GT-919

蛋白降解赛道迎新选手：RSK降解剂GT818完成首例患者入组，瞄准实体瘤空白区 国内实体瘤治疗领域近日迎来新动静。标新生物（Gluetacs Therapeutics）自主研发的口服RSK双功能降解剂GT818，已完成I期临床首例受试者入组［2］。 这款候选药物在获批后一个多月就完成首例入组，推进节奏算得上紧凑［3］。 全球每年新发癌症病例中，实体瘤占了绝大多数。乳腺癌、前列腺癌、非小细胞肺癌、结直肠癌、胰腺癌这些常见类型，在现有靶向和免疫治疗之后，耐药和复发转移仍是临床上面临的普遍难题［4］。 RSK激酶处于多条促癌信号通路的交汇点，与肿瘤增殖、转移和耐药密切相关。但截至目前，全球尚无靶向RSK的降解剂获批上市［1］，这条赛道上参与者不多，临床需求远未得到满足。 标新生物瞄准的正是这个方向。GT818属于双功能降解剂，一端靶向RSK致病蛋白，另一端招募E3泛素连接酶，通过诱导靶蛋白泛素化降解来发挥作用［5］。临床前研究显示，该药物在多种实体瘤模型中表现出抗肿瘤效果，同时具备一定的口服生物利用度。 标新生物的管线策略有个清晰的演进脉络。此前的GT919和GT929聚焦血液瘤领域，均已进入临床阶段。GT818是该公司第三款获IND批件的蛋白降解药物，也是首款切入实体瘤适应症的管线［4］。 从技术平台来看，GT818基于标新生物自主搭建的GlueTacs®平台开发［1］。该平台同时覆盖分子胶和双功能降解剂两类技术路线。 此次首例入组的I期临床研究由复旦大学附属肿瘤医院和上海交通大学医学院附属仁济医院等机构牵头［2］，采用单臂、开放设计，剂量递增阶段主要评估耐受性，剂量扩展阶段将初步评估疗效信号。 蛋白降解技术是近年来小分子药物研发的热门方向。与传统抑制剂"占据"靶点活性位点的策略不同，降解剂通过"消除"致病蛋白本身来发挥作用，理论上可以突破传统小分子的耐药机制。 GT818选择的RSK靶点此前在降解剂领域涉足者寥寥。标新生物CEO姜标曾在公开场合表示，公司坚持走差异化管线路线，不扎堆热门靶点［1］。从血液瘤到实体瘤，这条差异化路径正在逐步兑现。 不过也需要客观看到，这款药物尚处于早期临床阶段，后续还有较长的路要走。对于晚期恶性肿瘤患者群体而言，新机制药物的每一次推进都值得关注，但临床获益仍需数据验证。 蛋白降解赛道正在从概念验证走向临床兑现。RSK这个靶点的成药性将在接下来的临床试验中逐步揭晓。对国产创新药而言，差异化选靶、快速临床推进，或许是在拥挤赛道中找到自己位置的关键。 实体瘤治疗的新机制药物研发，往往是一场漫长而艰难的马拉松。首例入组只是起点，后续的剂量爬坡、疗效信号验证才是真正的考验。希望这条赛道上能有更多好消息。 声明：本文仅医药健康行业知识交流，不构成投资、用药指导或生产操作建议。 参考文献 1. 标新生物. 标新生物全球首创1类新药RSK双功能降解剂GT818管线Pre-IND申请递交CDE，拟开展晚期恶性肿瘤研究[J]. 标新生物官网, 2025-09-18 2. 摩熵医药. [CTR20262764]GT818单药治疗在晚期恶性肿瘤患者中的I/II期临床研究[J]. 摩熵医药, 2026-07-27 3. 美迪西. 标新生物全球首创1类新药RSK双功能降解剂GT818正式获批临床[J]. 美迪西, 2026-07-02 4. 美迪西. PROTAC领域合作再结硕果！美迪西助力战略合作伙伴标新生物全球首创1类新药RSK双功能降解剂GT818获批临床[J]. 美迪西, 2026-07-10 5. 标新生物. 标新生物全球首创1类新药RSK双功能降解剂GT818管线Pre-IND申请递交CDE[J]. 标新生物官网, 2025-09-18 #蛋白降解 #实体瘤新药 #国产创新药

337页专利 沙利度胺、来那度胺等邻苯二甲酰亚胺类免疫调节药物（IMiDs）在血液肿瘤以及自身免疫疾病治疗领域展现出突出的临床疗效。直至2010年，研究才确定该类药物的直接结合靶点为E3泛素连接酶cereblon（CRBN）。后续机制研究证实，IMiDs与CRBN结合后可充当分子胶，招募IKZF1/3等底物蛋白，介导CRBN与底物蛋白发生蛋白‑蛋白相互作用，促使底物发生多聚泛素化修饰。被泛素标记的靶蛋白将被蛋白酶体识别并降解，由此实现抗肿瘤、免疫调节等多重药理活性。分子胶蛋白降解剂能够直接介导致病靶蛋白降解清除，对于传统概念中的“不可成药”靶点具备独特开发优势，同时具备分子量较小、成药性潜力良好的特点，但分子胶的设计与开发难度较高，现已成为全球药物研发领域的热点方向。 依托CRBN E3泛素连接酶与分子胶的作用机制，国内外已经开发出大量候选化合物。除已经实现上市的泊马度胺之外，大量候选分子进入临床试验阶段，其中包括BMS公司的CC‑122、CC‑220、CC‑90009、CC‑99282、CC‑92480、BMS‑986470，诺华公司的DKY709，C4 Therapeutics公司CFT7455，Monte Rosa公司MRT‑6160，标新生物GT919、GT929等。当前分子胶降解剂的底物覆盖范围持续拓展，可介导CK1α、ZFP91、WIZ、IKZF2、GSPT1、VAV1、NEK7、CDK2/CCNE1、HuR、CNOT1/7/9/10、ZBTB20、KIF18A/B、KMT9、RNG144A、TGFBR1、CCNK、CCND、TUBA1C等多种蛋白的降解，借助对上述蛋白的降解，分子胶可以实现免疫调节、抗炎、抗肿瘤等多样化药理效果。 现有大量基础研究证实，VAV1、GSPT1、WEE1、NEK7、CDK2/CCNE1、HuR、CNOT1/7/9/10、ZBTB20、KIF18A/B、KMT9、WIZ、RNG144A、TGFBR1、IKZF2、CCNK、CCND、TUBA1C等蛋白在肿瘤、炎症、自身免疫病、遗传缺陷以及代谢紊乱相关疾病中发挥关键调控功能。VAV1作为BCR、TCR受体下游核心信号蛋白，抑制该靶点能够阻断炎症因子释放；NEK7参与调控NLRP3炎性小体异常激活，参与痛风、动脉粥样硬化、阿尔茨海默病等炎症相关疾病病理进程，是重要抗炎靶点。CDK2/CCNE1复合物异常高表达会造成细胞周期失控，其抑制剂在肿瘤治疗中具备开发潜力；HuR蛋白通过稳定促癌mRNA分子，推动肿瘤恶性进展，与患者不良预后高度相关。 CNOT1/7/9/10是CCR4‑NOT去腺苷酸化酶复合物的核心组分，通过调控mRNA降解参与细胞周期调控，抑制该复合物能够诱导肿瘤细胞周期阻滞，用于细胞周期紊乱肿瘤的治疗。ZBTB20作为转录因子参与细胞因子调控，具备自身免疫病开发价值。GSPT1属于翻译终止因子，在MYC驱动肿瘤中起到关键作用。KIF18A/B蛋白功能失调参与炎症、自身免疫病以及肿瘤的发生发展。上述靶点蛋白的功能异常，是多种重大疾病发生发展的重要驱动因素，也为创新药物开发提供大量潜在靶点。 PROTAC即蛋白靶向嵌合体，又称双功能蛋白降解靶向药物，是另一类重要的蛋白降解技术，同样依托E3泛素连接酶系统发挥药效。PROTAC分子由三部分构成，分别为靶蛋白结合配体、E3泛素连接酶小分子配体以及二者之间的连接单元。PROTAC分子可同时结合靶蛋白与E3泛素连接酶，将E3泛素连接酶招募至靶蛋白周围，完成靶蛋白的泛素化标记，被标记后的靶蛋白经由蛋白酶体完成降解。PROTAC能够从源头消除驱动基因异常表达以及获得性突变带来的疾病进展与耐药问题，拥有广阔的临床应用前景。 尽管分子胶与PROTAC技术已经取得长足研发进展，但目前公开的分子胶、PROTAC候选化合物的骨架结构创新性较为有限。CRBN作为应用最广泛的E3泛素连接酶，开发新型CRBN配体骨架，是获得高效、全新结构分子胶以及PROTAC降解剂的关键前提。因此，开发结构新颖的CRBN E3泛素连接酶配体骨架，对于发掘更多降解候选分子、推进蛋白降解药物研发有着十分迫切的现实意义。 化合物结构示意 VAV1降解 炎症因子抑制 PK 药效 来源：WO2026158657