Donepezil Hydrochloride

文｜瞭望财经 张曙霞 阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease，AD）是一种在沉默中剥夺记忆的疾病。当患者因记忆减退走进诊室时，大脑中的病理改变往往已悄然进行了15—20年。 《中国阿尔茨海默病报告2025》显示，我国现存AD及其他痴呆患病人数近1700万，占全球病例数近三成。随着老龄化进程加速，患病人数还将持续攀升。 疾病形势复杂，药物研发却异常艰难。过去数十年，AD领域新药研发失败率一度高达99.6%。有学者称其为“现代医学史上最持久、代价最高的药物开发”。罗氏、礼来、默沙东、渤健等跨国药企，都曾在AD药物研发上受挫。 但探索并未止步。随着β-淀粉样蛋白（Aβ）病理机制研究的深入，AD药物研发近年迎来关键突破。仑卡奈单抗（Lecanemab）、多奈单抗（Donanemab）两款靶向Aβ通路的疾病修饰治疗药物先后在全球主要市场获批，标志着AD治疗从单纯缓解症状向改变疾病进程迈进。 卫材公司是这一进程的重要推动者。仑卡奈单抗的全球开发与注册申请由卫材主导。从1983年启动AD药物研发至今，40多年间，AD药物研发经历了一轮又一轮失败，卫材是少数始终未离场的跨国药企之一。 围绕AD药物研发的难点与破局方向、仑卡奈单抗等创新药的临床应用及商业化、AD早筛和全病程生态建设等议题，瞭望财经采访了卫材中国总裁周洋。  在北京一家照护中心，工作人员陪同行动不便的老人出行活动。来源：瞭望财经 药物研发面临三个难点 瞭望财经：有研究显示，AD新药研发失败率一度高达99.6%。和肿瘤相比，AD药物研发的根本性难点是什么？ 周洋：99.6%这个数字，源于一项关于2002年至2012年间全球AD药物临床试验的分析：在413项临床试验中，244个候选化合物最终仅美金刚一款药物获批。近年来随着仑卡奈单抗、多奈单抗等药物陆续获批，这一失败率已不能完全反映当前实际，但它确实折射出AD药物研发的极高难度。 根本性的难点，我认为有三个。 第一，干预时机太晚。AD的病理改变在症状出现前约15—20年就已经开始，而绝大多数临床试验是在症状出现后才给药，治疗时机相对滞后。这好比房子已经大面积漏雨才去修补屋顶，效果自然有限。 第二，临床终点缺乏客观硬指标。肿瘤有客观缓解率、无疾病进展生存期、总生存期等硬终点，可通过影像学检测肿瘤的大小、直径变化来展现治疗价值，这些都是可量化的客观指标。但AD药物的疗效评估目前主要依赖阿尔茨海默病评估量表认知子量表（ADAS-cog）、阿尔茨海默病协作研究日常生活活动量表（ADCS-ADL），主观性较强，不同的人评分可能产生差异。即便试验在统计学上呈现差异，患者是否存在临床改善仍不确定。 第三，神经元不可再生，治疗窗口极其有限。肿瘤治疗中，部分正常组织可以再生，患者愿意承受一定代价去换取获益。但AD不一样。神经元一旦死亡，便无法再生；疾病一旦越过某个阶段，病理进程就难以逆转，整体预后可能截然不同。这使得临床试验的容错空间极小，新药开发难度也更大。 瞭望财经：卫材为什么选择坚持推进AD药物研发？ 周洋：第一，我们秉持hhc（human health care，关心人类健康）的企业理念。AD领域仍存在巨大的未被满足的临床需求；叠加社会老龄化趋势，从满足临床需求的角度看，机会依然很多。 第二，卫材在神经科学领域有长期经营的积累。在中国市场，我们在神经科有较为成熟的产品线，在整个中枢神经系统领域有持续投入的耐心和体系。 第三，卫材在AD药物研发方面有丰富的经验沉淀。我们的积累不局限于单抗类药物，在20世纪80年代就启动了多奈哌齐（Donepezil）的研发。加上仑卡奈单抗靶向的是可溶性Aβ原纤维，我们对这一靶点非常有信心。 从对症治疗迈向对因治疗 瞭望财经：过去AD治疗主要靠对症药物，改善记忆和认知症状，但无法改变疾病进程。疾病修饰治疗药物通过干预AD的主要病理生理机制来改变疾病的自然进程，也因此被俗称为“对因治疗”。从对症治疗到对因治疗，这一转变是如何发生的？ 周洋：这一转变是精准医学的进步，跟肿瘤类似，肿瘤最早都是化疗，然后才开始分型，再到分子分型、基因分型。AD也是一样，从对症治疗走到对因治疗，对因里面再细分Aβ通路、tau蛋白通路、神经炎症通路。 有三个药物值得关注：阿杜那单抗（Aducanumab）虽争议很大，已于2024年全球撤市，但作为美国食品药品管理局（FDA）批准的首个靶向Aβ的药物，开启了疾病修饰治疗探索的先河。仑卡奈单抗和多奈单抗随后获批，进一步验证了靶向Aβ通路可以转化为临床获益。 我们主导的仑卡奈单抗全球Ⅲ期验证性临床试验（Clarity AD研究），关键突破在于以临床获益而非病理改变来评价AD药物。此前多个抗Aβ药物虽能清除斑块，却未在Ⅲ期证明临床获益。Clarity AD研究取得积极结果，为Aβ通路提供了关键临床验证。 瞭望财经：有研究显示，使用仑卡奈单抗治疗48个月时，有81.4%的患者维持在轻度AD或轻度认知障碍（Mild Cognitive Impairment, MCI）状态。这个数据意味着什么？ 周洋：48个月数据是我们在2025年阿尔茨海默病协会国际会议上公布的四年随访结果。81.4%的患者在4年内保持稳定，但这还不是终点，明年将公布5年数据。 这也说明AD是一种慢性病，应像高血压、糖尿病一样长期管理。 对患者和家庭而言，首先，评价维度从“量表分数”转向“时间”，临床获益更直观。过去看AD药物是否有效，主要关注简明精神状态检查（MMSE）评分提高几分；现在更关注能否把患者维持在早期阶段4年、5年甚至更久。 更重要的是，治疗有助于患者更长时间维持生活自理和社会角色。若不治疗，患者可能3—4年进入中期，需要照护；若病情稳定，患者仍可能生活自理，甚至照顾他人，将减轻家庭照护负担。 瞭望财经：卫材AD药物研发聚焦哪些方向？ 周洋：可概括为四个方向：不发生、延缓、遏制、修复。 第一，不发生。AD病理改变早于症状15—20年，治疗窗口前移是关键，越早发现、越早干预，效果可能越好。AHEAD 3-45研究是这一方向的代表，根据淀粉样蛋白PET的Centiloid值对人群分层，评估在临床前阶段干预能否延缓或阻止疾病发生。 第二，延缓。即患者已出现症状但仍处于MCI等早期阶段，通过疾病修饰治疗延缓进展。仑卡奈单抗目前就在这一阶段使用。 第三，遏制。tau蛋白异常过度磷酸化并扩散，是AD另一核心病理，与认知下降密切相关。卫材的抗tau抗体Etalanetug旨在与tau蛋白微管结合区域相结合，阻止tau病理成核与扩散。目前正在两项临床研究中评估其与仑卡奈单抗联用的效果。若联合方案得到验证，有望更有效遏制疾病进展。 第四，修复。我们也有产品处于I期临床研究阶段，探索神经功能修复或代偿的可能性，帮助患者维持在当前疾病阶段。 投资回升伴随多通路布局 瞭望财经：仑卡奈单抗、多奈单抗等药物成功上市后，行业对AD领域的投资信心有何变化？ 周洋：投资还是比较积极的。截至2026年1月，全球在研的AD药物有158个，正在开展的临床试验有192项，相比前期增长非常快。 从靶点分布看，以淀粉样蛋白为靶点的候选药物有28个，剩下的130个基本布局在各个通路上，比如tau蛋白、神经炎症、代谢和递送相关等。这里面也包括一部分老药新用的药物，而且占比不小。 最近AD相关药物的交易热度也比较高，一些跨国药企正在重新回归。 有行业报告指出，除肿瘤以外，接下来最热的一个赛道可能就是神经科学。神经科学领域，大家之前会集中在神经免疫、罕见病、神经退行性病变领域。但最近几年，从阿杜那单抗获批开始，到仑卡奈单抗、多奈单抗获批，Aβ通路从假说走向了药物验证。现在大家开始布局tau、布局神经炎症，觉得都非常有希望。 这个领域庞大的患者群体以及巨大的治疗空白，都是非常好的商业机会。 瞭望财经：目前业内AD药物研发的重心是什么？未来五年有哪些值得期待的突破？ 周洋：大致有三个方向。 一是递送。目前AD药物研发中，约30%—40%集中在递送和代谢方向，不少企业正聚焦“把药送进脑子里”。血脑屏障会阻碍药物入脑，目前抗体药物仅约0.1%—0.2%能穿过血脑屏障进入中枢神经系统，入脑浓度不足，疗效受限，毒性反应也更难避免。 二是人群前移。AD药物研发难，难在潜伏期很长。如果将来能够在临床前阶段，也就是在还没有症状、但已经确认存在风险的人群中筛选出目标人群，那就很有价值。 三是联合治疗。大的方向可能是Aβ联合tau，或者Aβ联合神经炎症的药物，不同机制之间互补，联合解决问题。 未来五年，预防性干预和联合治疗都值得期待。预防性干预方面，目前礼来、罗氏、卫材都在做临床研究，预计2028年有数据读出。如果结果积极，阿尔茨海默病就可能像心血管病一样，实现长期管理。 此外，诊断领域的突破也值得期待。目前诊断是限制AD治疗的一个很大的瓶颈。诊断和支付路径打通，早筛、早诊、早治这条链路才能跑得通。 瞭望财经：2025年9月，石药集团的仑卡奈单抗生物类似药获批临床，恒瑞医药、先声药业等企业也在布局AD创新药。如何评价中国本土企业AD药物研发的前景？ 周洋：本土企业在AD研发上的热情非常高，大家看好这个赛道，肯定是好事。 瞭望财经：如何看待仑卡奈单抗在中国可能面临的竞争？ 周洋：我觉得有三个方面的核心竞争力。 第一是中国人群证据链。仑卡奈单抗全球证据链比较完整，涵盖全球三期研究及中国真实世界研究。Clarity AD全球研究纳入患者约1800例；复旦大学附属华山医院牵头的多中心真实世界研究纳入超过1000例；天津市环湖医院牵头最新发表的多中心真实世界研究也纳入超过1000例。数据显示，中国人群使用仑卡奈单抗的疗效与全球研究结果一致，安全性优于全球数据，进一步夯实了证据链。 中国患者随访数据翔实多样。除常规临床评估外，中国学者探索多维度手段评估仑卡奈单抗疗效。据统计，中国医生在《脑》（Brain）、《阿尔茨海默病和痴呆症》（Alzheimer's & Dementia）等神经病学及AD研究领域顶尖期刊发表相关文章超过30篇。 第二是剂型领先。我们率先推出皮下注射剂型，仑卡奈单抗皮下自动注射笔于2026年9月在中国获批。考虑到大部分AD患者七八十岁，视力、专注力、稳定性都可能存在问题，部分患者自主注射时认知上也有困难，我们设计为全自动注射笔，操作非常简单。患者可在居家皮下注射与医院静脉输注之间便捷转换，无需频繁往返门诊，既减轻照护负担，也节省医疗资源。 第三是生态链。我们不仅做药物研究，还参与推动血液检测、影像诊断等相关研究，全链条布局较为完整。 有药还要找到早期患者 瞭望财经：卫材有一个比较特殊的规定，鼓励员工每年花1%的时间和患者在一起，核心是发现未被满足的临床需求。你最近一次和患者交流了解到哪些需求？ 周洋：我最近和患者交流，发现两个痛点比较突出。 第一，诊断困难。目前AD诊断需要通过Aβ-PET或脑脊液检测确定淀粉样蛋白是否阳性，这些检查基本集中在大城市的三级医院。有研究显示，目前我国早期AD就诊率为28.6%，MCI就诊率仅2.8%。到医院就诊的患者大部分为中重度，因为通常是有症状才就诊。但中重度患者缺乏特别有效的治疗手段，只能对症治疗；而疾病修饰治疗只适用于早期AD引起的MCI或轻度AD痴呆。能获益的早期患者不在医院，在医院的患者又过了最佳干预窗口，二者之间存在明显错位。有了药物却找不到适用的人，这是当前面临的突出挑战。 要解决这一问题，加强患者教育、提升疾病知晓率至关重要。如果不能把早期患者找出来，后面所有治疗手段的价值都会打折扣。 第二，治疗可及性有痛点。患者如果想用仑卡奈单抗，在费用负担、输注条件等方面仍受限制。  在近日举办的“逆龄脑计划”社区赋能行活动现场，一位老人正在参与拍灯益智互动游戏。来源：瞭望财经 瞭望财经：仑卡奈单抗2024年1月在中国获批，上市两年多以来，商业化表现是否符合预期？ 周洋：截至目前，仑卡奈单抗覆盖约200家医院。这一数字与能做脑部相关诊断的医院数量直接相关。 商业化表现整体符合预期。仑卡奈单抗上市前，AD治疗以对症为主，诊断依靠临床症状评估、影像学证据加量表结果。现在不同，必须要有病理学上的Aβ沉积证据，即通过脑脊液检测或Aβ-PET确定适用患者。 上市之初，诊断条件尚不完备。第一，Aβ-PET示踪剂当时尚未入院供应，医院端无法常规开展Aβ-PET检查，只能靠脑脊液诊断。后来示踪剂落地，但价格较高且需自费。加上PET检查费用，单次诊断费用超过1.5万元。 第三，能做脑部淀粉样蛋白沉积PET的医院很少。当时只有复旦大学附属华山医院、首都医科大学宣武医院、北京天坛医院等头部国家级神经科学中心具备能力。我们在中华医学会核医学分会的指导下，联合GE医疗、西门子医疗等PET设备公司参与神经学组影像科医生培训项目。只有提升医生的诊断能力，才能把早期患者找出来。 第四，诊断检查是用药的前置条件，商业化表现取决于整个诊疗链路的完善程度。因此，我们在诊断环节投入了大量精力。 瞭望财经：这个药需要一直用吗？ 周洋：完成18个月初始治疗后，可转为每4周一次的维持给药方案，也可继续维持每两周一次。后续是否继续用药，取决于医生根据患者的治疗需求和经济能力来判断。我们有48个月的随访数据，显示持续治疗可维持临床获益。 瞭望财经：仑卡奈单抗年治疗费用18万—20万元，对不少患者来讲负担不轻。推动药物可及方面，有哪些进展？ 周洋：2025年12月，仑卡奈单抗进入了首版《商业健康保险创新药品目录》。 目前最主要的支付渠道还是惠民保。仑卡奈单抗已进入26个省区市惠民保的特定药品保障范围。不同城市、不同省份政策不太一样，具体取决于当地惠民保的筹资情况和赔付能力。 此外还有针对特定人群的专项保障，我们也在考虑设置一些患者关爱项目。 整体趋势是越来越好。从全自费，到陆续进入商业保险，再到惠民保，将来可能就是保险支付一点、企业让利一点、患者自付一点，共同解决支付问题。 构建全病程生态 瞭望财经：此前你负责的主要是成熟神经科学产品的商业化，现在主导AD创新药的推广和落地。最大的认知转变是什么？ 周洋：我来卫材的时候，管的是整个神经科学条线，布局比较广，包括周围神经病、眩晕、帕金森病、癫痫，那时候就有阿尔茨海默病药物多奈哌齐，商业化做得比较扎实。 癫痫、帕金森病这类疾病，诊疗路径相对明确，我们只要把产品介绍好，把产品的特征和区隔做好，就能做好商业化。但仑卡奈单抗不一样，刚上市时诊断路径不清晰，患者不知道在哪里，疾病修饰治疗在AD领域的理念也尚未建立，支付、随访等方面都存在很多问题。 所以不仅仅是药的问题，而是一个链路的问题。我们要做很多药厂以外的事情。 瞭望财经：《应对老年期痴呆国家行动计划（2024—2030年）》提出，到2030年接受老年人健康管理服务的人群认知功能初筛率达到80%以上。要实现这一目标，最迫切需要突破的是什么？ 周洋：初筛面临两个核心问题。 第一，工具和标准尚未统一。目前血液标志物检测是主要探索方向，但用什么标志物、用什么技术平台、用谁的试剂，尚无统一标准。工具必须可靠，这是筛查的前提。 第二，指南需要跟上。不同检测方法的临床性能并不一致，不能简单视为可相互替代。指南定了标准，技术选择才有依据。日前，中国科学技术大学附属第一医院施炯教授等团队在《科学通报》（Science Bulletin）发表研究，基于9种商业化血浆磷酸化tau217（p-tau217）检测的头对头比对结果，为不同检测平台的技术选择和阈值校准提供了循证依据。 简言之，用什么工具筛、按什么标准筛、筛出来的数据怎么解读，这些基础问题不解决，筛查就无从谈起。 瞭望财经：从患者需求层面看，AD的完整诊疗路径应该是什么样的？如何完善？ 周洋：先说理想中的路径。 筛查在社区完成。由社区卫生服务中心和乡镇卫生院承担，面向65岁以上老年人，采用标准量表或数字化工具。将来如果血液检测条件成熟，也可纳入。 筛查出的高风险人群，由上级医院通过血液标志物检测进行分层。将来如果能把痴呆筛查纳入老年人基本体检，会更便捷。但目前检测费用较高，难以纳入。随着检测规模增大，费用有望逐步下降。 检出阳性的人群，转诊至设有记忆门诊或认知专科门诊的医院，完成精准诊断。确诊后，启动规范化治疗。 治疗之后还有随访。目前随访由记忆门诊承担，主要监测影像和生物标志物。如果用疾病修饰治疗，需管理不良反应，由医生根据实际情况调整方案。将来部分随访也可由线上平台承接。 最后是照护。AD不管怎么治，还是会进展，终究会面临照料的问题。随着长期护理保险制度逐步完善，如果痴呆老年人的照护被纳入保障范围，有助于减轻家庭负担。 我们深刻体会到，AD诊疗需要整个生态体系协同，需要各方共同参与。筛查环节，如果用数字化工具，需要AI技术支撑。血检环节，需要血液检测企业参与。血检之后是PET，需要影像设备企业支持。诊断之后是治疗，不能只靠一两款药，要有持续迭代的产品。药物应用，支付是必须解决的问题。此外，失智照护不同于一般照护，专业能力能否跟上，照护费用如何覆盖，均需解决。这些问题都解决了，整个链条才算打通。 这条路需要有人去探索，我们愿意做先锋。

近年神经与肌肉疾病领域喜讯频出：Tau靶向ASO、siRNA渐冻症药物、DMD相关RNA疗法接连取得临床突破，基因治疗、核酸药物、多肽分子成为研发热门赛道。但CNS领域研发仍面临突出难题：优质疾病模型稀缺、中枢给药难度高、行为学数据重复性差、体外体内研究链路断裂，大量候选药物停滞在临床前阶段。 面对阿尔茨海默病、帕金森病、ALS、SMA、DMD等疑难病症的研发需求，赛业生物打造一站式神经及肌肉药效评价平台，打通模型构建、精细化中枢给药、行为学分析、药理药效验证等关键环节，帮助研究团队更高效地完成从机制验证到体内药效评价的证据链搭建。 一、神经肌肉疾病研发为什么难 神经系统疾病往往涉及复杂病理机制、长期进展过程和多维功能终点。仅依靠单一细胞实验或单一动物行为学结果，常常难以解释药物是否真正影响疾病进程。对于血脑屏障递送、神经退行性病变、神经肌肉功能障碍和神经病理性疼痛等方向，研究者通常需要同时回答“模型是否模拟疾病特征”“药物是否到达目标组织”“行为学是否改善”“组织病理和分子指标是否支持机制”这几类问题。 因此，神经及肌肉药效评价更适合采用平台化思路：以疾病模型为基础，以给药和取材能力为连接，以行为学、病理、分子和细胞功能检测为终点。对于AD、PD和血脑屏障递送项目，可结合阿尔茨海默病药效评价、帕金森病药效评价与血脑屏障（BBB）递送药效评价分别设计模型和终点。 赛业生物神经及肌肉药效评价方案覆盖模型资源、细胞模型、精细化给药、行为学分析与多维药效评价。 二、先看药效验证数据：AD、BBB与PD案例 APP/PSEN1小鼠表型评价及药效验证 APP/PSEN1小鼠可用于阿尔茨海默病相关病理和药效评价。APP/PSEN1小鼠海马体及大脑皮层β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积的免疫组化分析显示，Aβ斑块广泛存在于APP/PSEN1小鼠的海马体和大脑皮层。随着小鼠周龄增长，Aβ斑块密度显著增加，提示该模型小鼠大脑中存在Aβ的渐进性沉积。 APP/PSEN1小鼠海马体及大脑皮层β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积的免疫组化分析。 在行为学验证中，10月龄APP/PSEN1小鼠经多奈哌齐治疗2个月后进行Morris水迷宫行为学分析。学习阶段中，野生型（WT）+生理盐水组和APP/PSEN1+多奈哌齐组潜伏期均逐渐缩短，提示其空间学习能力和自主活动能力正常；相比之下，APP/PSEN1+溶媒对照组潜伏期未见显著缩短，提示空间学习能力受损。在测试阶段，与APP/PSEN1+溶媒对照组相比，WT+生理盐水组和APP/PSEN1+多奈哌齐组潜伏期显著缩短，平台穿越次数更多，进一步提示治疗组空间记忆能力得到改善。 10月龄APP/PSEN1小鼠经多奈哌齐治疗2个月后的Morris水迷宫行为学分析。 hTFRC小鼠模型表型与血脑屏障递送验证 hTFRC小鼠（C001584）是通过基因编辑技术将人TFRC基因序列插入小鼠Tfrc基因位点构建的人源化模型。为减少小鼠基因序列或蛋白的干扰，插入序列后的部分小鼠Tfrc基因序列同时被敲除，以获得仅表达人源TFRC蛋白的模型。 hTFRC小鼠和野生型（WT）小鼠人源TFRC与内皮细胞标志物mCD31的共标染色结果（6周龄，雄鼠，纯合）。 对6周龄雄鼠脑组织切片进行人源TFRC（红色）与内皮细胞标志物mCD31（绿色）的共标染色，细胞核为DAPI（蓝色）。免疫荧光结果显示，人源TFRC蛋白特异性表达于纯合hTFRC小鼠的脑微血管内皮。 为评估人源TFRC受体的体内功能，对8-10周龄纯合hTFRC小鼠及野生型（WT）小鼠单次尾静脉注射对照抗体（Vehicle IgG）或抗人TFRC双特异性抗体（TfR BsAb）。药物注射24小时后，检测大脑皮层及血浆中的药物浓度。结果显示，与WT小鼠相比，hTFRC小鼠大脑皮层中的TfR BsAb蓄积更高，而血浆中的药物浓度显著降低，提示在hTFRC小鼠中存在有效且特异性的TFRC依赖性血脑屏障转运过程。 hTFRC小鼠体内TFRC介导的中枢神经系统递送效率验证（8-10周龄，纯合，n=6，3雄3雌）。该数据及测试药物由赛业生物合作伙伴提供。 在AAV递送评价中，对hTFRC小鼠静脉注射AAV9-BI-hTfR1病毒4周后，其脑组织矢状面呈现强烈的mCherry报告蛋白信号，提示在该模型中人源化TFRC介导了高效病毒透脑递送。相比之下，注射对照病毒AAV9-Control或在WT小鼠中注射任一病毒，均未观察到明显脑实质信号。qPCR检测也显示，AAV9-BI-hTfR1在hTFRC小鼠脑组织中的分布高于WT小鼠，同时显著高于对照病毒AAV9-Control在两种小鼠脑组织中的分布。 hTFRC小鼠用于筛选依赖人源TFRC转胞吞作用跨越血脑屏障的AAV衣壳变体（6-8周龄，雌性，n=2，数据展示为均值）。该数据由赛业生物合作伙伴提供。 AAV诱导的帕金森病小鼠模型表型评价 本研究构建AAV诱导帕金森病（PD）小鼠模型，将模型分为三组：G1小鼠静脉注射AAV9 PM228-hA53T-α-syn，G2为对照组，注射PBS，G3为天然对照组，未接受任何处理。在注射处理1.5个月后，采用Rotarod转棒实验评价小鼠运动协调能力，以小鼠从转棒掉落的潜伏时间作为检测指标。结果显示，G1的掉落潜伏期显著低于G2和G3，提示G1小鼠存在运动协调缺陷。 注射后1.5个月三组小鼠的转棒实验结果。 步态测试显示，与G2和G3相比，G1左前肢、左后肢和右前肢步幅显著减小，右后肢步幅显著低于G3，平均速度显著低于G2；前肢和后肢步幅宽度方面未见显著差异。这些结果表明G1存在运动功能障碍，与帕金森病样表型高度一致。 注射后1.5个月三组小鼠的步态测试结果。 在注射后3.5个月，G1掉落潜伏期仍显著低于G2和G3，提示运动协调缺陷持续存在。步态测试进一步显示，与G3相比，G1左前肢、左后肢、右前肢和右后肢步幅显著减小；G1与G2或G3在平均速度、前肢和后肢步幅宽度方面未见显著差异，整体结果继续支持PD样运动功能障碍表型。 注射后3.5个月三组小鼠的转棒实验结果。注射后3.5个月三组小鼠的步态测试结果。 病理层面，人α-突触核蛋白在G1组全脑中可被检测到，而在G2组中未检测到，表明存在广泛的AAV介导蛋白表达。人α-突触核蛋白在观察区域呈串珠样模式，与其在神经突触前小泡沿神经突的典型定位一致；行为学和病理学评估均未显示血管破裂或功能障碍证据，提示AAV注射耐受性良好。 注射后3.5-4个月各组小鼠全脑人α-突触核蛋白表达结果。 磷酸化α-突触核蛋白在G1组全脑中可被检测到，而在G2组中未检测到，提示病理形式α-突触核蛋白显著升高。该信号主要在G1组皮层和纹状体区域观察到，并主要定位于神经元和星形胶质细胞。尽管AAV介导递送后人α-突触核蛋白广泛表达，磷酸化α-突触核蛋白形成仍与帕金森病和其他突触核蛋白病的病理特征相符。 注射后3.5-4个月小鼠皮层与纹状体中磷酸化α-突触核蛋白细胞定位结果。 三、一站式平台能力：模型、给药、行为学与药效分析 丰富的神经及肌肉大小鼠模型 基于成熟的动物模型构建技术，赛业生物可提供神经及肌肉疾病基因编辑和药物诱导大小鼠模型，涵盖基因敲除、条件性敲除、点突变、转基因和人源化等多种打靶方式。除现货小鼠外，还可根据研究人员需求进行定制或合作开发。 依托TurboKnockout基因编辑技术，赛业生物可定制涵盖神经退行性病变、神经肌肉疾病等多种类型的动物模型，同时支持定制开发、繁育、胚胎精子冻存复苏，按需提供标准化实验动物，以保障实验批次一致性。 优质的神经及肌肉细胞模型 基因修饰细胞模型适用于高通量筛选与快速机制验证；人源iPSC分化细胞模型具备高生理相关性，可为疾病机制解析与药效评估提供更贴近人体的研究平台。针对神经疾病热门靶点，赛业生物已构建多款疾病特异性细胞模型，能够快速支撑实验与数据对标。相关需求也可结合iPSC技术驱动的神经科学研究与转化医学延伸了解。 精细化给药服务 赛业生物拥有资深技术专家团队及经验丰富的精细化操作技术人才，可提供脑立体定位注射、鞘内注射、脑室内注射、脑内注射、尾静脉注射、鼻腔注射、腹腔注射、肌肉注射、皮下注射等多种给药方式，并可配套完成神经系统组织取材相关工作。 标准化神经行为学分析平台 赛业生物建有标准化神经行为学平台，配备充足动物实验空间与专业设备，可开展水迷宫、Y迷宫、高架十字迷宫、旷场、转棒等大小鼠常规行为学检测。平台搭载专业行为分析软件，可采集动物活动数据并进行多维解析，实验体系遵循国际规范，保障数据可重复。 多维度药理药效分析平台 赛业生物依托标准化病理实验室和先进实验设备，搭建稳定的药理药效一体化检测平台，可提供生理生化、病理组织、代谢水平、基因蛋白表达、细胞功能检测等多维药效分析实验，全方位开展药物有效性评价。如果正在梳理靶点、模型和实验路线，也可以尝试赛业生物科研 AI 平台 iCyagen，在模型选择、实验设计和资料检索阶段获得辅助参考。 四、模型资源与细胞模型清单 以下模型清单按研发场景后置展示，便于已明确方向的研究者快速筛选。带有C或I编号的模型名称已尽量补充详情页入口；如需进一步确认品系、交付周期和实验组合方案，可联系赛业团队沟通。 阿尔茨海默病（AD）模型精选 帕金森病（PD）与血脑屏障递送模型精选 神经病理性疼痛与诱导模型精选 基因编辑细胞模型精选 五、推荐资料与延伸阅读 赛业生物针对阿尔茨海默病、帕金森病、渐冻症、肌营养不良、神经病理性疼痛，以及多种罕见神经肌肉遗传病，均可对接完整临床前药效评价方案。如需深入了解平台能力，可申请下载神经领域完整解决方案。 可进入赛业官网获取神经领域完整解决方案下载入口。 联系我们洽谈合作下载神经领域解决方案体验 iCyagen 科研 AI 平台 FAQ 神经及肌肉药效评价为什么需要体内外联动？ 神经肌肉疾病通常涉及细胞机制、组织病理、行为学和长期疾病进展。体外模型有助于快速筛选与机制验证，体内模型则用于观察给药、行为学、组织分布和药效终点，二者联动更容易建立完整证据链。 血脑屏障递送项目适合哪些模型？ 如果研究目标与TFRC等跨血脑屏障递送通路相关，可考虑hTFRC或相关复合人源化模型，并结合脑组织药物浓度、血浆浓度、免疫荧光、qPCR和行为学等终点进行综合评价。 赛业生物能提供哪些神经行为学检测？ 赛业生物可开展Morris水迷宫、Y迷宫、高架十字迷宫、旷场、转棒、步态分析等大小鼠常规行为学检测，并可结合病理组织、分子检测和药物浓度检测进行综合药效评价。 本文资料引用自：https://www.cyagen.cn/articles/neuro-muscular-efficacy-evaluation