Pamvatamig

抗体偶联药物（ADC）被誉为肿瘤治疗领域的“魔法子弹”，其通过单克隆抗体精准识别肿瘤细胞表面抗原，将高毒性小分子药物定向递送至肿瘤部位，理论上实现了“精准制导”与“高效杀伤”的完美结合。近年来，随着Enhertu（德曲妥珠单抗）等明星产品的横空出世，ADC赛道迅速成为全球制药巨头竞相角逐的战略高地。2026年初的JPM大会上，ADC与GLP-1并列为未来五年肿瘤领域的核心增长引擎，默沙东、辉瑞、阿斯利康等跨国药企纷纷加大布局，中国创新药企更是凭借成本与效率优势，在2025年实现了ADC海外授权首付款16.3亿美元、同比增长676.2%的惊人业绩。 图1. 西南证券-医药行业周报 然而，在这股热潮背后，ADC研发的高风险本质从未改变。根据医药魔方统计，ADC领域已有超过120个药物终止研发，其中临床II期及以上的药物多达达20余个。德勤研究表明，新药研发平均成本已从2013年的13.27亿美元攀升至2020年的24.42亿美元，而投资回报率却下降至1.6%的历史低位。更严峻的是，II期临床成功率仅为28.9%，远低于其他阶段。这些数据揭示了一个残酷现实：ADC并非万能钥匙，其研发道路充满荆棘，管线终止是创新过程中不可避免的理性抉择。本文将基于2023年至2026年间公开披露的ADC研发失败案例，系统梳理管线终止的深层原因，剖析技术瓶颈与商业逻辑，为行业提供镜鉴。从百奥泰的“壮士断腕”到第一三共的战略调整，从艾伯维的58亿美元教训到Genmab的连续弃药，每一个终止决策背后，都蕴含着对科学本质的尊重与对资源优化的审慎。 (一)疗效未达预期：临床价值的硬门槛 疗效是药物研发的生命线，也是ADC管线终止的最主要原因。在肿瘤治疗领域，患者生存获益是衡量药物价值的金标准，任何无法证明显著优效性的产品都难以在激烈竞争中立足。1.百奥泰BAT8001：III期临床优效性失败的警示 百奥泰自主研发的BAT8001曾是国内ADC研发第一梯队的代表产品，该药物由抗HER2单克隆抗体通过硫醚键与毒素-连接子Batansine（美登素衍生物）偶联而成。截至2020年12月，该项目累计研发投入达2.26亿元。然而，在针对HER2阳性乳腺癌的III期临床研究中，BAT8001与阳性对照组（拉帕替尼联合卡培他滨）相比，主要疗效指标无进展生存期（PFS）未达到预设的优效目标。百奥泰在公告中坦承，BAT8001“将难以在与众多靶向抗肿瘤药物的竞争中获得优势”。这一决策体现了企业对临床数据的尊重——在肿瘤治疗选择日益丰富的今天，边际改善已不足以支撑商业化价值。 更具深意的是，与BAT8001技术特征相似的BAT8003（采用定点偶联技术但同样使用batansine）也在一个月后宣布终止，累计投入6156.50万元。连续两款核心ADC产品的折戟，不仅终结了百奥泰在ADC领域的先发优势，更揭示了毒素-连接子技术平台的关键性缺陷。Batansine作为美登素衍生物，其临床活性可能已触及天花板，难以与DS-8201等新一代拓扑异构酶I抑制剂载荷药物竞争。 表1. ADC研发失败的典型案例及其原因分析 2.东曜药业TAA013：市场竞争格局剧变下的战略撤退 东曜药业的TAA013同样靶向HER2，由曲妥珠单抗和美坦新衍生物（曲妥珠-MCC-DM1）偶联而成。与百奥泰因疗效失败不同，TAA013的终止更多源于外部环境的剧变。公司公告明确指出：“HER2阳性乳腺癌ADC市场竞争格局出现了显著变化，未来TAA013在同类赛道产品的市场销售情况和潜在商业价值远低于早期规划的市场预期”。 这一决策背景是DS-8201（Enhertu）的强势崛起。作为HER2 ADC的新标杆，Enhertu在HER2阳性乳腺癌中展现出颠覆性疗效，甚至在HER2低表达人群中也获得突破，彻底改写了治疗格局。在此背景下，TAA013作为“me-too”产品，即便成功上市，也难以在Enhertu的阴影下获得足够市场份额。东曜药业的及时止损，体现了对商业现实的清醒认知。值得注意的是，东曜药业并未退出ADC领域，而是将长期发展方向转向CDMO业务，依托其核心偶联工艺优势，在ADC蓝海市场寻找新的增长点——2022年ADC相关CDMO项目已达18个，收入7253万元，同比增长35%。3.Silverback免疫激动型ADC：机制局限性的暴露 Silverback Therapeutics的两款免疫激动型ADC——SBT6050（HER2靶点）和SBT6290（Nectin4靶点）的相继终止，揭示了新型作用机制ADC的开发风险。SBT6050采用IgG1亚型抗体偶联TLR8激动剂，旨在通过激活髓样细胞诱导抗肿瘤免疫反应。然而，2021年ESMO公布的I/Ib期数据显示，14例可评估患者中仅1例PR、3例SD，总响应率（ORR）仅7%，疗效堪忧。基于对SBT6050临床特征的预判，公司同步终止了SBT6290的开发。 图2. SBT6050结构示意图 免疫激动型ADC与传统杀伤型ADC存在本质差异：前者依赖人体自身免疫系统的激活，后者则直接通过细胞毒性载荷杀伤肿瘤。Silverback的失败表明，单纯依赖免疫系统实现完全肿瘤杀伤极为困难。专业人士指出，免疫刺激ADC虽在理论上逻辑清晰、临床前数据良好，但在临床试验中很难跨过剂量爬坡这一关——药效提升的同时毒性同步增大，难以保证安全可靠的前提下提高药效。这一案例警示行业：新机制探索必须建立在扎实的生物学基础之上，临床前模型与人体免疫环境的差异可能成为致命鸿沟。2022年底，Silverback砍掉所有肿瘤学管线，仅剩慢性乙肝ADC药物SBT8230，并与ARS Pharmaceuticals合并，标志着其肿瘤ADC战略的全面收缩。(二)安全性危机：治疗窗口的致命收窄 ADC的治疗窗口（Therapeutic Index）即有效剂量与毒性剂量之间的安全范围，是决定其临床价值的核心参数。由于ADC携带高毒性载荷，一旦靶向特异性不足或释放机制失控，极易引发严重不良反应，导致研发终止。1.Seagen vadastuximab talirine：III期患者死亡的惨痛教训 Seagen（现被辉瑞收购）的vadastuximab talirine靶向CD33，用于治疗急性髓系白血病（AML），采用可切割连接子偶联PBD二聚体talirine，DAR为2。2017年6月，Seagen宣布停止该项目开发，核心原因是在III期试验中出现多例患者死亡。这一事件成为ADC安全性风险的标志性案例。PBD（吡咯苯并氮卓）类载荷虽具有极强的DNA交联活性，但其毒性控制极为困难，治疗窗口狭窄。在血液肿瘤中，患者往往已接受过多次化疗，骨髓储备功能受损，对ADC的骨髓毒性更为敏感。vadastuximab talirine的失败，促使行业重新审视PBD类载荷的风险收益比，也推动了更温和、更具靶向释放特性的载荷技术发展。2.Magenta MGTA-117：剂量限制性毒性与项目终结 Magenta Therapeutics的MGTA-117是一款创新定位的ADC，由靶向CD117的单抗与Amanitin（鹅膏蕈碱）偶联而成，旨在作为基因治疗的预处理方案，通过耗竭CD117+细胞降低毒副作用。然而，该项目在I/II期剂量递增试验中接连遭遇安全性危机：2022年12月，队列4剂量水平（0.13mg/kg）中2名患者经历4级呼吸系统严重不良事件，导致该剂量水平停止给药；2023年1月，队列3（0.08mg/kg）一例患者出现呼吸衰竭及心脏骤停死亡（5级严重不良事件）。Magenta随即暂停研究，并最终宣告项目失败，公司也于2023年2月宣布停止所有项目开发，探索潜在出售。 MGTA-117的悲剧凸显了创新适应症ADC的开发风险。作为预处理方案，其安全性要求甚至高于治疗性药物，因为患者后续还需接受基因治疗等干预。鹅膏蕈碱作为RNA聚合酶II抑制剂，虽为新型载荷，但其呼吸毒性在临床试验中暴露无遗。这一案例表明，即便在临床前研究中展现出独特机制优势，人体试验中的不可预测毒性仍可能成为项目终结者。3.诺华PCA062：血小板减少症与疗效匮乏的双重打击 诺华的PCA062靶向P-钙粘蛋白（CDH3），采用经临床验证的SMCC-DM1接头有效载荷。在I期研究中，47名患者接受了10种不同剂量水平的治疗，虽然药代动力学呈比例且未产生抗药物抗体，但最大耐受剂量（MTD）为每2周3.6 mg/kg，剂量限制性毒性为血小板减少症——这正是DM1有效载荷的已知毒性。更致命的是疗效数据：47例患者中仅1例获得部分缓解，且肿瘤P-钙粘蛋白表达与临床疗效之间没有相关性。由于MTD水平的抗肿瘤活性有限，诺华终止了PCA062的开发。 PCA062的失败揭示了靶点验证的重要性。P-钙粘蛋白虽在多种肿瘤中表达，但其是否为驱动肿瘤生长的关键分子、能否有效内化ADC并释放载荷，均缺乏充分证据。此外，DM1作为微管抑制剂类载荷，在实体瘤中的疗效已多次被证明不及拓扑异构酶I抑制剂。诺华的选择再次印证：在ADC领域，老靶点+旧载荷的组合已难以突围。(三)商业战略调整：管线优先级的理性重构 并非所有ADC终止都源于技术失败，更多时候是企业基于全局战略做出的资源优化配置。在研发成本高企、竞争白热化的背景下，聚焦核心项目、剥离边缘资产成为跨国药企的普遍选择。1.第一三共DS-9606：先驱项目的战略性放弃 2026年1月30日，第一三共在投资者电话会中宣布，终止CLDN6靶向ADC药物DS-9606的内部研发。这款药物具有特殊地位：它是第一三共基于第二代ADC平台改良吡咯并苯并二氮杂卓（mPBD）开发的首款候选药物，也是全球CLDN6 ADC领域的先驱性项目。I期临床中，DS-9606在生殖细胞瘤等实体瘤中展现出初步活性与良好安全性，验证了mPBD平台的临床价值。 图3. 第一三共宣布停止CLDN6 ADC开发 然而，第一三共全球研发负责人Yuki Abe明确表示，终止决策“并非基于DS-9606的临床数据或mPBD平台技术问题”，而是“从商业布局与管线优先级角度做出的战略决策”。核心原因在于CLDN6主要对应生殖细胞瘤等罕见肿瘤，全球年发病率不足10万例，市场容量有限。与此同时，第一三共的DXd平台（Enhertu、Datroway等）已贡献总营收的35.1%，2025年前三季度销售额达5384亿日元。在资源约束下，继续投入小众适应症显然不符合股东利益最大化原则。 值得注意的是，第一三共保留了DS-9606对外合作的可能性，未来或通过授权方式推进后续研发。这种“内部终止+外部保留”的策略，既避免了资源分散，又为平台技术保留了变现机会。同期，第一三共另一款重磅ADC药物Datroway（TROP2靶向）的III期数据读出时间再次推迟至2026年下半年，而HER3靶向ADC Patritumab Deruxtecan也因III期总生存期未达统计学显著终点，于2025年春季撤回上市申请。这些波折表明，即便是ADC领域的领军企业，也难以避免临床开发的起伏。2.辉瑞PF-08052666/SGN-MesoC2：业务战略驱动的早期终止 2026年1月，辉瑞确认终止MSLN（间皮素）靶向ADC药物PF-08052666/SGN-MesoC2的研发。该药物来自宜联生物的TMALIN平台，抗体部分由和铂医药开发，2023年12月辉瑞以5300万美元预付款及最高10.5亿美元里程碑付款获得海外权益，2024年8月才启动全球一期临床。然而，ClinicalTrials.gov显示，该试验招募状态已修改为“不招募”，预计入组365例更新为实际19例。 图4.辉瑞宣布PF-08052666/SGN-MesoC2终止研发 辉瑞发言人明确将终止原因归结为“业务战略原因”，并强调“并非出于安全原因、监管要求或其它临床开展的问题”。这一决策背后，可能反映了辉瑞对MSLN靶点成药性风险的重新评估。MSLN虽在间皮瘤、胰腺癌等肿瘤中高表达，但在正常间皮细胞也有分布，且易脱落形成可溶性sMSLN，导致治疗窗口狭窄。此前已有多个MSLN靶向药物开发不顺，辉瑞的及时止损避免了更大投入沉没。3.Genmab对普方生物资产的三连弃：收购后的管线精简 丹麦药企Genmab在2024年5月以18亿美元收购普方生物（ProfoundBio）后，对获得的ADC管线进行了大刀阔斧的精简，连续终止三款药物： lGEN1107（PTK7靶点）：2025年9月，因“风险-收益比未达预期”停止开发； lGEN1160（CD70靶点）：2025年11月，因“临床试验入组人数不足”且符合“产品组合优先化战略”终止； lGEN1286（EGFR/c-Met双靶点）：2026年1月，暂停I/II期临床试验入组，原计划招募260人仅入组23人。 图5. Genmab宣布终止GEN1160（CD70靶点）研发 这三款药物均处于早期临床阶段，Genmab的连续弃药体现了收购后的理性整合旨在确保将资源集中于最具潜力的创新抗体药物研发。目前，Genmab仍保留普方生物的核心资产——靶向FRα的ADC药物rinatabart sesutecan（Rina-S），该药物正处于子宫内膜癌III期临床，顶线数据预计2028年公布。此外，Genmab通过收购Merus获得了同靶点（EGFR/c-Met）的双特异性抗体MCLA-129，可能认为其优于GEN1286的ADC形式，从而做出替代选择。(四)靶点与适应症错配：生物学认知的深化 ADC的成功高度依赖于靶点的生物学特性，包括表达特异性、内化效率、肿瘤依赖性等。对靶点认知的不足或适应症选择失误，往往导致研发失败。1.艾伯维Rova-T：DLL3靶点的成药性挑战 艾伯维以58亿美元收购Stemcentrx获得的Rovalpituzumab tesirine（Rova-T），曾是DLL3靶向ADC的标杆。DLL3在约80%的小细胞肺癌（SCLC）中表达，而在正常细胞极少表达，理论上是理想靶点。然而，Rova-T的临床开发堪称灾难：III期TAHOE研究中，Rova-T组与拓扑替康对照组的中位OS分别为6.3个月和8.6个月（HR=1.46），Rova-T组生存更差且浆膜积液、光敏反应等毒性更高，被独立数据监测委员会建议停止入组；另一项III期MERU研究作为维持治疗，同样未显示生存获益（HR=1.07），艾伯维于2019年官宣终止所有SCLC相关研究计划。 Rova-T的失败揭示了DLL3靶点的深层问题：虽然表达特异性高，但SCLC的强侵袭性和快速进展可能使ADC难以在肿瘤负荷极高的情况下展现足够活性；PBD载荷的毒性叠加SCLC患者的基础状态，导致治疗窗口难以把握。这一案例也成为巨额并购失败的经典教训，促使行业对“明星靶点”保持更审慎态度。2.第一三共DS-6157：孤儿靶点的疗效缺失 第一三共的DS-6157靶向GPR20，这是一款在胃肠道间质瘤（GIST）中特异性表达的孤儿G蛋白偶联受体（GPCR），曾被寄予厚望用于治疗TKI耐药患者。然而，2021年10月，第一三共在财报中宣布“在I期剂量递增的任何剂量水平下，对GIST患者均未产生明确反应”，因此选择终止开发而不进行剂量扩大。 GIST虽存在未满足需求，但其分子异质性极高，GPR20可能并非驱动肿瘤存活的关键通路。DS-6157的失败表明，即便采用先进的DXd平台，面对生物学机制不清的靶点，ADC也难以创造奇迹。第一三共此后将资源集中于Trop2、HER3等验证充分的靶点，体现了对临床开发风险的精准把控。3.结直肠癌ADC的集体困境：微环境特殊性 结直肠癌（CRC）是ADC开发的终止案例之一，多个靶点在此适应症中折戟： lTROP2-ADC（Sacituzumab govitecan）：在IMMU-132-01的CRC队列（n=31）中，ORR仅3.2%，中位PFS 3.9个月。失败原因包括CRC中TROP2表达/内吞不足、肿瘤异质性明显，以及既往伊立替康暴露带来的SN-38交叉耐药。 图6. TROP2-ADC（Sacituzumab govitecan）失败和经验教训 lGCC-ADC（TAK-264/TAK-164）：早期探索以“疗效不足+毒性限制”告终。TAK-264（MMAE载荷）ORR为0%，伴明显胃肠道与血液学毒性；TAK-164（DNA烷化载荷）同样ORR为0%，且出现肝毒性。核心问题在于payload过强叠加肝转移背景，以及非肿瘤组织表达或FcγR介导的肝暴露。 lHER2-ADC（T-DM1）：HERACLES-B研究中，T-DM1联合帕妥珠单抗在HER2阳性mCRC的ORR仅9.7%（预设终点≥30%），中位PFS 4.1个月。NCI-MATCH试验中，T-DM1在多种实体瘤（含CRC）的ORR仅5.6%。提示微管抑制剂类载荷在CRC中天然不占优势。 lCEACAM5-ADC：labetuzumab govitecan（SN-38载荷）ORR仅1.4%；tusamitamab ravtansine（DM4载荷）虽靶点表达高，但出现20%的3级微囊样角膜病变。 这些失败共同指向CRC的特殊肿瘤微环境：丰富的基质成分、复杂的免疫抑制网络、频繁的肝转移等，均可能影响ADC的渗透与活性。此外，CRC患者多经多线化疗，骨髓储备差，对毒性耐受低。当前，采用新一代拓扑异构酶I抑制剂载荷（如exatecan/deruxtecan）的ADC在CRC中展现出更好前景，如M9140（CEACAM5靶向，exatecan载荷）在I期显示ORR为31%，提示载荷选择的重要性。(五)技术平台迭代：旧平台的自然淘汰 ADC技术日新月异，从早期的不可切割连接子、微管抑制剂载荷，发展到如今的可切割连接子、拓扑异构酶I抑制剂、免疫激动剂等。技术迭代过程中，基于旧平台的产品自然面临淘汰。1.艾伯维ABBV-154：糖皮质激素受体调节剂ADC的尝试与放弃 ABBV-154由靶向TNFα的阿达木单抗与新型糖皮质激素受体调节剂（GRM）偶联而成，旨在将抗炎药物精准递送至免疫细胞，调节TNF介导的炎症通路。然而，在类风湿关节炎、风湿性多肌痛（PMR）和克罗恩病的研究中，虽然观察到一定疗效，但生物标志物变化显示与较高剂量系统性糖皮质激素暴露一致，收益风险比不足以与其他疗法区分。艾伯维最终决定停止该项目。 这一案例反映了非肿瘤ADC的开发难度。与肿瘤不同，自身免疫疾病的靶点表达更分散，疾病机制更复杂，对安全性的要求更高。糖皮质激素的全身暴露风险难以通过ADC技术完全规避，导致ABBV-154的临床价值存疑。目前，艾伯维将ADC重心转向肿瘤领域，c-Met靶向ADC Telisotuzumab Vedotin（Teliso-V）已进入III期。2.百奥泰的技术平台转型：从batansine到拓扑异构酶I抑制剂 如前所述，百奥泰终止BAT8001/8003后，并未放弃ADC领域，而是搭建了新一代ADC技术平台，采用自主研发的可剪切连接子，将抗体与拓扑异构酶I抑制剂连接。截至2022年底，已有5款产品（BAT8006、BAT8007、BAT8008、BAT8009、BAT8010）进入临床研究，其中BAT8006在I期取得积极进展。这一转型印证了技术平台迭代对管线存续的决定性影响——在Enhertu等新一代ADC确立拓扑异构酶I抑制剂载荷的优势地位后，坚持美登素衍生物平台已不合时宜。(六)总结 总的来说，ADC肿瘤药物研发管线的密集终止，实则是行业创新生态自我净化与资源优化配置的必然过程。临床价值是唯一通行证，技术迭代决定竞争格局，靶点验证与战略聚焦同样不可或缺。尽管中国创新面临挑战，但免疫治疗（IO）+ADC联用及新形式探索仍充满潜力。终止并非终点，而是通往真正突破的必经之路。唯有尊重科学、敬畏临床、理性决策，从失败中汲取教训，ADC产业方能在肿瘤治疗领域实现突破性进展，持续为临床创造可量化的生存获益。 参考文献： [1] https://clinicaltrials.gov/study/NCT06466187 [2] https://clinicaltrials.gov/study/NCT05721222 [3] Garrett L. Cornelison; Meihong Zhang; Cui Nie; Guangbei Zhu. Abstract 324: PF-08052666 (SGN-MesoC2; HBM9033), a first-in-class topoisomerase 1 inhibitor-based ADC targeting MSLN, demonstrates potent antitumor activity in preclinical models of ovarian, lung, and colorectal cancers. Cancer Res (2025) 85 (8_Supplement_1): 324. https://doi.org/10.1158/1538-7445.AM2025-324 作者介绍：Ketty，主要从事药物研发和科普，制药行业政策和发展研 立即扫码加入药事纵横交流群