Eptacog alfa(Novo Nordisk A/S)

FDA approval is based on data from the pivotal phase 3 trial (explorer7) establishing the safety and efficacy of Alhemo® for daily prevention of bleeds in adults and pediatric patients 12 years of age and older living with hemophilia A or B with inhibitors Results from the pivotal trial showed an 86% reduction in treated spontaneous and traumatic bleeds in patients using Alhemo® prophylaxis compared to no prophylaxis1 This approval marks the first subcutaneous injection treatment of its kind for use in this patient population PLAINSBORO, N.J., Dec. 20, 2024 /PRNewswire/ -- Novo Nordisk announced today that the U.S. Food and Drug Administration (FDA) approved Alhemo® (concizumab-mtci) injection as a once-daily prophylaxis to prevent or reduce the frequency of bleeding episodes in adult and pediatric patients 12 years of age and older with hemophilia A or B with inhibitors, continuing its more than 35-year commitment to those living with rare bleeding disorders.1,2 Alhemo® is a tissue factor pathway inhibitor (TFPI) antagonist that is dosed in a prefilled, premixed pen for subcutaneous injection (60 mg/1.5 mL, 150 mg/1.5 mL, or 300 mg/3 mL) via a thin 32 gauge, 4 mm needle, which is provided separately.1,3 Currently, many treatments for hemophilia A or B with inhibitors are administered via intravenous infusions, and Alhemo® is the first subcutaneous injection treatment of its kind for this population.1,4,5 Alhemo® is designed to block a protein called TFPI in the body that stops blood from clotting. By blocking TFPI, Alhemo® improves the production of thrombin, a protein that helps to clot the blood and prevent bleeding, when the other clotting factors are missing or deficient in the presence of inhibitors.3,5 An estimated 30% of patients living with severe hemophilia A and 5-10% of those with severe hemophilia B develop inhibitors, which makes treatment of hemophilia in some patients significantly more challenging.4,6 While treatments have improved the lives of many living with hemophilia, those with hemophilia B with inhibitors still experience a disease and treatment burden due to limited prophylactic treatment options to prevent bleeding.4 Because of the unmet medical needs in this population, and based on the Phase 2 clinical trial results, the FDA granted Breakthrough Therapy designation for Alhemo® in hemophilia B with inhibitors.3 "The approval of Alhemo® signifies a remarkable achievement in prophylactic hemophilia treatment for individuals with inhibitors aged 12 years and older who, in some cases, currently have few options," said Anna Windle, SVP Clinical Development, Novo Nordisk. "As the first treatment of its kind for this population, Alhemo® represents a significant step in helping to address the unmet needs of patients with hemophilia with inhibitors, highlighting Novo Nordisk's commitment to patient-centric innovations in rare diseases." The primary objective from the pivotal Phase 3 explorer7 study compared the number of treated spontaneous and traumatic bleeding episodes, as measured by annual bleeding rate (ABR), showed an 86% reduction of ABR in patients randomized to receive Alhemo® prophylaxis compared to no prophylaxis (ABR ratio of 0.14, 95% confidence interval [CI], 0.07 to 0.29, p-value <0.001). The estimated mean ABR was 1.7 for patients on Alhemo® prophylaxis compared to 11.8 for patients with no prophylaxis and the overall median ABR was zero for treated spontaneous and traumatic bleeds compared with 9.8 ABR in patients with no prophylaxis.5 As a supportive secondary efficacy endpoint, 64% of the patients randomized to receive Alhemo® prophylaxis treatment experienced zero treated spontaneous and traumatic bleeds during the first 24 weeks of treatment vs. 11% with no prophylaxis.5 In the explorer7 study, the most common adverse reactions reported in ≥5% of patients randomized to receive Alhemo® were injection site reactions (18%) and urticaria (6%). Serious adverse reactions were renal infarct and hypersensitivity reaction.1 "The development of inhibitors remains the most serious treatment-related complication for people living with hemophilia. For patients with inhibitors, especially in hemophilia B, their hemophilia may remain poorly controlled and pose a life-threatening risk," said Amy Shapiro, MD, CEO and co-medical director at the Indiana Hemophilia & Thrombosis Center, Inc. "The approval of Alhemo® – a first-of-its-kind, prophylaxis, subcutaneous injection pen for adults and children 12 years and older with hemophilia A and B with inhibitors – provides a much-needed alternative to the current standard of care in hemophilia B with inhibitors, while offering patients with hemophilia A with inhibitors more treatment options, ultimately providing more patients with inhibitors the opportunity to personalize their care and address current treatment gaps." In addition to the U.S., Alhemo® is currently approved in Australia, Japan, Switzerland and the EU, with specific indications varying by country. About the explorer7 study Explorer7 is a clinical trial that established the efficacy and safety of Alhemo® for adults and pediatric patients 12 years of age and older living with hemophilia A or B with inhibitors.1,5 In explorer7, 52 males were randomly assigned in a 1:2 ratio to receive no prophylaxis (arm 1, n=19), or Alhemo® prophylaxis (arm 2, n=33) and 81 males were nonrandomly assigned to receive Alhemo® prophylaxis (arms 3 and 4).1,5 The initial loading dose of Alhemo® was 1 mg per kilogram of body weight, followed by 0.2 mg per kilogram daily, and potentially individualized on the basis of concizumab-mtci plasma concentration as measured at week 4.1,5 The primary analysis was carried out when all patients in arms 1 and 2 completed at least 24 or 32 weeks, respectively, and compared the number of treated spontaneous and traumatic bleeding episodes, measured as ABR, between arms one and two.1,5 Supportive secondary endpoints, such as percent of patients experiencing zero bleeds, are reported as descriptive results only.5 About hemophilia with inhibitors Hemophilia is a rare bleeding disorder that affects approximately 800,000 people worldwide and 32,000 people in the US, that impairs the body's ability to make blood clots, a process needed to stop bleeding.7-9 It is caused by a mutation in a gene that provides instructions for making the clotting factor proteins needed to form a blood clot.9 This change can prevent the clotting protein from working properly or be missing altogether.9 There are different types of hemophilia, which are characterized by the type of clotting factor protein that is defective or missing. Hemophilia A is caused by low levels of clotting factor VIII (FVIII), while hemophilia B is caused by low levels of clotting factor IX (FIX).9 Hemophilia is often treated by replacing the missing clotting factor via intravenous infusions, also known as replacement therapy.9 However, sometimes the body can produce inhibitors as an immune response to the clotting factors in the therapy, which means replacement therapy does not work and limits overall treatment options.9,10 About Alhemo® (concizumab-mtci) injection Alhemo® is a tissue factor pathway inhibitor (TFPI) antagonist, a protein in the body that helps to stop blood from clotting. By inhibiting TFPI, Alhemo® enhances factor Xa (FXa) production during the initiation phase of coagulation, leading to improved thrombin generation and clot formation in patients with hemophilia A or B with inhibitors. The effect of Alhemo is not influenced by the presence of inhibitory antibodies to FVIII or FIX and Alhemo does not induce or enhance the development of direct inhibitors to FVIII or FIX. Alhemo® is approved as a once-daily prophylaxis to prevent or reduce the frequency of bleeding episodes in adults and pediatric patients 12 years of age and older with hemophilia A or B with inhibitors in the US.1 What is Alhemo®? Alhemo® (concizumab-mtci) injection 60 mg, 150 mg, or 300 mg is a prescription medicine used for routine prophylaxis to prevent or reduce the frequency of bleeding episodes in adults and children 12 years of age and older with hemophilia A with factor VIII inhibitors or hemophilia B with factor IX inhibitors. It is not known if Alhemo® is safe and effective in people receiving ongoing immune tolerance induction (ITI) It is not known if Alhemo® is safe and effective for hemophilia A and B with and without inhibitors in children younger than 12 years of age Important Safety Information What is the most important information I should know about Alhemo®? It is important to follow the daily dosing schedule of Alhemo® to stay protected against bleeding. This is especially important during the first 4 weeks of treatment to make sure a correct maintenance dose is established. Use Alhemo® exactly as prescribed by your healthcare provider (HCP). Do not stop using Alhemo® without talking to your HCP. If you miss doses, or stop using Alhemo®, you may no longer be protected against bleeding Your HCP may prescribe bypassing agents during treatment with Alhemo®. Carefully follow your HCP's instructions regarding when to use on-demand bypassing agents, and the recommended dose and schedule for breakthrough bleeds Do not use Alhemo® if you are allergic to concizumab-mtci or any of the ingredients in Alhemo®. Before using Alhemo®, tell your HCP about all of your medical conditions, including if you: Have a planned surgery. Your HCP may stop treatment with Alhemo® before your surgery. Talk to your HCP about when to stop using Alhemo® and when to start it again if you have a planned surgery. Are pregnant or plan to become pregnant. It is not known if Alhemo® may harm your unborn baby. Females who are able to become pregnant Your HCP may do a pregnancy test before you start treatment with Alhemo®. You should use an effective birth control (contraception) method during treatment with Alhemo® and for 7 weeks after ending treatment. Talk to your HCP about birth control methods that you can use during this time Are breastfeeding or plan to breastfeed. It is not known if Alhemo® passes into your breast milk. Talk to your HCP about the best way to feed your baby during treatment with Alhemo® Tell your HCP about all the medicines you take, including prescription and over-the-counter medicines, vitamins, and herbal supplements. Know the medicines you take. Keep a list of them to show your HCP and pharmacist when you get a new medicine. How should I use Alhemo®? Change (rotate) your injection site with each injection. Do not use the same site for each injection To determine the right maintenance dose for you, your HCP will do a blood test to check the amount of Alhemo® in your blood. Your HCP may do additional blood tests during treatment with Alhemo® Do not share your Alhemo® pens and needles with another person, even if the needle has been changed. You may give another person an infection or get an infection from them If you miss a dose of Alhemo® during the first 4 weeks of treatment, contact your HCP right away. Your HCP will tell you how much Alhemo® to inject What are the possible side effects of Alhemo®? Alhemo® may cause serious side effects, including: Blood clots (thromboembolic events). Alhemo® may cause blood clots to form in blood vessels, such as in your arms, legs, heart, lung, brain, eyes, kidneys, or stomach. You may be at risk for getting blood clots during treatment with Alhemo® if you use high or frequent doses of factor products or bypassing agents to treat breakthrough bleeds, or if you have certain conditions. Get medical help right away if you have any signs and symptoms of blood clots, including: swelling, warmth, pain, or redness of the skin; headache; trouble speaking or moving; eye pain or swelling; sudden pain in your stomach or lower back area; feeling short of breath or severe chest pain; confusion; numbness in your face; and problems with your vision Allergic reactions. Alhemo® can cause allergic reactions, including redness of the skin, rash, hives, itching, and stomach-area (abdominal) pain. Stop using Alhemo® and get emergency medical help right away if you develop any signs or symptoms of a severe allergic reaction, including: itching on large areas of skin; trouble swallowing; wheezing; pale and cold skin; dizziness due to low blood pressure; redness or swelling of lips, tongue, face, or hands; shortness of breath; tightness of the chest; and fast heartbeat The most common side effects of Alhemo® include: bruising, redness, bleeding, or itching at the site of injection, and hives. Please click HERE for Alhemo® Prescribing Information and Medication Guide About Novo Nordisk Novo Nordisk is a leading global healthcare company, founded in 1923 and headquartered in Denmark. Our purpose is to drive change to defeat serious chronic diseases, built upon our heritage in diabetes. We do so by pioneering scientific breakthroughs, expanding access to our medicines, and working to prevent and ultimately cure disease. Novo Nordisk employs about 72,000 people in 80 countries and markets its products in around 170 countries. For more information, visit novonordisk.com, Facebook, Instagram, X, LinkedIn, and YouTube. References Alhemo® (concizumab-mtci) injection, for subcutaneous use [package insert]. Plainsboro, NJ: Novo Nordisk Inc. Hedner U. History of rFVIIa therapy. Thromb Res. 2010;125 Suppl 1:S4-S6. doi:10.1016/j.thromres.2010.01.021 Shapiro AD. Concizumab: a novel anti-TFPI therapeutic for hemophilia. Blood Adv. 2021;5(1):279 Srivastava A, Santagostino E, Dougall A, et al. WFH Guidelines for the Management of Hemophilia, 3rd edition [published correction appears in Haemophilia. 2021 Jul;27(4):699]. Haemophilia. 2020;26 Suppl 6:1-158. doi:10.1111/hae.14046 Matsushita T, Shapiro A, Abraham A, et al. Phase 3 trial of concizumab in hemophilia with inhibitors. N Engl J Med. 2023; 389(9): 783-794. Male C, Andersson NG, Rafowicz A, et al. Inhibitor incidence in an unselected cohort of previously untreated patients with severe haemophilia B: a PedNet study. Haematologica. 2021 106(1):123-129. doi: 10.3324/haematol.2019.239160. PMID: 31919092; PMCID: PMC7776246. World Federation of Hemophilia. Annual Global Survey 2021. Accessed December 2024. Available at . Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Factor VIII and Factor IX. Accessed December 2024. Available at . Centers for Disease Control and Prevention (CDC). About Hemophilia. Accessed December 2024. Available at . Kim JY, You CW. The prevalence and risk factors of inhibitor development of FVIII in previously treated patients with hemophilia A. Blood Res. 2019 Sep;54(3):204-209. doi: 10.5045/br.2019.54.3.204. Further information Media: [email protected] Ambre James-Brown +45 3079 9289 [email protected] Liz Skrbkova (US) +1 609 917 0632 (Mobile) [email protected] Alhemo® is a registered trademark of Novo Nordisk Health Care AG. Novo Nordisk is a registered trademark of Novo Nordisk A/S. © 2024 Novo Nordisk All rights reserved. US24AHM00077 December 2024 SOURCE Novo Nordisk WANT YOUR COMPANY'S NEWS FEATURED ON PRNEWSWIRE.COM? 440k+ Newsrooms & Influencers 9k+ Digital Media Outlets 270k+ Journalists Opted In GET STARTED

摘要 目前，多家医药企业利用基因重组技术研发重组人凝血因子Ⅶ，其中NovoSeven和Sevenfact已获批上市，我国有多个研发中的重组凝血因子Ⅶ处于临床试验阶段。本文简要介绍NovoSeven和Sevenfact的临床试验内容，重点分析其针对血友病A/B的临床试验设计关键要素，包括临床试验开展顺序、药动学和药效学研究、给药方案探索、有效性评价指标、安全性评价关注问题等。希望国内医药企业借鉴已上市产品研发经验，结合自身特点和临床实际情况，完成合理的临床试验方案设计并获得足够的临床试验数据，进而充分说明在研产品的临床有效性和安全性特征，最终实现国产重组人凝血因子Ⅶ的成功研制。 关键词 重组凝血因子Ⅶ；临床试验；有效性评价；安全性评价 _ 正文 _ 人凝血因子Ⅶ（coagulation factorⅦ，FⅦ）是一种维生素K依赖型丝氨酸蛋白酶，以406个氨基酸的单链酶原形式存在于体内，在特定情况下152位精氨酸和153位异亮氨酸之间的肽键断裂形成有生物学活性的双链FⅦ。活化的凝血因子Ⅶ（activated FⅦ，FⅦa）主要通过组织因子依赖性作用途径和血小板依赖性作用途径发挥凝血作用[1-2]：FⅦa通过旁路途径参与体内凝血过程，可与组织因子（tissue factor，TF）形成FⅦa⁃TF复合物，进而激活凝血因子FX，促进机体的凝血反应；当给予超生理浓度的大剂量FⅦa时，FⅦa以不依赖TF的形式与活化的血小板表面结合，促进凝血因子的活化和凝血酶的合成。 由于血液中FⅦ含量较低（0.5~2.0mg·L-1，其中FⅦa仅占1%），且半衰期较短（约2.5h），使得规模化制备人血源性FⅦa非常困难[3]。自20世纪80年代以来，多家医药企业利用基因重组技术制备重组活性凝血因子Ⅶ（recombinant activated coagulation FactorⅦ，rFⅦa），Novo Nordisk公司的NN1731和N7⁃GP，Bayer公司的BAY86⁃6150，CSL公司的CSL⁃689，Catalyst Biosciences公司的MarzAA等已经进入临床试验阶段，Novo Nordisk公司的NovoSeven，LFB公司的Sevenfact，AryoGen Pharmed公司的AryoSeven等已获批上市。目前，我国虽然尚无国产rFⅦa获批上市，但是已有研发中的rFⅦa进入临床试验阶段。 本文主要介绍已上市的NovoSeven和Sevenfact相关临床试验内容，重点关注针对血友病A/B受试者的临床试验设计。 1 NovoSeven的主要临床试验 Novo Nordisk公司生产的rFⅦa是活性双链形式，由新生仓鼠肾（baby hamster kidney，BHK）细胞表达，商品名为NovoSeven。上市后，生产工艺变更加入了室温（25℃）稳定剂，药动学（pharmacokinetics，PK）特征、临床有效性和安全性均没有变化，只是商品名变为NovoSeven RT。自20世纪90年代以来，本品已在欧洲（1996年）、美国（1999年）、日本（2000年）等多个国家和地区获批上市[2]，于2002年获批进口我国。基于NovoSeven/NovoSeven RT已完成的多项针对不同适应证人群的临床试验，获批用于伴有或不伴有抑制物的先天性血友病患者、获得性血友病患者、先天性因子Ⅶ缺乏患者和血小板输注无效的格兰茨曼血小板无力症患者的出血治疗和围手术期管理。 1.1 临床PK研究 针对血友病A/B成人和儿童患者：①在15例非出血和出血状态的血友病A/B患者（FⅧ/FⅨ<1%）中进行了单剂量（17.5，35和70μg·kg-1）NovoSeven的PK试验，结果表明本品PK参数在评价剂量范围内呈线性关系[4]。②在5例成年男性（给药剂量90μg·kg-1）和10例（2~12岁）儿童男性（90和180μg·kg-1这2个剂量交叉给药）的伴有或不伴有抑制物重型血友病A患者中进行了推注单剂量NovoSeven的PK试验，结果表明儿童血友病A患者血浆FⅦ增加量与给药剂量成正比，相同给药剂量（90μg·kg-1）的儿童比成人清除速度明显加快，提示可能儿童患者需要更高的给药剂量才能达到与成人患者相同的血浆FⅦ水平[5]。 针对先天性FⅦ缺乏症成人患者：在5例患有严重先天性FⅦ缺乏症（<1%）的患者中进行了单剂量（15，30μg·kg-1）NovoSeven的PK试验，结果显示2种给药剂量的PK参数无显著差异，因此临床给药剂量基于患者体重和血浆量、止血需要FⅦ的量、本品增量回收率等因素设置[6]。 针对健康成人受试者：①在35例健康的高加索人和日本人中进行40，80和160μg·kg-1剂量递增的NovoSeven单剂量PK试验，并根据性别和种族对受试者进行分层分析，PK特征显示与剂量呈等比例关系，但与性别和种族无关[7]。②在22例健康男性受试者中进行双向交叉、单剂量（90μg·kg-1）2种制剂（NovoSeven和NovoSeven RT）的PK试验，结果证明了2种制剂的生物等效性[8]。 1.2 有效性和安全性评价 1.2.1 针对伴有抑制物的血友病A/B患者 1.2.1.1 开放协议使用（open protocol use） 开放协议研究（Study A）是在PK试验开展后不久进行的，是产品研发阶段接受NovoSeven治疗的患者人数最多的临床研究[9-11]。本研究通过“同情用药”计划纳入483例患者，包括（伴有或不伴有抑制物的）血友病A/B患者、FⅧ或FⅨ获得性抑制物的患者、因子Ⅶ缺乏症患者。这些患者的临床情况多样，包括肌肉/关节出血、皮肤黏膜出血、手术预防、颅内出血和其他紧急情况。该计划由Novo Nordisk公司提供给药剂量建议，但最终给药剂量取决于研究者的决定，临床结果未以标准化方式报告[12]。 1.2.1.2 剂量研究（dosing study，Study B） Study B是一项双盲、随机、对照临床试验，评价了35和70μg·kg-1这2种给药剂量NovoSeven治疗伴有或不伴有抑制物的血友病A/B患者关节、肌肉和皮肤黏膜出血时的有效性和安全性[12]。78例患者在治疗中心接受评估后立即（出血后4~18h）接受NovoS⁃even治疗，每隔2.5h重复1次给药（有些患者给药间隔时长至4h），给药后（12±2）h或治疗结束时（以先到者为准）评价止血疗效。根据研究者评估，35μg·kg-1组（35例患者）和70μg·kg-1组（43例患者）的止血效果：极好为59%和60%，有效为12%和11%，部分有效为17%和20%。2个剂量组达到止血效果的平均给药次数为2.8和3.2次。研究没有观察到出血治疗的剂量效应关系。本研究要求患者在医院接受治疗，因此治疗时间的影响未知。 1.2.1.3 外科研究（surgery studies） 评价对伴有抑制物的血友病A/B患者围手术期治疗的有效性和安全性的临床试验包括2部分：Study C和Study D。 Study C是一项随机、双盲、平行临床试验，评价2种剂量NovoSeven（35和90μg·kg-1）对伴有抑制物的血友病A/B接受手术治疗的有效性和安全性[13]。根据止血需要，29例受试者（35μg·kg-1组15例、90μg·kg-1组14例）在术前和术中静脉推注本品，持续至缝合伤口48h内，每隔2h重复给药1次，d3~d5内每隔2~6h重复给药1次。经过最多5d的双盲治疗后，如有治疗必要则以开放标签的试验方式继续维护治疗，每2~6h重复给药90μg·kg-1。疗效评价包括术中和术后缝合伤口（0h）到d5，结果显示97%（28/29）的患者实现了术中止血；48h时90μg·kg-1剂量组和35μg·kg-1剂量组分别有100%（14/14）和73%（11/15）的患者达到止血效果；d5时90μg·kg-1剂量组和35μg·kg-1剂量组分别有93%（13/14）和73%（11/15）的患者达到止血效果，23例患者完成了整个研究[12]。 Study D是一项开放标签、随机、平行临床试验，比较24例接受择期手术的伴有抑制物的血友病A/B患者中静脉推注（bolus intravenous，BI）和持续静脉输注（continuous intravenous，CI）NovoSeven的安全性和有效性。术前BI组（12例）和CI组（12例）均给予90μg·kg-1剂量。BI组的术中到术后d5每2h推注1次，术后d6~d10每4h推注1次，推注剂量为90μg·kg-1；CI组术后前5d输注剂量为50μg·kg-1·h-1，术后d6~d10输注剂量为25μg·kg-1·h-1。对于2个治疗组，在任何24h内均允许2次推注救援剂量90μg·kg-1。结果显示，所有患者术中止血均有效，术后24h时BI组有效率为100%、CI组有效率为83%，术后d5时BI组有效率为92%、CI组有效率为83%，在研究期结束时（术后d10或停止治疗）BI组和CI组的止血效果分别为75%（9/12）和83%（10/12）[12]。 1.2.2 针对先天性FⅦ缺乏症患者 从公司同情用药研究、已发表文献、血友病和血栓形成研究协会（Hemophilia and Thrombosis Research Society，HTRS）登记中收集了相关信息，包括治疗70例FⅦ缺乏症患者的124例次的出血事件、手术和预防治疗数据。NovoSeven剂量范围为6~98μg·kg-1，每2~12h给药1次（但预防治疗的给药频率从bid到每周2次），患者平均接受1~10次药物治疗，总体的治疗有效率为93%[12]。 1.2.3 针对获得性血友病患者 从公司的同情用药研究和HTRS登记中收集了相关信息，共包含4项研究70例患者的113例次出血发作、外科手术及外伤后治疗数据。NovoSeven平均剂量为90μg·kg-1（范围为31~197μg·kg-1），每天平均注射次数为6次（范围为1~10次），总体的治疗（有效和部分有效）有效率为78%（87/112）[12]。 1.2.4 针对格兰茨曼血小板无力症患者 数据来自格兰兹曼血小板无力症登记（Glanzmann's Thrombasthenia Registry，GTR）、HTRS登记和已发表文献，92例患者的266例次出血事件和77例患者的160例次外科手术接受了NovoSeven RT治疗，其中59%（157/266例次）出血事件和59%（94/160例次）外科手术中同时使用其他止血剂。中位给药剂量为90μg·kg-1，给药间隔为3h，总体的治疗有效率为94.4%（出血事件）和99.4%（外科手术）[14]。 2 Sevenfact的主要临床试验 LFB公司生产的rFⅦa是在转基因兔的乳腺中表达，商品名为Sevenfact。本品于2020年4月在美国获批上市，用于成人和青少年（≥12岁）伴抑制物的血友病A/B患者的出血治疗，但不适用于先天性FⅦ缺乏症治疗。美国FDA批准本品上市是基于其递交的针对血友病A/B患者的Ⅰ期临床试验（GTC⁃FⅦa⁃005⁃11）和Ⅲ期临床试验（RB⁃FⅦa⁃006⁃13）的数据。 2.1Ⅰ期临床试验（GTC⁃FⅦa⁃005⁃11） 这是一项单臂、开放标签、剂量递增的Ⅰb期临床试验，评估单次给药（25，75，225μg·kg-1）的PK特征、药效学（pharmacodynamics，PD）特性和用药安全性[15]。共有15例非出血状态下伴有或不伴有抑制物的重度血友病A/B男性成年患者，每个剂量组均要求至少10例受试者。该研究允许受试者以递增的方式暴露于2种剂量，即前10例受试者给予25μg·kg-1的重组人活性凝血因子Ⅶ（rhFⅦa），（30±6）h后经独立的外部数据监测委员会（data monitoring committee，DMC）审查安全性和PD凝血数据，随机选择其中5例受试者和5例新受试者给予剂量75μg·kg-1，在DMC进行了相似的安全性审查后，其余给予25μg·kg-1剂量水平的5例受试者和给予75μg·kg-1剂量水平的5例新受试者给予剂量225μg·kg-1。结果表明，本品具有剂量依赖性PK，PD特征和良好耐受性。基于此试验结果，在Ⅲ期临床试验中选择75和225μg·kg-1这2种剂量进行进一步评估[16]。 2.2 Ⅲ期临床试验（RB⁃FⅦa⁃006⁃13，PERSEPT1） PERSEPT1是一项前瞻性的随机、开放标签、剂量交叉、多中心Ⅲ期临床试验，评估用于青少年和成人血友病A/B患者按需治疗出血的有效性、安全性和PK特性[17]。试验分2个阶段：阶段A将受试者随机分到2种剂量组中（75或225μg·kg-1），主要目标是评估单次给药的安全性，有部分患者参与PK研究；然后进入阶段B，对出血事件进行按需治疗（发现出血症状的4h内），每种初始剂量方案按需治疗3个月后交叉改变剂量再进行3个月的研究，试验周期共6个月。疗效评估终点是12h内持续的临床表现，包括基于四级评分量表的止血疗效评估、是否需要其他止血药物或血液制品、是否需要持续使用研究药物进行治疗以及研究药物给药12h后的疼痛状况。该研究的27例（其中青少年5例）伴有抑制物的血友病A/B患者共发生468例次出血事件（465例轻度/中度出血事件和3例重度出血事件）。75和225μg·kg-1剂量组的止血成功率分别为81.7%和90.8%，与75μg·kg-1剂量相比，225μg·kg-1剂量具有更高的成功率、更低的失败率以及更少的平均给药次数等优点[16]。 2.3 其他临床试验 在ClinicalTrials网站还可以查询到本品的其他试验信息，包括一项随机、开放标签、剂量交叉设计的Ⅲ期临床试验，评估对伴有抑制物的儿童血友病患者出血治疗的PK特性、安全性和有效性研究（PERSEPT2）；一项多中心、单臂的Ⅲ期临床试验评估对伴有抑制物的血友病A/B患者围手术期管理的安全性和有效性研究（PERSEPT3）。 3 对重组FⅦ临床试验的分析 通过上述介绍可以看出，虽然NovoSeven与Sevenfact的上市时间相差20多年，但是2个产品的临床试验重点关注内容基本保持一致，其中有许多非常值得学习和借鉴的内容。 3.1 循序渐进地开展临床试验 NovoSeven的研发较早，自研发开始至上市后陆续开展了多项临床试验。适应证选择方面，先针对相对低危适应证开展临床试验，再结合前期数据用于相对高危适应证的临床试验。本品先后开展了针对血友病A/B患者、针对先天性FⅦ缺乏症患者、获得性血友病患者和格兰茨曼血小板无力症患者等的多项临床试验，基于已完成的临床试验数据，药品监管机构批准其上市用于相应患者的治疗。2022年欧洲EMA补充批准NovoSeven用于当子宫收缩剂不足以止血的严重产后出血，支持新适应证疗效的数据集包括针对孕产妇产后大出血抢救的一项开放标签、随机、对照试验（试验4816）的关键数据和4项非干预性研究的支持性观察数据[18]。 Sevenfact作为新上市产品，目前仅开展了针对血友病A/B患者的临床试验。从各项临床试验开展时间来看，遵循了先开展成年和青少年受试者的临床试验，积累一定的临床试验数据后再开展儿童受试者临床试验的研究顺序。即先完成了针对青少年和成人血友病患者的临床试验（PERSEPT1），现在正在开展针对儿童血友病患者的临床试验（PERSEPT2）。 对于血友病患者来说，NovoSeven先开展用于出血治疗的临床试验，再开展用于围手术期管理的临床试验。Sevenfact也是在评估按需治疗止血的疗效后继续开展了针对围手术期管理的临床试验（PER⁃SEPT3）。经验证围手术期管理有效性的基础上，NovoSeven还开展了2项临床试验（Study C和Study D）比较2种剂量和2种给药方式对围手术期管理的影响。 3.2 充分的PK和PD研究 PK⁃PD研究是整个临床研究的基础和重要组成部分，据此研究结果可以科学地设置给药方案并在随后的确证性试验中加以验证。针对血友病A/B患者的PK试验，2个产品均首选非出血状态的重型血友病患者，谨慎地探索了3个剂量组的PK特征，且均是在完成前一个剂量的安全性评估后再开展下一个剂量组的临床试验。 此外，2个产品针对药学变更均补充了临床PK试验加以验证和说明。NovoSeven上市后变更生产工艺（加入常温稳定剂），为此补充了一项在22例健康受试者中进行的单剂量NovoSeven和NovoSev⁃en RT的PK和生物等效性试验。Sevenfact的临床试验过程中发生生产工艺的变更，Ⅰ期临床试验期间使用的试验药品是工艺A（小规模工艺）制造的，Ⅲ期临床试验期间使用的是工艺B（大规模工艺）制造的，因此在Ⅲ期临床试验中补充了一项在14例受试者中进行的桥接PK研究。 3.3 不断优化和完善给药方案 尽管rFⅦa用于治疗伴有抑制物的血友病A/B患者的止血作用基本明确，但对于不同程度的出血尚需优化最佳的给药方案，包括治疗时间、给药剂量和给药间隔时间等。针对血友病A/B患者的Ⅲ期临床试验，2个产品均设置2个给药剂量组进行有效性评价，虽然增加了受试者数量和/或观察周期，但是也积累了更多的可供分析数据，为临床应用提供了更科学的给药方案。 作为全球首个研发的重组FⅦ，没有同类已上市产品可供安全性和有效性比较，NovoSeven的临床试验开展得非常谨慎，试验内容考察更为全面。在获得PK参数后，最先于1989年开展了“同情用药”的Study A研究，临床观察的实际剂量范围为60~120μg·kg-1、最常用剂量为90μg·kg-1，欧洲EMA和美国FDA均批准本品说明书中给药剂量为90μg·kg-1。在积累了一定数据后开始的Study B临床试验中，患者接受35或70μg·kg-1的静脉注射给药，推注间隔（2.5±0.5）h。为了保障受试者权益，试验中规定每例患者最多治疗4次出血事件，每次出血事件可给予最大剂量至多6次。Study B的临床试验结果进一步证实了NovoSeven的给药方案和止血疗效。获批上市后，NovoSeven仍进行了多项临床试验深入研究rFⅦa的作用机制，探索更优的治疗方案，以便实现快速和可控的止血并提高患者预后质量。经过多剂量探索发现实际使用高剂量是必要的，但是多项临床试验也证明低剂量和高剂量给药方案的有效性和安全性相当，270μg·kg-1和3×90μg·kg-1的给药方案有相似止血功效[19-23]。 Sevenfact与NovoSeven的临床试验内容并不完全相同。基于内皮蛋白C受体（endothelial protein C receptor，EPCR）和FⅦa相互作用可增强FⅦa促发的体内止血，体外研究比较了NovoSeven和Seven⁃fact与EPCR的结合率，结果发现Sevenfact的结合率高25%~30%，且NovoSeven不存在其他结合位点，而Sevenfact可能存在其他次要结合位点[15]。根据前期研究结果并参考NovoSeven临床试验经验，Sevenfact的Ⅰ期临床试验中设置了预期可能出现临床表现的最小剂量和安全剂量范围，还增加了PD的多项检测内容，包括活化的部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，aPTT）、凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、血小板的凝血酶生成试验（thrombin generation test，TGT）和最大血凝块硬度、凝血酶原片段1和2、D⁃二聚体、凝血酶⁃抗凝血酶复合物等。最后，结合临床前研究和临床PK⁃PD试验结果在Ⅲ期临床试验中设置了更符合Sevenfact自身特点的给药方案，进而当PERSEPT1临床试验进入B阶段后按需治疗出血事件的给药方案针对轻度/中度出血和重度出血有了更为细致的规定[16]。 3.4 选择合理的有效性评价指标 重组人FⅦ用于血友病患者按需治疗出血的主要疗效指标是按照既定的四级评分量表对出血症状和体征的改善进行评价，但2个产品的四级评分量表有不同的侧重点，详见表1。 NovoSeven的疗效评价是基于到医院接受药物治疗后研究者的临床判断，疗效评价的时间（出血停止）基于每次出血事件首次给药的时间长度，在每次给药前、首次给药后8和（12±2）h（除非停止治疗）以及治疗期结束时进行评估。如果研究者判断对第1次或先前输注本品的临床表现与治疗前评估相比“无效”或“部分有效”，则给予第2次或更多剂次。当整体疗效评估时或已给予第6剂次后获得“极好”或“有效”时，终止出血事件的治疗。 Sevenfact的出血治疗大部分是家庭治疗（自我注射），在每次出血事件的首次输注前进行基线评估，在首次给药后的12和24h进行止血疗效评估。四级评分量表是基于固定时间点（12h）进行评估，更便于受试者操作。受试者（和医生，如果有的话）使用四级评分量表评估止血疗效并确定是否需要进一步治疗。四级评分量表记录的“良好”或“极好”反应需要满足以下所有条件：在此出血事件的时间点（12h）之后，不再使用研究药物进行进一步治疗；此出血事件无需其他止血药物治疗；在时间点（12h）之后的出血，无需给予血液制品；超过时间点（12h）后，无法以其他方式解释的疼痛没有增加。如果出血事件在12h内有令人满意的临床表现，但在24h内未达到持续止血，则视为治疗失败，24h后受试者按照医生的指示进行后续给药（其他rFⅦa或活化的凝血酶原复合物浓缩物）。 分析2个产品按需治疗止血疗效评价的区别，NovoSeven的临床试验中要求出现出血症状的4~18h内到医院接受药物的治疗，Sevenfact的临床试验中明确要求出血事件发生后应尽快开始治疗：轻/中度出血事件在发生后4h内必须接受治疗，可选择在家庭接受治疗；严重出血事件发生后4h内可在家庭接受首次给药，但此后需要住院治疗，结果80%的出血事件是在家庭接受治疗。比较来看，临床试验中“到医院接受治疗”是由研究者评估和给药，由此保证了治疗专业性和一致性；“在家庭接受治疗”是由患者或患者家属评估和给药，及早接受治疗的目的是期望在较早的时间点控制出血，进而减小与关节出血事件相关的关节和软骨受损。在家庭接受治疗并不能增加止血疗效，但出血后尽早接受治疗可改善临床结局、减少给药剂量并降低总用药成本，且临床试验中家庭治疗的评估结果可能更贴近上市后的实际使用情况。为了更好地完成临床试验中的“在家庭接受治疗”，需要提前做好充分的家庭治疗培训，有效性评估期间每月返回研究中心进行1次评估，加强患者与研究者的实时交流沟通记录，全流程管控试验药物的规范合理使用。 3.5 长期关注产品的安全性风险 欧洲EMA评估认为使用NovoSeven的不良反应包括静脉血栓栓塞事件、皮疹、瘙痒、荨麻疹、发烧和疗效降低等[24]。Sevenfact临床试验中安全性风险的关注点考虑了多年来NovoSeven临床用药情况，也借鉴了近年来多个在研rFⅦa产品临床试验经验，分析已完成的2项临床试验数据，Sevenfact明确了预期不良事件包括血栓形成、免疫原性和过敏反应。 血栓形成风险方面，考虑到重组人FⅦ不可预测的止血作用[25]，NovoSeven临床试验中加强整个治疗过程中的实验室参数检测来监测疗效、给药频率与血栓形成风险，包括每次出血发作以及每次后续注射之前的血小板计数、纤维蛋白原水平、aPTT和PT，试验中规定如果没有凝血激活的实验室证据，则允许继续治疗。虽然NovoSeven早期研究中无血栓形成事件报告，但对血栓形成的风险仍有担忧。Sevenfact的临床研究加强了凝血功能方面的检测，纳入凝血激活标志物如D⁃二聚体、凝血酶原片段1和2、凝血酶⁃抗凝血酶复合物等，以便监测过度凝血的可能性和血栓形成风险。在临床试验和实际应用中，已有血栓形成危险因素的患者使用时、自身清除率偏低的成年患者使用时、大剂量或重复给药时，均建议谨慎使用并高度警惕血栓形成的潜在风险。 免疫原性风险方面，与所有治疗性蛋白一样，rFⅦa有潜在的免疫原性（抗药抗体、抑制物等）风险。NovoSeven的临床试验检测了针对rFⅦa、BHK细胞蛋白和鼠IgG抗体，Sevenfact的临床试验进行了抗FⅦa抗体、针对宿主蛋白和酪蛋白的特异性抗体检测，关注宿主蛋白残留引起的超敏反应[26]。鉴于抗体检测依赖于测定样本的时间，Sevenfact设置了多个检测时间点，在用药前、用药后24~36h、d14、d28时均进行了免疫原性检测。考虑到抗体检测高度依赖测定方法的敏感性和特异性，因此临床试验前做好了充分的方法学验证。 此外，Sevenfact获批上市后，于2021年4月又开始了一项重点评估针对伴有抑制物的血友病A/B患者出血事件治疗安全性的Ⅳ期临床试验。由此可见，对产品安全性的关注贯穿药物研发全生命周期。 4 总结 近年来，我国制药企业紧跟行业发展趋势，愈加重视新产品研发[27-28]。查询我国“药物临床试验登记与信息公示平台”和相关网站信息，我国已有2个rFⅦa和1个长效rFⅦa进入临床试验阶段，入选的受试者均为成人和青少年先天性血友病A/B患者，已完成的探索性临床试验评价了2/3个剂量单次给药的PK特征，确证性临床试验均是评价按需治疗急性出血的有效性和安全性。从已公布的信息来看，国内医药企业研发的rFⅦa开展了多项临床试验，对临床试验方案中的关键要素也都有各自的细节考虑。 需要提醒的是，在借鉴已上市产品的临床试验方案时，要充分考虑我国的临床实际，规范临床试验的细节设计[29-30]。例如：国内血友病A/B患者的基础疾病状况、日常活动强度、既往按需治疗/预防性治疗习惯、对临床试验的认知等与国外的差异。对于多中心研究，要考虑到不同研究中心的研究者对临床试验方案的执行、治疗标准规范、实验室检测能力等方面的细节差异。 还需要提醒的是，即使药学研究和非临床研究数据提示在研产品与已上市产品高度相似，甚至优于已上市产品的理化特性，临床试验期间仍需密切关注受试者各项指标变化，及时汇总分析阶段性临床试验数据，以便补充和修订临床试验方案，必要时暂停或终止临床试验。如前所述，国外已有多个重组人FⅦ进入临床试验阶段，但其中一些在研产品根据阶段性临床试验有效性或安全性数据提示停止了临床研发，例如：NN1731和BAY86⁃6150因特定氨基酸改变而增强了生物活性，但在临床试验阶段均观察到抗体产生，最终导致试验终止；N7⁃GP通过聚乙二醇化延长了半衰期，但在临床试验中发现缺乏量效反应并且活性较差，同样停止了临床试验。由此可见，与天然FⅦa分子相比，重组制剂分子结构的细微差异即可能影响其生物学特性、有效性和安全性等。 综上所述，本文简要介绍了已上市的重组人FⅦ临床试验、分析临床试验重点关注内容，目的并非引导国内医药企业照搬已上市产品临床试验方案，而是希望国内医药企业借鉴其研发经验，结合在研制剂自身PK⁃PD特征，基于国内的临床实际情况，针对不同的受试者人群设计合理的临床试验方案，注重临床试验期间数据的采集和分析，在保护受试者安全的基础上获得足够的临床试验数据，进而充分验证在研产品的有效性和安全性特征。对于先天性血友病、获得性血友病、先天性FⅦ缺乏和格兰茨曼血小板无力症，在我国都有相当数量的患者用药需求。希望国内医药企业不断探索和创新，成功研制出国产的重组人FⅦ，摆脱本品需要依赖进口的瓶颈，为此类患者提供更多更好的可用药品。 参考文献 详见《中国新药杂志》 2024年 第33卷第13期 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 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