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Insight 数据库显示，2024 年以来，百济神州已有 12 款 1 类新药在国内首次获批进入临床阶段，药物类型包括双抗、三抗、ADC、小分子新药等。从适应症布局来看，其中 11 款为抗肿瘤新药。 值得一提的是，在 24 年 1 月份的 JPM 大会上，百济神州欧雷强先生曾介绍道，自 2024 年起，百济神州预计每年将推进 10 个新分子进入临床阶段。今年还没结束，百济神州已有 12 款新药国内首次获批临床，超额完成了年初制定的目标。 BGB-53038  Pan-KRAS 抑制剂 12 月 6 日，BGB-53038 国内获批临床，拟用于治疗晚期实体瘤患者。 截图来源：CDE 官网 KRAS 突变广泛存在于多种肿瘤中。研究显示，约 23%-25% 的癌症患者携带有 KRAS 突变，常见的突变类型包括 G12C、G12D、G12R、G12A 等。 目前全球仅有 4 款 KRAS 抑制剂获批，且均为 KRAS G12C 抑制剂，仅能满足部分患者的治疗需求。而 Pan-KRAS 抑制剂能够抑制多种 KRAS 突变类型，与其他靶向药物联用效果更好，且有望克服耐药性，是当前开发的热点之一。 根据 Insight 数据库，目前全球共有 8 款 Pan-KRAS 抑制剂进入临床，且都处于早期临床阶段。在国内，此前仅有加科思（ JAB-23E73， I/II 期）、璎黎药业（YL-17231， I 期）的产品在开展临床。百济的 BGB-53038 是国内第三个获批进入临床的Pan-KRAS 抑制剂。 BG-T187 EGFR × c-MET三抗 11月 27日，BG-T187 国内获批临床，拟用于治疗晚期实体瘤患者。BG-T187 是一款靶向 EGFR 和 c-MET 的三特异性抗体，也是百济神州首个获批临床的三抗新药。 截图来自：CDE 官网 Insight 数据库显示，全球范围内已有十多款同时靶向 EGFR 和 c-MET 的药物进入临床及以上阶段，药物类型包括双抗、三抗、ADC 等。适应症方面，主要还是聚焦非小细胞肺癌，其次是结直肠癌、头颈部鳞状细胞癌、胃癌、食管癌等。 国内目前仅有强生的 EGFR ×c-MET 双抗埃万妥单抗报上市。此外，还有 4 款 EGFR ×c-MET 双抗已进入临床，分别来自普米斯/翰森制药（HS-20117）、恒瑞（SHR-9839）、贝达（ MCLA-129）、岸迈的（EMB-01）。 EGFR ×c-MET 三抗赛道，嘉和生物的 GB263T（ EGFR/c-MET/c-MET）、拓创生物的 TAVO412（EGFR/c-MET/VEGF）正在开展早期临床。百济神州的 BG-T187 是国内第三个获批临床的靶向 EGFR 和 c-MET 的三抗。 注射用 BG-C477  CEACAM5 靶向 ADC 11月 27日，注射用 BG-C477 国内获批临床，拟用于治疗晚期实体瘤患者。 截图来自：CDE 官网 CEACAM 是高度糖基化的细胞表面锚定、细胞内和细胞间信号分子，具有多种功能，从细胞分化和转化到调节与感染、炎症和癌症相关的免疫反应。CEACAM5在非小细胞肺癌、胃癌等癌症中高度表达。 全球尚无 CEACAM5 靶向 ADC 获批上市。百济的 BG-C477 是进度最快的国产 CEACAM5 ADC。此前，该药已在澳大利亚获批临床，正在晚期实体瘤患者开展 1a/b 期首次人体研究。 BGB-58067 片PRMT5 抑制剂 11月19 日， BGB-58067 片国内获批临床，拟用于治疗晚期实体瘤患者。 截图来自：CDE 官网 PRMT5 是一种表观遗传酶，可催化多种底物的精氨酸对称二甲基化 (SDMA)，从而调节包括 RNA 剪接和细胞周期在内的生物过程。PRMT5 已被确定为含有甲硫腺苷磷酸化酶 (MTAP) 纯合缺失的肿瘤中的「合成致死」靶点。 Insight 数据库显示，全球尚无 PRMT5 抑制剂获批。国内目前有 8 款 PRMT5 抑制剂进入获批临床及以上阶段，整体都处于Ⅰ/Ⅱ 期的早研阶段。 注射用 BGB-B3227  MUC1/FCGR3A 双抗 10 月 22 日，注射用 BGB-B3227 获批开展临床研究，拟用于治疗晚期或转移性实体瘤。 截图来自：CDE 官网 跨膜糖蛋白粘蛋白 1（MUC1）是粘蛋白家族中的一员，在正常细胞和癌细胞中具有不同的功能。在正常细胞中，MUC1 可以作为润滑剂、保湿剂和物理屏障。但在癌细胞中，MUC1 经常发生异常糖基化和过表达。研究发现，MUC1 通常在各种上皮腺癌中过表达，例如肺癌、肝癌、结肠癌、乳腺癌、胰腺癌和卵巢癌等。 Fcγ受体 3A（FCGR3A）编码免疫球蛋白 G 的 Fc 部分的受体，在免疫反应中起重要作用。 BGB-B3227 是一款 MUC1/FCGR3A 双特异性抗体，此前已在海外获批临床。Insight 数据库显示，BGB-B3227 是全球首款迈入临床阶段的 MUC1 和 FCGR3A 双靶点新药。 注射用 BGB-C354B7-H3 ADC 9 月 20 日，注射用 BGB-C354 获批开展临床研究，拟用于治疗晚期实体瘤患者。 截图来自：CDE 官网 B7-H3 是一种跨膜蛋白，和 PD-L1 同属于 B7 家族。研究发现，B7-H3 在多种癌症类型的肿瘤细胞中都存在过度表达，包括肺癌、前列腺癌和食管癌等。 根据 Insight 数据库，全球范围内尚未有靶向 B7-H3 的药物获批，但已有 35 个靶向 B7-H3 的项目进入到临床阶段，药物类型包括 CAR-T、ADC、双抗、放射性药物等等。 BGB-45035 片PROTAC 8 月 14 日，BGB-45035 获批开展治疗中重度特应性皮炎的临床研究。这是百济神州在自有 CDAC 平台上研发的第二款 PROTAC，靶向 IRAK4。 截图来自：CDE 官网 IRAK4 中文全称为白细胞介素 1 受体相关激酶 4 ，它在 Toll 样受体 (TLR) 信号转导和先天免疫反应中起着关键作用。IRAK4 的激活会驱动核因子 κB (NF-κB) 的激活，从而促进细胞存活、炎症和适应性免疫反应的其他方面。作为一款靶向 IRAK4 的 PROTAC，BGB-45035 有潜力诱导更深、更快的 IRAK4 降解，并比其他同类药物具有更强的细胞因子抑制作用。今年 4 月，该药已在澳大利亚启动针对自身免疫性疾病的临床研究。 Insight 数据库显示，全球范围内共有 4 个 IRAK4 靶向蛋白降解剂进入临床阶段。在国内，目前仅有领泰生物和百济的同类药物进入临床。 BG-68501 片 CDK2 抑制剂 8 月 7 日，BG-68501 片获批开展治疗晚期实体瘤的临床研究。目前，该药正在中国内地、美国和澳大利亚开展 Ⅰ 期临床。 截图来自：CDE 官网 BG-68501 是一款 CDK2 单靶点抑制剂，最初由昂胜医药开发。23 年 12 月，百济神州与昂胜医药达成合作，获得了该药的全球独家许可权利，该笔交易总额高达 13.3 亿美元。至于为何引进这款药物，百济神州曾表示，因为 CDK2 抑制剂与其自主研发的 CDK4 抑制剂可形成补充，有望改善目前 CDK4/6 抑制剂在特定乳腺癌患者中的治疗效果，并强化百济在乳腺癌和其它实体瘤领域的早期研发管线。 Insight 数据库显示，全球范围内共有 8 个 CDK2 单靶点抑制剂进入临床阶段。在国内，进入临床阶段的 CDK2 抑制剂仅有辉瑞的 Tagtociclib、安锐生物的 ARTS-021、百济的 BG-68501。 注射用 BG-C9074B7-H4  ADC 7 月 15 日， BG-C9074 批开展治疗晚期实体瘤患者的临床研究。BG-C9074 是一款靶向 B7-H4 的 ADC，由映恩生物开发。23 年 7 月，百济神州与映恩生物达成合作，获得了该药在全球的开发和商业化权利。此项合作的交易总额也高达 13 亿美元。 截图来自：CDE 官网 B7-H4 是 B7 家族的重要成员，在肿瘤、炎症和自身免疫性疾病中存在异常表达。此外，B7-H4 还在肿瘤的发生发展中起着极其重要的作用，因此已成为抗肿瘤药物研发的重要靶点之一。 Insight 数据库显示，全球范围内现有 5 款 B7-H4 ADC 进入临床。在国内，目前仅有翰森制药、阿斯利康、百济的 B7-H4 ADC 进入临床。 注射用 BGB-B2033 4-1BB × GPC3 双抗 7 月 5 日，注射用 BGB-B2033 获批开展治疗晚期或转移性实体瘤的临床研究。BGB-B2033 是百济自主研发的一款靶向 4-1BB 和 GPC3 的双抗。 截图来自：CDE官网 4-1BB 是一种在活化的 T 细胞和许多其他类型的免疫细胞上表达的表面受体，它能够调节多种免疫细胞，特别是它在介导 T 细胞存活、增殖和效应功能方面的作用，使它成为癌症免疫疗法开发中一个有吸引力的靶点。 GPC3 在多种肿瘤中差异化表达，其在肝细胞、非小细胞肺癌、卵巢透明细胞癌、特殊型胃癌等肿瘤中特异性高表达，尤其是在约 70% 至 80% 的肝细胞癌中过度表达。 Insight 数据库显示，全球范围内有两款 4-1BB/GPC3 双抗进入临床，百济的 BGB-B2033 是国内唯一进入临床的此类药物。 注射用 BGB-R046 IL-15 前体药物 6 月 11 日，注射用 BGB-R046 获批开展治疗晚期或转移性实体瘤的临床研究。 截图来自：CDE 官网 BGB-R046 是一款细胞因子 IL-15 前体药物，它可在肿瘤微环境中利用蛋白酶切割释放出活性成分 IL-15，并通过促进 T 细胞和自然杀伤细胞（NK）扩增来激发抗肿瘤活性。 目前，百济正在国内开展 1a/1b 期研究，以评估 BGB-R046 单药及其联合替雷利珠单抗在选定的晚期或转移性实体瘤受试者中的安全性和初步抗肿瘤活性。 BGB-43395 片CDK4 抑制剂 1 月 11 日，BGB-43395 片获批开展治疗晚期或转移性实体瘤的临床研究。目前，百济正在中国内地、法国、澳大利亚、美国开展 BGB-43395 的 Ⅰ 期临床。 截图来自：CDE 官网 BGB-43395 是一种 CDK4 单靶点抑制剂，是百济在乳腺癌领域的重点项目之一。从作用机理来看，CD4 抑制剂有望实现比 CDK4/6 抑制剂更好的有效性和更低的毒性。百济神州有可能在今年第四季度公布该药 1 期试验的首次数据读出结果。 Insight 数据库显示，全球范围内仅有三款 CDK4 单靶点抑制剂进入临床，分别为辉瑞/Arvinas 的 Atirmociclib（国内外均处于Ⅲ期）、恒瑞的 HRS-6209（国内 I/II 期）、百济的 BGB-43395（国内外均处于Ⅰ期）。 小结 根据百济神州三季报，该公司的产品组合策略强调快速生成早期临床概念验证数据。不到一年的时间内，在国内将 12 款在研新药推进到了临床阶段，这个速度确实够快了。 从药物类型来看，百济的布局也很宽泛，既有 PROTAC、新型小分子等化药，也有双抗、三抗、ADC等生物药。靶点也很多样化，涵盖了 KRAS、 EGFR × c-MET、 B7-H3 、B7-H4  等众多肿瘤领域的潜力靶点。它们非常有希望成为百济后续的潜在增长点。 封面来源：企业 Logo 免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。 编辑：馨药 PR 稿对接：微信 insightxb 投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn 多样化功能、可溯源数据…… Insight 数据库网页版等你体验 点击阅读原文，立刻解锁！

2024年12月4日，FDA加速批准zenocutuzumab-zbco（商品名：Bizengri®）用于治疗既往接受系统治疗过程中或治疗后疾病进展的、携带NRG1（神经调节蛋白-1）基因融合的、晚期不可切除或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）或胰腺导管腺癌的成人患者。该产品原研公司Merus称，这是FDA批准的首个且唯一的用于NRG1基因融合的NSCLC或胰腺癌的系统治疗疗法。 Zenocutuzumab为靶向HER2/HER3的双特异性抗体，能够结合肿瘤细胞表面的HER2和HER3胞外结构域，抑制HER2和HER3形成二聚体并阻止NRG1与HER3的结合。本品通过抑制细胞增殖及下游信号通路PI3K-AKT-mTOR传导发挥功能。此外，该抗体为IgG1保留了细胞的ADCC毒性。在荷瘤小鼠模型中，它显示出针对NRG1+肺癌和胰腺癌的抗肿瘤活性。 图1、不同天数给药小鼠肿瘤体积变化[1] 本品轻重链序列为： >Heavy chain QVQLVQSGAEVKKPGASVKLSCKASGYTFTAYYINWVRQAPGQGLEWIGRIYPGSGYTSYAQKFQGRATLTADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYFCARPPVYYDSAWFAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTDPPSREEMTKNQVSLTCEVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG >Light chain| DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPPTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC 本次适应症获批主要基于NCT02912949的eNRGy研究数据。该研究为多中心、开放标签、多队列的I/II期临床研究，主要招募接受系统治疗中或后出现疾病进展的晚期不可切除或转移性NRG1+胰腺癌（n=30）或NRG1+ NSCLC患者（n=64）。主要临床终点指标为总体缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR），由BICR委员会基于RECIST v1.1评估。 图2、NRG1+ NSCLC队列临床结果[2] 图3、NRG1+胰腺癌队列临床结果[2] 产品有效性方面的试验研究结果显示，在NRG1+ NSCLC组患者中，Bizengri给药组的总体缓解率（ORR）为 40%（95%CI：23%-59%），缓解持续时间（DOR）范围在3.7至16.6个月；在NRG1+ NSCLC组患者中，ORR为33%（95%CI：22%-46%），中位DOR范围在4.0至16.6个月。 本品为无菌、透明至微乳白色、无色至微黄色、无防腐剂的静脉输注溶液，主要规格为375 mg/18.75 mL。推荐剂量为每两周750 mg，静脉滴注至病情进展或出现不可接受的毒性反应。 产品安全性方面，汇总175例患者中发现最常见（≥10%）不良反应为包括：腹泻、肌肉骨骼疼痛、疲劳、恶心、输液相关反应、呼吸困难、皮疹、便秘、呕吐、腹痛和水肿。最常见的3级或4级实验室异常（≥2%）包括：γ-谷氨酰转移酶升高、血红蛋白、钠、血小板降低、天冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶升高、镁、磷酸盐减少和胆红素升高。 由NRG1基因编码的神经调节蛋白1（NRG1）是NRG基因家族成员之一，也是ERBB受体激酶的配体，主要通过HER/ERBB家族受体酪氨酸激酶转导其信号。NRG1与多种肿瘤的发生、发展密切相关。NRG1基因融合会引起ERBB3/HER3过度活化，导致多种与肿瘤相关的信号通路分子改变，促进肿瘤的发生发展。有报道称，NRG1较为罕见，在NSCLC病例中发生率约为0.3%，在胰腺癌中的发病率约为0.5%[3]。 Merus公司首席商务官Shannon Campbell表示：Bizengri®是我司基于高度创新和专有的Biclonics技术平台所获批的第一款药物，为NRG1基因融合胰腺癌和非小细胞肺癌患者提供了巨大的希望。这一批准证明了我们强大的技术和产品执行力，后续我们将继续开发我们的多特异性抗体平台和管线。Merus公司专注于肿瘤学研究，管线产品集中在双抗与三抗。其他在研产品还包括MCLA-158（EGFR×LGR5）、MLCA-145（4-1BB×PD-L1）、MCLA-129（EGFR×c-MET）、INCA-32459（LAG3×PD-1）、MCLA-117（CLEC12A× CD3T）等。 随着科技的日新月异，肿瘤治疗领域正在经历着前所未有的选择激增。Bizengri®的获准，无疑标志着个性化医疗领域的一次重大飞跃，为罹患NRG1融合型实体瘤患者点亮了一盏全新的希望之灯。本品的获批预示着临床医学或将迎来潜在的治疗性突破，不仅是科学探索与医药产业协同创新的辉煌成就，更是广大患者翘首以盼的生命曙光。 参考资料： 1、《专利CN110650752》 2、https:doi.org/10.1016/j.annonc.2023.09.2567 3、Clin Cancer Res. 2019;25:4966-4972. 4、Drugs.com 药事纵横征稿启事