SHR-4602

摘要 以前的两篇有关DS-8201耐药的解决方案，大体集中在表观遗传药物联合、放疗联合等，TROP2 ADC药物上市——如此这般便好了吗(上)里的大致结论也很清楚，载荷耐药导致ADC耐药是患者进展的重要因素——那换载荷就好了，如果担心HER2表达下调，还可以换单抗，所以SMP-656就是这么玩儿的。 临床试验数据 临床试验数据现在确实不是公众号的重点内容，捎带看看就行了。数据很不错，尤其是在DS-8201耐药的乳腺癌患者中，SMP-656起效了。 其中7例患者（23.3%）出现3级或以上TEAE（治疗期间出现的不良事件）。而且没有间质性肺疾病。 药物分析 SMP-656结构如上，依旧是抗体+连接子+毒素三个方面，都值得聊聊。 毒素 使用艾立布林毒素开发ADC药物的不止西岭源药业一家，恒瑞药业也使用了该药物设计ADC。 恒瑞医药使用稳定的酶可切割接头技术，使用帕妥珠单抗和ER300（艾日布林衍生物）的氨基酸序列偶联HER2 ADC。SHR-4602的细胞毒活性主要由释放的ER300通过微管动力学抑制、G2/M阻滞和细胞凋亡诱导介导。 实体瘤战士，公众号：实体瘤战士表皮生长因子受体家族（三）HER2药物进展NO.4 艾立布林是个很重要的化药，更具体的情况如下 Eribulin （唯一获FDA批准进入美国市场的中国自主Eribulin仿制药，总合成步骤超过80个步骤） 实体瘤战士，公众号：实体瘤战士企业评估——弼领生物 甲磺酸艾立布林注射液作为既往接受过至少两种化疗方案的局部晚期或转移性乳腺癌患者的适应症用药，安全性和有效性已经无需解释。总之艾立布林被称为全合成珠峰，完全掌握该药物的合成办法，并有办法投入工业生产的药企不多（弼领这篇文章真好，每次写文章都能带上，省得补充资料了）。 艾立布林作为西岭源药业的明星产品，药企拥有低成本合成的工艺。总之不是别的药企不做以艾日布林为毒素的ADC药物，更可能是因为没办法低成本合成艾日布林造成卡脖子困境，而不得不放弃该类型的药物研发。 2023年西岭源药业进行了甲磺酸艾立布林注射液欧盟和英国的独家注册、推广、销售权益授权，后又在2024年进行甲磺酸艾立布林注射液的国际商业化。 2025年武汉的研究员发布了一项基于艾立布林的化疗在HER2阴性晚期乳腺癌患者中的疗效和安全性：真实世界研究。 患者情况 共纳入84例接受艾立布林（Eribulin）治疗的晚期乳腺癌患者。 中位年龄为53.3岁，年龄范围为30.0-86.0岁；53例（63.1%）患者为HER2-low，40 例（47.6%）患者为HR阳性；63.1%的患者在使用艾立布林前，至少接受过一线化疗。 数据 所有患者的中位无进展生存期（PFS）为6.0个月，范围为3.2-11.3个月。在HR阳性患者中，接受芳香化酶抑制剂（AI）治疗超过6个月的患者，其中位PFS长于未接受过AI治疗的患者（中位PFS：10.1个月vs6.6个月p=0.192）；接受过 CDK4/6 抑制剂治疗的患者，其中位 PFS 也长于未接受过该治疗的患者（中位 PFS：10.7个月vs6.6个月，p=0.38）。 HER2零表达 与HER2-low组相比，HER2零表达（HER2-0）组患者的PFS有延长趋势（中位PFS：10.13个月vs6.03个月，p=0.154），但差异无统计学意义。HR阴性/HER2-0患者的PFS较HR阴性/HER2-low（HR-/HER2-low）患者有改善趋势（中位PFS：16.4个月 vs4.7个月，p=0.21），但差异同样无统计学意义。此外，在HR阳性患者中，HER2-0组与HER2-low组的中位PFS相近。 结论 HER2-0组的客观缓解率（ORR）为35.5%，HER2-low组的客观缓解率为30.2%。多因素Cox回归分析显示，艾立布林作为一线治疗方案和HER2-0状态，对PFS具有预后价值。 低副作用 发生率超过10%的3-4级常见不良事件为中性粒细胞减少（41.6%）和白细胞减少（26.2%），本研究未报告与治疗相关的死亡病例。 甲磺酸艾立布林低副作用作为SMP-656安全性的重要基石，使得入组SMP-656的患者更耐受，出现高级别副作用的患者占比也仅为23.3%。 此外甲磺酸艾立布林合成困难，西岭源可自行合成，为未来药物供应提供保障，当然药物利润率也会上升。 抗体 由于SMP-656使用的抗体为靶向HER2的伊尼妥单抗（三生国健已上市药物）。 该药物安全性还行，副作用一般。 由于在Fc段的恒定区第359和361氨基酸存在差异，具有更强的ADCC效应（提升11%）。 伊尼妥单抗唾液酸化水平+60%使得半衰期延长 伊尼妥单抗高甘露糖化水平制剂-40%，且聚体杂质为二聚体（曲妥珠单抗聚体杂质为三聚体）使得免疫原性风险降低。 以上为伊尼妥单抗临床试验数据。 目前国内ADC药物生产采取分段生产，如科伦博泰在四川和天津开展了ADC药物的分段生产。 恒瑞的瑞康曲妥珠单抗也采取分段生产。由于这种模式需多地/跨省监管，所以需要国家药监局进行批准，因此这种生产模式不利于初期的药物产能提升。 实体瘤战士，公众号：实体瘤战士登上ESMO的BL0020——化药明日之星 当然困难也有，毕竟药物来源于两个药企不利于监管，但是三生国健母公司三生制药的拥有大量生产基地，其上海的生产工厂运行着符合中国GMP和PIC/S要求的3条750升、2条3000升的真核细胞培养生产线；年产能超过8000升。符合中国及欧盟GMP标准的6条5000升抗体药物生产线于2015年完成建设，其中制剂Ⅲ区生产线已于2017年初获得GMP认证并投入商业化生产，原液生产线也即将进行GMP现场检查。该生产基地是中国规模最大最全的哺乳动物真核细胞培养生产基地之一。 所以困难不大。 SuperHydraTM连接子 SMP-656是在西岭源的创新亲水性连接子（Linker）基础上自主研发的HER2-Eribulin ADC产品SuperHydraTM连接子系列，可阻止retro-Michael加成，同时增强载荷连接子的亲水性，显著提高ADC在血液循环中的稳定性和载荷精准递送的效率。 其在创新偶联药物平台介绍中指出SuperHydraTM连接子技术是一个模块化工具箱式的平台技术，不同疏水性毒素可以方便地从工具箱中选取合适模块，快速获得具有良好偶联特性及成药性的ADC，并用于药效评估。 在偶联技术方面，西岭源开发了具有自主知识产权的DAR4定点偶联技术，结合SuperHydra连接子技术平台，可以将两种及以上不同作用机理的Payload引入同一个ADC，使之起到协同治疗作用。 在Payload选择上，不局限于毒素，将Payload延伸到分子胶、PROTAC、STING、核酸、蛋白等领域。 总结 笔者将SMP-656的设计策略定义为老药新用（伊尼妥单抗和艾立布林都是上市药），DAR也变成了4，就算药物脱靶副作用也不大。 此外由于更换了抗体骨架，有利于解决DS-8201耐药的问题。由于ADC毒性几乎来自于自身所偶联的毒素毒性，可以预见，使用该定点偶联平台的ADC将比传统定点偶联ADC具有更大的安全窗。总之SMP-656疗效好还得归功于药物设计。 基于该定点偶联技术平台诞生的新一代ADC在CDX模型上表现出优异效果，以毒素摩尔量计，当肿瘤抑制率相当时，使用西岭源定点偶联技术的ADC毒素用量仅为传统定点偶联ADC的60%。 基于该平台技术诞生以艾立布林为毒素的SMP-656在体内外模型中表现出优异的药效及药代性质；毒理实验表明，使用SuperHydra连接子技术的SMP-656极大扩展了艾立布林的安全窗，其HNSTD是已知目前以艾立布林作为毒素ADC之冠。 参考资料 1.Efficacy and safety of eribulin-based chemotherapy in patients with advanced breast cancer: A single-centre retrospective study. 2.https://view.officeapps.live.com/op/view.aspx?src=https%3A%2F%2Fwww.nhsa.gov.cn%2Fattach%2FYpsn%2FYPSN202200040-N2%2FYPSN202200040-N2.pptx&wdOrigin=BROWSELINK 3.http://www.xilinglab.com/zh/Science.aspx?id=4 4.三生制药官网 5.三生国健官网

过去到现在，DS-8201仍然是HER2 ADC领域一座难以逾越的山峰，2024年全球销售额达37.54亿美元，2025H1全球销售额22.89亿美元（全年有望突破50亿美元），随着今年4月DS-8201联合帕妥珠单抗在HER2阳性乳腺癌一线治疗的三期PFS显著优于当前标准治疗（THP方案）以及OS呈现出积极趋势，未来该药将进入一线治疗时代，全球销售额有望突破百亿美金。 DS-8201固然强悍，但HER2低表达患者有超过10%患者对其不敏感，并且有全人群15-20%患者无法耐受其较毒的副作用，随着其进军一线后，这些弱点可能被放大，这也为后来HER2靶点的迭代ADC留出了不小的空间。 2025年10月20日，2025ESMO大会上出现了一项号称针对DS8201耐药人群的一期研究数据，来源于西岭源药业的SMP-656，其中针对3名DS-8201经治乳腺癌患者的ORR为100%。 不同于DS-8201，西岭源药业的SMP-656目前看来比较特别的设计差异点在于两个：1）采用艾日布林作为Payload，由于该载荷通过抑制微管聚合来阻断细胞有丝分裂（Dxd载荷机制为破坏DNA复制与修复），所以对DS8201产生耐药的癌细胞很可能会对艾日布林敏感；2）SMP-656的DAR为4，而DS8201为8，相信对毒性和安全性进行了平衡； 从患者疗效分析来看，SMP-656的这一策略在临床上是奏效的，试验一共入组9例经ADC治疗患者，其中3例既往仅接受过DS-8201作为唯一ADC治疗的患者均达到PR（ORR=100%）；从其他接受过多款ADC治疗（不含DS8201）的患者来看，SMP-656对既往接受过同类载荷微管抑制剂ADC（如T-DM1、A166）治疗的患者疗效比较有限，而对于几位既往接受过载荷TOPi的ADC均展现出一定的疗效。 另外，在4名未接受过ADC治疗的HER2阳性乳腺癌患者中，ORR达到100%。 安全性方面，出现≥3级TEAE的患者有7例（23.3%），未出现导致治疗终止的不良事件，也没有出现间质性肺病等DS8201的常见副作用，其主要不良事件表现为心血管风险、肝毒性、皮肤毒性等，但大部分事件为1-2级，这可能也是该药物研究最高爬到2.5mg/kg的原因，不追求像DS8201那样的力大砖飞（三期标准推荐剂量为5.4mg/kg）。 SMP-656定位便是立足于DS8201耐药患者，如今这款药物的设计在ESMO展现的一期数据充分验证，同时在一线治疗HER2阳性乳腺癌患者也展现出疗效潜力，一方面开拓了其适应症探索空间，也给以艾日布林为Payload的ADC Biotech提供了一个机会窗口。 其实DS-8201耐药或者不耐受的策略下限非常高，DS-8201作为一个明确的百亿潜力的ADC产品，以此策略开发的ADC至少有一个明确的市场换算，甚至数据好的，能去前线跟DS-8201掰一掰手腕卖个好价钱。 入组多个知名ADC经治患者群临床并不罕见，以被强生收购的ADC Biotech-Ambrx为例，其Her2 ADC管线ARX-788入组多例T-DM1或SHR-A1811患者，并且取得了不俗的疗效（一例SHR-A1811经治患者肿瘤完全消退）。 针对DS-8201耐药策略的新分子，还不能不提恒瑞的新一代HER2 ADC管线SHR-4602，设计之初便要解决DS-8201及SHR-A1811耐药问题，其设计特点便是采用帕妥珠单抗作为抗体骨架（区别于曲妥珠单抗结合在HER2受体的不同位置，有效地结合某些对曲妥珠单抗结合效率下降的肿瘤细胞），而Payload采用了艾日布林衍生物ER300（前述对Dxd和TOPi载荷ADC经治患者有效）。 目前公开信息显示，该药物DS-8201及SHR-A1811耐药的JIMT-1体内药效模型上表现出良好抑瘤活性，并且SHR-4602与SHR-A1811组合疗法已获批临床，其单药治疗晚期实体瘤的二期临床在去年7月也已经获批。不得不说，我们的一哥也是很有想法的。 当下来看，替换ADC毒素和平衡疗效安全性这一路线已经成为新一代ADC突围的重要开发模式，而艾日布林这一在多重耐药有效的毒素成为热点，同样替换曲妥珠单抗骨架也是一个不错的思路。 生于DS-8201耐药，却不一定要处处DS-8201低一头，没头对头之前，谁敢说？ 识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。