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更新于：2026-06-17

Donepezil Hydrochloride

盐酸多奈哌齐

更新于：2026-06-17

概要

基本信息

简介多奈哌齐是一种小分子药物，作为乙酰胆碱酯酶抑制剂，有助于提高认知功能。该药物用于治疗轻度、中度和重度阿尔茨海默病患者，最初由日本的制药公司Eisai于1996年11月获得批准。尽管多奈哌齐盐酸盐不能治愈阿尔茨海默病，但它可以帮助控制与该病有关的某些症状，如记忆丧失、混乱和其他认知障碍。

药物类型

小分子化药

别名

ARIPEZIL、BNAG、Domepezil

+ [47]

靶点

ACHE

作用方式

抑制剂

作用机制

AChE抑制剂(乙酰胆碱酯酶抑制剂)

治疗领域

神经系统疾病内分泌与代谢疾病其他疾病

在研适应症

路易体病阿尔茨海默症痴呆+ [1]

非在研适应症

晚期癌症注意缺陷障碍常染色体显性遗传病合并皮质下梗死和白质脑病+ [13]

原研机构

Eisai Co., Ltd.

在研机构

Aulbio Co., Ltd.

McGill University重庆锐恩医药有限公司

+ [11]

非在研机构

Pfizer Inc.

Teikoku Pharma USA, Inc.

Corium, Inc.

+ [8]

权益机构

Inventage Lab, Inc.

ICURE PHARM INC

美时化学制药股份有限公司

+ [9]

最高研发阶段批准上市

首次获批日期

美国 (1996-11-25),

阿尔茨海默症

最高研发阶段(中国)批准上市

特殊审评优先审评 (中国)

登录后查看时间轴

结构/序列

分子式C24H30ClNO3

InChIKeyXWAIAVWHZJNZQQ-UHFFFAOYSA-N

CAS号120011-70-3

关联

455

项与盐酸多奈哌齐相关的临床试验

CTIS2025-521510-25-00

/ Not yet recruiting临床2期IIT

A phase 2 randomized, double blind, placebo-controlled study to evaluate the safety and efficacy of topical AT-004 1% in the participants with acne vulgaris.

开始日期2026-01-13

申办/合作机构-

TCTR20251117014

/ Not yet recruiting临床3期IIT

Treatment outcome and quality of life in patients with permanent post-stroke non-fluent aphasia treated by donepezil: A randomized clinical study

开始日期2026-01-01

申办/合作机构-

ChiCTR2500112761

/ SuspendedN/AIIT

A Clinical Study on the Analgesic Efficacy of a Single Preoperative Dose of Anrekenfen in Patients Undergoing Ambulatory Laparoscopic Abdominal Surgery

开始日期2025-12-01

申办/合作机构

济宁医学院附属医院

100 项与盐酸多奈哌齐相关的临床结果

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100 项与盐酸多奈哌齐相关的转化医学

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100 项与盐酸多奈哌齐相关的专利（医药）

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6,518

项与盐酸多奈哌齐相关的文献（医药）

2026-12-31·JOURNAL OF ENZYME INHIBITION AND MEDICINAL CHEMISTRY

From bench to brain: novel thieno-oxazine hybrids as potent pleiotropic anti-Alzheimer’s agents with in vivo / in vitro validation and in silico insights

Article

作者: Fayed, Eman A. ; Almotairi, Reema ; Hamdan, Amira M. ; Hafez, Shaimaa M. ; Hamdan, Ahmed M. E. ; Oudah, Khulood H. ; Ramsis, Triveena M. ; Khedre Mohamed, Ehsan ; Faisal Alzahrani, Shahad ; A. A. Najm, Mazin ; Ebrahim, Maha A. ; Gohar, Nirvana A. ; Albalawi, Najla A. ; Abu-Elfotuh, Karema

Due to their various pharmacological effects, several substituted sulphur heterocycles containing thiophene have recently attracted a great deal of attention. A novel 2,3-diaryl-2,3,5,6,7,8-hexahydro-4H-benzo[4,5]thieno[3,2-e][1,3]oxazin-4-one (9-14) was synthesised starting from cyclohexa[b]thiophene. Compounds 9 and 10 showed the greatest gene expression downregulation of BAX by 75.1% and 79.7%, and upregulation of Bcl-2 gene expression by 8.1 folds for each. It also decreased the level of AChE by 70.2 and 75%; respectively. Compounds 9 and 10 significantly increased Wnt3a levels by 5.8 and 6.6 folds, and β-Catenin levels by 10.1 and 10.5 folds, respectively, compared to donepezil. They significantly downregulated 5-GSK3β gene expression by 77.1%, and 78.7%, respectively. Even though all compounds exhibited potent inhibition of AChE, all synthesised compounds, except for compounds 5 and 11 demonstrated higher selectivity towards BChE (SI < 1). In-silico ADMET calculations as well as molecular docking have been performed for synthetic compounds.

2026-12-31·REDOX REPORT

Redox modulation contributes to the antidepressant-like and neuroprotective effects of 7-chloro-4-(phenylselanyl)quinoline in an Alzheimer’s disease model

Article

作者: Dos S Barboza, Victor ; Da C Rodrigues, Karline ; Lima, Ariana Silveira ; De A Vaucher, Rodrigo ; Savegnago, Lucielli ; Fidelis, Eduarda M ; Giongo, Janice L ; Luchese, Cristiane ; Alves, Diego ; De Oliveira, Renata L ; Quines, Caroline B ; Pinz, Mikaela P ; Vogt, Ane G ; Pinton, Simone ; Voss, Guilherme T

OBJECTIVES:

Alzheimer's disease (AD) is characterized by cognitive impairment and neuropsychiatric disturbances, including depression, both tightly linked to redox imbalance and neuroinflammatory activation. This study investigated whether the selenium-containing compound 7-chloro-4-(phenylselanyl)quinoline (4-PSQ) mitigates behavioral and biochemical alterations in a β-amyloid (Aβ)-induced mouse model of AD through modulation of redox-regulated pathways.

METHODS:

Male Swiss mice received intracerebroventricular Aβ (25-35) or saline (3 µL/site) and were treated orally for seven days with 4-PSQ (1 mg/kg), paroxetine (1 mg/kg), or donepezil (1 mg/kg). Depressive-like behavior and memory performance were assessed, followed by determination of plasma corticosterone, reactive species levels, lipid peroxidation, antioxidant enzyme activities, neuroinflammatory mediators, and acetylcholinesterase (AChE) activity in the hippocampus and prefrontal cortex of mice.

RESULTS:

4-PSQ significantly reversed Aβ-induced depressive behavior and memory impairment. The compound normalized plasma corticosterone levels, reduced reactive species and lipid peroxidation, and restored antioxidant enzyme activity. It also decreased the expression of inflammatory markers while regulating AChE activity, indicating concomitant modulation of redox, neuroimmune, and cholinergic pathways.

CONCLUSION:

By restoring redox homeostasis and attenuating neuroinflammatory responses, 4-PSQ effectively counteracted behavioral and biochemical disruptions associated with Aβ toxicity. These findings support 4-PSQ as a promising selenium-based therapeutic candidate targeting redox-driven features of AD, including comorbid depression and cognitive decline.

2026-12-31·JOURNAL OF ENZYME INHIBITION AND MEDICINAL CHEMISTRY

Design, synthesis and biological evaluation of donepezil-safinamide hybrids as dual AChE and MAO-B inhibitor for Alzheimer’s disease treatment

Article

作者: Yang, Chunyan ; Guo, Yan ; Cao, Zhongcheng ; Wang, Xiaoli ; Li, Wei ; Zhu, Jiang

Alzheimer's disease (AD) still lacks therapies that definitively halt its progression. Dual AChE/MAO-B inhibitors offer a promising strategy to address both symptoms and pathology. Here, we designed and synthesised a series of donepezil-safinamide hybrids. The optimised compound 28c was identified as a potent inhibitor of AChE (IC₅₀ = 1.70 μM) and MAO-B (IC₅₀ = 0.18 μM). Mechanistic studies indicated that 28c acts as a reversible mixed-type inhibitor of AChE and a competitive reversible inhibitor of MAO-B. Molecular docking and molecular dynamic simulations revealed that 28c could strongly and stably bind to MAO-B and AChE mainly through van der Waals interactions. Moreover, compound 28c demonstrated effective blood-brain barrier penetration, exhibited suitable stability in mouse plasma and brain homogenate, and showed a favourable safety profile both in vitro and in vivo. Furthermore, 28c could attenuate AD-related symptoms and exert hippocampal neuroprotection effect in vivo, highlighting its promise as an anti-AD candidate.

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项与盐酸多奈哌齐相关的新闻（医药）

2026-06-16

·高潜咨询HIPO

从中药龙头到创新药突围：康缘药业“大象转身”的底层密码

前言提及康缘药业，多数人的第一印象可能是一家传统的纯中药企业。但在行业内，该企业拥有扎实的官方认可背书：其不仅连续多年位居“中国中药研发实力排行榜”前列，更曾获得国家技术发明二等奖1项、国家科技进步二等奖3项，以及中国专利金奖。新华网也在深度报道中将其作为中药迈向现代化的“典范”案例。审视其业务布局，会发现一些跨度较大的实质性动作：一家以中药注射液起步的公司，在2025年投入了6.08亿元（占总营收近18.45%）进行研发；不仅与中科院团队合作开发小分子化学药，还全资收购了正研发GLP-1生物药的企业。在医保控费和中成药集采的巨浪下，传统中药企业躺着赚钱的时代彻底终结。尽管短期内面临着核心品种结构调整的业绩承压，但康缘药业没有选择躺平防守，而是果断开启了一场极其猛烈的“大象转身”。本文将系统梳理康缘药业的两大核心战略：以“一体两翼”为架构的研发体系，以及从重度依赖院内市场向院外多渠道发展的商业布局。编辑｜高潜咨询案例研究中心管理咨询服务｜请在后台留言“咨询” 研发破局：左手“古方”，右手“创新药” 这场“大象转身”绝非盲目跨界，其底层逻辑在于“一体两翼”战略：以中药创新为主体提供稳定现金流，以化药和生物药为拓展方向，构筑协同发展的制药矩阵。从传统中药龙头跃升为横跨“中、化、生”三大高端赛道的多面手，康缘通过“研发一代、规划一代”的科学策略，致力于形成“上市一批、临床一批、开发一批”的良性循环，完成一场脱胎换骨。那么，康缘这只“大象”的体内，到底藏着怎样惊人的秘密武器？接下来，我们将系统拆解其“一体两翼”在各个细分板块的具体进展与业务逻辑。 1.中药自研：提供核心利润的“基本盘” 中药板块是康缘药业最基础的业务支柱。传统中药研发往往侧重于经验传承，而康缘药业在研发端投入了较高的技术资源，在行业内保持着较高的研发活跃度。在最新的官方披露中，康缘药业蝉联了《2025中国中药研发实力排行榜》榜首，显示其在中药创新领域具有较强的竞争优势。它凭什么能稳坐榜首？答案藏在康缘药业的核心灵魂人物——中国工程院院士肖伟的身上。作为国内极少数的“院士董事长”，他带着团队彻底掀翻了传统中药“说不清道不明”的黑匣子。康缘构建了一条名为“古籍解析-数据验证-多维优化-临床评价”的现代中药研发闭环。简单来说，他们不仅要知道老祖宗的药方“能治病”，还要用现代医学的“双盲测试”和“分子靶点”搞清楚它“为什么能治病”。攻克“物质基础”难点：康缘提出“中药功效物质精准控制”理念，将传统熬制转化为功效组分的精细提取，提升了质控标准，彻底告别了过去那种“靠经验看成色”的粗放模式。全国首个中药智能工厂：为了让每吃下去的一粒胶囊效果都一样，康缘砸重金建成了中国第一个现代中药数字化提取精制工厂，真正实现了中成药生产的“点点一致、段段一致、批批一致”。这种降维打击级别的科技底座，让康缘手握惊人的49个独家品种（其中25个为国家医保独家），并且在近五年里获批上市了6个中药新药，数量稳居全国第一。而这些经高科技加持的创新中药，正是康缘最大的底气与“印钞机”组合：老牌现金牛：曾经长期占据三甲医院急诊和呼吸科的热毒宁注射液，以及基于国家技术发明二等奖专利研发、主攻缺血性脑卒中的银杏二萜内酯葡胺注射液。尽管这两款核心单品在近两年遭遇了极其严酷的医保控费和集采降价，但其通过极高的壁垒维持的毛利率，为公司提供核心现金流。爆发的院外新星：在注射剂承压时，儿童祛痰止咳领域的金振口服液强势崛起。凭借扎实的循证医学数据，它不仅打入了国家级诊疗指南，更撑起了院外零售和电商市场的半边天。正是这些高毛利的中成药老本行，为康缘每年输送数以亿计的净利润，供养着它去探索接下来更为烧钱的“化药第二曲线”和“生物药第三曲线”。可以说，没有中药板块极度强悍的“造血”能力，康缘的跨界转身连入场券都买不起。 2.化学药：聪明人的“借力打力”与“错位竞争” 让一群习惯了研究草本提取物的中医博士，去从零开始搞小分子化学合成，无异于让冷兵器时代的骑兵去手搓芯片。康缘的高管层对此有着极其清醒的认知：对于传统中药企业而言，全栈自研化药不仅慢，而且是死路一条。于是，他们果断放弃了在基础科研上“重复造轮子”，采取了深化产学研合作的模式。重仓绑定“国家队最强大脑”：康缘直接将目光锁定了国内新药研发的殿堂级机构——中国科学院上海药物研究所。双方形成了一种完美的底层商业分工：由上海药物所的顶尖科学家负责“从0到1”的早期靶点发现与分子合成，康缘药业则利用充沛的现金流花钱“买断”其专利转化权，再依靠自身强悍的注册与医学团队，接盘后续极其烧钱的临床试验。目前康缘化药管线上的几张“王牌”，几乎全部是这种产学研深度绑定的直接产物。例如最新获批进入Ⅰ期临床的KYHY2302乳膏（精准打击轻中度斑块型银屑病），以及靶向晚期实体瘤的抗肿瘤化药KYHY2303片，均是脱胎于上海药物所的早期前沿发现，随后被康缘引入并推向临床。而其中最能体现这种产学研协同成果的，是直指阿尔茨海默病（老年痴呆）的重磅1类新药氟诺哌齐片。这是一个让全球无数医药巨头频频折戟的“研发黑洞”，而这颗有望破局的国产新药，正是双方合作的巅峰之作。它的诞生堪称中国新药研发的接力教科书——在早期阶段，上海药物所（蒋华良院士、柳红研究员等顶尖团队）通过精妙的理论计算与化学合成，在分子中引入了氟原子，形成了极其罕见的“快结合、慢解离”模式。经药理验证，其起效剂量仅为目前主流药物多奈哌齐的1/8，极大拉开了安全窗口。有了这颗完美的“化学种子”，谁来把它种大？康缘极其敏锐地接住了这块瑰宝。他们用卖中成药赚来的利润，扛下了后续漫长且昂贵的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验费用。目前该药已经挺进最关键的临床III期阶段。这才是传统药企跨界的顶级智慧：绝不执迷于做基础理论的“发明家”，而是做眼光毒辣的“超级买手”。用老本行赚来的真金白银，去买下国家队最前沿的化学分子，再用现代制药工业的临床管理体系将它彻底催熟。 3.生物药：花2.7亿“买断”未来，切入减肥药风口生物大分子药物的门槛极高。康缘早期也曾在内部搞过生物药孵化（比如处于I期临床的抗骨髓瘤药物KYS202002A），但推进速度远远满足不了管理层的野心。于是，在2024年底，康缘花2.7亿元自有资金，全资收购江苏中新医药。通过此次收购，康缘切入了受到市场广泛关注的GLP-1代谢类药物领域，对标行业主流赛道。这场极其硬核的并购，直接将四个处于临床阶段的核心生物药管线装进了康缘的口袋：代谢类领域：康缘获得了两条长效融合蛋白管线，分别为GGGF1（三靶点）和GGF7（双靶点），旨在通过多靶点机制调控人体代谢，实现减重与降糖作用。而当前的GLP-1代谢赛道同样拥挤且竞争激烈，这笔并购最终能否转化为商业胜局，仍需回归并考验产品在后续临床中展现出的真实价值。神经修复领域：康缘还获得了重组人神经生长因子（rhNGF），其注射液针对视神经损伤，滴眼液针对神经营养性角膜炎。通过这场并购，康缘省去了最为凶险的早期靶点摸索期。这种“直接买成熟管线、接盘推进临床试验”的激进打法，彻底宣告了这头传统中药大象，已经毫不畏惧地闯入了现代Biotech（生物科技）的最核心腹地。渠道大迁徙：逃离院内，决战院外如果说研发是康缘的“矛”，那渠道变革就是康缘求生的“盾”。过去较长一段时间，康缘药业的营收主要依赖公立医院渠道。随着政策环境的变化，院内市场增长趋缓，康缘开始逐步增加向院外OTC及电商市场的投入。数据显示，相关渠道占比正发生变化：以往占比较高的“注射剂”板块营收占比下降；而代表院外市场的“口服制剂”（如金振口服液）占比呈现显著的上升趋势。康缘的院外战争，打出了一套极其立体的组合拳： 1.传统线下渠道：不打脑白金式广告，只玩“学术降维” 区别于部分OTC产品依赖终端广告轰炸的模式，康缘在院外市场构建了一套严密的学术推广体系。其核心路径在于：将公立医院的专业循证医学数据，直接下沉并赋能给零售终端。打造学术“武器库”：康缘并未将营销预算倾注于传统的明星代言，而是专注于夯实产品的临床数据。以其核心单品金振口服液为例，凭借确切的疗效验证，该产品成功入选了权威的《儿童肺炎支原体肺炎诊疗指南（2023年版）》。这份国家级的诊疗指南，直接成为了向线下药店输出产品信任的核心背书。构建专业化推广网络：为了将这份学术背书准确传导至一线，康缘建立了一套精细的代理商分级认证体系。该体系重点筛选并锁定那些在地方市场具备强学术推广能力、深耕基层医疗网络的优质代理商。通过这些代理商的下沉培训与资源协同，深奥的临床数据和专家共识被转化为一线药店店员的专业知识储备，渠道毛细血管得以扎实地延伸至县域单体药店和乡镇诊所。当药店的店员能拿出“国家卫健委诊疗指南”来给你推荐一款儿童止咳中成药时，这种基于专业学术的“降维打击”，远比任何洗脑广告的转化率都要可怕。 2.电商与O2O：一家老牌中药厂，玩转了最潮的“即时零售” 在这个板块，你完全看不出这是一家总部位于连云港的老派药企的做派，其互联网网感甚至超越了许多快消品品牌。兴趣电商（抖音/小红书）的精准种草：处方药企搞电商，最怕“违规”和“老派”。康缘搭建了一个极其专业的“专家-KOL-KOC”内容矩阵。他们极其精准地挑选了那些自带社交分享属性的“痛点疾病”，例如针对女性继发性痛经和子宫内膜异位症的专科药散结镇痛胶囊，康缘在小红书上进行了极其疯狂的医学科普与患者体验种草。不卖弄玄虚，就讲痛经怎么缓解。这种用专业内容截流长尾搜索的做法，让其在C端年轻人中迅速建立了极强的品牌心智。即时零售（O2O）的“半小时生死时速”：当一个孩子半夜突发高烧、剧烈咳嗽时，焦急的家长根本等不及京东或淘宝的次日达快递。这正是医疗需求的痛点。康缘敏锐地抓住了这个场景，在战略上明确提出“O2O聚焦美团、闪送，推动区域攻坚与连锁分级”。他们依托线下庞大的实体药房网络作为前置仓，全面接入同城配送系统，硬是把金振口服液等儿童急性用药做成了能“半小时送达”的外卖。尾声：大象转身的破局启示仔细审视康缘药业的这盘棋，你会发现一种极其粗犷却又极其精密的矛盾感。它一边紧紧攥着老祖宗留下的古方，在县城和小镇的诊所里持续铺货；一边又在上海最顶尖的实验室里，砸出真金白银研究着最前沿的GLP-1和阿尔茨海默病分子。这就是中国头部中药企业当下的真实缩影：想要活下去，就必须把旧业务挤干最后一滴利润；想要活得久，就必须带着镣铐，在极度内卷的现代生物医药赛道里起舞。康缘的转型阵痛或许还会持续一段时间，但这种敢于亲手打破旧饭碗、用“院内学术+院外电商+全域研发管线”重新武装自己的勇气，本身就值得所有医药同行敬畏。康缘药业的转型之路，折射出当下许多传统药企面临的共性挑战：在复杂的行业周期中，如何在稳住基本盘的同时，平稳、高效地完成研发体系的现代化升级？面对创新药赛道，如何科学规划自研与BD（商务拓展）的战略路径？针对药企在转型期面临的战略定位模糊、研发效率瓶颈及组织架构痛点，高潜咨询系统性地推出了【药企研发体系升级赋能】六部曲，旨在为企业跨界转型提供务实的智力支持与资源护航：从前期的宏观战略把脉，到中期的组织与PMO机制落地，再到后期的核心标的与科学家资源链接，我们致力于帮助药企打造适配现代医药工业的高效研发体系。如果您的企业也正在探索管线突破与研发体系重塑，欢迎与我们联系，共同交流探讨药企破局的务实路径。 *作者简介「全年解码·向标杆进化」 2026全年活动席位锁定中...

2026-06-16

·阿尔茨海默病研究

阿尔茨海默病多靶点靶向药物研发进展

关键词：阿尔茨海默病，多靶点导向配体，胆碱酯酶抑制剂，β-淀粉样蛋白，单胺氧化酶，金属螯合，神经炎症，杂合分子 keyword： Alzheimer's, multi-target-directed ligands, cholinesterase inhibitor, amyloid-beta, monoamine oxidase, metal chelation, neuroinflammation, hybrid molecule 期刊名：《Journal of Medicinal Chemistry》影响因子（IF）： 7.3，分区（JCR）： Q1 标题：中文多靶点导向配体的设计：一种治疗阿尔茨海默病的新范式（英文 Multi-target-directed ligands to combat neurodegenerative diseases）第一作者、通信作者及单位：第一作者及通信作者 Michela Rosini、Carlo Melchiorre；意大利博洛尼亚大学药学与生物技术系（Department of Pharmacy and Biotechnology, University of Bologna, Italy）发表时间： 2008年主要结论概要：本文系统提出"多靶点导向配体（MTDL）"理念，主张针对阿尔茨海默病这一多因素疾病，设计单一分子同时调控多个致病靶点（如胆碱酯酶、Aβ聚集、氧化应激、金属离子稳态），以克服单靶点药物疗效有限的根本瓶颈；该范式奠定了此后二十年AD药物化学的核心设计哲学，催生了大量杂合分子与多功能化合物的研发。开拓性范式：多靶点导向配体理念的确立阿尔茨海默病（AD）是一种由胆碱能缺陷、Aβ聚集、tau过度磷酸化、氧化应激、金属离子失衡与神经炎症等多重病理交织驱动的复杂多因素疾病。传统"一药一靶"策略在面对如此盘根错节的病理网络时屡屡受挫。2008年，Cavalli、Bolognesi、Rosini与Melchiorre等在《Journal of Medicinal Chemistry》发表的开拓性综述正式确立了"多靶点导向配体（Multi-Target-Directed Ligands，MTDL）"这一药物设计范式 [1]。该理念的核心在于：将能够作用于不同靶点的药效团（pharmacophore）整合进单一分子骨架，使一个化合物同时调控多条病理通路，从而实现协同增效、降低多药联用风险并简化药代动力学管理 [1,2]。这一思想彻底重塑了AD药物化学的研发逻辑，成为此后所有多功能抗AD分子设计的理论基石。图 1（Figure 1）：阿尔茨海默病多靶点靶向药物全景图。图中央为发光大脑剖面，放射状指向胆碱酯酶（AChE/BuChE）、β-淀粉样蛋白（Aβ聚集）、Tau磷酸化（GSK-3β）、单胺氧化酶（MAO-B）、金属离子螯合（Cu/Zn/Fe）、神经炎症（小胶质细胞）、氧化应激（抗氧化）与谷氨酸受体（NMDA）八大病理靶点；左侧时间轴展示1993—2025研发里程碑，右侧展示融合型、连接型、共轭型三种MTDL设计策略；底部对比单靶点药物局限与多靶点协同增效。核心靶点组合：从胆碱能到病理网络 MTDL的设计围绕AD的关键病理靶点展开。胆碱酯酶（AChE/BuChE）抑制仍是最经典的核心靶点，多数MTDL以乙酰胆碱酯酶抑制为基础药效团，并叠加其他功能 [3]。Aβ聚集抑制是第二大支柱，许多MTDL通过芳香骨架插入Aβ纤维或阻断成核 [4,5]。单胺氧化酶B（MAO-B）抑制可同时改善神经递质水平并减少氧化副产物，丙炔胺类药效团被广泛整合 [6]。金属离子螯合（Cu/Zn/Fe）针对金属诱导的Aβ聚集与氧化应激，8-羟基喹啉、苯并噻唑等螯合骨架成为热门模块 [7,8]。此外，GSK-3β抑制（针对tau磷酸化）、抗氧化清除自由基与神经炎症调控也被纳入设计版图 [9,10]。研究者常采用三类策略整合这些功能：融合型（fusion，药效团重叠共享骨架）、连接型（linked，通过连接子串联）与共轭型（conjugate，共价拼接），其中融合型分子量更小、成药性更优 [2,11]。代表性研发进展：杂合分子的百花齐放在MTDL范式指导下，大量杂合分子涌现。Ladostigil是早期里程碑——它将利凡斯的明的胆碱酯酶抑制活性与雷沙吉兰的MAO-B抑制及神经保护活性融为一体，曾进入临床试验评估 [12]。他克林杂合物通过将经典AChE抑制剂他克林与香豆素、二茂铁、褪黑素等模块拼接，显著拓展了多靶点谱并降低肝毒性 [13]。近年来，香豆素杂合物因其天然抗氧化与MAO-B抑制双重活性而备受关注 [8]。基于天然产物的可持续MTDL亦成为新趋势，如源自腰果壳液（CNSL）的抗炎多靶点配体 [14]。研究还显示，多奈哌齐与白藜芦醇、姜黄素等天然抗氧化剂的杂合体在体内外模型中展现出协同的认知改善效果 [15]。值得强调的是，含氮杂环（吲哚、三唑、喹啉、苯并咪唑等）骨架因其优异的可修饰性与靶点亲和力，成为当前MTDL骨架设计的主流选择 [16,17]。在研多靶点AD药物总结药物/分子主要靶点组合 Ladostigil AChE + MAO-B + 神经保护他克林-香豆素杂合物 AChE + MAO-B + 抗氧化他克林-褪黑素杂合物 AChE + 抗氧化 + 金属螯合 8-羟基喹啉衍生物金属螯合 + Aβ抑制多奈哌齐-姜黄素杂合物 AChE + Aβ抑制 + 抗炎三唑-酚类配体 Aβ抑制 + 金属螯合 + 抗氧化 CNSL天然杂合物 AChE + 抗炎 + 抗氧化苯并噻唑衍生物 Aβ抑制 + 金属螯合丙炔胺-香豆素杂合物 MAO-B + 抗氧化参考文献 [1] Cavalli, A., Bolognesi, M. L., Minarini, A., Rosini, M., Tumiatti, V., Recanatini, M., Melchiorre, C. "Multi-target-Directed Ligands To Combat Neurodegenerative Diseases." Journal of Medicinal Chemistry 51, 347–372 (2008). https://doi.org/10.1021/jm7009364 [2] Bolognesi, M. L. "Polypharmacology in a Single Drug: Multitarget Drugs." Current Medicinal Chemistry 20, 1639–1645 (2013). https://doi.org/10.2174/0929867311320130004 [3] Rosini, M. et al. "Rational Approach to Discover Multipotent Anti-Alzheimer Drugs." Journal of Medicinal Chemistry 48, 360–363 (2005). https://doi.org/10.1021/jm049112h [4] Bolognesi, M. L. et al. "Memoquin: A Multi-Target-Directed Ligand as an Innovative Therapeutic Opportunity for Alzheimer's Disease." Neurotherapeutics 6, 152–162 (2009). https://doi.org/10.1016/j.nurt.2008.10.031 [5] Beck, M. W. et al. "Multifunctional Small Molecules To Modulate Metal-Associated Amyloid-β." Journal of the American Chemical Society 138, 3263–3275 (2016). https://doi.org/10.1021/jacs.5b13049 [6] Bautista-Aguilera, O. M. et al. "Multipotent cholinesterase/monoamine oxidase inhibitors for the treatment of Alzheimer's disease." European Journal of Medicinal Chemistry 75, 82–95 (2014). https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2013.12.028 [7] Savelieff, M. G. et al. "Development of Multifunctional Molecules as Potential Therapeutic Candidates for Alzheimer's Disease." Chemical Reviews 119, 1221–1322 (2019). https://doi.org/10.1021/acs.chemrev.8b00138 [8] Pisani, L. et al. "Discovery of Potent Dual Binding Site Acetylcholinesterase Inhibitors via Coumarin Hybrids." Journal of Medicinal Chemistry 59, 6791–6806 (2016). https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.6b00562 [9] Ramsay, R. R. et al. "A perspective on multi-target drug discovery and design for complex diseases." Clinical and Translational Medicine 7, 3 (2018). https://doi.org/10.1186/s40169-017-0181-2 [10] Oset-Gasque, M. 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2026-06-11

·生物通

新型肉桂酸(Cinnamic Acid)杂合物的合成与评价：兼具抗乙酰胆碱酯酶(Anti

摘要：阿尔茨海默病(Alzheimer's Disease, AD)是最常见的神经退行性疾病之一，其多因子发病机制使治疗颇具挑战性。本研究设计并合成了将多奈哌齐(Donepezil)的抗乙酰胆碱酯酶(AChE)活性与阿魏酸(Ferulic Acid)、芥子酸(Sinapic Acid)、3,4-二甲氧基肉桂酸(3,4-Dimethoxycinnamic Acid)的抗氧化和/或抗炎活性相结合的杂合分子。新衍生物通过Steglich酯化反应或合适苄基哌嗪/哌啶片段的酰胺化反应进行偶联。所有新分子均评估了AChE抑制活性，含酚羟基的分子还评估了其抑制脂质过氧化的能力。选取代表性化合物进行小鼠爪水肿体内抗炎活性研究，结果令人鼓舞。带有双碳连接子的3,4-二甲氧基肉桂酸酯和芥子酸酯表现出最强的AChE抑制活性，IC50达纳摩尔(nM)级别。此外，芥子酸酯显示出最高的抗氧化和抗炎活性。上述结果表明，基于多奈哌齐骨架的新型芥子酸衍生物同时具备抗AChE、抗炎和抗氧化活性，值得作为治疗相关神经退行性疾病的新先导化合物(Lead Compound)进一步评价。论文解读：新型肉桂酸-多奈哌齐杂合物的设计、合成及多靶点抗阿尔茨海默病活性评价阿尔茨海默病(Alzheimer's Disease, AD)是一种以进行性记忆丧失和认知功能障碍为特征的神经退行性疾病，其主要病理特征包括β-淀粉样蛋白(Amyloid-β, Aβ)斑块沉积、tau蛋白过度磷酸化形成神经原纤维缠结(Neurofibrillary Tangles, NFTs)、胆碱能系统功能衰退导致的乙酰胆碱(Acetylcholine, ACh)水平降低，以及氧化应激(Oxidative Stress)和慢性神经炎症(Neuroinflammation)。目前临床一线药物如多奈哌齐(Donepezil)、利斯的明(Rivastigmine)和加兰他敏(Galantamine)主要为乙酰胆碱酯酶(Acetylcholinesterase, AChE)抑制剂，仅能对症治疗而无法干预疾病进程。鉴于AD的多因子病因，多靶点导向配体(Multi-Target-Directed Ligands, MTDLs)策略成为新药研发的重要方向。天然来源的肉桂酸(Cinnamic Acid)衍生物（如阿魏酸Ferulic Acid、芥子酸Sinapic Acid）已被证实具有抗氧化、抗炎及轻度AChE抑制潜力。本研究由研究人员将多奈哌齐的苄基哌啶/哌嗪药效团与肉桂酸片段通过碳链连接子(Linker)偶联，旨在获得同时具备强效AChE抑制、抗氧化（抑制脂质过氧化）及抗炎活性的新型杂合分子。该论文发表于《ChemMedChem》。主要关键技术方法：研究人员以取代苯甲基哌嗪（含2-羟乙基或3-羟丙基及2-氨基乙基侧链）和1-苄基-4-羟乙基哌啶为AChE结合片段，以阿魏酸、芥子酸（酚羟基预先乙酰化保护）、3,4-二甲氧基肉桂酸为功能片段，通过Steglich酯化（EDC·HCl/DMAP）或酰胺化反应经C2或C3连接子缩合，必要时脱保护得到目标杂合物（化合物编号KS04–KS12）。生物活性评价包括：大鼠脑匀浆Ellman法测定AChE抑制活性（IC50）；大鼠肝微粒体体外Fe2+/抗坏血酸诱导脂质过氧化抑制实验评估抗氧化活性（以Trolox为参照）；昆明小鼠(BALB/c)角叉菜胶(Carrageenan)诱导足肿胀模型进行体内抗炎评价（以布洛芬为阳性对照）；采用HPLC监测大鼠血浆中酯类杂合物的稳定性；通过SwissADMET与Molsoft预测化合物的吸收、分布、代谢、排泄(ADME)性质及血脑屏障(Blood-Brain Barrier, BBB)穿透能力。研究结果： 2.1 Chemistry（化学合成）研究人员通过N-烷基化反应制备了含羟乙基（C2）、羟丙基（C3）或氨乙基侧链的苄基哌嗪及苄基哌啶中间体，再与保护或游离的肉桂酸经Steglich酯化/酰胺化制得9个新杂合分子KS04–KS12，并对阿魏酸/芥子酸酯先乙酰化保护酚羟基再脱保护以避免副反应。所有产物经1H NMR、13C NMR及HRMS确证结构。 2.2 Acetylcholinesterase Inhibition（乙酰胆碱酯酶抑制）研究人员对所有化合物进行AChE抑制测试，Donepezil IC50= 1.05 nM作为参照。结果显示：酯类衍生物（如KS07 IC50= 13.5 nM，KS11 IC50= 2.54 nM，KS12 IC50= 1.8 nM）普遍优于对应酰胺类（KS04 IC50= 350 nM等）；C2连接子优于C3连接子（KS07 vs KS10）；含3,4-二甲氧基或芥子酸（具两个芳香甲氧基作为氢键受体）的衍生物活性高于阿魏酸衍生物；哌啶环(KS11、KS12)优于哌嗪环(KS07、KS09)。最佳化合物KS11(IC50=2.54 nM)和KS12(IC50=1.8 nM)与Donepezil相当。 2.3 Lipid Peroxidation（脂质过氧化抑制）含酚羟基的阿魏酸和芥子酸酯（KS05、KS06、KS08、KS09、KS12）进行大鼠肝微粒体脂质过氧化抑制测定（Trolox IC50= 25 μM）。芥子酸衍生物（KS06 IC50=60 μM，KS09 IC50=14 μM，KS12 IC50=20.4 μM）抗氧化活性显著强于阿魏酸衍生物（KS05 IC50=150 μM，KS08 IC50=80 μM），其中KS09和KS12活性接近或优于Trolox，归因于对称二甲氧基结构增强电子密度与自由基共振稳定性。 2.4 Anti-Inflammatory Properties（抗炎活性）选取KS07、KS08、KS09、KS12进行角叉菜胶诱导小鼠足肿胀实验（腹腔注射0.15 mmol/kg）。芥子酸乙酯KS09抑制率为53±3%，KS12为50±3%，均显著高于阳性药布洛芬（36±2%），且所有测试化合物抗炎效果不低于布洛芬，表明酚羟基及甲氧基可增强抗炎作用并与抗氧化活性相关。 2.5 In Vitro Plasma Stability Study（体外血浆稳定性研究）因最具潜力的KS09、KS12溶解度不足，研究人员以可溶性酯KS07进行大鼠血浆孵育实验。HPLC显示KS07在37℃血浆中5小时基本未水解，24小时约50%残留，48小时完全水解，提示该类酯杂合物具有一定血浆稳定性，可能满足口服或全身给药初步要求。 2.6 Pharmacokinetic Properties（药代动力学性质）所有化合物符合Lipinski五规则，分子量395.49–426.51 g/mol，clogP 2.42–4.29，氢键供体≤2，受体≤7，TPSA<74.27 ?2。BOILED-Egg与Molsoft预测除KS06外均可穿透BBB，仅两个可能为P-糖蛋白(P-glycoprotein, P-gp)底物，表明多数化合物具备良好口服药物代谢动力学(Drug-like)及中枢暴露前景。讨论与结论翻译：本研究成功开发了基于Donepezil–肉桂酸杂合骨架的新型多靶点分子用于治疗AD。所有化合物均显示中度至强效AChE抑制活性，芳香环上两个甲氧基对高活性至关重要，哌啶衍生物优于哌嗪衍生物，含酚羟基化合物表现出优异的脂质过氧化抑制能力，所研究化合物在体内均显示抗炎效果且与抗氧化活性相关。最终，芥子酸乙酯衍生物KS09和KS12同时集成了上述三种生物学活性，可作为有效的多效性(Pleiotropic)候选分子进一步开发为抗AD先导化合物。

100 项与盐酸多奈哌齐相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D00670	盐酸多奈哌齐	N06DA02	DB00843

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
痴呆	美国	Corium LLC	2022-03-11
路易体病	日本	Eisai Co., Ltd.	2014-09-19
阿尔茨海默症	美国	Eisai, Inc.	1996-11-25

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
认知功能障碍	临床3期	美国	Pfizer Inc.	2008-09-01
认知功能障碍	临床3期	美国	Eisai, Inc.	2008-09-01
唐氏综合征	临床3期	美国	Pfizer Inc.	2008-09-01
唐氏综合征	临床3期	美国	Eisai, Inc.	2008-09-01
注意缺陷障碍	临床3期	美国	Eisai Co., Ltd.	2008-07-02
注意缺陷障碍	临床3期	阿根廷	Eisai Co., Ltd.	2008-07-02
注意缺陷障碍	临床3期	澳大利亚	Eisai Co., Ltd.	2008-07-02
注意缺陷障碍	临床3期	加拿大	Eisai Co., Ltd.	2008-07-02
注意缺陷障碍	临床3期	智利	Eisai Co., Ltd.	2008-07-02
注意缺陷障碍	临床3期	法国	Eisai Co., Ltd.	2008-07-02

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT05078944 (CTgov)	N/A	家族性阿尔茨海默病1	160	Active acupuncture+Donepezil Hydrochloride (Active Acupuncture + Donepezil)	選製選製餘齋鏇鑰蓋鹽(簾蓋網網遞餘鹹憲鹹蓋) = 廠築鹹艱鬱艱網窪鏇蓋鹹壓膚夢鏇夢網顧遞網 (艱積顧觸鏇醖餘築憲製, 0.31) 更多	-	2026-05-22
				Sham acupuncture+Donepezil Hydrochloride (Sham Acupuncture + Donepezil)	選製選製餘齋鏇鑰蓋鹽(簾蓋網網遞餘鹹憲鹹蓋) = 鑰壓淵範簾願醖遞築鏇鹹壓膚夢鏇夢網顧遞網 (艱積顧觸鏇醖餘築憲製, 0.32) 更多
NCT05801380 (PHRR230220-0054116, Pubmed \| J Alzheimers Dis Rep)	N/A	阿尔茨海默症	2	MemantineDonepezil + MemantineDonepezil	構遞構網鬱簾構網襯窪(願壓簾簾膚襯壓糧構鑰) = 築餘遞製窪鑰獵蓋構鑰鏇構醖鬱窪夢繭夢蓋構 (製製簾範餘簾獵艱鑰糧 ) 更多	不佳	2026-03-01
NCT04117178 (MONANTI, CTgov)	临床4期	阿尔茨海默症 \| 帕金森病所致痴呆 \| 路易体病	132	Measurement of serum level of anti-dementia drug (Standard of Care)	願蓋積襯鬱簾憲鏇繭夢(齋衊願繭簾餘鬱餘壓鹽) = 簾窪醖憲顧淵齋餘蓋鏇築構願鏇遞鑰鏇齋鏇壓 (選築蓋願膚積觸蓋壓糧, 3.19) 更多	-	2025-02-10
				Measurement of serum level of anti-dementia drug+Memantine+Donepezil (Intervention Arm)	願蓋積襯鬱簾憲鏇繭夢(齋衊願繭簾餘鬱餘壓鹽) = 鑰觸壓鏇獵鏇蓋夢憲醖築構願鏇遞鑰鏇齋鏇壓 (選築蓋願膚積觸蓋壓糧, 3.56) 更多
NCT04730635 (MK-0000-413, CTgov)	临床1期	阿尔茨海默症 \| 轻度认知障碍	44	Donepezil (Donepezil)	夢積鬱醖鬱顧齋觸醖餘(觸襯衊鏇鑰膚齋願糧鏇) = 衊壓夢廠鏇壓蓋襯遞餘壓遞鹹襯夢願顧網蓋築 (蓋遞齋範壓蓋繭衊範鹹, 0.078) 更多	-	2024-10-28
				Placebo (Placebo)	夢積鬱醖鬱顧齋觸醖餘(觸襯衊鏇鑰膚齋願糧鏇) = 顧襯糧獵夢膚選簾糧顧壓遞鹹襯夢願顧網蓋築 (蓋遞齋範壓蓋繭衊範鹹, 0.091) 更多
NCT04617782 (CTgov)	临床1期	-	60	Donepezil (Treatment A 5 mg TDS)	願選願憲顧範艱簾積繭(顧鏇繭蓋製餘憲壓鑰積) = 夢膚淵築範廠鏇齋壓願窪簾選顧襯鏇鹹構艱鑰 (鏇顧壓簾積廠窪齋醖遞, 9.1) 更多	-	2024-09-19
				Donepezil (Treatment B 10 mg TDS)	願選願憲顧範艱簾積繭(顧鏇繭蓋製餘憲壓鑰積) = 餘廠鏇鬱構窪鏇鹹範簾窪簾選顧襯鏇鹹構艱鑰 (鏇顧壓簾積廠窪齋醖遞, 19.9) 更多
NCT02487082 (CTgov)	临床2期	自闭症谱系障碍	12	Placebo+Melatonin+Donepezil (Group A)	願網築憲網餘獵願艱鑰(鏇淵積觸齋製鏇遞鹽簾) = 壓窪糧鹽遞範鹽鑰鹹遞窪製鬱糧繭選壓顧簾醖 (願膚願襯範構廠築艱繭, 窪觸鏇觸鏇醖顧艱構鑰 ~ 遞鏇築觸醖鹽獵襯廠夢) 更多	-	2024-06-06
				Placebo+Melatonin+Donepezil (Group B)	願網築憲網餘獵願艱鑰(鏇淵積觸齋製鏇遞鹽簾) = 選願齋艱網製鏇艱積構窪製鬱糧繭選壓顧簾醖 (願膚願襯範構廠築艱繭, 願簾鏇鏇廠觸鏇構顧鬱 ~ 壓願網壓網觸選選憲簾) 更多
NCT02345213 (Pubmed)	临床4期	路易体病	160	多奈哌齐	遞顧網鬱糧願繭壓衊築(蓋餘遞構觸蓋築餘糧鬱): difference = 1.4 (95% CI, 0.42 ~ 2.30), P-Value = 0.004 更多	积极	2024-03-04
				安慰剂
NCT02822573 (Remember, CTgov)	临床3期	认知功能障碍 \| 乳腺癌 \| 浸润性乳腺癌	276	Donepezil 5 mg (Donepezil)	廠顧願廠獵遞蓋獵窪鹹(糧壓鏇廠鏇憲蓋簾範餘) = 選窪鏇獵鏇憲齋夢壓選鹹鬱鏇構範簾襯繭鑰衊 (觸製廠簾蓋築製鏇膚淵, 壓壓繭齋膚襯襯襯願鹹 ~ 選積蓋選簾願選選鏇醖) 更多	-	2023-09-13
				Placebo (Placebo)	廠顧願廠獵遞蓋獵窪鹹(糧壓鏇廠鏇憲蓋簾範餘) = 淵衊範選鹹鑰鬱窪繭遞鹹鬱鏇構範簾襯繭鑰衊 (觸製廠簾蓋築製鏇膚淵, 鏇淵膚築製積蓋蓋鏇齋 ~ 構築鹽顧築膚網製選繭) 更多
NCT04617782 (Pubmed \| J Alzheimers Dis)	临床1期	-	60	10-mg/d Corplex™ donepezil transdermal delivery system	夢襯繭襯膚願顧廠構壓(簾顧築鏇遞鑰憲獵憲簾) = oral donepezil was associated with higher incidence of gastrointestinal AEs (14.5% versus 53.6%) 醖艱齋築齋艱鹹築廠選 (齋壓憲鹽鏇構窪憲構廠 ) 更多	-	2022-10-25
				5-mg/d Corplex™ donepezil transdermal delivery system
NCT04617782 (ANA2022)	临床1期	-	-	Once-weekly 5-mg/d donepezil TDS	襯艱糧窪築廠鏇願觸積(範餘齋襯壓餘醖醖廠願) = combined skin irritation score of ≥ 3 reported in 51.7% and 54.5% of participants, 0.5 hours after 5- and 10-mg/d TDSs removal, respectively 餘膚窪顧淵夢鹽衊積構 (衊遞顧簾壓鏇艱範衊窪 )	-	2022-09-14
				Once-weekly 10-mg/d donepezil TDS