Ocean University of China

撰文丨王聪编辑丨王多鱼排版丨水成文微生物栖息于各种各样的环境之中。单个细菌在如此多样且特定的环境中如何实现高适应性的分子机制在很大程度上仍未被探索。随着我们期望通过改造微生物和微生物生态系统来造福人类健康和环境可持续发展，我们需要下一代的方法来系统且快速地确定整个生物圈中生态位定殖的遗传基础。哺乳动物的胃肠道（GI）是一个复杂且动态的环境，其中定植着大量且种类繁多的微生物，它们与我们的健康息息相关。了解影响肠道中共生微生物定植的遗传因素不仅对于阐明疾病状态下肠道微生物群失调的机制至关重要，而且对于开发具有强大定植能力的有效活体生物药（LBP）以实现预期的临床疗效同样至关重要。然而，系统性鉴定定植因子（CF）的研究仅限于少数几种菌种，将这些努力拓展到涵盖更广泛的共生生物，尤其是那些难培养或基因难处理的共生生物，是一项重大挑战。2025 年 4 月 4 日，哥伦比亚大学 Saeed Tavazoie 团队（博士后刘梦涵为第一作者）在国际顶尖学术期刊 Cell 上发表了题为：Conserved genetic basis for microbial colonization of the gut 的研究论文。该研究首次在生命树（Tree of Life）尺度揭示微生物肠道定植的保守基因模块，并发现了大肠杆菌的两个关键定植因子——YigZ 和 TrhP，仅过表达 YigZ 就能将原本定植能力弱的大肠杆菌菌株 MG1655 的肠道定植能力提升数百倍。这项研究突显了大规模比较基因组学在揭示微生物适应性遗传基础方面的强大力量，该研究发现的这些广泛保守的定植因子可能对理解胃肠道菌群失调、开发下一代益生菌及胃肠道疾病治疗方法至关重要。论文第一作者刘梦涵（Menghan Liu），2013 年在中国海洋大学获得理学学士学位，2015 年在纽约大学获得生物信息学和系统生物学硕士学位，2020 年在纽约大学获得计算生物学博士学位，此后在哥伦布毕业大学进行博士后研究工作。95% 的肠道微生物难以进行实验室培养，传统基因研究局限于少数可培养菌种（例如拟杆菌）。肠道环境复杂多变，其中的微生物需要特殊“生存工具”才能在竞争中存活，但这些工具的基因组成始终成谜。在这项最新研究中，研究团队提出了一种强大的基于机器学习的计算框架，能够对从最初的约 28 万个基因组中筛选出的约 3700 种微生物（包含人类/小鼠肠道、环境微生物）进行系统分析，筛选与肠道定植强相关的基因家族，从中发现了 79 个定植基因模块，其中 37 个在人类和小鼠肠道细菌中高度保守，包括已知的群体感应系统（例如 AI-2）和全新发现的 tRNA 翻译和修饰系统，排名前 10 的基因模块中，5 个涉及蛋白质翻译调控（例如 YigZ、TrhP）。接下来，研究团队在小鼠体内对上述发现进行了验证，以揭示此前未被描述的、具有显著效应的真正意义上的定植因子。研究团队选择了两种定植能力相差悬殊的大肠杆菌菌株——大肠杆菌 MP1（定植能力强）vs 大肠杆菌 MG1655（定植能力弱），结果显示：1、敲除 YigZ（IMPACT家族蛋白）会导致 MP1 的定植能力下降为原来的千分之一，而过表达来自 MP1 的YigZ，能够使 MG1655 的定植能力提升为原来的 300 倍以上。且 YigZ 的天然等位基因突变会影响菌株间定植效率。2、敲除 TrhP（tRNA羟化酶）会导致定植失败，其与 YigZ 存在协同作用。这些实验结果表明，YigZ 和 TrhP 是大肠杆菌在肠道中定植所必需的真正的定植因子。研究团队认为，这些定植相关基因可能通过调控核糖体功能或翻译保真度帮助肠道细菌适应肠道的压力环境，类似“细胞生存加速器”。这项研究首创了生命树尺度基因型-生境关联分析，克服传统研究的两大局限——通过整合宏基因组数据而不依赖微生物可培养性；突破了物种界限，发现了跨门级保守机制。这些发现有着以下几个应用方向：开发下一代益生菌：改造益生菌，提高其在人体肠道中的留存和定植能力；精准医疗：解析肠道疾病（例如克罗恩病）相关菌株的基因缺陷；微生态调控：设计靶向定植因子的微生物疗法，从而实现对肠道微生态系统的精准调控。试想一下，当我们完全破解微生物的“定植密码”，是否意味着我们可以像计算机编程一样设计肠道菌群？未来或许只需植入特定基因模块，就能让益生菌在肠道“安家落户”，彻底改变微生态治疗的格局。论文链接：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00283-1设置星标，不错过精彩推文开放转载欢迎转发到朋友圈和微信群 微信加群 为促进前沿研究的传播和交流，我们组建了多个专业交流群，长按下方二维码，即可添加小编微信进群，由于申请人数较多，添加微信时请备注：学校/专业/姓名，如果是PI/教授，还请注明。点在看，传递你的品味

近日，中国海洋大学医药学院、海洋药物教育部重点实验室和青岛海洋科技中心海洋药物与生物制品功能实验室王勇教授和邱雪教授合作，在铁死亡小分子抑制剂与探针的设计开发领域取得重要进展，相关成果以“A Druglike Ferrostatin-1 Analogue as a Ferroptosis Inhibitor and Photoluminescent Indicator（一种新型铁死亡抑制剂和特异性检测探针—Ferfluor-1）”为题发表在化学领域国际顶级期刊Angewandte Chemie International Edition。 铁死亡（ferroptosis）是一种由脂质过氧化驱动的细胞死亡形式，与中风、帕金森病（PD）等神经系统疾病的发生发展密切相关。目前最常用的铁死亡抑制剂Ferrostatin-1（Fer-1）存在药代动力学性质差，难以穿透血脑屏障（BBB）等问题，严重制约了铁死亡相关机制研究和靶向神经系统的药物开发。在铁死亡化学生物学机制研究中，实时监测铁死亡进程的特异性荧光检测探针的设计仍存在巨大挑战。 Ferfluor-1作用示意图 本研究设计兼具强效铁死亡抑制活性和铁死亡进程实时监测功能的新型探针Ferfluor-1，为铁死亡相关疾病的诊疗提供有效策略。Ferfluor-1基于经典铁死亡抑制剂Fer-1改造，通过生物电子等排体置换策略，创新性地引入1,3,4‑噻二唑基团，显著提升了药物代谢稳定性（半衰期延长8-40倍）和BBB通透性，有效用于脑部疾病的体内研究。在小鼠脑缺血再灌注损伤实验中，Ferfluor-1能够显著减少脑梗死体积（较模型组降低60%），恢复脑血流；在MPTP诱导的PD小鼠模型中，Ferfluor-1可显著恢复多巴胺水平，提升小鼠运动能力。在小鼠长期毒性测试中，50mg/kg高剂量下该化合物仍具有良好的安全性，证实了该化合物可开发为高效低毒的铁死亡抑制候选药物。Ferfluor-1能够通过溶剂介导的激发态分子内质子转移（ESIPT）发出绿色荧光，且其荧光信号在氧化应激作用下可从525nm（绿色）蓝移至436nm（蓝色）。Ferfluor-1对多种磷脂过氧化物有良好的选择性和响应性，可精准捕捉脂质过氧化过程。Ferfluor-1的细胞成像进一步揭示内质网是铁死亡启动的“风暴中心”。在斑马鱼活体成像实验中，该探针能够实现动物活体内铁死亡的可视化追踪。这些独特性质使得Ferfluor-1可作为特异性铁死亡检测探针用于铁死亡的动态量化和精准示踪。（来源：中国海洋大学）

3月6日，杭州师范大学基础医学院郭瑞庭教授团队联合中国科学院天津工业生物技术研究所高书山研究员团队，采用单颗粒冷冻电镜技术在麦角生物碱生物合成关键酶EasC研究上取得新突破。该研究相关成果以“Chanoclavine synthase operates by an NADPH independent superoxide mechanism＂为题在国际顶级期刊《自然》（Nature）上在线发表。 这是该校首篇作为第一完成单位在Nature上发表的论文，实现了重大突破。 郭瑞庭教授与高书山研究员为论文的共同通讯作者。杭州师范大学为论文的第一单位，中科院微生物所、湖北大学、荷兰代尔夫特理工大学、中国科学技术大学、中国海洋大学为论文合作单位。 麦角生物碱类化合物最早于上世纪从真菌中分离得到，产生于多种曲霉和青霉，被誉为最重要的临床药用分子和天然毒素，被广泛用来治疗癌症、偏头疼、产后大出血和帕金森症，美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市的相关药物有10余种。近年来，麦角生物碱类化合物的微生物合成体系构建与优化成为各国科学家研究的焦点。 研究表明，过氧化氢酶EasC是麦角生物碱生物合成关键酶。但由于麦角生物碱生物合成关键酶EasC的结构信息缺失，造成底物结合模式与酶催化机制长期以来处于黑箱之中，科学家们无法得知真正的催化机制，更无法进一步进行酶的改造。 郭瑞庭教授团队与高书山研究员团队合作，就这一悬而未决的科学问题开展了研究。郭瑞庭教授团队利用单颗粒冷冻电镜解析了麦角生物碱合成酶EasC与底物的单颗粒冷冻电镜结构，发现麦角生物碱底物结合区独立于血红素结合区之外，单独存在于另一个区域中，完全颠覆了以往已知类型由血红素和底物直接结合并催化的酶反应机制。研究团队结合生物化学、同位素化学以及波谱学实验，发现了一种全新的、不依赖辅酶-氧的非典型氧气激活途径。 在研究中，EasC将麦角生物碱底物提供的一个电子传递给血红素结合区中的Fe(III)、后者同时和氧气结合形成Fe(III)-O2- (该复合体名称为Cpd III)；Cpd III进一步分解成Fe(III)和超氧阴离子（O2•-）。该途径产生的超氧阴离子可以进一步通过超氧阴离子传递通道输送至麦角生物碱底物反应位点，催化一连串复杂的环化反应以生成麦角生物碱。 图1：超氧阴离子生成与麦角生物碱生物合成示意图 据研究团队介绍，在以往的研究中，不同模式的氧气激活途径及其生物合成参与机制鲜见报道。学术界广泛采用的典型氧气激活途径为酶结构中的有机分子或金属离子等辅酶与氧气结合，形成辅酶-氧激活复合体；辅酶-氧激活复合体进一步来催化底物的氧化/加氧等生物化学反应。本研究展示了一种全新的氧气激活途径，即将氧气转化为超氧阴离子的非典型机制；该氧气激活途径通过产生超氧阴离子，而非典型激活途径的辅酶-氧复合物，参与微生物药物的生物合成，拓展了关于氧气参与微生物合成代谢的机制和作用的研究，为深入理解微生物在不同环境条件下的代谢过程提供了新的视角和理论基础。同时，本研究也让过氧化氢酶的相关研究从H2O2依赖性酶转向O2依赖性酶，拓展了过氧化氢酶这一氧化酶的研究领域。 Nature杂志的三名审稿人都给予该研究高度评价。一名审稿人的评审意见中提到“the paper is highly exciting and deserves being published in Nature.＂（这篇文章非常令人激动并值得在Nature上发表）。另一名审稿人则提到“The results, particularly the cryoEM and superoxide assays, are compelling and well presented. Ithoroughly enjoyed reading this manuscript and think the story presented is interesting, creative, and well-supported.It is well-suited for publication in Nature and has the followingoutstanding features… ”（这些结果，特别是单颗粒冷冻电镜的结构和超氧阴离子的分析部份，是很有说服力的，我非常享受阅读这篇文章，并且认为这个研究是有趣、创新的，并且有实验支持的，这篇文章非常适合发表在Nature期刊上，并且有以下几个特别突出的重点…）。 从2024年8月投稿，到2025年1月即接收，论文的发表虽然惊喜但并不意外。据了解，郭瑞庭教授团队长期从事塑料降解酶、药物靶点蛋白、萜类合成酶、P450酶、生物质降解酶等的结构解析与机理探讨等研究，举例来说，2017年团队在国际上首次解析了PET塑料降解酶IsPETase的晶体结构，2020年发表了第一个自给自足P450酶的完整结构文章。 截至目前，这个对“酶”情有独钟的团队已在Nature, Nat. Rev. Chem., Immunity, Nat. Catal., Nat. Commun., JACS, Angew. Chem. Int. Ed. 等杂志发表180余篇高水平论文，并有30多篇获选为封面文章。“人类目前认识的酶，不过占自然界所有酶的很小一部分，大自然中还有各种各样的酶，我们既不认识它，也不清楚它的功能作用，这鼓励我们将继续在这个领域永不止歇地探索。”团队成员说。 “该研究成果不仅是基础医学院坚持有组织科研，打破界限、协同创新取得的成果，也为学校推进‘双一流’建设注入了强大动力，为地方经济社会发展提供了有力支撑。”学校科研处负责人李勇进教授表示，将不断加大支持力度，为科研人员坐住坐稳“冷板凳”、敢于善于“攀顶峰”做好服务，推动形成更多“能上书架”“摆上货架”的重大原始创新成果。 本文来源：杭州师范大学