A-319

当下的双抗赛道火到什么程度？一个药物的首付款可以抵得上一个公司IPO。 日前，默沙东斥资13亿美元引进同润生物CD19/CD3双抗CN201的全球权益，其中首付款达7亿美元（约合人民币50亿元），创下中国Biotech出海交易第二大首付款记录。更早前，今年2月，阿斯利康AZD0486在中国获批临床，该药物是阿斯利康在2022年以12.61亿美元收购TeneoTwo公司获得的一款CD19/CD3双抗，阿斯利康为AZD0486给出了50亿美金的年销售峰值预测。 两大国际医药巨头不约而同重金押宝背后，这两款CD19/CD3双抗显示出在血液瘤患者的治疗中具有良好的前景，能针对性治疗复发或难治性非霍奇金淋巴瘤（NHL）和复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）。与此同时，默沙东还在开发CN201作为自身免疫性疾病新型疗法的潜力。 聚焦潜力巨大的CD19/CD3双抗，入局者不只有默沙东和阿斯利康。早在2014年，安进基于BiTE技术平台开发的CD19/CD3药物贝林妥欧双抗（Blincyto）获得美国FDA批准上市，开启了ALL的免疫治疗新时代。2020年12月，安进携手百济神州，将这款药物成功引进中国市场。2023年，贝林妥欧双抗全球销售额达到8.61亿美元，同比增长了48%，预计2024年有望成为“重磅炸弹”药物（超过10亿美元销售额）。 智慧芽新药数据库显示，目前全球在研的CD19/CD3抗体处在临床阶段的CD19/CD3 TCE双抗有10款，包括同润生物的CN201在内，共有5款产品由国内药企开发。 从临床进度来看，益科思特的YK012、天劢源和的A-319、绿竹生物的K193、鲁南制药的LNF1904均排在开发前列，其中或有望诞生像同润生物CN201的高价海外授权药物。 1、YK012有望成新一代双抗重磅药物 贝林妥欧双抗是目前唯一获批上市的靶向CD19/CD3抗体药物，其销售额逐年升高。但客观而言，贝林妥欧这类抗体还有提高的空间：一是药物半衰期约2小时，临床使用需要24小时连续静脉滴注, 患者依从性差；二是二级以上不良反应发生率高 (Gr2>65%)；三是药物表达量较低，生产成本高。因此，用更新换代的新药产品来满足患者需求，是人类战胜疾病永不言弃的精神体现。 在关键的产品线上，来自益科思特的YK012具有“重磅炸弹”药物的潜质。该药物是一款靶向CD19/CD3的创新型免疫双特异性抗体，采用了质量源于设计（Quality by Design ）的理念，运用益科思特公司优势特色的FIST平台进行开发的1.1类创新药物，定位为同类最佳（Best in class）。 回顾YK012的研发进程，2022年进入临床I期，适应症为非霍奇金淋巴瘤（NHL），2024年7月开始B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）临床Ib/II期，今年10月份向中国CDE正式递交治疗两个自身免疫性疾病的IND（10月16日已完成其中1个），年底前向美国FDA递交两个自身免疫性疾病的preIND申请。海外商业化进展方面，目前日本专利已经获批，美国、欧盟PCT专利在制证阶段，大中华外市场权益陆续收到TS，近期有望达成高额的license-out交易。 从药物分子特点来看，YK012是通过FIST平台开发的，拥有IgG+scFv对称分子结构。这种设计有四大优势，一是类似单抗结构，具有超长半衰期；二是能温和活化T细胞，保证安全性；三是采用沉默的IgG4 Fc段，可以限制效应功能；四是对称结构，制造工艺简单，易于商业化。 最新临床数据亦验证，YK012在治疗效果、成本控制、安全性等各方面在同类竞品中具备明显优势。例如，YK012拥有超长半衰期，临床每两周给药一次，每次给药时间30min-2h。表达水平高，能达到5000mg/L以上。临床副反应≤二级，安全性好。因此，YK012是一款全新的换代产品，有望为患者带来更好的选择。 更具想象力的是，跟同润生物的CN201一样，YK012用于治疗自身性免疫疾病的潜力巨大，从多种血液肿瘤到近百种适应症的自身免疫病，一药治多病的“神药”或不是梦。 今年8月，YK012临床前数据发表在高水平英文期刊（British Biomedical Bulletin）上，作者为益科思特创始人袁清安、孟庆武领衔的团队，文章介绍了YK012通过特异性靶向CD19/CD3来治疗自身免疫性疾病的相关临床前研究和药物的临床开发潜力。 其具体机理是，CD19为一种在B细胞表面广泛表达的跨膜蛋白，对于B细胞的发育、活化和存活至关重要。在多种自身免疫性疾病中，异常活化的B细胞扮演了关键角色，因此，靶向CD19成为了一种有前景的治疗策略。该研究论点获得国际专家、同行认可，为YK012的相关适应症临床开发和商业化打下坚实基础。 相关研究还发现，系统性红斑狼疮、多发性硬化症、类风湿性关节炎等22种自身免疫性疾病的发病机制与YK012作用机理相互契合。YK012治疗2个自身免疫疾病的IND申报本月正式向CDE递交，目前已完成一项递交，预计年底前获批IND，并正式启动I期临床研究。 2、公司手握多张“王牌” 根据弗若斯特沙利文的数据，预计到2030年，NHL在中国和全球的发病人数将分别增加到116千人、669千人，ALL在中国和全球的发病人数将分别增加到14.7千人、79千人。到2030年，仅中国NHL/ALL治疗市场规模就有望达到357亿元，相较2021年增加88亿元。同时，目前已知约有100种不同类型的自身免疫性疾病，影响全球约7.6%～9.4%的人群，对应数千亿级市场。 就此而言，随着适应症的拓展，YK012的管线价值还将不断放大，前景可期。仅是在白血病治疗领域，YK012作为贝林妥欧单抗的潜在升级换代产品，便有望成为新一代“重磅炸弹”药物，为大量患者带来福音。 YK012作为益科思特的首个双特异抗体产品，一出手就显示出这家生物科技公司的全球化视野和强劲研发实力，不禁令人好奇，这到底是一家什么样的公司？ 首先，益科思特拥有成熟高效的研发团队。公司由来自著名美国制药企业回国人员孟庆武、袁清安共同创立，两人也曾是阿斯利康的同事，团队核心团队成员具有20多年大分子及抗体新药研发经验。公司在北京中关村和美国马里兰均有研发实验室，在吉林省长春市建有生产基地，形成了中美双轮驱动的研发生产布局。 公司被认定为国家高新技术企业、北京市“专精特新”中小企业，中关村前沿技术企业，近几年获得超过千万元政府的资金支持和各种荣誉。公司从2016年天使轮融资开始，先后吸引了上海同德资本、深圳前海母基金、北京元航资本、深圳向日葵资本、深圳华维健康基金等机构投资，其中不乏知名风投身影。公司今年5月份启动了B轮融资，目前已经陆续收到知名投资机构的TS。 在充分利用中美两国的信息优势、技术优势和人才优势以及政府和风险投资支持下，公司的在研管线和储备项目丰富，在针对血癌、多发性骨髓瘤、三阴乳腺癌和多种自身免疫性疾病的创新型双特异/三特异抗体药物的开发方面，多个项目具有长效、低毒、高产的技术创新特点，有望成为多个适应症的更新换代产品。 具体管线方面，除了YK012产品，公司第二个双特异抗体产品YKST02，用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（MM），同样已取得相关专利证书，1期临床数据显示对IgA/IgM/IgG三种免疫球蛋白有显著降低作用。YKST02对比同靶点和适应症产品，初步显示临床前细胞水平和动物体内药效更好，也有望配合公司YK012产品进行联合使用，覆盖B细胞发育过程中的各个阶段的肿瘤和自身免疫疾病，实现更深入和持久的疾病缓解和控制。公司多个其他管线产品包括双抗和三抗药物的研发均在有序推进中。 作为血液肿瘤领域第二大常见恶性肿瘤，机构预测，全球MM患病人数将于2030年增加至约66万人，治疗MM的BCMA/CD3双抗市场空间在40亿美元以上，如果扩展到自身免疫性疾病，其市场空间将超100亿美元。 今年9月4日，岸迈生物宣布授予Vignette在大中华区外开发和商业化EMB-06的独家权利，交易总对价高达6.35亿美元。该药物与YKST02一样，均为BCMA/CD3双抗产品，充分说明该靶点药物同样处于一个高价值赛道。 总 结 益科思特公司凭借其创新的YK012、YKST02、YKST03等双抗药物，在TCE双抗赛道上展现出巨大潜力。YK012和YKST02具有治疗自身免疫性疾病和肿瘤疾病的广阔市场前景，而且对于自免复杂病例可联合用药达到优化效果，临床价值有望进一步提升。公司采用先进的FIST平台开发，确保了双抗药物的长效、高产和安全性。益科思特的研发实力、全球化视野以及高效的中美研发布局，加上政府和风投的支持，使其在生物医药领域具有显著的竞争优势和市场价值。 尤其当下，随着美联储开启降息周期，国内货币政策和财政政策一齐发力，中国资本市场快速回暖，有利于生物科技企业投融资活动和估值提升。完成近期融资后，公司管线产品的开发提速，公司有望成长为TCE双抗领域的领军企业之一。 来源：bioon

关注并星标CPHI制药在线近日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，阿斯利康（AstraZeneca）申报的1类新药AZD0486（TNB-486）获批临床，拟开发治疗复发性难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（r/r B-ALL）。AZD0486是一款靶向CD19/CD3的双特异性T细胞衔接蛋白（T-Cell Engager，TCE），由TeneoTwo公司原研。2022年，阿斯利康以12.65亿美元收购TeneoTwo公司，同时获得其临床阶段药物TNB-486。       AZD0486药物结构       图片来源：阿斯利康官网       据公开资料显示，AZD0486能够与B淋巴细胞表面的CD19及T淋巴细胞表面的CD3受体相结合，从而启动 T淋巴细胞的免疫应答。2023年8月发表于《OncLive》杂志上的一项I期临床研究（NCT04594642）显示，AZD0486对复发性/难治性滤泡淋巴瘤具有持久的抑瘤作用，与CD20的表达水平无关，并且与已有的药物种类和剂量也无关。       目前，AZD0486正用于B细胞血液系统恶性肿瘤，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤的适应症开发。       安进Blincyto销售额水涨船高       目前全球范围内仅有安进公司（Amgen）的blinatumomab (Blincyto)这一款CD19 /CD3的双抗于2014年底获得美国FDA批准，用于治疗费氏染色体阴性的前体B细胞急性淋巴细胞白血病(ALL)，临床结果显示能显著提高患者生存期。       2018年3月，美国FDA宣布加速批准Blincyto的扩大适应症申请，允许该药治疗罹患前体B细胞急性淋巴细胞白血病，且在缓解期依旧有微小残留病灶(MRD)的儿童和成人患者。这是美国FDA批准的首款治疗MRD阳性ALL的疗法。       该药也是美国 FDA 批准的首个双特异性 T 细胞衔接（BiTE）免疫疗法，同是安进 BiTE 技术平台诞生的首个双特异性抗体产品，能够通过将肿瘤细胞上的 CD19 蛋白呈递给 T 细胞特异表达的 CD3 蛋白，进而激活免疫系统识别并杀灭肿瘤细胞。       上市后，Blincyto全球销售额一路高歌猛进，2020年销售额达3.79亿美元，2022年上涨至5.83亿美元。根据安进公司2023年财报显示Blincyto同比增长48%已至8.61亿美元。但高昂的售价或降低了Blincyto的可及性，Blincyto目前是市场上价格最高的药物之一，美国市场每两轮疗程的定价为17.8万美元。       图片来源：BioMedAdv       国内CD19/CD3双抗研发格局       尽管血液恶性肿瘤的发病率相对实体瘤较低，但基于其庞大的患者存量和匮乏的治疗途径，包括B细胞血癌在内的血液肿瘤，目前在临床上拥有未满足的需求。淋巴瘤中非霍奇金淋巴瘤（NHL）占各种亚型淋巴瘤约90%，而NHL可根据淋巴瘤细胞的特征进一步分类，其中B 细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）占所有NHL约85%，弥漫性大B 细胞淋巴瘤（DLBCL）是B-NHL 的最常见亚型之一。截至2030 年，B-NHL 的发病人数预计将进一步增加到568.6 千人，2024 年至2030年的复合年增长率为2.2%。       由于CD19/CD3双抗在B-NHL上的卓越疗效和巨大潜力，因此吸引了国内多家企业加速布局，包括绿竹生物、健能隆、同润生物等公司，但相关产品仍处于早期阶段，道阻且长，值得持续关注。       绿竹生物的K193是其自主研发的用于治疗B细胞白血病和淋巴瘤双特异性抗体注射液，也是全球首 款具有不对称结构的CD19/CD3双特异性抗体。K193是基于自研的双特异性抗体开发平台Fabite®及哺乳动物表达技术平台开发的创新Fab-ScFv结构形式，与市场上其他类似产品相比，它不容易发生聚合和活性下降。在临床前研究中，K193显示出很高的体内和体外抗肿瘤活性，其优化的配方稳定且使用方便。K193独特的作用原理使其具有较强的治疗各种类型B细胞白血病和淋巴瘤的能力。2019年12月，绿竹生物在中国启动了K193的I期临床试验，预计于2024年第一季度完成I期临床试验。计划于2024年第二季度启动K193的II期临床试验，并于2027年第四季度在中国完成K193的II期临床试验。       A319是健能隆基于ITabTM平台设计产生的靶向肿瘤相关抗原（TAA）CD19，并通过CD3激活人T细胞的双特异性抗体分子。A319可介导病人体内T细胞活化，清除CD19阳性的B肿瘤细胞。2018年11月，A319获NMPA批准临床试验，适应症为B细胞白血病和B细胞淋巴瘤，目前处于Ⅰ期临床。       CN201由药明生物研发，靶向CD3/CD19的双抗。CN201采用药明生物WuxiBody双抗技术平台构建，TCR替代CH1和CL，避免轻链错配，根据需要可以采取1:1或2:1价态设计。2020年10月，CN201获NMPA批准临床试验，适应症为非霍奇金B细胞淋巴瘤，目前处于Ⅰ期临床。       参考来源      1. 各企业官网       2. Arman Esfandiari , Sorcha Cassidy & Rachel M. Webster.Bispecific antibodies in oncology. Nature Reviews Drug Discovery 2022       【智药研习社近期直播预告】来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~