Sjogren's Syndrome

精彩内容3月29日，江西马应龙美康药业提交了玻璃酸钠滴眼液4类仿制上市申请。该产品是一款明星滴眼液，2022年在中国三大终端六大市场（统计范围见文末）的合计销售额超过17亿元。马应龙是国内中成药痔疮用药龙头企业，近几年公司持续加码眼科药物，目前有4款化药滴眼液报产在审。图1：马应龙最新申报的产品情况来源：CDE官网玻璃酸钠滴眼液用于眼睛疲劳、眼干燥症、眼干燥综合症等内因性疾患，手术后药物性、外伤、光线对眼造成的刺激及戴隐形眼镜等引起的外因性疾病。图2：玻璃酸钠滴眼液在零售药店终端的销售情况（单位：万元）来源：米内网格局数据库米内网数据显示，2022年在中国三大终端六大市场，玻璃酸钠滴眼液的合计销售额超过17亿元。近几年该产品在零售药店终端（城市实体药店+网上药店）的销售额保持高速增长态势，2022年合计达到了9亿元以上，零售药店终端已成为玻璃酸钠滴眼液的销售主阵地。图3：马应龙已上市的眼科药物来源：米内网中国上市药品（MID）数据库早前，马应龙已拥有马应龙八宝眼膏、马应龙八宝眼粉两款眼科中成药，以及复方右旋糖酐70滴眼液、萘敏维滴眼液、氯霉素眼膏、四环素眼膏、四环素可的松眼膏、红霉素眼膏6款眼科化药。2023年公司陆续报产了盐酸莫西沙星滴眼液、地夸磷索钠滴眼液、盐酸丙美卡因滴眼液，本次申报的玻璃酸钠滴眼液为公司2024年首款报产的眼科化药，这4款滴眼液加速冲刺，未来将成为公司在眼科药物领域的重磅成员。资料来源：CDE官网、米内网数据库等注：米内网《中国三大终端六大市场药品竞争格局》，统计范围是：城市公立医院和县级公立医院、城市社区中心和乡镇卫生院、城市实体药店和网上药店，不含民营医院、私人诊所、村卫生室，不含县乡村药店；上述销售额以产品在终端的平均零售价计算。数据统计截至3月29日，如有疏漏，欢迎指正！本文为原创稿件，转载请注明来源和作者，否则将追究侵权责任。投稿及报料请发邮件到872470254@qq.com稿件要求详询米内微信首页菜单栏商务及内容合作可联系QQ：412539092【分享、点赞、在看】点一点不失联哦

精彩内容随着时间推移，近几年不断有国内药企抢仿已上市多年的重磅国产原研化药，部分原研企业加快布局改良新药、拓展新适应症来面对冲击。丁苯酞、艾普拉唑、艾拉莫德、吗啉硝唑等畅销品种已在国内上市超过10年，有的遭改良新药围攻，有的则被国内巨头抢仿。命运的齿轮已开始转动，新的格局即将到来。表1：近几年部分遭国内药企抢攻的重磅国产原研化药来源：米内网中国上市药品（MID）数据库丁苯酞：超60亿大品种，遭改良新药夹击丁苯酞是继青蒿素和双环醇之后我国第三个自主研发并获批的创新药，石药集团在2005年正式上市了丁苯酞软胶囊，随后在2010年上市了丁苯酞氯化钠注射液。丁苯酞软胶囊在2009年进入国家医保常规目录，丁苯酞氯化钠注射液则在2017年进入国家医保常规目录，随后在2020年起两个产品均转入了国家医保谈判目录。丁苯酞软胶囊限新发的急性缺血性脑卒中患者在发作72小时内开始使用，丁苯酞氯化钠注射液则限新发的急性缺血性脑卒中患者在发作48小时内开始使用。图1：近几年丁苯酞的销售情况（单位：万元）来源：米内网中国公立医疗机构药品终端竞争格局米内网数据显示，在中国城市公立医院、县级公立医院、城市社区中心及乡镇卫生院（简称中国公立医疗机构）终端，丁苯酞的整体销售额在2020-2022年保持在60亿元以上，是国产原研化药中最畅销的品种。2023年上半年在神经系统药物市场，丁苯酞成为了TOP1品种。为了进一步提升丁苯酞的竞争实力，石药集团针对胶囊剂开发新适应症。目前丁苯酞软胶囊的血管性痴呆适应症已进入III期临床，而紫杉类所致周围神经病变适应症也在II期临床阶段。2017年南京优科制药提交了丁苯酞注射液的2.2类新药临床申请，同年丽珠集团利民制药厂提交了丁苯酞氯化钠注射液的4类仿制上市申请，成为了第一批抢攻的国内企业，尽管最终等来的是“批准临床”的结果，但其先锋意义依然重大。随后，四川汇宇制药、河北仁合益康药业等5家国内药企陆续加入战局，均为丁苯酞注射液的2.2类新药。截至目前仍未有其他国内药企提交丁苯酞制剂的上市申请并在审，最终是该品种是仿制药取胜还是改良新药突围，值得继续观察。艾普拉唑：丽珠抢攻改良新药，石药仿制药搅局艾普拉唑是我国消化治疗领域的第一个创新药，丽珠集团在2007年获批了艾普拉唑肠溶片，随后在2017年获批了注射用艾普拉唑钠。艾普拉唑肠溶片在2017年进入国家医保常规目录，注射用艾普拉唑钠在2019年进入国家医保谈判目录。目前艾普拉唑肠溶片限有十二指肠溃疡、反流性食管炎诊断患者的二线用药，注射用艾普拉唑钠则限预防重症患者应激性溃疡出血以及消化性溃疡出血。图2：近几年艾普拉唑的销售情况（单位：万元）来源：米内网中国公立医疗机构药品终端竞争格局艾普拉唑自上市以来在中国公立医疗机构终端的销售额快速上涨，进入医保后增速更为明显，该品种2019年突破10亿元，2021年达到峰值35亿元。2023年上半年在治疗与胃酸分泌相关疾病的药物市场，艾普拉唑成为TOP2品种。为了牢牢抓紧这个潜力大品种，丽珠集团一方面拓展注射用艾普拉唑钠的新适应症，2023年4月该产品“预防重症患者应激性溃疡出血”新适应症获批。另一方面，公司申报了艾普拉唑微丸肠溶片2.2类新药，获批临床的适应症包括了治疗十二指肠溃疡及反流性食管炎、治疗儿童（12-17岁）十二指肠溃疡及反流性食管炎、治疗非糜烂性胃食管反流病、治疗胃溃疡、根除幽门螺杆菌、预防非甾体抗炎药导致的胃溃疡。2023年石药集团中诺药业(石家庄)提交了艾普拉唑肠溶片的4类仿制上市申请，备受业界关注，目前仅1家国内药企报产在审。石药集团和丽珠集团相互出招，鹿死谁手实在难料。艾拉莫德：新10亿品种来了，扬子江志在必得艾拉莫德是近十年唯一上市的中国自主研发的小分子慢作用抗风湿药，先声药业在2011年获批了艾拉莫德片。2017年艾拉莫德片进入国家医保目录，限活动性类风湿关节炎患者的二线治疗。图3：近几年艾拉莫德的销售情况（单位：万元）来源：米内网中国公立医疗机构药品终端竞争格局艾拉莫德自上市以来在中国公立医疗机构终端的销售额快速上涨，2017年成为了亿元级别品种，2022年挺进10亿品种队列。2023年上半年在抗炎药和抗风湿药市场，艾拉莫德成为TOP6品种。2020年先声药业的艾拉莫德片新适应症获批临床，目前活动性原发性干燥综合征已进入II期临床阶段，公司表示艾拉莫德片有望成为国内首个用于治疗原发性干燥综合征的药物。图4：申报艾拉莫德片仿制上市的企业来源：米内网中国申报进度（MED）数据库2022年江苏正大清江制药和扬子江药业集团成为了首批提交艾拉莫德片4类仿制上市申请的国内药企，目前江苏正大清江制药的受理号正在审评审批中，而扬子江药业集团则在2023年再度出击，2024年2月重庆圣华曦药业也加入了战局。从时间来看，江苏正大清江制药拿下艾拉莫德片国内首仿有时间优势。吗啉硝唑：豪森“躺平了”，石四药最新入局吗啉硝唑是第三代硝基咪唑类抗菌药，吗啉硝唑氯化钠注射液在2014年上市，是豪森药业集团首个获批的1.1类新药。该产品在2017年进入国家医保谈判目录，2023年转入国家医保常规目录，限制使用范围不变，依然为限二线用药。图5：近几年吗啉硝唑的销售情况（单位：万元）来源：米内网中国公立医疗机构药品终端竞争格局吗啉硝唑自进入国家医保后，在中国公立医疗机构终端的销售额快速上涨，2019年成为了亿元级别品种，2021年达到销售峰值5.5亿元以上。2017年豪森药业集团获得了吗啉硝唑片的临床批件，随后几年也没有更多积极措施，公司大概率是把研发资金投入到了更重磅的创新药中去了。表2：目前申报吗啉硝唑氯化钠注射液仿制上市并在审的企业来源：米内网中国申报进度（MED）数据库2022年四川汇宇制药首家提交了吗啉硝唑氯化钠注射液的4类仿制上市申请，随后成都国为生物医药、山东齐都药业、重庆圣华曦药业、成都倍特药业等国内明星药企纷纷入局。2024年3月22日，石家庄四药成为了该产品第17家抢仿企业，该产品被“抢仿”已是大势所趋，最终首仿属谁，我们静待结果。罗沙司他：超20家国内药企争夺，南京正大天晴占优势罗沙司他是全球首个口服低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI），是珐博进中国和阿斯利康中国合作研发的国产1类新药。珐博进(中国)医药在2018年获批了罗沙司他胶囊，随后在2019年进入国家医保谈判目录，适用于慢性肾脏病(CKD)引起的贫血，包括透析及非透析患者。值得注意的是，珐博进(中国)医药目前在国内市场仅有罗沙司他胶囊1个产品上市销售，“一品独大”危机四伏。图4：近几年罗沙司他的销售情况（单位：万元）来源：米内网中国公立医疗机构药品终端竞争格局罗沙司他进入医保目录后在中国公立医疗机构终端的销售额暴涨，2021年成为了新10亿品种，2022年涨至14亿元以上。2023年上半年在抗贫血制剂市场，罗沙司他成为了TOP2品种。2021年珐博进(中国)医药获得了罗沙司他胶囊新适应症的临床批件，用于治疗非髓性恶性肿瘤患者化疗引起的贫血（CIA），该适应症已在2023年提交了上市申请，目前在审批审评中。表3：目前申报罗沙司他胶囊仿制上市并在审的企业来源：米内网中国申报进度（MED）数据库2023年起陆续吸引到超过20家国内药企提交罗沙司他胶囊的4类仿制上市申请，目前相关受理号均在审评审批中，抢仿竞争异常激烈。从申报时间来看，南京正大天晴制药为首家申报企业（2023-05-22），然而江苏万邦生化医药集团、江西山香药业、成都倍特药业、齐鲁制药、石药集团中诺药业(石家庄)紧随其后报产，时间间隔不到10天，首仿之争花落谁家，我们静待结果。结语丁苯酞、艾普拉唑、艾拉莫德、吗啉硝唑、罗沙司他在国内上市多年且成绩可喜，被国内其他药企盯上欲分一杯羹实属“意料之中”，原研药企也通过积极开发新适应症、新剂型、改良新药等手段进一步守住自己的地盘。然而，人福医药的注射用苯磺酸瑞马唑仑是2020年获批的1类新药，目前整体销售规模不算太大，成都苑东生物制药则在2023年9月申报4类仿制上市，最终该产品是仿制药与原研药“互撕”，还是仿制药与原研药“共赢”，我们拭目以待。资料来源：米内网数据库注：米内网《中国公立医疗机构药品终端竞争格局》，统计范围是：中国城市公立医院、县级公立医院、城市社区中心以及乡镇卫生院，不含民营医院、私人诊所、村卫生室；上述销售额以产品在终端的平均零售价计算。数据统计截至3月29日，如有疏漏，欢迎指正！本文为原创稿件，转载请注明来源和作者，否则将追究侵权责任。投稿及报料请发邮件到872470254@qq.com稿件要求详询米内微信首页菜单栏商务及内容合作可联系QQ：412539092【分享、点赞、在看】点一点不失联哦

下一个吸金靶点已经浮现水面。3月初，以TYK2管线为核心的Biotech公司Alumis宣布了2.59亿美元的C轮融资，据Fierce Biotech的统计，这是2024年迄今为止初创Biotech公司获得的最大融资金额。在此之前，Alumis分别在2021年5月、2022年1月迅速完成了7000万美元A轮融资、2亿美元B轮融资，迄今已经累计融资超5.2亿美元。Alumis的核心产品为ESK-001，一种高选择性且有Best-in-Class潜力的TYK2抑制剂，即将开始用于治疗中重度斑块状银屑病的3期试验，并支持正在进行的两项治疗系统性红斑狼疮和非传染性葡萄膜炎的2期临床试验；以及第二代TYK2抑制剂A-005，一项First-in-Class针对多发性硬化等神经炎症性疾病的临床前项目。同时，由于ESK-001最先来自于海思科下属子公司FT集团的授权，今年下半年ESK-001的3期临床启动后，海思科预计将收到约1280万美元的里程碑付款。Alumis也并不是今年唯一获得大额融资的TYK2公司。Sudo Biosciences宣布于2024年1月完成了第二次B轮融资，并在2月额外筹集了3000万美元，使这家TYK2开发公司的B轮融资额达到了1.47亿美元。另一家TYK2公司Myrobalan Therapeutics也在1月得到了2400万美元的A轮融资。TYK2是JAK激酶家族的一个分支，但由于发现时间较早，没有按照JAK激酶的命名方式，所以TYK2抑制剂也属于广义上的JAK抑制剂之一。目前已上市的TYK2抑制剂仅有一款，为FDA在2022年9月批准的BMS的Sotyktu（Deucravacitinib，氘可来昔替尼），用于治疗中至重度银屑病。Sotyktu是市场上唯一一款用于治疗慢性炎性疾病且没有黑框的JAK，这归功于TYK2靶点作用的专一以及药物对TYK2本身的高选择性（通过变构抑制实现），几乎不会产生脱靶毒性。Sotyktu在2023年获得了1.7亿美元收入，BMS预计到2030年销售额将超过40亿美元。而TYK2领域中最著名的一笔交易，是2022年底武田与Nimbus Therapeutics围绕TAK-279（此前名为NDI-034858）的总金额60亿美元的合作，其中首付款为40亿美元。TAK-279的开发参考了BMS的Deucravacitinib，具有更高的体外选择性。具有戏剧意义的是，在去年底的美国风湿病学会（ACR）上，武田的一张海报被人窃走，海报上展示的正是TAK-279的2b期临床数据，这也侧面印证了TAK-279以及TYK2的火热程度。自免江湖轮动之时，TYK2的蓝海已经展现。TYK2欲戴王冠JAK-Stat通路在炎症、代谢、肿瘤中发挥重要作用，全球目前已经获批11款JAK抑制剂，除去用于骨髓纤维化治疗的JAK2抑制剂，其它大多用于自免领域。药王修美乐逐渐失势当下，JAK抑制剂被赋予下一任自免药王的重任。相对生物制剂，小分子抑制剂的生产、运输、储藏更加方便，监管机制也比较成熟，价格优势突出。因为采用口服给药方式，病人依从性高。相较于生物制剂，新上市的类似小分子JAK抑制剂在临床上展现了较生物制剂更优的的疗效，同时起效也较快。然而，由于JAK家族成员可以介导多种细胞因子的信号通路，目前已获批的JAK抑制剂就不可避免地带来一些副作用，这也就很大程度上限制了它们的临床应用范围，而这也是为什么阿布昔替尼、乌帕替尼的疗效强于达必妥（度普利尤单抗），却无法在临床上代替达必妥的原因。达必妥2023年销售额达到115.7亿美元，同比增长34%相比之下，TYK2主要通过抑制JH2假激酶结构域发挥作用，而JAK抑制剂是抑制JH1激酶结构域。通过与TYK2的JH2结构域结合，可以保持对其他JAK家族成员及整个激酶家族的高选择性。TYK2抑制剂通过选择性阻断TYK2介导的IL-23、IL-12、I型IFN等少数炎症信号通路，在发挥治疗作用的同时，对其他JAK家族成员和细胞因子通路的影响较小。这种高度选择性有助于在疗效和安全性之间取得更好平衡，降低毒副作用的风险。因此，TYK2抑制剂被认为是JAK家族最耀眼的希望。第一款TYK2抑制剂、Sotyktu的数据显示，与其他JAK抑制剂相比，Sotyktu在斑块状银屑病治疗中展现出相对优越的疗效，在感染、心血管事件等方面的风险可能较低，没有报告过严重副作用，不良事件以轻度或中度为主，最常见的是上呼吸道感染和鼻咽炎。中位复发时间可与二代生物制剂媲美。武田重金引进的TAK-279，被GlobalData预测为将是第二款获得批准的TYK2抑制剂。去年TAK-279治疗活动性银屑病关节炎的2b期研究达到主要终点，临床数据展现出了其良好的疗效，随着剂量增加疗效递增，瘙痒症状有明显改善，且各剂量组相比安慰剂没有明显增加不良事件发生率。占据First-in-Class先机的BMS还在大举扩张Sotyktu适应症范围，根据BMS官网显示，除了银屑病适应症，干燥综合征、银屑病关节炎、系统性红斑狼疮、斑秃、盘状红斑狼疮均已到后期临床阶段。BMS公司也在临床试验中探索Sotyktu用于克罗恩病等的潜力。这些布局虽然还存在不确定性，但若取得突破将极大拓展Sotyktu的市场空间。TYK2的世界才刚刚被打开。预计到2028年，全球银屑病药物市场将进一步扩容至约400亿美元，如果TYK2能继续通过大规模临床试验证明有效性和长期安全性，以及长期获益，已有的银屑病领域就足够让TYK2有跻身黄金靶点的潜力。  同类最佳TYK2，会来自中国吗？值得注意的是，目前的在研TYK2管线中，中国公司占据了重要位置。尽管中国企业在JAK抑制剂市场起步较晚，2017年一代JAK抑制剂才上市，但在TYK2抑制剂研发上，国内药企并不逊色。例如Alumis的核心管线ESK-001，是海思科早前立项于2018年的项目，在BMS的TYK2抑制剂（BMS-986165）还处于3期临床时，海思科发表了基于BMS-986165发现新的临床1期候选药物的文章，呈现了一个成功的Me-too药物研发案例。2021年3月，海思科下属子公司FT集团以首付6000万美元，潜在交易1.2亿美元里程碑，将旗下在研TYK2抑制剂所属专利和权益转让给Alumis的前身公司。转让之时，其在全球的研发进展处于第三，仅次于BMS和武田。经过三年的临床研究，ESK-001展现了争夺Best-in-Class的潜力。前不久的AAD大会上，Alumis公布了2期积极数据，所有测试的5个剂量PASI75指标都达到了主要终点。最高剂量组（每天两次，40mg）中，64.1%的患者达到了这一水平的改善，而安慰剂组只有0%的患者达到了这一水平，并表现出良好的总体耐受性。国产第一梯队中，诺诚健华进度最快。依靠肿瘤起家，诺诚健华虽然仍有亏损，但手中的现金和现金等价物却高达85.8亿元。相对雄厚的资金实力，是开发自免药物的重要优势。两款TYK2产品中，ICP-332是目前临床数据最佳的中重度特应性皮炎药物之一，也是副作用最小的JAK药物之一，主要是由于ICP-332对TYK2具有强效抑制活性，对JAK2的选择性高达约400倍。ICP-488这款TYK2变构抑制剂，则是和BMS Sotyktu正面交锋，选择性结合JH2假激酶结构域，对JAK1-3无抑制活性，开发用于银屑病、银屑病关节炎、系统性红斑狼疮等。在临床1期健康受试者试验中，ICP-488已完成单剂量爬坡和多剂量爬坡研究，显示了良好的安全性和耐受性，目前已经快速推进至临床2期。不过，针对自免疾病的TYK2药物赛道已日渐拥挤。TYK2的另外探索方向，是在包括阿尔茨海默病（AD）和多发性硬化症（MS）在内的介导神经退行性疾病所涉及的潜在炎症过程中的作用。尽管MS和AD的病因和临床表现不同，但TYK2信号通路可能是一个共同的治疗靶点。抑制TYK2在MS中可阻断IL-12/IL-23介导的炎症反应，在AD中可减少Aβ诱导的神经元死亡。目前在MS和AD中有所布局的不多，但同样有国内Biotech做先锋。高光制药的TLL-041，是首个具有穿透血脑屏障能力的高选择性TYK2/JAK1抑制剂，潜在适应症包括帕金森病、阿尔茨海默病和多发性硬化症等，已在去年3月对外授权给Biohaven。高光制药获得2000万美元首付款和潜在的9.5亿美元里程碑款及销售分成，双方在全球协作进行临床开发。TLL-041预计在今年进入临床2期。能够在TYK2竞争中挖掘到CNS渗透性TYK2/JAK1，足以说明高光制药的实力。国内在研TYK2管线，整理自公开数据总体来说，国内药企在TYK2跟进迅速，第一梯队品种正在快速临床进程中，但目前国内TYK2靶点药物研发仍处于早期阶段，创新式的结构优化、差异化的结构设计来取得更优秀的TYK2抑制剂，或许能让国内玩家有同类最佳的竞争机会。BMS Sotyktu的初步商业成功，武田的重金押注，都让TYK2充满“钱景”。但还需要关注的是，TYK2的竞争对手不止是自己，既包括达必妥等成熟商业化的药物，还有其他靶点机制的强力候选药物，如强生的IL-23R拮抗多肽JNJ-2113，礼来的IL-17抑制剂DC-806等。*封面图片来源：123rf文|张珏微信|13240321829添加时请注明：姓名-公司-职位网站、公众号等转载请联系授权：Rekkiiie近期推荐声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。动脉网，未来医疗服务平台