solani keratitis. These findings uncover a mechanistic link between TLR9 signaling and inflammasome-mediated inflammation, highlighting TLR9 as a potential immunomodulatory target for fungal keratitis therapy.

2026-04-01·TISSUE & CELL

Melatonin attenuates chronic obstructive pulmonary disease by suppressing NLRP3-mediated pyroptosis in alveolar macrophages

Article

作者: Zhang, Tingting ; Shi, Meng ; Huang, Sha ; Wang, Zhe ; Li, Xiaofeng ; Liu, Xiaoju

Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is characterized by airway inflammation and emphysema and is induced primarily by cigarette smoke (CS) exposure. Emerging evidence suggests that alveolar macrophage (AM) pyroptosis contributes to COPD pathogenesis; however, the underlying mechanisms are incompletely understood. Moreover, although melatonin is known to have therapeutic potential for COPD, whether the regulation of AM pyroptosis contributes to its therapeutic effects remains unclear. Here, we investigated the mechanism by which AM pyroptosis participates in COPD airway inflammation and the effect of melatonin in CS-induced COPD model mice and cigarette smoke extract (CSE)-stimulated MH-S cells. Our in vivo experiments revealed that melatonin treatment improved lung function and alleviated emphysema and airway inflammation in COPD mice. Additionally, elevated AM pyroptosis and increased NLRP3 inflammasome activation were observed in COPD mice, and both of these changes were mitigated by melatonin treatment. Further in vitro experiments demonstrated that melatonin inhibited NLRP3 inflammasome activation in MH-S cells. Importantly, melatonin also suppressed CSE-induced pyroptosis, as evidenced by improved membrane integrity (lower proportion of PI-positive cells and reduced LDH release), decreased levels of IL-1β and IL-18, and downregulated GSDMD-N expression. Notably, the NLRP3 inhibitor MCC950 reversed CSE-induced inflammation and pyroptosis, and the protective effect of melatonin was offset by treatment with the NLRP3 antagonist nigericin. Taken together, our results suggest that melatonin alleviates airway inflammation in COPD possibly by inhibiting NLRP3-mediated pyroptosis in AMs, thereby implicating AM pyroptosis in the pathogenesis of COPD and highlighting melatonin's potential as a therapeutic candidate.

项与 MCC-950 相关的新闻（医药）

2026-02-18

·安提海拉生物

泛素化专题 |《Frontiers in Immunology》解读：NLRP3及其延伸：炎症小体作为炎症与疾病中的核心细胞枢纽及新兴治疗靶点

写在前面今天推荐的是哥伦比亚、厄瓜多尔多所大学联合团队于 2025 年发表于《Frontiers in Immunology》2024IF：7.8，JCR Q2的一篇综述，通讯作者是 Juan S. Izquierdo-Condoy 教授。研究聚焦 NLRP3 及其他炎症小体作为细胞核心调控枢纽的生物学功能、分子调控机制及疾病关联，系统解析其在炎症反应、细胞死亡及免疫代谢中的关键作用，明确其作为炎症性疾病、感染性疾病、神经退行性疾病等治疗靶点的潜力，为精准免疫治疗提供全新视角。研究背景炎症小体是先天免疫系统中的关键胞质传感器，其中 NLRP3 炎症小体研究最为深入，可被代谢应激、感染、细胞结构破坏等多种危险信号激活，通过剪切 gasdermin D 诱导焦亡，并促进 IL-1β、IL-18 成熟释放，在宿主防御中发挥重要作用。然而，NLRP3 的持续激活会导致慢性组织损伤和全身性炎症，参与自身炎症性疾病、神经退行性疾病、代谢性疾病等多种病症的发病过程。目前已知 NLRP3 激活受泛素化修饰、细胞内转运、代谢重编程等多重机制调控，但这些调控网络的协同作用、炎症小体家族其他成员（如 NLRP1、CARD8、AIM2）的组织特异性功能，以及炎症小体在疾病中的上下文依赖性机制尚未被系统阐明。此外，现有治疗药物（如 MCC950）存在肝毒性、选择性不足等问题，亟需挖掘新型调控靶点和治疗策略，为填补这一空白，本综述对炎症小体的生物学特性及临床转化价值进行了全面整合与解析。摘要部分炎症小体（尤其是 NLRP3）作为先天免疫的核心胞质传感器，通过整合代谢应激、感染、细胞结构破坏等危险信号，激活 caspase-1 介导的 IL-1β/IL-18 成熟及 gasdermin D 依赖的焦亡，在免疫防御和炎症调控中发挥关键作用。该综述系统总结了炎症小体的研究现状：分子调控层面，NLRP3 激活受 BRCC3 介导的去泛素化、赖氨酸氨甲酰化、细胞内转运至微管组织中心（MTOC）、内溶酶体定位（PI4P 介导）等多重机制精细调控，去泛素化酶（DUBs）还通过调控凋亡、坏死性凋亡、焦亡、铁死亡等细胞死亡通路间接影响炎症小体活性；激活机制层面，内吞转运紊乱、钾外流、核糖体毒性应激、免疫代谢与缺氧等新兴机制降低炎症小体组装阈值，揭示其结构激活的复杂性；疾病关联层面，炎症小体功能异常与脓毒症、帕金森病、HIV-1 感染、呼吸道病毒感染、COVID-19 等多种疾病密切相关，不同炎症小体成员（NLRP1、CARD8、AIM2）展现组织和病原体特异性功能；治疗潜力层面，MCC950、硫链丝菌肽（THL）、HDAC6 抑制剂等在临床前模型中显示疗效，氨甲酰化介导的抑制、内吞动态干扰等新型策略为治疗提供新切入点。总体而言，炎症小体是整合免疫、代谢与细胞死亡的核心枢纽，其精细调控机制的解析为炎症相关疾病的精准治疗提供了全新框架，未来需进一步推动机制研究向临床转化。研究内容 1. NLRP3 炎症小体的分子调控机制 NLRP3 的激活受多重分子机制协同调控，其中泛素化修饰是关键 “分子刹车”—— 静息状态下，NLRP3 通过赖氨酸残基的多聚泛素化维持 inactive 构象，避免寡聚化激活；激活时，BRISC 复合物的活性亚基 BRCC3 介导去泛素化，使 NLRP3 形成活性构象并与衔接蛋白 ASC、前 caspase-1 组装为功能复合物。硫链丝菌肽（THL）可通过抑制 BRCC3 活性，阻断 NLRP3 去泛素化及下游炎症反应，且能同时抑制经典、非经典及替代炎症小体通路，对 NLRP3 组成型激活突变（如冷吡啉相关周期性综合征 CAPS）也有效，其衍生物全霉素（holomycin）毒性更低，临床转化潜力显著。去泛素化酶（DUBs）还通过调控细胞死亡通路间接影响炎症小体活性：USP9X、USP13 稳定抗凋亡蛋白 MCL-1，USP15 促进效应 caspase-3 激活介导凋亡；CYLD 通过去除 RIPK1 的 K63/M1 泛素链促进坏死性凋亡；USP35、USP11 等调控铁转运体及抗氧化防御相关蛋白，抑制铁死亡；BRCC3、ABRAXAS2 促进 NLRP3 依赖的焦亡，而 CYLD、TNFAIP3 等则抑制该过程，形成复杂的细胞命运调控网络。细胞内转运是 NLRP3 激活的另一关键环节：NLRP3 需从反式高尔基体网络（TGN）经微管、动力蛋白复合物及衔接蛋白 HDAC6 转运至微管组织中心（MTOC），HDAC6 可识别泛素化的 NLRP3 聚集物并引导其定位，该机制与聚集小体形成、自噬清除的细胞通路共享分子 machinery，抑制 HDAC6 可在炎症刺激存在时阻断 NLRP3 激活，为痛风、神经退行性疾病等慢性炎症提供精准治疗靶点。聚集小体作为细胞应对蛋白毒性应激的保护机制，可隔离错误折叠蛋白并通过自噬清除，其形成依赖完整微管骨架，与炎症小体均定位于 MTOC，提示细胞通过 “蛋白稳态 - 炎症” 交叉调控维持生理平衡，聚集小体的长期存在可能通过破坏细胞骨架、抑制蛋白酶体活性，参与神经退行性疾病的发病。此外，TLR4 受体识别 LPS 或饱和脂肪酸后，可激活 NF-κB 并诱导 IL-1β 前体产生，协同 DAMPs 信号启动 NLRP3 炎症小体激活，TREM-1 可放大 TLR4 介导的炎症信号，共同参与无菌性炎症及自身免疫病的病理过程。图1. NLRP3的分子调控机制研究结论：NLRP3 炎症小体的激活受泛素化 / 去泛素化、细胞内转运、聚集小体形成及先天信号通路的多层级调控，DUBs 通过调控多种细胞死亡通路构建复杂调控网络，HDAC6 介导的转运机制为靶向治疗提供关键节点，炎症小体与蛋白稳态通路的交叉对话进一步揭示其调控的精细性，为理解炎症失衡的分子根源提供核心框架。 2. 炎症小体激活的新兴机制内吞转运紊乱是 NLRP3 激活的重要新兴机制：内吞转运功能异常（如细胞器功能障碍、代谢应激）时，原本弥散分布的 NLRP3 会被招募至富含 LAMP1 的内溶酶体区室，并与磷脂酰肌醇 - 4 - 磷酸（PI4P）共定位实现结构稳定，虽不足以直接激活炎症小体，但可降低激活阈值，使亚阈值刺激引发过度炎症反应。该机制在糖尿病、动脉粥样硬化等慢性疾病中尤为重要，其导致的持续无菌性炎症可通过调控内吞转运、稳定细胞器或阻断 NLRP3-PI4P 相互作用进行干预。钾外流是 NLRP3 激活的核心结构触发信号，ATP、尿酸结晶、细菌毒素等 agonist 诱导的胞内钾离子流失，可独立于钙信号触发 NLRP3 构象开放 —— 通过 PYD 结构域 - 连接区 - FISNA 结构域的协同作用，暴露核苷酸结合口袋，促进 ATP 结合水解及 NLRP3 与 ASC 的寡聚化，氧化线粒体 DNA（ox-mtDNA）可通过 PYD 结构域直接激活 NLRP3，不依赖钾外流，为开发高选择性抑制剂提供新靶点。核糖体毒性应激是上皮组织中 NLRP1 炎症小体激活的特异性机制：UVB 辐射或细菌核糖体毒素可诱导核糖体碰撞，激活激酶 ZAKα，后者磷酸化人上皮细胞特有的 NLRP1 无序连接区，触发其 UPA-CARD 结构域释放及蛋白水解切割，进而与 ASC、前 caspase-1 组装为炎症小体，介导 IL-1β/IL-18 释放及焦亡，构成上皮屏障免疫的关键防线，该通路的异常激活与炎症性皮肤病、呼吸道感染相关，ZAKα、p38 等节点为靶向治疗提供可能。免疫代谢与缺氧通过代谢重编程调控炎症小体激活：葡萄糖 - 氧气剥夺（如缺血组织）可抑制 HMG-CoA 还原酶（HMGCR），减少香叶基香叶基焦磷酸（GGPP）合成，导致 Rac1 无法异戊烯化而滞留胞质，通过结合支架蛋白 IQGAP1 激活 NLRP3，他汀类药物可能通过该机制在急性缺氧状态下加重炎症，提示代谢通路干预可作为炎症调控的重要策略。图2 .炎症小体激活的新机制研究结论：炎症小体的激活存在内吞转运紊乱、钾外流、核糖体毒性应激、免疫代谢失衡等多种新兴机制，这些机制具有细胞类型特异性和信号依赖性，既揭示了炎症小体激活的复杂性，也为不同疾病场景下的精准靶向干预提供了多样化靶点，尤其是钾外流相关结构域、ZAKα 激酶、HMGCR 代谢通路等具有重要转化价值。 3. 炎症小体的治疗调控策略与疾病关联炎症小体的药物抑制已取得显著进展：MCC950 通过靶向 NLRP3 的 NACHT 结构域阻断 ATP 水解，特异性抑制其激活及 IL-1β/IL-18 成熟，对脓毒症、帕金森病等多种疾病的临床前模型有效，但存在肝毒性等脱靶效应；OLT1177（dapansutrile）通过干扰 NLRP3-ASC-caspase-1 相互作用抑制炎症小体寡聚化，口服活性强、安全性高，在 CAPS 患者中可抑制 IL-1β 释放达 84%，并能改善实验性自身免疫性脑脊髓炎、脊髓损伤的病理表型。新型抑制剂（如靶向 PYD 结构域的小分子化合物）通过独特机制抑制 ox-mtDNA 介导的 NLRP3 激活，选择性更高，为规避脱靶效应提供新方向。炎症小体与中性粒细胞胞外陷阱（NETs）、巨噬细胞胞外陷阱（METs）的相互作用也为治疗提供切入点：PAD4 抑制剂（如 Cl-amidine）可阻止组蛋白瓜氨酸化，抑制 NETs/METs 形成，重组 DNase I 可降解胞外 DNA 支架，秋水仙碱通过破坏微管减少 NETosis，与 NLRP3/GSDMD 抑制剂联合使用，可在脓毒症、COVID-19 中减少炎症、微血栓及多器官衰竭。新兴治疗策略还包括氨甲酰化介导的抑制和 gasdermin 冗余机制调控：LACC1 酶催化瓜氨酸生成异氰酸，介导 NLRP3 的 K593 位点氨甲酰化，阻断其与 NEK7 的相互作用及炎症小体组装，模拟该修饰的药物可在不抑制全身免疫的前提下调控炎症；NLRP3 慢性激活时，即使 GSDMD 缺失，caspase-8/3 可通过切割 gasdermin E（GSDME）介导细胞焦亡及细胞因子释放，双功能抑制剂 CuET 可同时抑制 GSDMD 和 GSDME，展现更强的抗炎效果。炎症小体在人类疾病中具有广泛关联：脓毒症中，NLRP3 被 PAMPs/DAMPs 激活，通过焦亡及细胞因子风暴加剧器官衰竭，CIRBP 作为 DAMP 可直接激活 NLRP3，MCC950 可通过靶向炎症小体或内吞转运发挥保护作用；帕金森病中，错误折叠的 α- 突触核蛋白激活小胶质细胞的 NLRP3，引发慢性神经炎症及多巴胺能神经元退变，MCC950 或 NLRP3 敲除具有神经保护效果；HIV-1 感染中，病毒蛋白酶可切割 CARD8，激活炎症小体并诱导潜伏感染 CD4+ T 细胞焦亡，非核苷逆转录酶抑制剂（NNRTIs）可通过激活病毒蛋白酶触发该通路，清除潜伏病毒库；呼吸道病毒感染（如人鼻病毒 HRV）中，病毒 3C 蛋白酶切割 NLRP1 的自抑制结构域，激活炎症小体加剧哮喘、COPD 的肺部炎症；COVID-19 中，SARS-CoV-2 RNA 及细胞应激激活巨噬细胞、中性粒细胞的 NLRP3，促进 NETs 形成及炎症因子释放，加剧急性呼吸窘迫综合征（ARDS）和血栓形成，NLRP3 抑制剂已进入临床研究。研究结论：炎症小体的治疗调控已形成 “经典药物抑制 - 新型机制干预 - 联合治疗” 的多元策略，MCC950、OLT1177 等药物展现临床潜力，氨甲酰化修饰、gasdermin 冗余机制为创新治疗提供新方向；炎症小体在脓毒症、神经炎症、感染性疾病等中具有关键病理作用，其特异性激活模式为疾病分型及精准治疗提供依据，联合 NETs/METs 调控可进一步提升治疗效果。结论与讨论炎症小体（尤其是 NLRP3）作为整合结构损伤、代谢应激、感染信号的核心免疫枢纽，其激活受泛素化修饰、细胞内转运、免疫代谢等多重机制精细调控，具有显著的细胞类型特异性和信号依赖性。研究的创新价值在于系统阐明了炎症小体的新兴激活机制（如内吞转运紊乱、核糖体毒性应激），揭示了其与细胞死亡通路、蛋白稳态网络的交叉对话，明确了 “调控机制 - 疾病表型 - 治疗靶点” 的逻辑链，为炎症相关疾病的精准治疗提供了全新框架。当前研究的局限性在于：多数机制研究基于体外细胞和小鼠模型，难以完全复刻人类疾病的复杂性；炎症小体家族成员（NLRP1、CARD8、AIM2）的协同 / 拮抗关系尚未完全阐明；现有抑制剂存在选择性不足、脱靶毒性等问题，临床转化效率有限；炎症小体激活的时空动态特征及组织微环境的调控作用仍需深入探索；缺乏有效的生物标志物用于患者分层及治疗响应评估。未来研究应聚焦三大方向：一是利用单细胞多组学、空间转录组等技术，解析炎症小体在疾病不同阶段、不同细胞类型中的动态激活模式，明确组织特异性调控网络；二是基于炎症小体的结构特征（如 NACHT 结构域、PYD 结构域）及调控机制（如 BRCC3、HDAC6、ZAKα），开发高选择性抑制剂及 PROTAC 等新型药物，降低脱靶毒性；三是推动炎症小体抑制剂的临床转化，设计适应性临床试验评估单药或联合治疗的疗效，开发炎症小体相关生物标志物（如 ASC 斑点、IL-1β、cleaved GSDMD）用于患者筛选及疗效监测。尽管面临诸多挑战，但炎症小体作为免疫调控的核心枢纽，其基础研究与临床应用的深度融合有望为炎症性疾病、感染性疾病、神经退行性疾病等提供新的治疗策略，改善患者预后。往期回顾去泛素化专题|Cell Death and Disease解读：USP11 通过稳定 EGFR 和 TRAF6 促进结直肠癌进展：EGFR 和 TLR 驱动肿瘤发生中的潜在治疗靶点去泛素化专题|《Nature Communications》（2025IF：16.6，JCR Q1）解读：USP29-SMURF1-FSP1 轴通过铁死亡抑制驱动胃癌化疗耐药去泛素化专题|《Cell Death Discovery》（2024IF：9.5998，JCR Q1）解读：UCHL1 通过去泛素化稳定 Twist1 驱动 NSCLC 转移去泛素化专题|《Signal Transduction and Targeted Therapy》解读：靶向泛素化：疾病发生机制与治疗干预的核心靶点去泛素化专题|《Journal of Translational Medicine 》解读：泛素- 蛋白酶体系统重塑结直肠癌肿瘤微环境免疫抑制，为靶向治疗破局泛素化专题 |《Signal Transduction and Targeted Therapy》解读：ERAD 与 ER-phagy 在健康与疾病中的调控机制及治疗潜力关于我们安提海拉生物科技（厦门）有限公司成立于2015年4月。公司集研究、开发、销售生物产品为一体，是一家新兴的高新技术企业。公司依托现代科学技术，致力于提供分子生物学技术服务与相关产品，包括基因过表达与抑制（如多种病毒颗粒及Talen，crispr系统），超纯细胞因子、生长因子等蛋白产品以及其他分子生物学、细胞生物学服务。我们的目标是通过为科研院所及生物制药公司提供高品质的服务和产品，从而促进现代生物医学及制药行业的发展长按识别二维码关注微信公众号关注视频号全文链接：https://doi.org/10.3389/fimmu.2025.1624770

抗体药物偶联物

2026-02-07

·阿尔茨海默病研究

综述解读：NLRP3 炎症小体如何桥接炎症与神经退行

关键词：阿尔茨海默病,NLRP3炎症小体,神经炎症,β-淀粉样蛋白,线粒体功能障碍,治疗靶点 keyword：Alzheimer's, NLRP3 inflammasome, Neuroinflammation, Amyloid-β, Mitochondrial dysfunction, Therapeutic targets 期刊名：《Inflammopharmacology》影响因子（IF）：5.3，分区（JCR）：Q1 标题：NLRP3 inflammasome and Alzheimer's disease: bridging inflammation and neurodegeneration（NLRP3炎症小体与阿尔茨海默病：桥接炎症与神经退行）第一作者及单位：Rufaida Wasim（印度勒克瑙积分大学药学院）, Sumaiya Azmi（印度勒克瑙Career牙科研究生学院牙周病学系）, Asad Ahmad（印度勒克瑙积分大学药学院）, Akash Srivastava（印度勒克瑙HYGIA药学教育与研究学院药剂学系）发表时间：2026年1月5日主要结论概要：本综述系统阐述了NLRP3 inflammasome在阿尔茨海默病病理中的核心作用，指出其激活促进神经炎症、Aβ沉积和tau病理，而抑制NLRP3可能改善认知功能，为AD治疗提供新策略。阿尔茨海默病（AD）作为一种渐进性神经退行性疾病，全球患者人数持续上升，其病理特征包括β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块和tau蛋白缠结，导致神经元死亡和认知衰退。近年来，神经炎症被确认为AD的关键驱动因素，其中NLRP3 inflammasome作为先天免疫系统的多蛋白复合物，在连接炎症与神经退行过程中扮演重要角色。NLRP3 inflammasome能够识别内源性危险信号（如Aβ寡聚体）和外源性刺激，激活后通过caspase-1切割，释放白细胞介素-1β（IL-1β）和IL-18等促炎细胞因子，触发细胞焦亡和慢性神经炎症循环。在AD中，Aβ和tau聚集体直接激活NLRP3，形成正反馈环路：Aβ通过Toll样受体（TLR）途径启动NLRP3表达，而tau聚集体则增强NLRP3依赖性炎症反应，加速神经元损伤。 NLRP3 inflammasome的激活涉及经典和非经典通路。经典通路需要两个信号：初始信号（如TLR激动剂）通过NF-κB上调NLRP3和pro-IL-1β表达；激活信号（如Aβ或ATP）则促进NLRP3与适配蛋白ASC结合，形成ASC speck，进而激活caspase-1。非经典通路则由caspase-4/5（人类）或caspase-11（小鼠）介导，响应脂多糖（LPS）刺激。线粒体功能障碍在NLRP3激活中至关重要，例如线粒体活性氧（mtROS）和线粒体DNA（mtDNA）释放，通过线粒体-内质网接触位点（MAMs）促进炎症小体组装。自噬和线粒体自噬作为负调控机制，通过清除损伤线粒体和Aβ聚集体，抑制NLRP3过度激活。在AD病理中，NLRP3活化不仅加剧神经炎症，还直接影响Aβ和tau动力学。动物模型显示，NLRP3或caspase-1缺陷能增强小胶质细胞吞噬能力，减少Aβ沉积并改善认知功能。例如，Heneka等人[2]在APP/PS1小鼠中发现，NLRP3缺失可减轻Aβ负担；Ising等人[3]则证明Aβ纤维通过NLRP3依赖性方式促进tau过度磷酸化。临床样本研究也支持这一机制，AD患者脑组织中NLRP3、caspase-1及IL-1β水平显著升高。靶向NLRP3的治疗策略包括小分子抑制剂、天然化合物和生物制剂。直接抑制剂如MCC950能特异性阻断NLRP3 ATP酶活性，在AD模型中减少炎症并改善记忆；CY-09通过结合NLRP3 NACHT结构域抑制寡聚化；而OLT1177（dapansutrile）已进入临床试验阶段。下游靶点如caspase-1抑制剂VX-765和IL-1β抗体（如canakinumab）也显示潜力，但血脑屏障穿透性和长期安全性仍是挑战。天然化合物如姜黄素、白藜芦醇通过调节自噬和氧化应激抑制NLRP3，提供多靶点优势。非甾体抗炎药（NSAIDs）如甲芬那酸虽在 preclinical 模型中有效，但临床结果不一致，凸显了治疗时机的重要性。未来研究需聚焦于提高药物选择性、优化血脑屏障穿透性，并探索组合疗法（如同时靶向Aβ清除和炎症）。个性化医疗基于生物标志物可能实现早期干预。 NLRP3 inflammasome的激活机制复杂，涉及多个细胞器互动。如图1所示，Aβ寡聚体和tau聚集体通过TLR/NF-κB途径启动NLRP3表达，并引发线粒体功能障碍，导致mtROS和mtDNA释放，进而促进炎症小体组装。 Fig.1: NLRP3炎症小体在AD中的激活示意图。该图概括了Aβ和tau如何通过TLR/NF-κB信号启动NLRP3表达，并在线粒体功能障碍下促进炎症小体组装，最终导致IL-1β释放和神经炎症。药理靶点研究显示，NLRP3抑制剂可作用于多个节点。如图2所示，化合物如MCC950、CY-09直接靶向NLRP3结构域，而天然物质如姜黄素则通过上游信号调控。 Fig.2: NLRP3炎症小体的药理靶点。该图展示了抑制剂如何靶向NLRP3上游激活因子（如LPS/TLR）、结构域（如NACHT）和适配蛋白（如ASC），以阻断炎症通路。相关研究本综述与多项经典研究高度相关。例如，Heneka等人[2]于2013年首次在APP/PS1小鼠中证实NLRP3激活促进Aβ沉积，为NLRP3在AD中的作用提供了直接证据；Ising等人[3]在2019年发现Aβ纤维通过NLRP3依赖性方式驱动tau病理，扩展了炎症与tau退行的关联。此外，Stancu等人[4]显示tau聚集体直接激活NLRP3，提示双重靶向策略的可能。该团队之前的研究基础包括Wasim[5]在生物能学失败和氧化应激方面的工作，以及Wasim等人[6]对姜黄素在代谢疾病中的探讨，这些研究为理解NLRP3与线粒体功能障碍的联系提供了背景。参考文献 [1] Wasim, Rufaida et al. “NLRP3 inflammasome and Alzheimer's disease: bridging inflammation and neurodegeneration.” Inflammopharmacology (2026). doi:10.1007/s10787-025-02092-3 [2] Heneka, M.T. et al. “NLRP3 is activated in Alzheimer's disease and contributes to pathology in APP/PS1 mice.” Nature, vol. 493, 2013, pp. 674-678. doi:10.1038/nature11729 [3] Ising, C. et al. “NLRP3 inflammasome activation drives tau pathology.” Nature, vol. 575, 2019, pp. 669-673. doi:10.1038/s41586-019-1769-z [4] Stancu, I.C. et al. “Aggregated Tau activates NLRP3-ASC inflammasome exacerbating Tau pathology in vivo.” Acta Neuropathologica, vol. 137, 2019, pp. 599-617. doi:10.1007/s00401-019-01998-9 [5] Wasim, R. “Bioenergetic failure and oxidative stress: mitochondrial contributions to Alzheimer's disease.” Inflammopharmacology, 2025. doi:10.1007/s10787-025-01916-6 [6] Wasim, R. et al. “Curcumin in type 2 diabetes mellitus: a natural approach to modulating metabolic dysfunction.” Drug Research, 2025. doi:10.1055/a-2604-4115 本文内容来自公开信息及研究文献，不代表临床建议。如需投稿、转载、商务合作后台留言，回复有一定延迟敬请谅解。辅助编辑：腾讯元宝or（GPT、Gemini、Claude等）扫码加入ima知识库，获取本公众号所有文献全文资料，AI问答了解更多信息，文献实时更新

2026-02-02

·闲谈 Immunology

抗炎靶点（下）

炎症相关酶类靶点：炎症介质生成的关键执行者炎症相关酶类是炎症反应中“炎症介质生成与组织损伤”的核心执行者，主要通过催化炎症介质（如前列腺素、一氧化氮、趋化因子）的合成，或降解细胞外基质、组织蛋白，参与炎症的发生、发展与组织损伤过程。此类靶点具有明确的催化活性中心，便于小分子抑制剂的设计与开发，且其催化产物多为炎症反应的关键介质，靶向抑制可直接阻断炎症信号的放大与组织损伤的进展。12.COX-2 10.1111/joim.13505. COX-2是环氧合酶家族的诱导型成员，基因定位于人类1号染色体（1q25.2-q25.3），属于膜结合型血红素蛋白，主要催化花生四烯酸（AA）转化为前列腺素G2（PGG2），进而生成前列腺素H2（PGH2），PGH2可进一步转化为前列腺素E2（PGE2）、前列腺素I2（PGI2）、血栓素A2（TXA2）等具有生物活性的前列腺素类炎症介质。COX-2的表达具有显著的诱导性：在生理状态下，COX-2仅在少数组织（如肾脏、大脑）中低水平表达，参与正常生理功能（如肾脏血流调控、胃黏膜保护）；在炎症刺激（如TNF-α、IL-1β、LPS、生长因子）作用下，COX-2可被快速诱导表达，其表达水平可升高数十倍甚至上百倍，成为炎症状态下前列腺素合成的主要来源。其核心抗炎机制为：① 介导疼痛与发热：PGE2可作用于下丘脑体温调节中枢引发发热，同时作用于外周疼痛感受器，降低疼痛阈值，介导炎症性疼痛；② 促进炎症浸润：PGE2可扩张血管，增加血管通透性，促进血浆蛋白与免疫细胞向炎症部位浸润，加重局部炎症水肿；③ 调控免疫细胞功能：PGE2可抑制T细胞、巨噬细胞的活化与促炎因子分泌，同时促进B细胞增殖与抗体产生，参与免疫耐受的调控，但在慢性炎症状态下，其促炎作用占主导；④ 参与组织损伤与修复：COX-2介导的前列腺素合成可促进成纤维细胞增殖与血管新生，参与炎症组织的修复，但过度激活可导致组织纤维化。靶向COX-2的药物主要分为非选择性环氧合酶抑制剂（非甾体抗炎药，NSAIDs）和选择性COX-2抑制剂两大类，临床应用广泛：非选择性NSAIDs（如阿司匹林、布洛芬、萘普生）可同时抑制COX-1和COX-2，通过减少前列腺素合成发挥抗炎、镇痛、解热作用；此类药物适用于类风湿关节炎、骨关节炎、痛经、发热等多种场景，但由于抑制COX-1（组成型表达，参与胃黏膜保护、血小板聚集调控），长期使用易导致胃肠道损伤（如胃溃疡、出血）、血小板功能异常等不良反应。选择性COX-2抑制剂（如塞来昔布、依托考昔、帕瑞昔布）通过特异性结合COX-2的活性中心，抑制其催化活性，不影响COX-1的功能，因此胃肠道不良反应显著低于非选择性NSAIDs。13. iNOS iNOS是一氧化氮合酶（NOS）家族的诱导型成员，基因定位于人类17号染色体（17q11.2），主要催化L-精氨酸与分子氧反应生成一氧化氮（NO）和L-瓜氨酸。iNOS的表达具有高度诱导性：生理状态下，iNOS仅在少数细胞中低水平表达或不表达；在炎症刺激（如LPS、TNF-α、IL-1β）作用下，巨噬细胞、内皮细胞、滑膜细胞、角质形成细胞等多种细胞可快速诱导iNOS表达，其表达持续时间长，可大量生成NO（生成量是组成型NOS的100-1000倍）。NO是一种具有广泛生物活性的小分子信使，其核心抗炎机制具有“双重性”：在生理浓度下，NO参与血管扩张、神经传递、免疫调节等生理功能；在炎症状态下，过量NO则发挥促炎与组织损伤作用：① 介导组织损伤：过量NO可与超氧阴离子（O2⁻）结合生成过氧化亚硝酸盐（ONOO⁻），ONOO⁻具有强氧化性，可损伤蛋白质、脂质、核酸，导致细胞凋亡或坏死，加重炎症组织损伤；② 放大炎症反应：过量NO可激活NF-κB通路，促进TNF-α、IL-1β等促炎因子的分泌，形成炎症放大循环；同时可抑制抗炎因子（如IL-10）的表达，进一步加重炎症失衡；③ 破坏组织屏障功能：在肠道、肺部等组织中，过量NO可破坏黏膜/上皮屏障的完整性，增加通透性，促进炎症因子与病原体的扩散；④ 调控免疫细胞功能：过量NO可抑制T细胞、巨噬细胞的增殖与活化，影响免疫应答的清除功能，导致炎症迁延不愈。靶向iNOS的药物目前多处于临床前或早期临床研发阶段，主要分为小分子抑制剂、底物类似物、iNOS dimerization抑制剂三大类：1400W是高选择性iNOS小分子抑制剂，通过结合iNOS的活性中心，竞争性抑制其催化活性，对组成型NOS（eNOS、nNOS）的抑制作用极弱，靶向性强；临床前研究显示，1400W可显著降低败血症动物模型的NO水平，改善血压与多器官功能，提高存活率；在类风湿关节炎动物模型中，1400W可减轻关节炎症与软骨损伤，降低促炎因子水平；目前1400W已进入临床I期研究，在健康志愿者中显示出良好的安全性与药代动力学特性。。14.MMP-9 MMP-9是基质金属蛋白酶（MMPs）家族的重要成员，又称明胶酶B，基因定位于人类20号染色体（20q11.2-q13.1），是一类依赖锌离子的内切蛋白酶，主要功能是降解细胞外基质（ECM）成分（如明胶、Ⅳ型胶原、Ⅴ型胶原、纤维连接蛋白）。MMP-9以无活性的酶原形式（pro-MMP-9）合成与分泌，需经蛋白酶（如纤溶酶、MMP-3）水解激活，激活后的MMP-9可通过催化域结合并降解ECM成分。其核心抗炎机制为：① 促进免疫细胞浸润：通过降解ECM成分，破坏组织基质屏障，为中性粒细胞、巨噬细胞、T细胞等免疫细胞向炎症部位迁移提供通道；同时可释放ECM中结合的促炎因子（如TNF-α、IL-1β），放大炎症反应；② 加重组织损伤与重塑：过量MMP-9可降解关节软骨、骨基质、肠道黏膜基底膜等组织的ECM成分，导致组织损伤与结构破坏；同时可促进成纤维细胞增殖与胶原合成，参与炎症组织的纤维化重塑；③ 调控血管新生：通过降解ECM成分，释放血管新生相关因子（如VEGF），促进炎症组织的血管新生，为炎症细胞浸润与炎症持续提供营养支持；④ 参与免疫细胞活化：MMP-9可加工处理免疫细胞表面的受体（如TNF-α受体、趋化因子受体），调控免疫细胞的活化与功能。靶向MMP-9的药物目前多处于临床研发阶段，主要分为小分子抑制剂、单抗类药物、组织抑制剂（TIMPs）重组蛋白三大类。15. p38 MAPK p38是MAPK家族的重要成员，基因定位于人类6号染色体（6p21.3），属于丝氨酸/苏氨酸激酶，主要参与炎症信号传导、细胞应激反应、细胞增殖与凋亡的调控。p38存在四种亚型（p38α、p38β、p38γ、p38δ），其中p38α是炎症反应中最主要的功能亚型，广泛表达于免疫细胞、内皮细胞、成纤维细胞等多种细胞中。p38的激活依赖上游激酶的级联磷酸化：炎症刺激（如TNF-α、IL-1β、LPS、氧化应激）通过受体传递信号，激活MAPK激酶激酶（MKKK，如TAK1、ASK1），MKKK进一步磷酸化激活MAPK激酶（MKK，如MKK3、MKK6），MKK最终磷酸化p38的Thr180/Tyr182位点，激活其激酶活性。激活的p38可通过两种方式调控炎症反应：① 胞质内调控：磷酸化下游的激酶（如MAPK激活蛋白激酶2，MK2），MK2可磷酸化热休克蛋白27（HSP27）、TNF-α的mRNA等，促进促炎因子的翻译与释放；② 核内调控：进入细胞核后磷酸化下游转录因子（如ATF2、c-Jun、MEF2C），这些转录因子结合炎症基因（如TNF-α、IL-1β、IL-6、COX-2）的启动子区域，调控基因转录。此外，p38还可通过负反馈机制调控自身活性，避免炎症信号过度激活。靶向p38的药物目前多处于临床研发阶段，主要分为小分子抑制剂、肽类抑制剂两大类，研发重点在于提高对p38α亚型的选择性。炎症识别与复合体类靶点：先天免疫的炎症启动器先天免疫是机体应对病原体与损伤的第一道防线，其核心是通过模式识别受体（PRRs）识别病原体相关分子模式（PAMPs）或损伤相关分子模式（DAMPs），进而激活炎症反应。炎症识别与复合体类靶点是先天免疫炎症反应的“启动器”，主要包括模式识别受体（如Toll样受体）和炎症复合体（如NLRP3炎症小体），通过激活下游信号通路，快速启动促炎因子的生成与释放，参与炎症的早期启动与放大。此类靶点在重症炎症、自身炎症性疾病中发挥关键作用，是近年来抗炎药物研发的热点领域。 10.1038/s41590-021-00886-5.16.TLR4 TLR4是Toll样受体家族的重要成员，基因定位于人类9号染色体（9q33.1），属于I型跨膜蛋白，主要表达于巨噬细胞、树突状细胞、内皮细胞、上皮细胞等先天免疫细胞与实质细胞表面，是识别革兰氏阴性菌脂多糖（LPS）的核心受体。TLR4的激活依赖复杂的受体复合物组装：LPS首先与血清中的脂多糖结合蛋白（LBP）结合，形成LPS-LBP复合物，该复合物进一步结合细胞表面的CD14分子，CD14将LPS递送至TLR4，诱导TLR4与共受体MD-2形成异源二聚体；TLR4-MD-2二聚体激活后，通过胞内域的TIR结构域招募下游适配器蛋白（如MyD88、TRIF），启动两条主要信号通路：① MyD88依赖通路：MyD88通过TIR结构域与TLR4结合，招募IRAK家族激酶（IRAK1、IRAK4），IRAK磷酸化后激活TRAF6，TRAF6进一步激活TAK1，TAK1可激活NF-κB与MAPK（p38、JNK）通路，调控促炎因子（TNF-α、IL-1β、IL-6）的转录与表达，该通路主要参与早期炎症反应；② TRIF依赖通路：TRIF与TLR4结合后，激活TBK1与IKKε，TBK1磷酸化IRF3，IRF3进入细胞核调控IFN-β等干扰素相关基因的表达，同时TRIF也可通过RIPK1激活NF-κB通路，参与晚期炎症反应与抗病毒免疫。TLR4的激活可快速启动先天免疫炎症反应，清除病原体，但过度激活则会引发炎症因子风暴，导致组织损伤。靶向TLR4的药物目前多处于临床研发阶段，主要分为小分子拮抗剂、单抗类药物、可溶性受体融合蛋白三大类。17. NLRP3炎症小体 NLRP3炎症小体是核苷酸结合寡聚化结构域样受体（NLR）家族成员组成的炎症复合体，主要由传感器蛋白NLRP3、接头蛋白ASC（凋亡相关斑点样蛋白）和效应蛋白caspase-1组成，广泛表达于巨噬细胞、中性粒细胞、树突状细胞、角质形成细胞等多种细胞中，是先天免疫炎症反应的核心枢纽。NLRP3炎症小体的激活需经历“两步激活”过程：① 启动信号：LPS、TNF-α、IL-1β等炎症刺激激活NF-κB通路，促进NLRP3、pro-IL-1β、pro-IL-18的转录与表达，为炎症小体的组装奠定基础；② 激活信号：多种PAMPs（如细菌DNA、病毒RNA）或DAMPs（如尿酸盐结晶、ATP、氧化应激产物、胆固醇结晶）通过不同机制（如钾离子外流、活性氧生成、溶酶体破裂）激活NLRP3，使其发生寡聚化；寡聚化的NLRP3通过NACHT结构域与ASC的PYD结构域结合，招募ASC，ASC进一步通过CARD结构域与caspase-1的CARD结构域结合，形成完整的NLRP3炎症小体复合体；该复合体激活caspase-1的催化活性，caspase-1可切割pro-IL-1β和pro-IL-18，生成活性形式的IL-1β和IL-18并释放至细胞外，同时可诱导细胞焦亡（一种程序性炎症细胞死亡），释放大量DAMPs，进一步放大炎症反应。 NLRP3炎症小体异常激活与多种自身炎症性疾病、慢性炎症性疾病及神经炎症密切相关：在痛风性关节炎中，尿酸盐结晶作为典型的DAMP，可激活巨噬细胞内的NLRP3炎症小体，导致IL-1β大量释放，引发关节急性红肿、热痛，炎症小体的激活程度与关节炎症严重程度正相关；家族性冷自身炎症综合征、Muckle-Wells综合征等罕见自身炎症性疾病均由NLRP3基因突变导致炎症小体持续激活，表现为反复发热、皮疹、关节炎、听力损伤等症状；在类风湿关节炎中，滑膜组织中NLRP3炎症小体激活，IL-1β与IL-18分泌增加，加重滑膜炎症与关节软骨损伤，滑膜液中NLRP3炎症小体相关蛋白（如NLRP3、caspase-1）水平显著升高；在神经炎症（如阿尔茨海默病、帕金森病）中，小胶质细胞内的NLRP3炎症小体被β淀粉样蛋白、α-突触核蛋白等DAMPs激活，释放IL-1β，损伤神经元，加重神经退行性病变；在败血症中，NLRP3炎症小体过度激活，参与促炎因子风暴的形成，加重多器官功能损伤；此外，NLRP3炎症小体异常激活还与银屑病、炎症性肠病、COPD、肥胖相关代谢性炎症等疾病相关。靶向NLRP3炎症小体的药物目前多处于临床研发阶段，主要分为小分子抑制剂、单抗类药物、肽类抑制剂三大类：MCC950是高选择性NLRP3炎症小体小分子抑制剂，通过结合NLRP3的NACHT结构域，抑制NLRP3的寡聚化与炎症小体的组装，进而阻断caspase-1的激活与IL-1β的释放；临床II期研究显示，MCC950治疗痛风性关节炎患者可快速缓解关节疼痛、红肿等急性炎症症状，降低血清中IL-1β水平；在自身炎症性疾病（如Muckle-Wells综合征）的临床II期研究中，MCC950可显著减少患者的发热发作次数，改善皮疹与关节症状。CAN04是抗IL-18单抗药物，通过特异性结合IL-18，阻断NLRP3炎症小体激活产生的IL-18的信号传导，适用于类风湿关节炎、银屑病，临床II期研究显示其可显著降低疾病活动度评分，改善患者症状。此外，NLRP3炎症小体肽类抑制剂（如NALP3-inhibiting peptide）通过抑制NLRP3与ASC的结合，阻断炎症小体组装，在动物模型中显示出良好的抗炎效果；针对NLRP3的单抗药物（如IFM-2427）可特异性结合NLRP3，抑制其激活，目前处于临床早期研发阶段。NLRP3炎症小体抑制剂的优势在于靶向炎症反应的上游环节，可从源头阻断IL-1β、IL-18介导的炎症反应，尤其适用于自身炎症性疾病与神经炎症；研发挑战在于提高药物的组织穿透性（如进入中枢神经系统治疗神经炎症），同时评估长期使用对正常先天免疫的影响。抗炎调控类靶点：炎症反应的负向调节剂炎症反应的稳态调控依赖促炎信号与抗炎信号的平衡，抗炎调控类靶点是炎症反应的“负向调节剂”，通过抑制促炎信号通路、促进抗炎因子分泌、调控免疫耐受等机制，维持炎症反应的自限性，避免炎症过度激活导致的组织损伤。此类靶点的激活或增强可有效抑制慢性炎症与自身免疫性疾病的进展，具有独特的抗炎优势：与直接阻断促炎靶点相比，抗炎调控类靶点更符合机体的生理调控机制，不良反应相对较少，且不易引发免疫抑制相关的感染风险。目前，针对此类靶点的药物已实现部分临床转化，同时有多个新型靶点处于研发阶段。18. PPAR-γ 10.1016/j.jtauto.2023.100188. PPAR-γ是核受体超家族的重要成员，基因定位于人类3号染色体（3p25），属于配体激活的转录因子，主要表达于脂肪细胞、巨噬细胞、内皮细胞、滑膜细胞、肠道上皮细胞等多种细胞中。PPAR-γ的激活依赖配体结合：内源性配体包括不饱和脂肪酸（如亚油酸、花生四烯酸）、前列腺素代谢产物（如15d-PGJ2），外源性配体包括噻唑烷二酮类（TZDs）药物等；配体与PPAR-γ结合后，诱导其发生构象变化，与视黄醇X受体（RXR）形成异源二聚体，该二聚体结合靶基因启动子区域的过氧化物酶体增殖物响应元件（PPRE），调控基因转录。其核心抗炎机制为：① 抑制促炎信号通路：PPAR-γ/RXR二聚体可与NF-κB、AP-1等促炎转录因子竞争性结合靶基因启动子区域，或直接与这些转录因子相互作用，抑制其活性，进而下调TNF-α、IL-1β、IL-6、COX-2、iNOS等促炎基因的表达；② 促进抗炎因子分泌：激活PPAR-γ可促进IL-10、TGF-β等抗炎因子的表达，增强抗炎信号；③ 调控巨噬细胞极化：促进巨噬细胞从促炎表型（M1型）向抗炎表型（M2型）转化，减少促炎因子分泌，增强组织修复功能；④ 维护组织屏障功能：在肠道、皮肤等组织中，PPAR-γ可促进上皮细胞增殖与紧密连接蛋白的表达，维护组织屏障完整性，减少炎症因子与病原体的扩散。 PPAR-γ功能异常（表达降低或活性不足）与多种慢性炎症性疾病、代谢相关炎症及自身免疫性疾病密切相关：在类风湿关节炎中，患者滑膜组织中PPAR-γ表达水平显著降低，巨噬细胞极化失衡（M1型巨噬细胞增多），促炎因子分泌增加，加重滑膜炎症与关节损伤；过表达PPAR-γ可显著减轻类风湿关节炎动物模型的关节炎症；在糖尿病相关炎症中，高血糖可抑制PPAR-γ的活性，导致脂肪组织、肝脏的慢性炎症，促进胰岛素抵抗的发生，PPAR-γ激活可改善胰岛素抵抗，减轻代谢相关炎症；在非酒精性脂肪肝（NAFLD）中，PPAR-γ表达降低导致肝脏脂肪堆积与炎症浸润，激活PPAR-γ可减少肝脏脂肪含量，减轻肝脏炎症与纤维化；在银屑病中，皮损组织中PPAR-γ表达降低，角质形成细胞增殖异常，激活PPAR-γ可抑制角质形成细胞增殖，减轻皮损炎症；此外，PPAR-γ功能异常还与炎症性肠病、强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮等疾病相关。靶向PPAR-γ的药物主要分为噻唑烷二酮类（TZDs）药物及新型特异性PPAR-γ激动剂，部分药物已实现临床应用：吡格列酮（pioglitazone）是经典的TZDs类PPAR-γ激动剂，可特异性结合并激活PPAR-γ，最初获批用于2型糖尿病的治疗，通过改善胰岛素抵抗降低血糖；后续研究发现其具有显著的抗炎作用，可用于类风湿关节炎、NAFLD的辅助治疗；临床研究显示，吡格列酮治疗类风湿关节炎可显著降低疾病活动度评分，减少促炎因子水平，同时改善患者的胰岛素抵抗；但长期使用可能导致体重增加、水肿、心力衰竭风险升高，需严格评估患者的心血管功能。罗格列酮（rosiglitazone）也是TZDs类PPAR-γ激动剂，适用于2型糖尿病，抗炎效果与吡格列酮相当，但心血管风险相对更高，临床应用受到一定限制。新型特异性PPAR-γ激动剂（如INT131、AMG 131）通过优化结构，提高对PPAR-γ的选择性，减少体重增加、水肿等不良反应，同时增强抗炎活性；INT131在类风湿关节炎、NAFLD的临床II期研究中显示出良好的抗炎与代谢调节效果，可显著减轻炎症症状，改善肝功能与胰岛素抵抗。此外，PPAR-γ部分激动剂（如莫格列扎）可在激活PPAR-γ抗炎功能的同时，减少过度激活导致的不良反应，目前处于临床研发阶段。PPAR-γ激动剂的优势在于兼具抗炎与代谢调节功能，尤其适用于合并代谢异常（如糖尿病、肥胖）的炎症性疾病患者；研发方向在于提高选择性，减少不良反应，拓展适应症范围。参考资料Ryszkiewicz, P.; Schlicker, E.; Malinowska, B. Is Inducible Nitric Oxide Synthase (iNOS) Promising as a NewTarget Against Pulmonary Hypertension? Antioxidants 2025, 14, 377. https://doi.org/10.3390/ antiox14040377 Carl-Olav Stiller, Paul Hjemdahl，Lessons from 20 years with COX-2 inhibitors: Importance of dose-response considerations and fair play in comparative trials，J Intern Med. 2022 Oct;292(4):557-574. doi: 10.1111/joim.13505. PPAR agonists for the treatment of primary biliary cholangitis: Old and new tales ，J Transl Autoimmun. 2023 Jan 5:6:100188. doi: 10.1016/j.jtauto.2023.100188. NLRP3 inflammasome in cancer and metabolic diseases，Nat Immunol. 2021 May;22(5):550-559. doi: 10.1038/s41590-021-00886-5.

临床结果临床1期

100 项与 MCC-950 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
类风湿关节炎	临床2期	-	Pfizer Inc.	-
帕金森病	临床前	中国	中国海洋大学	2025-08-01
炎症	临床前	美国	Reaction Biology Corp.	2025-04-28
三阴性乳腺癌	临床前	罗马尼亚	University of Bucharest	2024-10-21
心肌炎	临床前	中国	中国医学科学院	2024-01-01
心肌炎	临床前	中国	北京协和医学院	2024-01-01