GenSci120

氨基观察-创新药组原创出品 作者 | 沙晓威 PD-(L)1这座宝矿还有更多等待挖掘… 当PD-1抑制剂还在肿瘤领域续写“药王”传奇时，PD-1激动剂已悄然展现出改写自身免疫病治疗格局的潜力，有望在类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎等自免疾病中开辟新路径。 2025年，我们已见证PD-1激动剂的诸多进展：2月12日，AnaptysBio宣布其PD-1激动剂抗体Rosnilimab，在治疗类风湿关节炎的2b期临床试验中达到主要终点及关键次要终点，且6个月CDAILDA响应率创下有史以来最高纪录； 国内方面，金赛药业的PD-1激动剂GenSci120也相继获批开展成人系统性红斑狼疮、成人原发性干燥综合征的临床试验。 目前全球范围内已有十几款在研PD-1激动剂类产品，尽管多数尚处于临床前阶段，但后续必然会涌现更多新进展，且入局企业或继续增多——9月25日，恒瑞医药关于PD-1激动剂抗体的专利已公开。 2026年，在AnaptysBio等领跑者的催化下，PD-1激动剂的研发可能进入新高度。 那么，从肿瘤跨界至自免领域并逐步取得突破的背景下，PD-1能否迎来下一个百亿美元级市场？ / 01 / 从“刹车”到“油门” PD-1激动剂的演进，本质上是一场基于免疫机制的“反向思维”。 在肿瘤治疗中，PD-1抑制剂通过阻断PD-(L)1通路，解除肿瘤细胞对T细胞的免疫抑制作用，相当于给免疫系统踩下“油门”，让T细胞全力杀伤癌细胞。 而在自免疾病中，病理核心是T细胞过度活化，攻击自身组织，此时PD-1激动剂的作用则完全相反。通过激活PD-(L)1通路，增强“免疫刹车”效应，抑制T细胞的过度反应，从而缓解炎症损伤。 这一“双向调节”的逻辑，源于PD-(L)1通路在免疫系统中的核心调控地位：它既是肿瘤免疫逃逸的关键节点，也是维持免疫稳态的平衡点。 因此，当T细胞表面被激动剂激活后，会抑制T细胞的增殖与效应功能，减少促炎细胞因子分泌，从根源上减少过度活化的T细胞对自身组织的攻击。 更关键的是，PD-1激动剂的作用机制具有明确的靶向性和精准性。 在RA患者炎症组织中，PD-1阳性T细胞比例可高达75%以上，正式基于这一显著的靶点富集特性，多家公司将RA作为首发适应症推进，而溃疡性结肠炎（UC）也因同样机制成为了同步布局的适应症。 从更广泛的应用前景上看，PD-1激动剂在其他T细胞介导的自免疾病中也具有巨大潜力：涵盖系统性红斑狼疮、干燥综合征、多发性硬化症、1型糖尿病等多种基于T细胞驱动炎症的自免疾病。 其实，用PD-1激动剂治疗自免疾病的思路并非近年才出现。早在2003年，荷兰制药公司Organnon就启动了PD-1抗体的研发计划，目标是开发PD-1激动剂用于RA等自免疾病。 但受限于当时的筛选技术与机制认知不足，研发团队未能得到理想的激动剂，反而意外获得了一款PD-1抑制剂，这款药物后来成为全球首个上市的PD-1抑制剂O药的前身。 如今，随着免疫机制研究的深入、创新药筛选技术以及AI辅助抗体研发的升级，PD-1激动剂的研发终于突破技术瓶颈，从理论走向临床验证。 PD-1激动剂在自免领域的市场潜力，不仅源于其独特的机制优势，更得益于自免市场的“庞大需求与未被满足的临床需求”。 2024年全球自免药物市场规模已在1500亿美元左右，仅次于肿瘤药物，其中RA、UC、SLE等核心适应症的市场规模均超过百亿美元。 在肿瘤免疫治疗竞争白热化的当下，自免疾病领域无疑是PD-1激动剂的新蓝海。 / 02 / 曙光或已不远 当然，PD-1激动剂的前进并非坦途。 作为最早布局PD-1激动剂自免领域的企业之一，礼来的Peresolimab曾被寄予厚望。 在2023年公布的Peresolimab治疗RA的2期临床试验结果显示：治疗12周后，尽管DAS28-CRP评分较安慰剂组明显下降。但在临床研究中，其ACR50（较基线缓解50%人群比例）和ACR70响应方面并无显著优势。最终礼来选择将其从研发管线中剔除。 这一失败案例，让行业意识到PD-1激动剂研发的复杂性。 不过，PD-1激动剂的热情，并未因礼来的失败而遇阻。 与礼来失败形成对比的是，ANAB同期研发的Rosnilimab凭借独特的分子设计与临床数据，成为目前全球PD-1激动剂自免领域的领跑者。 Rosnilimab药物的核心优势在于靶向性更强、耗竭致病性T细胞效应能力更优。它能够特异性结合PD-1的膜近端表位，相比其他PD-1激动剂（如礼来Peresolimab、强生JNJ-67484703），可在外周血中消耗超过90%的致病性T细胞，而后者仅能消耗约60%。 这一优势直接转化为临床疗效：在RA适应症的2期临床试验中，Rosnilimab不仅纳入了400名以上的大样本患者，还在14周、28周的关键时间点展现出优异的缓解效果。 在CDAILDA（临床疾病活动指数低疾病活动度）、ACR50、ACR70等核心指标上，其100mgQ4W、400mgQ4W、600mgQ2W三个剂量组的表现，均不逊色于已上市的JAK1抑制剂Rinvoq与CTLA-4融合蛋白Orencia。 目前，Rosnilimab已启动UC适应症的临床探索，并计划于2026年Q1读出2期顶线数据，若进展顺利，将成为首个覆盖RA与UC两大核心自免适应症的PD-1激动剂。 如果进展顺利，PD-1激动剂的研发可能会在2026年迎来新一轮热潮。 / 03 / 常用常新常创新 国内药企不会缺席这场竞赛。 尽管国内企业在PD-1激动剂自免领域的布局晚于国外，但凭借在PD-(L)1领域积累的技术经验，已呈现出“加速追赶”的态势。 正如上文提到的金赛药业，目前已启动PD-1激动剂（注射用GenSci120）在RA、系统性红斑狼疮（SLE）两个适应症的1期临床试验，同时还计划在美国开展RA适应症的临床研究。 从国药监督局最新披露的信息上看，GenSci120的临床进度比计划提前了8个月。 恒瑞医药也申请PD-1激动剂药物专利。根据公开专利信息，恒瑞医药的PD-1激动剂在专利中显示出较强的体外活性，部分数据优于Peresolimab，当然仍需临床验证。 除金赛与恒瑞外，国内还有多家企业通过专利申请、合作研发等方式布局PD-1激动剂自免领域。 总的来说，未来谁能脱颖而出还有待验证。毕竟，如何精准控制免疫调控的程度，在保证疗效的同时规避安全风险，仍是当前PD-1激动剂突破自免治疗竞争壁垒的核心挑战。 但不管怎么说，从PD-1抑制剂到激动剂，这种同一靶点、多重应用的演变，仍是老靶点创新的经典范本。 创新未必意味着寻找新兴待临床验证的靶点，让熟悉的靶点在新的疾病适应症下焕发第二次生命同样是创新。期待PD-1激动剂在这场变革中，能否复制PD-1抑制剂的辉煌。 PS：欢迎扫描下方二维码，添加氨基君微信号交流。

8月28日，在第十五届中国—东北亚博览会首发首创与参展名企名品推介会上，长春金赛药业有限责任公司（以下简称金赛药业）自主研发的1类创新药伏欣奇拜单抗首个登场，亮相国际舞台。这款用于治疗急性痛风性关节炎的创新药物，于今年7月初获得国家药监局批准上市，7月14日在上海正式开出全国首张临床处方，填补了我国痛风领域长效精准靶向治疗的空白。 这一成绩取得的背后，是金赛药业成立28年来以创新为基因、以技术为引擎的持续突破——从1998年第一支国产重组人生长激素粉针剂打破进口垄断，到如今构建起覆盖儿童健康、女性健康、痛风、肿瘤等多领域的创新药矩阵，金赛药业正以不懈的技术追求和“守护全生命周期健康”的使命担当，书写着跨越式发展篇章。 创新引擎驱动技术突破 作为国内生长激素领域的开拓者，金赛药业将“技术领先”刻入基因。1998年，金赛药业创始人、总经理兼首席科学家金磊带领研发团队攻克多项技术难题，研制出我国首支重组人生长激素粉针剂；2005年，研制出亚洲首支天然结构的重组人生长激素水针剂；2014年，推出全球第一支PEG化长效重组人生长激素产品，将注射频率从每日一次调整为每周一次。目前，金赛药业仍在生长激素领域持续布局，积极拓展成人生长激素缺乏症和神经外科领域临床应用，并向更高技术发起冲击——生长激素月制剂、口服小分子生长激素促分泌药物已申报临床试验。 不仅局限于生长激素领域，多年来，金赛药业立足前沿技术与临床需求，以持续、高额的研发投入培育创新发展动能，2024年研发投入达23.4亿元，占营业收入的22%。该公司还组建了一支1200余人的高学历、国际化、年轻化的研发人才队伍，其中硕士研究生以上学历人员占比超70%。 创新平台建设有助于实现技术创新和管理创新。金赛药业不仅在国内的上海市及吉林省长春市设立了研发中心，还放眼国际，在美国、欧洲布局研发力量；同时，在上海张江建设全球科创总部及研发中心，推动全球创新产品研发。该公司还通过“自主研发+对外合作”的方式打造蛋白药物长效控释技术平台、黏膜递送核酸药物技术平台等多个技术平台，并结合AI技术，覆盖创新药物设计、筛选、评价、工艺开发和制剂等各个环节；同时，通过产、学、研、医深度融合，与上海交通大学、浙江大学等近20所高校建立持续、稳定的校企合作关系，与山东大学、中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心等机构开展多种形式的科研合作，为科技成果的萌发和迅速转化提供了保障。 研发实力的硬指标，体现在创新成果的“密度”与“高度”上。截至今年8月，金赛药业累计授权专利90余项、在审专利186项、提交国际专利19项，在研产品80余个，其中5个产品处于上市审评阶段，5个新药进入Ⅲ期临床试验阶段。 产品矩阵助力多元拓展 基于对医疗需求的深度洞察，金赛药业聚焦儿童健康、女性健康、痛风、肿瘤等核心领域，形成“治疗+预防+健康管理”的全场景产品管线。 儿童健康领域是金赛药业技术优势最突出的板块。其核心产品长效生长激素覆盖生长激素缺乏症、特发性身材矮小和先天性卵巢发育不全三大适应证。在儿童神经板块，盐酸托莫西汀胶囊为注意力缺陷多动障碍患儿提供了治疗选择；在儿童呼吸板块，小儿黄金止咳颗粒针对儿童痰热阻肺证急性咳嗽的1.1类创新中成药，纳入优先评审，最新引进的安脱达®等脱敏治疗突破性产品，将为儿童呼吸道过敏性疾病带来更优质的疗法。金赛药业还开发出生长激素激发试验试剂盒、骨龄AI评估系统等配套产品，构建了从早期筛查、监测到干预、治疗的全方位解决方案。 在辅助生殖板块，金赛药业研发的长效FSH——绒促卵泡激素αN02注射液即将获批上市，有望推动我国辅助生殖药物进入“长效精准”治疗新阶段，为辅助生殖促排治疗带来全新选择；国内首个水溶性黄体酮“金赛欣”是生殖领域第一个进入国谈的产品；另一款即将获批上市的新产品——替勃龙片，将为绝经女性的低雌激素症状的治疗提拱更多选择。在更年期健康板块，作为新型NK3R拮抗剂，GS1-144片在Ⅱ期临床试验中展现出优异的潮热改善效果，有望为围绝经期女性带来非激素治疗方案。 在肿瘤治疗领域，金赛药业以抗体偶联药物技术为核心，构建起覆盖实体瘤的多元化管线。已上市的醋酸甲地孕酮口服混悬液，通过纳米晶体技术突破传统剂型需要高脂伴餐的局限，改善肿瘤恶病质患者体重恢复效果。在研产品中，多个核心项目进入关键临床阶段：GenSci139采用自主连接子与强效载荷，增强结合内吞及抗肿瘤活性；GenSci140通过双表位结合，有望为FRα中低表达人群提供新的治疗选择；GenSci143兼具靶向化疗与免疫作用，能够协同克服肿瘤异质性；长效制剂GenSci093为即用型缓释制剂，6个月超长效剂型用于晚期前列腺癌的上市申请已被受理。在小分子新药领域，GenSci128可恢复突变蛋白功能，显著提升脑部渗透性；GenSci122选择性抑制有丝分裂，可用于多种肿瘤治疗，潜在同类最佳；GenSci145高选择性覆盖更广泛的突变，较第一代PI3α抑制剂可显著降低高血糖风险。 免疫与代谢领域的创新，除伏欣奇拜单抗外，治疗系统性红斑狼疮的GenSci120注射液在Ⅰ期临床试验中展现出对病理性T细胞的高效耗竭能力；针对IgA肾病研发的GenSci136，作为APRIL & BAFF双重抑制剂，实现了每四周一次给药，有望提升患者依从性。 深耕长远布局全球市场 “Ⅱ期临床试验数据显示，接受12周治疗的患者潮热频次下降率显著优于安慰剂组，且未观察到肝酶升高风险。”6月16日，在美国波士顿2025国际生物技术大会暨展览会现场，金赛药业研发BD负责人夏远峰详细介绍了GenSci074的临床数据。这场面向全球的路演，标志着金赛药业自主研发的更年期健康药物正式开启国际化征程。 高质量、规模化的自主生产能力，是国际化发展的强大支撑。金赛药业在吉林省拥有四大生产基地。其中，特殊制剂生产基地主要生产化药微球产品、凝胶产品等；生长激素产业园主要生产生长激素、促卵泡激素等；化药原料产业园主要生产PEG原料、化药原料激素类制剂等；国际医药产业园引入智能化、数字化的先进设计理念，对标国际一流生产制造标准。2024年，金赛药业实现海外销售收入0.99亿元，同比增长454%。 “创新的终极目标，是让每位患者都能用上优质药。”金磊表示，金赛药业将坚定践行守护妇儿健康的愿景，向着成为全球妇儿健康领域领先品牌的发展目标不断迈进。 END 本文转载自中国医药报，如有侵权，联系删除。