Intepirdine

对单个新药项目成立子公司，并以license-out寻求合作或出售的模式正被越来越多公司所复制。撰文| 石若萧编辑|  芳  晨这是【锐·公司】系列的第3期，如想了解更多，请滑到文章底部！去年，发生在神经科学领域的并购一浪高过一浪。在2023年TOP10并购案中，神经领域的收购占据了三席，分别是BMS收购Karuna，艾伯维收购Cerevel和渤健收购Reata Pharmaceuticals，交易额度分别为140亿美元、87亿美元和73亿美元。其中，BMS收购Karuna一案无疑最令人瞩目，金额不光在神经领域中排第一，几乎是后两位之和，并且在年度TOP10中还位列第二，仅次于辉瑞对Seagen的430亿美元超大额收购。神经领域的兴旺发达，本质上是医药科技日新月异的体现。MNC和Biotech都不满足于只在传统的肿瘤、自免靶点上内卷，而是纷纷选择进入病理机制更加不明确的领域，既是为了广大患者的福祉考虑，也是为了抢先一步，在蓝海中先行占据身位。但创新药研发从来不光只是一个单纯的技术问题，背后的经济支持也同样重要。自诞生之日起，Karuna这家公司就带着浓厚的金融创新气质，不断稀释风险、出售权益，在保证新药研发进度的同时，也让团队能够拿到属于自己的那份收益，一路鼓胀风帆，直至驶进崭新的海域。而它采取的模式，如今亦正被越来越多的人借鉴并仿效着。变废为宝的“捡漏者”截至发稿，Karuna Therapeutics在股价超过了300美元，市值则在120亿美元以上。这是什么水平？用国内药企来对标的话，已经超过了国产“创新二哥”信达生物，和“创新一哥”百济神州的差距也并不远了。当下的寒冬中，Karuna如此受资本青睐，并购价和股价都能一直处于高位，背后离不开产品和团队的强力加持。先看产品。根据官网信息，Karuna的管线池中一共有6款产品，其中4款信息都处于“未披露”状态，剩下的两款，其中之一是针对焦虑症的KAR-2618，目前正处于临床一期；另一款就是大名鼎鼎的KarXT，用于治疗精神和神经系统疾病，已向FDA递交了用于治疗精神分裂症NDA申请，PDUFA日期为2024年9月26日，如成功获批，KarXT将成为数十年来第一个具有新的药理机制，治疗精神分裂症的方法。除精神分裂症外，Karuna还在开展KarXT治疗阿尔茨海默病中精神病的3期研究。由于市场前景巨大，KarXT入选了Evaluate最具价值的10款在研新药榜单，2028年预期销售额高达28亿美元。KarXT的关键创新由两款药组成：呫诺美林（xanomeline）和曲司氯铵（trospium）。前者最初由诺和诺德研发，后授权给礼来，但副作用限制了其进一步开发。2012年，Karuna与礼来公司签订了独家许可协议，根据协议，礼来公司将与呫诺美林相关材料的所有权利转让给了Karuna。拿到授权后，Karuna将呫诺美林与曲司氯铵结合制成复方制剂，大大减少了副作用。这一研发路径，足以窥见公司的理念：专门“捡漏”大公司不要的在研药物分子加以开发，然后“变废为宝”。捡MNC的漏，无疑需要相当精准的眼光，以及完善的金融支持，而这正是Karuna及其背后团队最为擅长的技巧。Karuna成立于2009年，2019年纳斯达克上市，公开发行价为每股16美元。背后的“孵化者”是PureTech Health。后者战略分为两部分：一部分管线自己内部开发，另一部分管线则专门成立新的子公司来推进，方便独立融资和IPO。而母公司则在研发过程中不断稀释股份，出售权益，提前锁定收益，最大限度规避了新药研发的风险。和生命科学产业内多数科学家创业的情况不同，PureTech Health的创始人Daphne Zohar女士是一名连续创业者，16岁就开始创业，涉足过手表、橄榄油等多个领域，但受到医院研究员父亲的影响，最终将方向锁定在了生命科学产业。拉拢Moderna联合创始人、“组织工程和药物递送之父”Robert S. Langer一起，于2004年创办了PureTech Health。五年后，诞生了专攻精神治疗领域的Karuna。Karuna无疑是PureTech Health的代表作，其孵化路径，正是后者理念和“捡漏”、“组局”能力的最佳体现。人事履历上，Karuna的创始人兼研发总裁安德鲁·米勒（Andrew Miller）博士曾在PureTech Health担任过副总裁、风险合伙人等多个重要职位，是KarXT平台的首席发明者；前任首席科学官史蒂夫·保罗（Steve Paul）曾在礼来任职17年，曾领导了呫诺美林的开发工作；现任总裁兼CEO比尔·默里（Bill Meury）则是金融出身，曾在 Hildred Capital Management（一家专注于医疗保健行业的私募股权公司）担任合伙人，拥有超过25年的行业经验。拿到了药，组好了局，随着研发进程推进，PureTech Health开始了不断稀释风险的过程，一边引入新融资，推进IPO；一边多次出售Karuna的股权获得现金流。迄今为止，PureTech通过出售其普通股及相关许可，已获得7.8亿美元的现金，目前PureTech对Karuna的持股比例已经不足3%。其中两次知名度较大的交易分别是，2021年，Karuna与再鼎医药宣布在大中华区就KarXT开发、生产和商业化达成战略合作。根据合作协议，再鼎医药获得在大中华区（包括中国内地、香港、澳门和台湾地区）开发和商业化KarXT的独家权利，Karuna将获得3500万美元的现金预付款，最高可达1.52亿美元潜在近期至长期开发和商业化里程碑付款和其他付款，以及百分之十几至百分之二十之间的分级特许权使用费。另一次是在2023年，PureTech Health与Royalty Pharma宣布签订高达5亿美元的KarXT特许权使用费协议。根据协议，Royalty Pharma将向PureTech支付1亿美元的预付款和高达4亿美元的里程碑付款，以换取该药3%的特许权使用费。PureTech将保留其在Karuna的股权和获得其他款项的权利。Royalty Pharma将获得PureTech对KarXT销售额高达20亿美元的3%特许权使用费的权利，以及超过20亿美元销售门槛部分的33%特许权使用费。从财报可知，Karuna的研发投入并不低，2022年研发投入2.24亿美元，2023年这一数字达到3.64亿美元；2022年净亏损2.76亿美元，2023年达到4.34亿美元。提前出售股权和相关权益，能将母公司支出控制在最小，但总收益却又并不低：据业内人士统计，截至2023年11月底，Karuna Therapeutics已为PureTech Health带来了约46倍的投资回报率。 推荐阅读 * 股价大涨1300%！从无名小卒到杀进CRO全球TOP10，Medpace凭啥？*10年股价大涨1400%，从濒临退市到小核酸专利王者，Arrowhead为何能两次“重生”？“稳赚不赔”的新模式PureTech Health孵化Karuna的模式被称为Hub-and-spoke，指母公司对单个新药项目成立子公司，并积极抓住机会将子公司新药license-out合作或出售的模式，如今正被业内越来越多的公司所复制。这一模式有相当多的好处，子公司可以专注于管线研发，吸纳研发专才，保持内部的创业者文化；而母公司则能够在背后提供财务、法律、管理、技术、融资、拓展适应证等全方位的支持，甚至协助参与公司治理；不同的子公司之间如果存在业务交叉，也能产生协同效应。大大增加了运营效率。但最大的优势，还是在方便融资、降低风险上。Hub-And-Spoke模式下，由于子公司不受母公司融资策略的约束，能进行包括私募股权、公开募资、债权融资等多种形式的融资。相应的，投资者的选择也更丰富，可以选择投资母公司，由母公司将资金进行分配，也可只投资子公司，直接聚焦自己认为有前景的管线。即便某个子公司管线失败，由于母公司持股比例并不高，损失往往也只在一定范围内。而将视角拉开，由于同时持有多个子公司，总体也增加了母公司成功的可能性。除了PureTech Health之外，业内采取该模式最著名的案例有Roivant、BridgeBio、Centessa等。除了模式一致，Roivant和PureTech Health还有着诸多相似之处：创始人都并非来自科学界，而是投资人兼连续创业者。同样喜欢接盘捡漏，看上的第一款药Intepirdine正是GSK放弃不要的管线，适应证领域为各大药企久攻不克的阿尔茨海默症。买下这款药的Axovant公司随后迅速完成上市，成功融资逾3亿美元。2017年，interpirdine在临床三期试验中失败，导致Axovant股价大幅下跌，在2018年进行了一系列重组，更名为Sio Gene Therapies Inc。不过依旧回天乏术，最终于2022年宣布清盘退市。但子公司的研发失败并未对母公司造成多大影响，目前，Roivant有多个子公司，被称为“vant帝国”（子公司名字均以“vant”结尾），Immunovant专注于自免领域；Genevant专注于脂质纳米颗粒、核酸递送平台的研发；Dermavant则一家专注于皮肤领域的公司，拥有多个处于临床阶段的管线资产；Lokavant则专注实现临床试验数据的实时可视化及风险监测。BridgeBio Pharma则成立于2015年，总部位于美国加州，其初衷为发展治疗孟德尔遗传病的转化医学。与Roivant类似，2021年，其也遭遇了主要管线acoramidis临床三期的失败，但由于该管线归属于子公司Eidos，因此对母公司BridgeBio整体影响有限。成立于2020年的Centessa Pharmaceuticals在自身拥有多样化管线的同时，子公司都专注于某个具体领域，例如：Apcintex专注于血友病；Capalla专注于自身免疫性疾病的单克隆疗法；Janpix专注于小分子蛋白质降解技术。而在如今的资本寒冬逼迫下，越来越多的企业都开始有意或无意地采用类似的战术。例如前段时间凭借旗下右旋普拉克索完成4.5亿美元巨额A轮融资的Areteia，也来自于孵化方Knopp Biosciences精心运营的结果。为了实现右旋普拉克索的最大价值，Knopp Biosciences于2022年与资本联合创建了Areteia，将该药资产装入公司，进行单独融资，并将自身平台资产打包“卖身”给了Biohaven，实现了寒冬中的自救。这一系列操作，跟早年行业年景好的时候恰好相反，早年许多生物技术公司都热衷于打造能够持续输出创新产品、构建产品组合优势的平台型公司，寒冬中，泡沫被刺破，Biotech进化成Biopharma的野心也随之梦碎，与之相反，那些更关注临床硬资产而非平台技术，提前稀释风险，将现金拿到手里的玩家们却都活了下来，迎来了行业复苏的曙光。目前，PureTech Health已经成功开发出了27种疗法，除了已向FDA递交上市申请的KarXT，其纤维素水凝胶胶囊Plenity和多动症数字疗法EndeavorRx已经获得美国FDA的批准和欧洲上市许可。看来，只要眼光精准，执行力得当，收益都是自己的，风险都是别人的，天下难道还有什么比这更好的事吗？关于【锐·公司】【自2023年，医药行业整体呈现震荡下行趋势。在当前的资本调整期，生物医药产业的预期减弱、资本市场低迷、企业融资困难等因素接连出现。资本下行周期的迷雾中，融资不顺、上市受阻、IPO破发，引发系列连锁反应，裁员、关厂、砍管线，昔日匆忙赶路Biotech们的未来被蒙上一层灰尘。进入2024年，产业依然在等寒冬过去，等春暖花开。如果纵观美国的生物医药产业，曾经历过5次周期震荡，“幸存者”们或在资金、产品、商业化、团队管理上有所专长。纵然身处前路不明的迷雾中，但却不能踌躇不前。E药经理人推出“锐·公司”专题，希望通过洞察那些或跑赢行业、或曾穿越周期的锐不可挡的biotech公司们屹立不倒的特性与共性，寻找中国生物医药产业成功穿越周期的答案。欢迎后台留言自荐！】回复“2024”，了解电子期刊详情精彩推荐CM10 | 集采 | 国谈 | 医保动态 | 药审 | 人才 | 薪资 | 榜单 | CAR-T | PD-1 | mRNA | 单抗 | 商业化 | 国际化 ｜ 猎药人系列专题 | 出海启思会 | 声音·责任 | 创百汇 | E药经理人理事会 | 微解药直播 | 大国新药 | 营销硬观点 | 投资人去哪儿 | 分析师看赛道 | 药事每周谈 | 医药界·E药经理人 | 中国医药手册创新100强榜单 | 恒瑞 | 中国生物制药 | 百济 | 石药 | 信达 | 君实 | 复宏汉霖 ｜翰森 | 康方生物 | 上海医药 | 和黄医药 | 东阳光药 |  荣昌 | 亚盛医药 | 齐鲁制药 | 康宁杰瑞 | 贝达药业 | 微芯生物 | 复星医药 ｜再鼎医药｜亚虹医药跨国药企50强榜单 | 辉瑞 | 艾伯维 | 诺华 | 强生 | 罗氏 | BMS | 默克 | 赛诺菲 | AZ | GSK | 武田 | 吉利德科学 | 礼来 | 安进 | 诺和诺德 | 拜耳 | 莫德纳 | BI | 晖致 | 再生元

关注并星标CPHI制药在线Roivant CEO上光荣榜       2023年对于生物制药和生物科技领域来说并不算是一个丰年，但仍有不少值得关注的表现与交易。在STAT评选出来的2023年生物科技&生物制药最佳CEO排行榜上，排名第四的是一家市值88亿美元的生物制药公司Roivant Sciences的掌舵人Matt Gline。排在他前面的是礼来、诺和诺德和Vertex的CEO David Ricks, Lars Fruergaard Jørgensen和Reshma Kewalramani。       Matt Gline在强人如林的生物制药行业脱颖而出的主要业绩，在于他今年打的一手化腐朽为神奇的好牌，也造就了独特的“Roivant现象”。       投入5000万，回报50亿的经营案例       Roivant Sciences近期与罗氏达成协议，将其子公司Telavant及其主要资产RVT-3101以71亿美元的价格出售给罗氏。这个成交价在2023年的药企并购中并不算是最突出的，AbbVie之前刚刚斥资近200亿美元收购了ImmunoGen和Cerevel Therapeutics两家公司，而辉瑞430亿美元收购Seagen的交易也是在今年正式得到批准的。Roivant交易的独特之处，在于RVT-3101是他们一年前刚刚以4500万美元的“低价“从辉瑞抄底购得的，在仅仅一年和500万美元的3期试验准备投资之后，就为他们带来了100倍以上的收益！Roivant将从这笔交易中至少获利50亿美元。       Roivant是2014年由Vivek Ramaswamy创办的，如今他已经成为了美国总统候选人。Roivant与罗氏交易的核心资产是单抗RVT-3101，目前正针对炎症性肠病（inflammatory bowel disease）进行研究，炎症性肠病是一种常见的肠道疾病，包括溃疡性结肠炎和克罗恩病。RVT-3101的药理是阻断TL1A 调节蛋白。       虽然一款药物在不同公司的“击鼓传花“之间，从隐介藏形的“潜龙在渊“，到平步青云的”飞龙在天“，这样的例子并不罕见，但像Roivant这样实现如此迅速的巨额回报仍然令人侧目。业内人士将这笔交易描述为生物技术交易领域有史以来最引人注目、最快速的投资回报之一。       这笔成功交易（至少对于Roivant来说）引发了人们对于生物技术和制药公司非传统经营模式的热议。这也恰好是Roivant的既定方针，即先从大型制药公司捡漏购买“遗珠”项目，通过巧妙的资产配置将其改头换面成“潜在重磅炸弹”的形象，然后连同为其成立的子公司一并出售。       这笔交易中，无论罗氏最终能否成功将RVT-3101上市“兑现”，但辉瑞却扮演了一个尴尬的暴殄天物的角色，没有能够实现“野无遗贤”的王道。Roivant的CEO Matt Gline否认了他们具有超越辉瑞的洞若观火的能力。Gline表示，在购买了RVT-3101项目并为此成立Telavant公司之后，他们原本的计划是进入3期研究。但事情朝着好的方向发展得太快，良好数据的出炉让他们领略到了一日看遍长安花的境界。大型制药公司对于市场上具有良好试验数据的项目总是格外关注，舍得花真金白银寻求迅速驶入赛道的终南捷径。实际上，辉瑞在当初出售RVT-3101资产时也是留了后手的。辉瑞保留了Telavant 和 RVT-3101的25% 的股份，以及该药物在美国和日本以外地区的全部权利。这意味着，辉瑞也雨露均沾地从罗氏的收购交易中获得了 17.8 亿美元的收益。这个三方交易就像一场牌局，每个当局者都会根据自己手中牌的成色和个人期待选择在什么时候打出什么牌。Roivant似乎是具有优秀判断力和定力的那一个，虽然他可能未必是这场牌局的最大赢家。Gline表示，RVT-3101的交易并不一定能够得到复制，但从大型制药公司的管线中寻找机会，将是他们长期的经营方针。       Roivant模式的生存土壤       随着生物制药领域的不断发展，一些中小型的生物科技和制药公司正在通过类似的“次生生存法则”发展壮大，发现大型制药公司管线中被轻视的产品，进行快速研发，并最终成功以高价卖给其他公司。这一现象既展示了创新的潜力，也揭示了在这个竞争激烈的行业中，灵活性和敏锐的市场洞察力的重要性。       大型制药公司通常面临庞大的研发管线和庞大的资金投入，导致一些潜在有价值的药物项目可能受到误判甚至轻视。中小型生物制药公司通过仔细研究这些被边缘化的项目，可能发现其中蕴藏的潜在商机。这些项目可能因为不符合大公司的整体战略，或者因为投资回报期过长而被冷落，但在中小型公司的眼中，它们则可能华丽转身为未来的宝藏。       中小型生物技术和制药公司往往能够更迅速地做出决策并付诸行动。他们的管理结构更为灵活，能够更迅速地适应市场需求的变化。通过迅速而精准的研发，他们能够赶在大公司之前推出新产品，并在市场上建立起一定的竞争优势。       在这个过程中，中小型公司的目标并非要将药物推向市场，而是将其卖给对该领域感兴趣、有更强大销售网络和市场渠道的大型制药公司。这种转手的策略允许中小型公司专注于其核心能力，即快速而高效的研发，同时将风险和市场推广的负担转嫁给更具规模的企业。       当然，这种经营策略也存在一些潜在的问题和争议。一些人认为这样的商业模式可能导致过度关注短期回报，而忽视了长期的可持续性。       综合来看，中小型生物制药公司通过寻找被大公司轻视的产品，快速研发并高价卖出的商业模式，既为生物制药领域带来了新的创新力量，也为整个行业注入了更多的竞争元素。在这个不断演变的环境中，寻找平衡并确保可持续发展将是所有参与者面临的重要挑战。       毁誉参半的Roivant模式       Roivant在其九年的历史中成了超过20家子公司，他们也尝试了独立上市的策略。例如Vtama (tapinarof)，这是一种 2022 年批准用于治疗斑块型银屑病的外用药物，由 Roivant子公司Dermavant 销售。       VTAMA（图片来源：Vtama.com）       Vtama 2022 年获得批准，是一款用于治疗斑块型银屑病的外用药物。Vtama 的销售起步缓慢，一些分析师已将对之前预测的牛皮癣15 亿美元和特应性皮炎12 亿美元的峰值销售下调了约三分之二。       同所有生物制药公司一样，Roivant也同样面对着这个行业很多不可预测因素的左右。他们的子公司之一PRoivant的TYK2/JAK1双抑制剂brepocitinib（图1）在系统性红斑狼疮的3期试验刚刚在11月遭遇了失败。这同样是一个与辉瑞共同开发的药物，在红斑狼疮的项目上愈挫之后，他们决定将继续研究brepocitinib 治疗皮肌炎等孤儿风湿病的疗效。       图1. Brepocitinib化学结构       东边日出西边雨，Roivant的另一家子公司Immunovant却传来了好消息，他们于11月28日公布了IMVT-1402用于治疗IgG介导的自身免疫性疾病的I期多剂量递增队列的出色数据。这可能帮助IMVT-1402 成为潜在的best-in-class抗新生儿Fc受体抗体，并最终挑战 Argenx 畅销的重症肌无力治疗药物 Vyvgart (efgartigimod alfa)。       在Roivant的经营史上，也遭遇过子公司破产的滑铁卢。例如他们早期创办的Axovant，于2014年以500万美元从葛兰素史克收购了阿尔茨海默病口服候选药SB-742457（图2），并在四个月后通过公开募股筹集了1.73亿美元。在3期试验显示无效后，Aoxvant最终以破产的结局退出了历史舞台。这场交易的受益者换成了GSK，据称他们出售这个项目的主要原因在于他们已经预料到了这款候选药的结局。       图2. SB-742457化学结构       Roivant模式带给我们什么思考       Roivant拥有如此广泛的资产和子公司组合，并面临同样的临床开发风险，那么它与传统生物制药公司有怎样的不同？       Gline认为Roivant的模式与大型制药企业所有不同。在他看来，大型制药公司和风险投资者之间存在一个“奇怪的空洞”。虚室生白，这为Roivant的生存发展提供了独特的机会。       与大型制药公司相比的另一个区别是，Roivant 不希望成为任何一种治疗特许经营的市场领导者，也不希望在未经验证的靶点上承担巨大的生物学风险。Roivant只会去选择开发那些靶点或受体得到了生物验证的项目。       2024年，Gline和Roivant面临的一个问题是，如何利用出售Telavant得到的这50亿美元“快钱“？Gline并没有透露他们的新年动向，但强调了持币观望、保持耐心的重要性。他认为大型制药公司正在发生天翻地覆的变化。巨鲛翻腾身后，将提供出大量的机会。对于Roivant来说，这将是“获得资本的好时机，也是严格遵守资本使用方式的好时机。”       Roivant的策略对行业产生了巨大的引导效应，已经有很多公司开始效仿其低风险、高效率的开发模式。例如Paragon Therapeutics已经拆分出了第一家子公司Apogee Therapeutics进行独立运作。       一个值得注意地方是，投资者似乎并不非常买账Roivant的盈利方式，即便他在完成了RVT-3101 交易之后，它的股价也没有大涨。这表明，Roivant的核心业务依然不盈利，许多最有价值的资产实际上在他的子公司中，形成了“弱干强枝“的局面。Roivant未来的研发管线、Immunovant的发展，以及Roivant未来的引进授权是否能重现RVT-3101的辉煌，这些将不仅决定Roivant的命运，更重要的是为他们的这种经营模式是否值得借鉴做出关键背书。       参考来源：       Merrill, J. Roivant/Roche: Did Pfizer Miss Out  Scrip. 23. 10. 2023.       Haas, J. Roivant Won’t Continue With Brepocitinib In Lupus After Phase II Failure. Scrip. 27. 11. 2023.       Pagliarulo, N. Roche to gain gut disease drug in $7.1B deal for Roivant subsidiary. BiopharmaDive. 23. 10. 2023.       Roche Enters Into a Definitive Agreement to Acquire Telavant Including Rights to Novel TL1A Directed Antibody (RVT-3101) for the Treatment of Inflammatory Bowel Disease From Roivant. Roivant Press Release. 23. 10. 2023.       Eeckhout, J. Axovant banks on GSK’s scrapped project. Labiotech. 13. 05. 2015.       McConaghie, A. After IPO Success, Apogee Prepares To Take On Lilly And Sanofi Dupixent Across I&I. Scrip. 17. 11. 2023.    Wu, G. Roivant’s Matt Gline on raising capital and biotech’s outlook for 2024. BiopharmaDive. 28. 11. 2023.McConaghie, A. Roivant’s Matthew Gline On Success, Failure And Finding An R&D Sweet Spot. Scrip. 18. 12. 2023.来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~