预约演示
更新于：2026-10-23
Intepirdine
更新于：2026-10-23
概要
基本信息
原研机构 |
在研机构- |
最高研发阶段终止临床3期 |
首次获批日期- |
最高研发阶段(中国)- |
特殊审评- |
登录后查看时间轴
结构/序列
分子式C19H19N3O2S |
InChIKeyJJZFWROHYSMCMU-UHFFFAOYSA-N |
CAS号607742-69-8 |
关联
10
项与 Intepirdine 相关的临床试验NCT02910102
A Phase 2, Double-blind, Randomized, Placebo-controlled Crossover Study Evaluating the Effect of RVT-101 on Gait and Balance in Subjects With Alzheimer's Disease, Dementia With Lewy Bodies, or Parkinson's Disease Dementia
This study seeks to evaluate the effect of intepirdine (RVT-101) on gait and balance in patients with Alzheimer's Disease, Dementia with Lewy Bodies or Parkinson's Disease Dementia.
开始日期2016-10-01 |
申办/合作机构 |
NCT02928445
A Long-Term Extension Study of the Safety and Tolerability of RVT-101 in Subjects With Dementia With Lewy Bodies (DLB)
This 6-month extension study will provide further information regarding the long-term safety and tolerability of intepirdine (RVT-101) in subjects with Dementia with Lewy bodies (DLB) who have participated in the double-blind, placebo-controlled, lead-in study RVT-101-2001.
开始日期2016-10-01 |
申办/合作机构 |
NCT02586909
A Long-Term, Open-Label Extension Study of the Safety and Tolerability of RVT-101 in Subjects With Alzheimer's Disease
This 12-month open-label study will provide further information regarding the long-term safety and tolerability of intepirdine (RVT-101) for subjects with Alzheimer's disease who have completed the double-blind, placebo-controlled, lead-in study RVT-101-3001 (double-blind study).
开始日期2016-04-26 |
申办/合作机构 |
100 项与 Intepirdine 相关的临床结果
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100 项与 Intepirdine 相关的转化医学
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100 项与 Intepirdine 相关的专利（医药）
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59
项与 Intepirdine 相关的文献（医药）2025-10-13·CHEMISTRY-A EUROPEAN JOURNAL
Intepirdine Derivatives Possessing Dual 5HT6 Antagonism / HDAC6 Inhibitory Activity
Article
作者: Gkanas, Andreas ; Rassias, Gerasimos ; Gkouvitsas, Theodoros ; Koutiva, Maria ; Matsoukas, Minos‐Timotheos ; Bojarski, Andrzej J. ; Panagiotopoulos, Vasilios ; Bafiti, Vivi ; Moukas, Georgios ; Katsila, Theodora
Abstract:
Alzheimer's Disease (AD) impacts significantly the quality of life of people aged over 65 years old, while millions more suffer from other types of dementia, yet no effective drugs exist. The few approved drugs in this area address mostly the associated symptoms, while several selective agents acting on promising targets have failed in clinical trials. The complexity of neurodegenerative diseases has prompted multitargeting ligands as the new paradigm, where more than one biological mechanism may be perturbed synergistically. In this context, we explored the design and synthesis of dual 5‐ΗΤ6 antagonists / HDAC6 inhibitors since these actions have been individually demonstrated to elicit cognitive‐enhancing effects. Prototypes with this dual action on a GPCR and an enzyme were designed and synthesized by tethering an aryl‐hydroxamic acid unit, an established pharmacophore for HDAC6 inhibition, to the piperazine of intepirdine, a potent 5‐ΗΤ6 antagonist. A new gram‐scale synthesis of intepirdine was developed followed by attaching different types of arylhydroxamic acids. Derivative RG‐283AG emerged to possess sub‐micromolar potency toward HDAC6 inhibition (IC50 0.54 μμ), nanomolar affinity (Ki 0.7 nM) for 5‐HT6 receptor and favorable BBB penetration capacity, thus constituting the first example of a dual‐acting 5‐ΗΤ6 / HDAC6 ligand with potential cognitive‐enhancing properties.
2025-06-01·Current computer-aided drug design
In-silico Design, ADMET Screening, Prime MM-GBSA Binding Free Energy Calculation and MD Simulation of Some Novel Phenothiazines as 5HT6R Antagonists Targeting Alzheimer’s Disease
Article
作者: Natarajan, Ramalakshmi ; Arumugam, Meena ; Vediappan, Prema
Background::
Alzheimer's disease is a type of dementia that affects neuronal
function, leading to a decline in cognitive functions. Serotonin-6 (5HT6) receptors are
implicated in the etiology of neurological diseases. 5HT6 receptor antagonists act as
anti-dementia agents. PDB ID: 7YS6 represents a membrane protein, and amplification and
overexpression of this protein are associated with Alzheimer's disease. Coumarin-fused phenothiazines
are significant anti-Alzheimer's agents due to their inhibitory activity on the Serotonin-
6 receptor.
Objectives::
Numerous previously unreported Coumarin-substituted Phenothiazines [A2 to A50]
were designed using in-silico methods to evaluate their 5HT6 receptor antagonistic activity. Molecular
modeling techniques were employed to study the ligands [A2 to A50] in interaction with
the Serotonin-6 receptor (PDB ID: 7YS6) using Schrödinger Suite 2019-4.
Methods::
Molecular modeling studies of the designed ligands [A2 to A50] were conducted using
the Glide module. In-silico ADMET screening was performed using the QikProp module,
and binding free energy calculations were carried out using the Prime MM-GBSA module within
the Schrödinger Suite. The binding affinity of the designed ligands [A2 to A50] towards
5HT6 receptors was determined based on Glide scores. Subsequently, ligand A31 underwent a
100 ns molecular dynamics simulation using the Desmond module of Schrödinger Suite 2020-1,
which is based in New York, NY.
Results::
The majority of the designed ligands exhibited strong hydrogen bonding interactions
and hydrophobic associations with the serotonin-6 receptor, which hinder its activity. These ligands
achieved remarkable Glide scores within the range of -4.2859 to -7.7128, in comparison to
reference standards such as Idalopirdine (-7.78149), Intepirdine (-5.20103), Latrepirdine
(-5.54853), and the co-crystallized ligand (-7.02889). In-silico ADMET properties for these ligands
fell within the recommended values for drug-likeness. It is worth noting that the MMGBSA
binding free energy of the most potent inhibitor was positive, indicating a strong binding
interaction. Additionally, the dynamic behavior of the protein (7YS6)-ligand (A31) complex
was studied by subjecting ligand A31 to a 100 ns molecular dynamics simulation.
Conclusion::
The results of this study reveal strong evidence supporting the potential of coumarin-
substituted phenothiazine derivatives as effective Serotonin-6 receptor antagonists. Ligands
[A2 to A50], which exhibited noteworthy Glide scores, hold promise for significant anti-
Alzheimer activity. Further in-vitro and in-vivo investigations are warranted to explore and confirm
their therapeutic potential.
2023-11-09·Journal of medicinal chemistry1区 · 医学
Superiority of the Triple-Acting 5-HT6R/5-HT3R Antagonist and MAO-B Reversible Inhibitor PZ-1922 over 5-HT6R Antagonist Intepirdine in Alleviation of Cognitive Deficits in Rats
1区 · 医学
Article
作者: Chaumont-Dubel, Séverine ; Kubacka, Monika ; Zajdel, Paweł ; Gołębiowska, Joanna ; Becamel, Carine ; Marin, Philippe ; Bento, Ophélie ; Kurczab, Rafał ; Zussy, Charleine ; Vitalis, Mathieu ; Walczak, Maria ; Canet, Geoffrey ; Nury, Hugues ; Lamaty, Frédéric ; Blicharz-Futera, Klaudia ; Pietruś, Wojciech ; Olejarz-Maciej, Agnieszka ; Subra, Gilles ; Bojarski, Andrzej J. ; Grychowska, Katarzyna ; Bantreil, Xavier ; López-Sánchez, Uriel ; Moreau, Christophe ; Satała, Grzegorz ; Popik, Piotr ; Givalois, Laurent
The multifactorial origin and neurochemistry of Alzheimer's disease (AD) call for the development of multitarget treatment strategies. We report a first-in-class triple acting compound that targets serotonin type 6 and 3 receptors (5-HT-Rs) and monoamine oxidase type B (MAO-B) as an approach for treating AD. The key structural features required for MAO-B inhibition and 5-HT6R antagonism and interaction with 5-HT3R were determined using molecular dynamic simulations and cryo-electron microscopy, respectively. Bioavailable PZ-1922 reversed scopolamine-induced cognitive deficits in the novel object recognition test. Furthermore, it displayed superior pro-cognitive properties compared to intepirdine (a 5-HT6R antagonist) in the AD model, which involved intracerebroventricular injection of an oligomeric solution of amyloid-β peptide (oAβ) in the T-maze test in rats. PZ-1922, but not intepirdine, restored levels of biomarkers characteristic of the debilitating effects of oAβ. These data support the potential of a multitarget approach involving the joint modulation of 5-HT6R/5-HT3R/MAO-B in AD.
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项与 Intepirdine 相关的新闻（医药）2026-10-20
·药史
如“起源”所述，5-HT受体阻断药的研究经历了从药理现象到受体靶点逐步明确的过程。随着受体亚型及其生理功能逐渐明确，药物开发开始沿着不同方向展开：偏头痛预防需要拮抗某些5-HT相关效应，化疗止吐需要选择性阻断5-HT₃受体，而帕金森病相关精神病则需要通过5-HT2A受体平衡传统抗精神病药的D₂受体阻断作用。不同的临床需求，推动了不同先导结构的选择与优化。
非典型抗精神病药（如利培酮、奥氮平）的5-HT₂A阻断作用，已在多巴胺受体阻断药部分介绍，这里不再重复。
2.1 1950年代：麦角类与早期5-HT拮抗药
早期研究发现，麦角生物碱及其衍生物虽然能够影响5-HT介导的生理反应，但这类化合物往往同时作用于多种受体（α受体、多巴胺受体和多种5-HT受体），不良反应很多。如LSD虽然为研究5-HT受体阻断的药理作用提供了重要线索，却因强烈的致幻作用而不适合作为常规治疗药物。
大约在同时代，研究者逐渐认识到5-HT可能参与偏头痛的发生。意大利神经学家Sicuteri于1959年将美西麦角（methysergide）用于偏头痛的预防，为早期5-HT阻断药提供了明确的临床应用方向。美西麦角由麦角酸衍生物经结构改造获得，其合成涉及吲哚N1位甲基化以及侧链酰胺结构的调整，这些改变有助于提高5-HT拮抗活性，并减弱部分不需要的麦角样作用。与LSD相比，美西麦角的中枢致幻作用明显减弱，因此得以进入临床应用。美西麦角于1962年获美国FDA批准，适应症为偏头痛的预防。
美西麦角上市后发现，长期使用可引起腹膜后纤维化，亦有胸膜和心脏瓣膜纤维化等风险。后续机制研究发现，美西麦角相关纤维化可能与其活性代谢物甲基麦角新碱有关，该代谢物可激动5-HT₂B受体，而持续激活该受体能够促进细胞外基质生成及纤维组织形成，为心脏瓣膜纤维化提供了重要的机制解释。不过，腹膜后、胸膜等部位纤维化的具体机制尚未完全阐明。受限于上述不良反应，美西麦角的临床应用逐渐受到限制，在许多市场退出常规使用。此后，偏头痛预防药物的开发更多地转向非麦角类结构。
这里需要厘清上述药物与第9章介绍的5-HT受体激动药之间的关系：同样是防治偏头痛，针对不同的5-HT受体亚型，可以采用激动或阻断两种不同策略。 第9章介绍的曲普坦类药物通过激动5-HT₁B/₁D受体，抑制三叉神经通路的致痛信号，并通过5-HT₁B受体介导血管收缩，从而缓解急性发作；选择性激动5-HT₁F受体的拉米地坦，则主要抑制疼痛传递，不依赖血管收缩。与之不同，上述的美西麦角主要通过拮抗5-HT受体发挥作用，历史上用于偏头痛预防。两条路线并不矛盾，而是反映了5-HT不同受体亚型在偏头痛中的不同作用，也说明药物研发的关键不是笼统地增强或抑制5-HT信号，而是选择合适的受体亚型和干预环节。
2.2 1960年代：从抗组胺药到5-HT受体阻断药
在麦角类药物的研究方向之外，同时期另一个方向来自已有的抗组胺药。研究发现，部分三环类化合物除了阻断H₁受体，还能拮抗5-HT受体，它们的药理作用为后续研究提供了可利用的先导结构，代表性的药物有赛庚啶（cyproheptadine）和苯噻啶（pizotifen）。
赛庚啶是一种具有三环结构的抗组胺药，1961年获美国批准用于变态反应性疾病。早期药理实验发现，它不仅能阻断H₁受体，还能抑制5-HT引起的平滑肌反应。随着受体分类研究的发展，这种抗5-HT作用被进一步归属于5-HT₂受体拮抗作用（80年代的发现）。此后，研究者曾尝试将其用于偏头痛预防，但临床疗效证据并不充分。由于它同时作用于H₁、M受体和5-HT受体，容易引起嗜睡、口干和体重增加等不良反应，未能成为选择性5-HT₂受体阻断药的理想代表。
苯噻啶是另一种兼具抗组胺和抗5-HT作用的药物，结构上与赛庚啶类化合物存在相似之处。20世纪70年代初，苯噻啶在欧洲部分国家进入临床应用，主要用于偏头痛预防。然而，苯噻啶仍可引起嗜睡和体重增加等不良反应，前者主要与组胺H₁受体拮抗作用有关，后者可能涉及组胺及5-HT受体等多种药理作用，具体机制尚未完全阐明。
总体而言，这一阶段5-HT受体阻断药主要依靠既有药物的药理特征和经验性结构研究推进，距离真正的受体亚型选择性设计仍有差距。
2.3 1970年代末至1980年代：受体亚型靶点明确与5-HT₂受体阻断药的优化
随着放射性配体结合研究的发展，研究者能够更直接地测定化合物对5-HT各受体亚型的亲和力，并据此开展结构优化。药物研发逐渐从组织功能实验主导的经验筛选，转向综合“受体结合实验”与“功能性实验”的靶点导向研究。我们先来讨论研究较早的5-HT2受体阻断药，代表性的药物有：酮色林（ketanserin）和利坦色林（ritanserin）。
20世纪70年代末至80年代初，Janssen公司的研究者围绕选择性5-HT₂受体拮抗剂开展药物化学研究，最终开发出酮色林。向前追溯，这条研发路线植根于抗精神病药物丁酰苯类及相关哌啶衍生物的研究，研究人员发现结构修饰能够显著改变这类化合物对多巴胺与5-HT受体的作用谱，相关研究逐渐发展出不同方向：一方面，研究者继续探索兼具DA与5-HT受体拮抗作用的中枢药物，最终推动了利培酮等非典型抗精神病药的开发；另一方面，通过进一步结构优化，获得了对5-HT₂受体具有较高选择性、且缺乏明显DA受体拮抗作用的酮色林。它不仅成为研究5-HT₂受体生理功能的重要工具，也推动了选择性5-HT₂拮抗药的临床探索。20世纪80年代，酮色林在部分欧洲国家作为降压药进入临床应用，主要用于治疗高血压。通过研究其降压作用，研究者得以进一步探索5-HT₂受体在外周血管张力调节中的作用。但是它对α₁受体和组胺H₁受体也有较高亲和力，因此其药理作用与临床效应不能一概归因于5-HT₂受体。
随后开发的利坦色林进一步体现了选择性5-HT₂受体阻断药的优化方向。与酮色林相比，利坦色林对5-HT₂A/₂C受体具有较强的阻断作用，而α₁受体阻断作用较弱，因而有助于研究5-HT₂受体本身的生理功能。20世纪80年代，研究者发现利坦色林能够显著增加人体慢波睡眠，由此开展了针对睡眠障碍及抑郁、焦虑等精神疾病的临床探索。不过，这些研究并未使其发展为获批药物。此后，研究者又尝试将其用于酒精依赖治疗，依据是动物实验和早期临床观察提示阻断5-HT₂受体可能影响饮酒行为及酒精渴求。然而，1990年代开展的多中心、安慰剂对照临床试验未能证实利坦色林在减少饮酒或预防复饮方面具有显著疗效，相关开发最终未能取得预期成果。尽管如此，利坦色林仍为认识5-HT₂受体在睡眠调节及其他中枢神经功能中的作用提供了重要工具，也推动了后续选择性5-HT₂受体拮抗剂的研究。
2.4 1960年代至2000年代：5-HT₂受体阻断作用与抗抑郁药开发
与酮色林、利坦色林等以5-HT₂受体为主要研究靶点的药物不同，一些抗抑郁药是在临床使用后，才逐渐被认识到具有显著的5-HT₂受体拮抗作用。需要指出的是：抑制5-HT重摄取与阻断特定5-HT受体，是抗抑郁药研发中两种互补的药理策略，部分药物将两者结合以改变5-HT信号的强度和作用模式，而另一些药物则通过受体调节及其他神经递质机制发挥疗效，但某种受体的作用是否真正贡献于临床抗抑郁效果，仍需由具体药物的药理学和临床证据来判断。
曲唑酮（trazodone）由意大利Angelini公司于20世纪60年代研发，1981年获美国FDA批准用于抑郁症。它属于5-HT拮抗与再摄取抑制类抗抑郁药，能够拮抗5-HT₂受体，并抑制5-HT再摄取。曲唑酮的药理作用并不局限于5-HT₂受体。它还阻断H₁和α₁受体，这些作用与其镇静、头晕及体位性低血压等不良反应有关。另外，研究者还开发出奈法唑酮（nefazodone）。奈法唑酮同样具有5-HT₂拮抗和5-HT再摄取抑制作用，于1994年获FDA批准用于抑郁症。然而，上市后发现其可引起严重肝损伤，甚至肝衰竭，2004年在美国停止销售。
米安色林（mianserin）是较早应用于临床的四环类抗抑郁药，具有α₂受体阻断和5-HT₂受体阻断作用。其主要问题之一是粒细胞缺乏等血液学不良反应。荷兰Organon公司随后开发出与米安色林结构相关的米氮平（mirtazapine），1994年在荷兰上市，1996年获FDA批准用于抑郁症。米氮平通过阻断α₂自身受体及异受体，增强去甲肾上腺素和5-HT的释放；同时阻断5-HT₂、5-HT₃和H₁受体。米氮平对H₁受体的阻断与其镇静和体重增加作用密切相关，而对5-HT₂、5-HT₃受体的阻断，则有助于解释其与部分其他抗抑郁药不同的药理及不良反应特征。
而阿戈美拉汀（agomelatine）的抗抑郁机制不同于经典的5-HT重摄取抑制剂。它通过激动MT₁/MT₂褪黑素受体调节昼夜节律，同时阻断5-HT₂C受体，解除对部分去甲肾上腺素能和多巴胺能神经传递的抑制。两种作用可能协同改善睡眠—觉醒节律及情绪调节，但其完整的抗抑郁机制尚未完全阐明。它于2009年在欧盟获批用于成人抑郁症。阿戈美拉汀并不是由上述抗抑郁药简单逐步改造而来的直接后继化合物，而是体现了主动组合多靶点作用的独立设计思路。
2.5 1980年代至2000年代：5-HT₃受体阻断药——“司琼”类
与5-HT₂受体阻断药的研发相比，5-HT₃受体阻断药的开发具有更加明确的临床目标。研究发现，阻断5-HT₃受体能够抑制化疗药物引起的呕吐。由于传统止吐药甲氧氯普胺的D₂受体阻断作用可能引起锥体外系反应，开发不依赖D₂受体阻断的止吐药成为重要方向（此处可参考多巴胺受体阻断药章节）。
MDL 72222等早期化合物为5-HT₃受体药理研究提供了重要工具。随后，研究者围绕不同的杂环骨架和碱性含氮结构开展优化，得到多种能够高效阻断5-HT₃受体的药物。这些化合物在结构上并非完全相同，但都能阻断5-HT₃受体介导的快速兴奋性信号，从而减少胃肠道迷走传入通路及相关中枢通路中的致吐信号。与传统D₂受体阻断型止吐药相比，这一机制具有不同的疗效特点和不良反应谱。
第一代5-HT₃受体阻断药包括昂丹司琼（ondansetron）、格拉司琼（granisetron）、托烷司琼（tropisetron）、多拉司琼（dolasetron）和雷莫司琼（ramosetron）等。昂丹司琼由Glaxo公司开发，以咔唑酮类结构为基础，1991年获FDA批准用于预防化疗相关恶心呕吐。格拉司琼采用不同的杂环结构，1993年获FDA批准，同样用于化疗相关恶心呕吐。托烷司琼是Sandoz开发的5-HT₃受体拮抗药，1990年代初在欧洲等地区进入临床应用。多拉司琼则于1997年获FDA批准用于化疗相关恶心呕吐。雷莫司琼于1996年在日本上市，后来也用于腹泻型肠易激综合征（见本节最后一段）。
第一代5-HT₃受体拮抗药对急性化疗相关恶心呕吐具有明确疗效，但不同药物的作用持续时间有限，对延迟性恶心呕吐的控制也存在不足。第二代的帕洛诺司琼（palonosetron）于2003年获FDA批准。它具有较高的5-HT₃受体亲和力和较长的消除半衰期，能够提供更持久的受体阻断作用。研究提示，帕洛诺司琼与5-HT₃受体的相互作用可能涉及变构结合，且其持久抑制作用可能与极慢的解离速率有关，关于受体内化是否参与其中，目前实验证据尚不一致。帕洛诺司琼拓展了5-HT₃拮抗药在延迟性化疗相关恶心呕吐预防中的应用，也体现了该领域从单纯提高受体亲和力，转向同时优化作用持续时间与临床疗效的研发方向。
此外，5-HT₃受体不仅参与呕吐反射，也参与肠道感觉信号传递和胃肠道运动调节。因此，研究者进一步探索了5-HT₃受体拮抗药在腹泻型肠易激综合征（IBS-D）中的应用。阿洛司琼（alosetron）于2000年获FDA批准用于女性腹泻型肠易激综合征患者。由于上市后出现缺血性结肠炎和严重便秘等风险，该药于同年撤市，随后于2002年在严格的风险管理措施下重新上市，适用范围受到限制。雷莫司琼也被用于IBS-D的治疗。
2.6 1990年代到2016年：5-HT₂A反向激动药——匹莫范色林
受体克隆和分子药理学研究表明，部分5-HT受体即使在无外源激动药时，也存在组成型活性。某些药物不仅能阻断激动剂的作用，还能降低受体的组成型活性，这类药物称为反向激动药。
传统上，抗精神病药物通过阻断D₂受体发挥作用，但这可能加重帕金森病患者的运动症状（见多巴胺受体阻断药章节）。研究者因此开始探索：能否主要通过5-HT₂A受体调节改善精神病性症状，同时尽量避免D₂受体阻断？
美国ACADIA公司围绕5-HT₂A受体功能开展药物筛选和优化，最终开发出匹莫范色林（pimavanserin）。该药既区别于典型抗精神病药（主要阻断D2受体），也区别于非典型抗精神病药（以5-HT₂A/D₂高亲和力比为特征），特点是：具有较强的5-HT₂A反向激动及拮抗作用，同时对5-HT₂C受体也具有反向激动和拮抗活性，而对D₂、H₁、M受体及α₁受体等缺乏明显亲和力。这种受体作用谱使匹莫范色林能够在不依赖D₂受体阻断的情况下发挥治疗作用，为帕金森病相关精神病提供了新的治疗选择。匹莫范色林于2016年获FDA批准，用于治疗帕金森病相关精神病的幻觉和妄想。它的重要意义在于证明，针对5-HT₂A受体的调节可以成为一种不同于传统D₂阻断的治疗策略。
2.7 2000年代至今：5-HT₆、5-HT₇受体阻断药与多靶点药物设计
随着更多5-HT受体亚型被克隆和研究，开发方向进一步扩展至5-HT₆和5-HT₇受体。研究者希望通过调节这些受体，改善认知、情绪或其他中枢神经系统功能，但临床结果并未完全达到早期预期。
5-HT₆受体在海马、纹状体等脑区表达，研究者曾提出，阻断该受体可能通过调节胆碱能、谷氨酸能等神经传递过程改善认知功能。因此，5-HT₆阻断药一度成为阿尔茨海默病症状治疗的重要研发方向。然而，idalopirdine和intepirdine等候选药物在大型Ⅲ期临床试验中未能稳定证明预期的认知获益，相关开发项目相继受挫。这提示，动物实验和早期临床研究中的积极信号，并不足以保证在复杂的人类认知障碍中获得临床疗效。
5-HT₇受体也曾因其与情绪、睡眠及认知功能的潜在联系而受到关注，但截至目前，尚无以选择性阻断5-HT₇受体为核心机制获批的药物。这些结果并不意味着5-HT₆或5-HT₇受体没有生理意义，而是说明其作用机制、疾病关联和适宜的临床应用仍需进一步厘清。
单靶点药物遇挫后，另一种思路逐渐受到重视：不再把某个5-HT受体作为唯一作用对象，而是根据疾病机制，有意识地组合多个受体或转运体作用。鲁拉西酮（lurasidone）具有D₂和5-HT₂A受体阻断作用，同时能够阻断5-HT₇受体，并对5-HT₁A受体具有部分激动作用。它于2010年获FDA批准用于精神分裂症，2013年获批用于成人双相抑郁发作（后续扩展至儿科）。其临床作用来自多个靶点的共同参与，而非单独阻断5-HT₇受体。沃替西汀（vortioxetine）则通过抑制5-HT转运体，并同时调节多个5-HT受体发挥作用，包括激动5-HT₁A、部分激动5-HT₁B，以及阻断5-HT₃、5-HT₇和5-HT₁D受体。它于2013年获FDA批准用于成人重度抑郁症。这两种药物代表了现代中枢神经系统药物设计的一种趋势：在明确各靶点的作用特点后，主动设计整体药理作用谱，以期获得更合适的疗效与耐受性。不过，多靶点并不天然优于单靶点，其价值仍须由具体适应症中的临床证据来判断。
2026-01-29
AD_Drug_Development_2021-2026.xlsx
关键词：阿尔茨海默病、药物、临床、研发、Phase
25年的AD药物统计还没看到，AI先做了一个汇总表
阿尔茨海默病(AD)药物研发汇总报告
2021-2026年全球AD药物研发管线分析
数据摘要
已上市药物
3个 (Lecanemab, Donanemab, Aduhelm[退市])
Phase 3在研
18个
Phase 2/3在研
8个
Phase 2在研
22个
Phase 1在研
10个
研发失败/终止
19个
总计
80个药物
说明
本报告汇总了2021-2026年间全球阿尔茨海默病药物研发情况，包括已上市药物、在研药物（Phase 1-3）以及研发失败的药物。数据来源于ClinicalTrials.gov、PubMed、FDA等权威机构。涵盖Aβ靶向、tau靶向、神经炎症、老药新用等多种机制。
23/24年大佬整理的药物研发情况汇总：
参考文献
ClinicalTrials.gov
https://clinicaltrials.gov
PubMed
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
FDA
https://www.fda.gov
Alzheimer's & Dementia (Journal)
https://alz-journals.onlinelibrary.wiley.com
Nature Reviews Drug Discovery
https://www.nature.com/nrd
New England Journal of Medicine
https://www.nejm.org
JAMA Neurology
https://jamanetwork.com/journals/jamaneurology
Lancet Neurology
https://www.thelancet.com/neurology
Cummings et al. 2025 Pipeline Report
Alzheimer's Dement 2025;11:e70098
Alzforum
https://www.alzforum.org
Alzheimers Dement (N Y). 2023 May 25;9(2):e12385.
Alzheimers Dement (N Y). 2024 Apr 24;10(2):e12465.
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药品名称
进展阶段
临床试验编号
所属公司/机构
开发起始时间
备注
GV-971 (Sodium Oligomannate)
中国已上市/全球Phase 3终止
NCT04520412 (Green Memory)
Green Valley Pharma (China)
2019
中国2019年批准，国际III期2022年终止
Lecanemab (Leqembi)
已上市 (FDA 2023.1加速批准, 2023.7完全批准)
NCT03887455 (Clarity AD)
Eisai / Biogen / BioArctic
2020
抗Aβ原纤维抗体，减缓认知下降27%
Donanemab (Kisunla)
已上市 (FDA 2024.7批准)
NCT04437511 (TRAILBLAZER-ALZ 2)
Eli Lilly
2020.6
抗Aβ抗体，低/中tau患者减缓下降60%
Remternetug
Phase 3 (进行中)
NCT05463731 (TRAILRUNNER-ALZ1)
Eli Lilly
2022.8
第三代抗Aβ抗体，皮下/静脉给药
ALZ-801 (Valiltramiprosate)
Phase 3 (进行中)
NCT04770220 (APOLLOE4)
Alzheon
2021.5
口服Aβ寡聚体抑制剂，针对APOE4/4纯合子
Semaglutide
Phase 3 (进行中)
NCT04777396 / NCT04777409 (EVOKE/EVOKE+)
Novo Nordisk
2021.5
GLP-1受体激动剂，老药新用
Nilotinib
Phase 3 (进行中)
NCT05143528
Novartis
2022.2
酪氨酸激酶抑制剂，老药新用
Masitinib
Phase 3 (进行中)
NCT05564169
AB Science
2022
酪氨酸激酶抑制剂，抗炎
KarXT (Xanomeline-Trospium)
Phase 3 (进行中)
NCT05511363
Karuna Therapeutics / Bristol-Myers Squibb
2022
毒蕈碱受体激动剂组合
Masupirdine (SUVN-502)
Phase 3 (进行中)
NCT05397639
Suven Pharmaceuticals
2022
5-HT6受体拮抗剂，用于激越症状
Nabilone
Phase 3 (进行中)
NCT04516057
University of Toronto
2020
大麻素受体激动剂，老药新用，用于激越
Dextromethorphan/Quinidine
Phase 3 (进行中)
NCT03389922
Otsuka / Avanir
2018
用于AD相关激越
NE3107
Phase 3 (进行中)
NCT04669028
BioVie
2021
口服抗炎胰岛素增敏剂
AR1001
Phase 3 (进行中)
NCT05531526
AriBio
2022
PDE5抑制剂，老药新用
ATH-1017 (Fosgonimeton)
Phase 3 (进行中)
NCT04488419
Athira Pharma
2020
肝细胞生长因子增强剂
AXS-05 (Dextromethorphan/Bupropion)
Phase 3 (进行中)
NCT05526968
Axsome Therapeutics
2022
用于AD相关激越
Trontinemab (RO7126209)
Phase 3 (进行中)
NCT06385072
Roche / Genentech
2024
Brainshuttle技术抗Aβ抗体，基于gantenerumab
ALZ-801 (Long-term Extension)
Phase 3扩展 (进行中)
NCT06304883
Alzheon
2023
APOLLOE4试验长期扩展
Blarcamesine (ANAVEX 2-73)
Phase 2/3 (完成)
NCT03790709
Anavex Life Sciences
2019
Sigma-1受体激动剂，已提交欧洲上市申请
Piromelatine
Phase 2/3 (进行中)
NCT05267535
Neurim Pharmaceuticals
2022.5
褪黑素受体激动剂
Buntanetap
Phase 2/3 (进行中)
NCT05686044
Annovis Bio
2023
神经毒性聚集蛋白翻译抑制剂
Metformin
Phase 2/3 (进行中)
NCT04098666
University of Pennsylvania
2021.3
降糖药，老药新用
E2814 (Etalanetug)
Phase 2/3 (进行中)
NCT05269394 (DIAN-TU Tau NexGen)
Eisai / UCL
2022.1
抗tau抗体，靶向MTBR，获FDA快速通道资格
Rotigotine + Rivastigmine
Phase 2/3 (进行中)
NCT04185099
University of California
2019
多巴胺激动剂+胆碱酯酶抑制剂
Lecanemab + E2814
Phase 2/3 (进行中)
NCT05269394 (DIAN-TU-001)
Eisai
2022
抗Aβ+抗tau组合疗法
ABBV-916
Phase 2 (进行中)
NCT05291234
AbbVie
2022
抗Aβ抗体，靶向N3pG-Aβ
CT1812 (Zervimesine)
Phase 2 (进行中)
NCT03507790 (SHINE) / NCT05531656 (START)
Cognition Therapeutics
2018
Sigma-2受体调节剂
Bepranemab (UCB0107)
Phase 2 (进行中)
NCT04867616
Roche / UCB
2021
抗tau抗体，靶向tau中央区域
JNJ-63733657
Phase 2 (进行中)
NCT04619420 (AUTONOMY)
Janssen
2020
抗tau抗体，靶向p-tau217
LY3372689
Phase 2 (进行中)
NCT05063539
Eli Lilly
2021.9
O-GlcNAcase抑制剂，小分子
BIIB080 (IONIS-MAPTRx)
Phase 2 (进行中)
NCT05399888 (CELIA)
Biogen / Ionis
2022
Tau反义寡核苷酸
ACI-35
Phase 2 (进行中)
NCT04445831
AC Immune / Janssen
2020
抗tau疫苗
Hydralazine Hydrochloride
Phase 2 (进行中)
NCT04842552
University of Colorado
2021
老药新用，激活Nrf2通路
Caffeine
Phase 2 (进行中)
NCT04570085
University of Miami
2020
腺苷受体拮抗剂，老药新用
Sildenafil
Phase 2 (进行中)
NCT05403764
Cleveland Clinic
2022
PDE5抑制剂，老药新用
Dasatinib + Quercetin
Phase 2 (进行中)
NCT04063124
Mayo Clinic
2019
衰老细胞清除剂，老药新用
Liraglutide
Phase 2 (进行中)
NCT05653675
Novo Nordisk
2023
GLP-1受体激动剂，老药新用
Foralumab
Phase 2 (进行中)
NCT06382623
Tiziana Life Sciences
2024
抗CD3单抗，鼻内给药，针对神经炎症
PRX005
Phase 2 (进行中)
NCT06126686
Prothena
2023
抗tau抗体
Exenatide
Phase 2 (进行中)
NCT04269349
University of Oxford
2020
GLP-1受体激动剂，老药新用
Lixisenatide
Phase 2 (进行中)
NCT05837287
Sanofi
2023
GLP-1受体激动剂，老药新用，帕金森病
Tirzepatide
Phase 2 (进行中)
NCT06556289
Eli Lilly
2024
GLP-1/GIP双受体激动剂，老药新用
Dulaglutide
Phase 2 (进行中)
NCT05844971
Eli Lilly
2023
GLP-1受体激动剂，老药新用
Tadalafil
Phase 2 (进行中)
NCT05422885
University of California
2022
PDE5抑制剂，老药新用
Vardenafil
Phase 2 (进行中)
NCT05575076
University of Pennsylvania
2022
PDE5抑制剂，老药新用
Ibudilast
Phase 2 (进行中)
NCT05549530
MediciNova
2022
PDE4/PDE3抑制剂，抗炎
Saracatinib
Phase 2 (进行中)
NCT05256052
AstraZeneca
2022
Src/Fyn激酶抑制剂
AZD0530
Phase 2 (进行中)
NCT05256052
AstraZeneca
2022
Src激酶抑制剂
Posdinemab (ACI-35-028)
Phase 2 (进行中)
NCT06126686
AC Immune / Janssen
2023
抗磷酸化tau抗体
AADvac1
Phase 2完成 (未达主要终点)
NCT04170891 (ADAMANT)
Axon Neuroscience
2020
抗tau疫苗，未达主要终点
ASN51
Phase 2终止 (2025)
NCT05544431
Asceneuron
2022
tau靶向药物，战略调整终止
Lu AF87908
Phase 1 (完成)
NCT04149860
Lundbeck
2019
抗磷酸化tau抗体
PNT001
Phase 1 (完成)
NCT05059380
Pinteon Therapeutics
2021
抗cis-pT231 tau抗体
MK-2214
Phase 1 (进行中)
NCT05544431
Merck
2022
抗tau抗体
APNmAb005
Phase 1 (进行中)
NCT05575076
Applied NeuroSolutions
2022
抗tau寡聚体抗体
Denali TVD (Transferrin Receptor)
Phase 1 (进行中)
NCT05712223
Denali Therapeutics
2023
脑穿梭技术平台，抗体递送
DNL919
Phase 1 (进行中)
NCT05544431
Denali Therapeutics
2022
TREM2激活剂，脑穿梭技术
AL101 (GSK4527226)
Phase 1 (进行中)
NCT05575076
Alector / GSK
2022
Progranulin增强单抗
NI006
Phase 1 (进行中)
NCT05575076
University Hospital Zurich
2022
抗Aβ纳米抗体
ATN-101
Phase 1 (进行中)
NCT05575076
Aton Pharma
2022
抗Aβ抗体
RG7345
Phase 1终止 (2015)
NCT01952637
Roche / Genentech
2015
抗tau抗体
BIIB076
Phase 1终止 (2022)
NCT03113815
Biogen / Neurimmune
2017
抗tau抗体
AL002
Phase 2 (失败)
NCT04592874 (INVOKE-2)
Alector
2020
TREM2激动剂抗体，INVOKE-2试验未达终点
Ponezumab
Phase 2失败
NCT00960531
Pfizer
2012
抗Aβ抗体
Gosuranemab (BIIB092)
Phase 2失败 (2021终止)
NCT03352557
Biogen / Bristol-Myers Squibb
2018
抗tau抗体，未达主要终点
Tilavonemab (ABBV-8E12)
Phase 2失败 (2021终止)
NCT03413319
Bristol-Myers Squibb / AbbVie
2018
抗tau抗体，未达主要终点
Zagotenemab (LY3303560)
Phase 2失败 (2021终止)
NCT03518073
Eli Lilly
2018
抗tau抗体，未达主要终点
Varoglutamstat (PQ912)
Phase 2失败 (2024终止)
NCT03919162 (VIVA-MIND) / NCT04498650 (VIVIAD)
Vivoryon Therapeutics
2019
QPCT抑制剂，VIVIAD试验失败，已转向糖尿病肾病
Semorinemab
Phase 2失败 (TAURIEL/LAURIET)
NCT03289143 (TAURIEL) / NCT03828747 (LAURIET)
Genentech / Roche
2018
TAURIEL未达终点，LAURIET部分终点阳性但功能终点阴性
Idalopirdine
Phase 3失败
NCT01955143
Lundbeck / Otsuka
2015
5-HT6受体拮抗剂
Intepirdine
Phase 3失败
NCT02585934
Axovant
2017
5-HT6受体拮抗剂
Bapineuzumab
Phase 3失败
NCT00575055 / NCT00574132
Pfizer / Janssen
2014
抗Aβ抗体，未达临床终点
Verubecestat (MK-8931)
Phase 3失败 (2017终止)
NCT01739348
Merck
2017
BACE1抑制剂，因无效提前终止
Lanabecestat (AZD3293)
Phase 3失败 (2018终止)
NCT02245737
AstraZeneca / Eli Lilly
2018
BACE1抑制剂
Atabecestat (JNJ-54861911)
Phase 3失败 (2018终止)
NCT02569398
Janssen
2018
BACE1抑制剂，肝毒性
Crenezumab
Phase 3失败 (2019终止/2022发表)
NCT02670083 (CREAD) / NCT03114657 (CREAD2)
Roche / Genentech
2019
CREAD/CREAD2试验因无效提前终止
Gantenerumab
Phase 3失败 (2022.11)
NCT03444870 (GRADUATE I) / NCT03443973 (GRADUATE II)
Roche / Genentech
2018
GRADUATE试验未达主要终点，未能减缓认知下降
Solanezumab
Phase 3失败 (2023年A4研究失败)
NCT02008357 (A4 Study)
Eli Lilly
2014
EXPEDITION 1/2及A4研究均未达终点
Simufilam (PTI-125)
Phase 3失败 (2024-2025)
NCT04994483 (RETHINK-ALZ) / NCT05026177 (REFOCUS-ALZ)
Cassava Sciences
2021.11
Filamin A抑制剂，两项Phase 3均未达终点，已停止开发
Aduhelm (Aducanumab)
已退市 (FDA 2021.6加速批准, 2024.1停产)
NCT02484547 (EMERGE)
Biogen / Neurimmune
2021.6
2024年1月Biogen宣布停产，非安全/疗效原因
临床3期上市批准抗体药物偶联物加速审批申请上市
2025-12-08
·今日头条
阿尔茨海默病作为老年人中最常见的痴呆类型，正随着全球人口老龄化呈“流行病”态势蔓延，带来沉重的人类、社会与经济负担。
过去数十年，针对该疾病的药物研发既取得过缓解症状的阶段性成功，也经历了诸多旨在改变疾病进程的疗法的惨痛失败。
这些成功与失败不仅引发了关于我们对该病发病机制理解是否充分的深刻辩论，也促使整个领域重新审视治疗靶点选择、候选药物开发及临床试验设计的策略。
本文旨在系统梳理截至2010年阿尔茨海默病药物研发现状，分析主要失败原因，并展望未来可能的多靶点、网络药理学新范式。
一、 当前治疗格局：症状缓解与未竟的疾病修饰之梦
目前，全球范围内获批用于阿尔茨海默病的药物主要聚焦于神经递质系统，旨在缓解症状而非阻止或逆转疾病进程。
胆碱酯酶抑制剂
（如多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏）通过增加突触间隙的乙酰胆碱浓度，改善认知、行为及整体功能，适用于轻至中度甚至重度患者。石杉碱甲在中国被批准用于轻中度阿尔茨海默病。另一类重要药物是
N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂美金刚
，它通过调节谷氨酸能神经传递，减轻兴奋性毒性，用于中重度患者，常与胆碱酯酶抑制剂联用以增强疗效。
尽管这些药物为患者提供了重要的临床获益，但其神经保护作用仍存争议，且无法从根本上改变疾病的退化轨迹。因此，研发界的核心努力早已转向寻找能干预疾病核心病理的
“疾病修饰疗法”
。然而，这条道路远比想象中坎坷，大量针对β-淀粉样蛋白（Aβ）和 tau 蛋白等关键靶点的疗法在临床试验中折戟沉沙，凸显了阿尔茨海默病病理网络的复杂性和单一靶点策略的局限性。
二、 抗淀粉样蛋白策略：主攻方向的希望与幻灭
以
“淀粉样蛋白假说”
为指导的抗 Aβ 疗法是过去二十年药物开发的主流。该假说历经演变，从最初的淀粉样斑块毒性，到 Aβ42/Aβ40 比例失衡，再到寡聚体 Aβ 被确认为关键的神经毒性形式。相应的药物开发策略覆盖了 Aβ 生成、聚集和清除的全链条。
1. 减少Aβ生成的尝试：
β-分泌酶抑制剂
：由于β-分泌酶底物众多、结合域宽泛且药物需穿透血脑屏障，开发极具挑战。曾寄予厚望的过氧化物酶体增殖物激活受体γ激动剂
罗格列酮
，在大型III期临床试验中未能显示认知或整体功能改善，且存在潜在心脏风险，研发计划终止。其他β-分泌酶抑制剂多处于早期临床或临床前阶段。
γ-分泌酶抑制剂与调节剂
：γ-分泌酶同样参与多个重要蛋白的切割，抑制其活性可能导致严重的副作用（如Notch信号通路抑制引起的血液学和胃肠道毒性）。
司马西特
虽能降低中枢Aβ，但其II期试验后的大规模III期研究结果备受期待（后注：该药III期临床试验失败）。研发第二代“Notch保留型”γ-分泌酶抑制剂（如BMS-708163、PF-3084014）旨在减少副作用。
γ-分泌酶调节剂
（如他仑氟酯）则选择性改变APP切割位点，减少Aβ42生成，但其III期临床试验因效力不足、中枢渗透性差等原因未显示临床效果。
2. 抑制Aβ聚集的探索：
旨在阻止神经毒性Aβ寡聚体形成的抗聚集剂也面临挑战。
曲米丙酯
（阿尔茨海默）在北美III期试验中未显示临床疗效，可能与方法学问题、药物效力及中枢生物利用度低有关。
氯碘羟喹
（PBT1）的II期结果积极，但因制造杂质问题停滞；其第二代类似物
PBT2
在II期试验中显示能降低脑脊液Aβ42并改善执行功能，前景值得关注。
鲨肌醇
（ELND-005）在试验中高剂量组出现严重不良事件，提示剂量安全窗狭窄。
3. 免疫疗法：清除Aβ的激进行动
免疫疗法通过主动或被动方式激发免疫系统清除Aβ，是最具潜力的疾病修饰策略之一。
主动免疫（疫苗）
：首个Aβ疫苗
AN-1792
因诱发部分患者无菌性脑膜脑炎而终止。但它提供了关键启示：免疫应答者显示出一定的记忆改善和脑脊液tau蛋白降低，尸检甚至发现斑块被完全清除，但患者依然进展至重度痴呆，表明单纯清除斑块不足以修复已受损的神经元。新一代疫苗（如CAD106、ACC-001）旨在更精准地靶向B细胞表位，避免T细胞介导的炎症反应。
被动免疫（单克隆抗体）
：直接输注抗Aβ抗体。
巴匹珠单抗
的II期试验在预设分析中未达到主要终点，但事后分析提示对非APOE ε4携带者可能有效，并存在剂量相关的血管源性水肿风险（APOE ε4携带者更高），其III期试验按基因型分层进行。
索拉尼珠单抗
主要靶向可溶性Aβ，II期数据显示可能动员斑块中的Aβ。
静脉注射免疫球蛋白
（IVIg）含天然多克隆抗Aβ抗体，一些小规模研究显示其能改善认知，III期试验正在进行。
尽管免疫疗法展示了清除病理蛋白的能力，但能否恢复神经元功能、阻止疾病进展，仍需长期试验验证。试验结果也反复提醒：在疾病已造成显著神经元损伤的晚期进行干预，可能为时已晚。
三、 超越淀粉样蛋白：新兴靶点与策略
鉴于抗Aβ疗法的屡屡受挫，针对其他病理机制的策略也日益受到重视。
1. Tau蛋白靶向疗法：
Tau蛋白过度磷酸化导致神经原纤维缠结形成。尽管针对tau的疗法是淀粉样蛋白假说的主要竞争者，但进展缓慢。情绪稳定剂
丙戊酸钠
在III期试验中未显示认知或功能益处，仅可能减少激越和精神病性症状。
锂盐
的小型试验也未显示认知获益。目前主要策略包括：抑制tau磷酸化激酶（如GSK-3抑制剂NP-031112）、以及直接抑制tau聚集。
甲硫堇氯化物
（亚甲蓝，Rember）作为tau抗聚集剂，在II期试验中特定剂量组显示了减缓疾病进展的迹象，新配方正在开发中。
达武肽
（AL-108）通过调节微管动力学发挥神经保护作用，在轻度认知障碍患者中初步显示积极效果。
2. 靶向线粒体功能障碍：
线粒体功能失调是阿尔茨海默病早期事件，可能促进突触损伤和细胞凋亡。
拉曲匹啶
（ dimebon）最初作为抗组胺药，在II期试验中显示对阿尔茨海默病患者多方面改善，但其III期试验（CONNECTION研究）未能重复该结果。其神经保护作用主要归因于稳定线粒体功能、抑制线粒体通透性转换孔。
3. 神经生长因子疗法：
神经生长因子对基底前脑胆碱能神经元的存活至关重要。早期通过脑室内输注NGF的研究显示出认知和脑功能测量的积极信号，但伴随疼痛、体重减轻等副作用。新型
基因疗法
（如通过腺相关病毒载体CERE-110递送NGF基因）和
封装细胞生物递送技术
（将产生NGF的细胞封装在半透膜内植入脑内）正在探索中，旨在实现长期、局部的NGF递送，同时避免全身性副作用。
4. 其他多元化策略：
还包括
5-羟色胺受体调节剂
（如SB-742457）、
磷酸二酯酶抑制剂
（如PF-04447943）、
晚期糖基化终末产物受体抑制剂
（如TTP-488）、以及营养补充剂如
ω-3多不饱和脂肪酸
和
抗氧化剂
（如维生素E）等。然而，多数大型临床试验（如他汀类药物、维生素E、部分ω-3脂肪酸研究）尚未能提供明确的疾病修饰效果证据。
四、 临床试验的困境与反思：为何成功如此艰难？
大量III期试验的失败迫使整个领域深刻反思。问题存在于从基础到临床的各个环节：
1. 疾病复杂性与患者异质性：
阿尔茨海默病是一种多因素疾病，患者脑内常混合存在淀粉样斑块、神经原纤维缠结、梗死、路易体等多种病理，尤其是高龄患者。将异质性极高的群体纳入试验，可能掩盖了对特定病理亚组有效的治疗信号。
2. 干预时机可能过晚：
多数试验针对轻中度痴呆患者，此时神经元损伤和突触丢失已相当严重，疾病修饰疗法可能已难以挽回。需要在疾病更早期（如轻度认知障碍甚至临床前阶段）进行干预。
3. 药物与剂量问题：
部分药物可能因效力不足、中枢生物利用度低、未能达到有效治疗剂量或治疗持续时间不够而失败。药代动力学和年龄相关的药物代谢变化未被充分考虑。
4. 结局测量的局限性：
许多试验沿用胆碱酯酶抑制剂试验的设计和量表（如ADAS-cog），这些工具对检测症状改善敏感，但对缓慢的疾病修饰效应可能不够敏感。迫切需要更可靠、多维度的临床终点和能定量反映疾病进展的生物标志物（神经影像、脑脊液、血液）。
5. 试验设计与执行：
复杂的试验方案增加患者和照料者负担，导致高退出率。评估者培训不足可能引入误差。跨国试验存在文化、语言和基础设施差异。
6. “一个蛋白，一种药，一种病”的线性思维局限：
这是大多数研发项目的基础假设，即针对单一靶点开发高选择性化合物。然而，阿尔茨海默病的病理网络极其复杂，从基因、蛋白、细胞器到整个机体与环境，存在大量非线性相互作用。单一靶点干预很可能不足以阻断疾病进程。
五、 未来之路：迈向多靶点与网络药理学新范式
面对挑战，阿尔茨海默病药物研发的范式正在悄然转变：
1. 多靶点定向配体：
这是最富前景的策略之一，即设计单个化合物同时作用于多个相关靶点。例如，临床前研究中的
拉多斯替吉
（兼具胆碱酯酶抑制和单胺氧化酶抑制）、
M-30
（单胺氧化酶抑制、抗氧化、铁螯合）、
美莫喹
（胆碱酯酶抑制、β-分泌酶抑制、Aβ抗聚集、抗氧化、减少tau磷酸化）等。这类“一石多鸟”的策略可能更适用于阿尔茨海默病这样的复杂疾病。
2. 联合疗法：
将不同作用机制的药物联合使用，类似于目前胆碱酯酶抑制剂与美金刚的联用。未来可能探索更复杂的组合，如抗Aβ疗法联合抗tau疗法、或与神经营养/代谢调节剂联用。
3. 靶向细胞器与系统：
研发重点从单一的致病蛋白扩展到细胞器（如线粒体）和更广泛的细胞信号网络，这反映了对疾病系统性本质的更深入认识。
4. 精准医学与早期干预：
利用生物标志物（如Aβ-PET、tau-PET、脑脊液指标）精准识别处于疾病早期、病理相对单纯的患者群体，并在症状出现前或极早期进行干预。考虑遗传多态性（如APOE ε4）对药物反应的影响，实现个体化治疗。
5. 加强协作与数据共享：
制药公司、基础科研人员和临床研究者之间需要前所未有的紧密合作。分享失败试验的数据和经验教训，对于避免重复错误、优化试验设计、降低成本至关重要。
结论
阿尔茨海默病的药物研发之旅充满荆棘，数十年来的挫折深刻揭示了这种神经退行性疾病的复杂性远超我们过去的简化模型。单纯的“一个蛋白，一种药”的还原论方法已显疲态。未来成功的希望，或许不在于找到某个单一的“神奇子弹”，而在于转向更系统化的
“网络药理学”
视角，开发能同时调节多个关键节点的多靶点疗法，并在疾病进程的早期、在不可逆的神经损伤发生之前进行精准干预。尽管前路漫漫，但科学界从每一次失败中学习，不断调整策略，众多正在进行的临床试验和基础研究的持续突破，仍让我们有理由相信，最终攻克阿尔茨海默病的曙光终将到来。这需要毅力、协作、创新思维，以及对疾病本质永不停息的探索。
临床结果临床2期孤儿药
100 项与 Intepirdine 相关的药物交易
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外链
| KEGG | Wiki | ATC | Drug Bank |
|---|---|---|---|
| D10942 | Intepirdine | - |
研发状态
10 条进展最快的记录, 后查看更多信息
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| 适应症 | 最高研发状态 | 国家/地区 | 公司 | 日期 |
|---|---|---|---|---|
| 路易体病 | 临床3期 | 美国 | 2016-10-01 | |
| 路易体病 | 临床3期 | 加拿大 | 2016-10-01 | |
| 路易体病 | 临床3期 | 法国 | 2016-10-01 | |
| 路易体病 | 临床3期 | 意大利 | 2016-10-01 | |
| 路易体病 | 临床3期 | 荷兰 | 2016-10-01 | |
| 路易体病 | 临床3期 | 西班牙 | 2016-10-01 | |
| 路易体病 | 临床3期 | 英国 | 2016-10-01 | |
| 阿尔茨海默症 | 临床3期 | 美国 | 2015-10-01 | |
| 阿尔茨海默症 | 临床3期 | 阿根廷 | 2015-10-01 | |
| 阿尔茨海默症 | 临床3期 | 澳大利亚 | 2015-10-01 |
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临床结果
临床结果
适应症
分期
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| 研究 | 分期 | 人群特征 | 评价人数 | 分组 | 结果 | 评价 | 发布日期 |
|---|
临床3期 | 阿尔茨海默症 辅助 | 1,315 | 蓋遞醖獵醖壓廠夢襯憲(鑰觸積壓簾壓觸選淵鏇) = 餘顧觸網衊選鹹鹽築憲 蓋鬱齋襯糧襯齋範膚範 (鹽餘顧鏇遞築蓋淵衊鏇 ) 更多 | 不佳 | 2021-05-31 | ||
Placebo | - | ||||||
临床3期 | 1,099 | 繭遞構鹽窪願構餘醖製 = 廠鏇網艱製淵構鬱窪顧 遞蓋製遞繭壓鏇壓衊繭 (繭顧壓鬱鑰積醖窪艱憲, 觸簾構襯餘壓齋製蓋膚 ~ 繭艱鏇範網鑰積願鹽鏇) 更多 | - | 2020-04-17 | |||
临床2期 | 484 | Placebo (Placebo) | 鑰蓋憲醖構繭選製觸醖(襯製鬱憲鹽願鹽膚膚範) = 淵衊遞獵獵顧鹹醖築醖 鑰鑰廠鑰鏇淵衊窪壓選 (範憲遞窪製製顧衊艱鹹, 1.039) 更多 | - | 2019-04-26 | ||
(RVT-101 35 mg) | 鑰蓋憲醖構繭選製觸醖(襯製鬱憲鹽願鹽膚膚範) = 衊鹽獵襯淵齋鹽製鑰獵 鑰鑰廠鑰鏇淵衊窪壓選 (範憲遞窪製製顧衊艱鹹, 1.025) 更多 | ||||||
临床2期 | 576 | Placebo (Placebo) | 鹹遞淵簾積簾齋餘觸獵(夢糧選觸憲艱鹹夢製構) = 積鹽膚憲鑰鏇鹹構選鹹 繭齋鬱膚積範壓繭繭觸 (鏇網齋製醖壓鬱構蓋鏇, 0.56) 更多 | - | 2018-02-12 | ||
(Donepezil) | 鹹遞淵簾積簾齋餘觸獵(夢糧選觸憲艱鹹夢製構) = 醖構觸製壓鹽壓構糧醖 繭齋鬱膚積範壓繭繭觸 (鏇網齋製醖壓鬱構蓋鏇, 0.45) 更多 | ||||||
临床2期 | 682 | Placebo+donepezil (Donepezil + Placebo) | 齋夢鹽醖餘鏇淵襯鏇憲(齋鏇壓艱艱鏇繭顧襯鑰) = 積壓範遞壓艱糧膚觸遞 齋築願構衊襯鬱廠壓糧 (憲憲鏇齋顧築艱憲簾觸, 0.45) 更多 | - | 2017-12-07 | ||
(Donepezil + SB-742457 15 mg) | 齋夢鹽醖餘鏇淵襯鏇憲(齋鏇壓艱艱鏇繭顧襯鑰) = 簾壓壓獵簾簾醖廠壓構 齋築願構衊襯鬱廠壓糧 (憲憲鏇齋顧築艱憲簾觸, 0.44) 更多 | ||||||
临床2期 | - | 壓遞選鏇範衊餘繭壓鏇(選繭齋壓願鏇遞遞遞淵) = 獵築艱鑰壓鹹齋餘構窪 遞鹽鏇餘顧餘艱鬱醖窪 (遞範遞蓋遞夢糧鬱簾廠 ) 更多 | - | 2015-11-04 | |||
Placebo | 壓遞選鏇範衊餘繭壓鏇(選繭齋壓願鏇遞遞遞淵) = 淵壓簾繭繭廠鏇選壓積 遞鹽鏇餘顧餘艱鬱醖窪 (遞範遞蓋遞夢糧鬱簾廠 ) 更多 | ||||||
N/A | 197 | 醖選鏇鹹鹽遞鹹獵顧選(醖襯積鹹窪廠積範遞範) = 夢襯膚觸襯餘遞網餘顧 構網範蓋網餘衊鏇製膚 (鏇餘廠壓鏇淵觸簾窪鬱 ) | - | 2008-07-01 | |||
Donepezil 5mg/day titrated to 10 mg/day | 醖選鏇鹹鹽遞鹹獵顧選(醖襯積鹹窪廠積範遞範) = 衊壓窪獵醖膚蓋壓鹹鬱 構網範蓋網餘衊鏇製膚 (鏇餘廠壓鏇淵觸簾窪鬱 ) |
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