Resiquimod

经皮给药，这个被誉为 “无痛给药革命” 的技术，一直以来被角质层这座 “天然屏障” 所束缚 —— 传统认知中，只有分子量＜500 Da、具备适度脂溶性的小分子才能穿透皮肤。而如今，一类被称为 “离子液体” （ionic liquids，ILs）的特殊物质正在改写这一规则：它能让胰岛素、siRNA 等水溶性大分子轻松穿越皮肤屏障，为外用制剂和经皮吸收制剂的开发开辟了全新赛道。 作为室温下呈液态的有机盐，离子液体凭借可调控的物理化学性质、优异的增溶能力和生物相容性，正从化学实验室快步走进医药研发的核心舞台。本文将系统解析离子液体在经皮给药领域的技术突破、临床进展及未来潜力，为制药研发人员提供从基础到应用的全景视角。 01 经皮给药的 “痛点” 与离子液体的 “破局” 之力 痛点 经皮给药的优势早已被行业认可：无需承受注射疼痛、规避肝脏首过效应、实现药物长效缓释…… 但皮肤最外层的角质层，由角质细胞与细胞间脂质紧密排列而成，如同 “铜墙铁壁” 般阻断了多数药物的渗透。长期以来，能透过皮肤的药物被死死限制在 “分子量＜500 Da + 适度脂溶性” 的框架内，而当前医药研发的主力 —— 蛋白质、核酸、多肽等水溶性中大分子，几乎被挡在门外，只能依赖注射给药。 破局 离子液体的出现，为这一困境带来了转机。这类由有机阳离子与有机 / 无机阴离子组成的液态盐，通过调整离子组合可设计出无数种特性各异的溶剂。与水和有机溶剂相比，它不仅能显著提升药物的溶解度和稳定性，更能突破角质层屏障，让原本无法透皮的药物（即使是 hydrophilic macromolecules）顺利渗透。 更重要的是，离子液体的 “多功能性” 使其成为经皮给药的理想工具：既能作为溶剂溶解难溶性药物，又能作为吸收促进剂打开皮肤通道，还能稳定易降解的生物制剂。这种 “一站式” 解决方案，让它在止痛、抗炎、抗癌、糖尿病治疗等多个领域展现出巨大潜力。 02 经皮给药中的离子液体：从 “旧世代” 到 “新世代” 的进化 离子液体并非全新物质，但在医药领域的应用却是近十年的突破。根据成分和特性，可分为 “旧世代” 和 “新世代” 两大类，其安全性和适用性差异显著。 旧世代离子液体 潜力与局限并存 早期研究中，咪唑鎓（imidazolium）、吡啶鎓（pyridinium）等阳离子，与四氟硼酸根（tetrafluoroborate）、六氟磷酸根（hexafluorophosphate）等含氟阴离子组成的离子液体是研究热点。它们能有效改善药物溶解性，但存在两大短板：生物降解性差、毒性较高，且可能引发环境风险，限制了临床应用。 新世代离子液体 安全性与功能性的双重突破 为解决旧世代的缺陷，研究者将目光转向生物相容性更高的成分，推动了新世代离子液体的诞生： •氨基酸基离子液体：Ohno 团队以氨基酸为阴离子（如甘氨酸、丙氨酸），与 1-乙基-3-甲基咪唑鎓等阳离子结合，通过调整氨基酸侧链和化学修饰，可调控粘性、玻璃化温度等物性，生物相容性显著提升。 •胆碱基离子液体：Mitragotri 团队开发的 CAGE（choline and geranic acid）是典型代表。由生物体内天然存在的胆碱（阳离子）和香叶酸（阴离子）组成，不仅安全性高，还自带抗菌活性，已被广泛用于多种药物的经皮吸收研究。 •医用级离子液体库（ILTS）：MEDRx 株式会社建立的 ILTS 技术，精选已证实人体适用性的化合物组合，拥有 100-200 种离子液体库，可根据药物特性灵活选择，兼顾高安全性和高效性。 新世代离子液体的另一大优势是 “协同使用” 能力：可与水、油或微乳液复配，作为水层 / 油层成分增强药物溶解。例如，Goto 团队将离子液体与肉豆蔻酸异丙酯（油相）、吐温 - 80（表面活性剂）组成 IL/O 微乳液，显著提升了药物的皮肤渗透性。 03 离子液体的功能：溶解、稳定、促吸收 “三位一体” 离子液体在经皮给药中的核心价值，源于其在药物溶解、稳定和透皮促进三方面的独特作用，这些机制已被大量研究证实。 溶解辅助：突破难溶性药物的 “瓶颈” 多数药物（尤其是小分子化学药）因水溶性差难以制成制剂，离子液体通过多种分子间相互作用解决这一问题： •π-π 相互作用与氢键：含芳香环的药物（如心血管药 LASSBio-294）可与咪唑鎓阳离子的咪唑环形成 π-π 相互作用，同时与乙酸根等阴离子的氧原子形成氢键，溶解度显著提升。 •药物离子液体化：将难溶性药物直接转化为离子液体是更彻底的方案。例如，弱碱性药物阿米替林（amitriptyline）与脂溶性阴离子（如十二烷基硫酸根）结合后，可形成自组装纳米粒子，溶解度提升数十倍；弱酸性药物托芬那酸（tolfenamic acid）与脂溶性阳离子（如丁基十二烷基二甲基铵）结合，也能通过类似机制增强溶解。 这种 “量身定制” 的溶解策略，让许多 “躺平” 在实验室的难溶性候选药物重获开发可能。 稳定化：为生物制剂 “保驾护航” 蛋白质、核酸等生物制剂易受温度、酶、pH 影响而降解，离子液体的加入可显著提升其稳定性： •保护核酸：siRNA 易被皮肤中的 RNase 降解，而胆碱 - 磷酸二氢根离子液体可通过浓度依赖方式抑制 RNase 活性，同时提高 siRNA 的融解温度，增强热稳定性。 •稳定 DNA 与蛋白质：胆碱阳离子可与 DNA 骨架形成静电相互作用，并与小沟（minor groove）产生疏水作用，维持 DNA 结构稳定；对于蛋白质，离子液体可抑制 pH、热或振动引起的聚集和失活（如胰岛素在特定离子液体中可减少聚集）。 这一特性让离子液体成为 mRNA 疫苗、抗体药物等生物制剂经皮给药的 “保护伞”。 吸收促进：打开角质层的 “三重门” 角质层的细胞间脂质和角蛋白是药物透皮的主要障碍，离子液体通过多重机制突破这一屏障： •扰乱细胞间脂质：CAGE 等离子液体可抽出角质层中的脂质，同时增加其流动性，形成药物渗透通道；1 - 辛基 - 3 - 甲基咪唑鎓离子液体的短烷基链可在脂质膜疏水区域制造空隙，提升通透性。 •影响角蛋白：离子液体可改变角蛋白的排列结构，降低其对药物的阻碍（如含离子液体的微乳液可扰乱角蛋白定向性）。 •调节药物 - 皮肤相互作用：部分离子液体可阻断药物与皮肤成分的结合（如 zaltoprofen 与神经酰胺的氢键），促进药物在皮肤中的扩散。 这种 “多管齐下” 的促吸收机制，让大分子药物透皮从 “不可能” 变为 “常规操作”。 04 安全性：临床转化的 “红线” 与应对策略 离子液体的临床应用必须跨过 “安全性” 这道坎。其毒性与阳离子、阴离子的结构密切相关，需针对性评估。 阳离子：烷基链长度是关键 咪唑鎓、吡啶鎓等阳离子的烷基链越长，与生物膜的相互作用越强，膜损伤风险越高。例如，长链烷基咪唑鎓对皮肤角质形成细胞的毒性显著高于短链；而胆碱等天然来源的阳离子，毒性远低于传统咪唑鎓。 阴离子：脂溶性与水解性需警惕 阴离子毒性整体较低，但脂溶性高或易水解的阴离子（如三氰基甲烷根、硫氰酸根）毒性较高；而二甲磷酸根、乙基硫酸根等阴离子对成纤维细胞的毒性较弱。 安全案例与优化方向 • CAGE：兼具抗菌活性和低皮肤刺激性，对细菌杀伤强但对正常细胞毒性低，已进入临床研究。 • ILTS 技术：基于人体使用过的安全成分组合，毒性风险可控，相关贴剂已推进至临床。 • 评估标准：皮肤应用需重点关注角质形成细胞毒性，建议结合三维皮肤模型等体外模型综合评价。通过优化离子组合（如缩短烷基链、选用天然来源离子），可在保证功效的同时将毒性降至很低。 05 临床应用：从实验室到临床的 “突破清单” 离子液体经皮制剂的研发已从基础研究迈向临床，覆盖多个疾病领域，部分产品已接近上市。 疼痛与炎症：NSAIDs 的“透皮升级” 非甾体抗炎药（NSAIDs）是经皮给药的重点方向，离子液体的加入让其效率和安全性更上一层楼： • 依托度酸- 利多卡因离子液体：依托度酸水溶性差，与利多卡因形成离子液体后，溶解度提升 80 倍，透皮量显著增加，镇痛抗炎效果更持久。 • 布洛芬 - 氨基酸离子液体：布洛芬与甘氨酸、丙氨酸形成的离子液体，水溶性提升 5 倍以上，透皮性增强且无明显细胞毒性，适合长期外用。 ASCH VAPOSCAN经皮水分流失测量仪 皮肤疾病：从 “表面” 到 “深层” 的治疗 皮肤疾病的局部给药可减少全身副作用，离子液体让药物直达病灶： • 特应性皮炎：STAT6 是诱发炎症的关键因子，其诱饵 ODN（寡核苷酸）在 ILTS 技术辅助下透皮性提升 4 倍，可抑制 IL-4、IL-13 等炎症因子，缓解皮肤肥厚。 • 银屑病：NFKBIZ 是银屑病恶化的驱动因子，将其 siRNA 溶于胆碱 - 香叶酸离子液体后，透皮量增加 5 倍，可降低 NFKBIZ 表达，减轻红斑和角质细胞过度增殖。 • 皮肤感染：CAGE 不仅能促进头孢他啶（ceftazidime）透皮，还可直接抑制生物膜形成，单独或与抗生素联用均能显著增强抗菌活性。 癌症：经皮给药的 “精准打击” 皮肤相关癌症（如黑色素瘤）或体表肿瘤可通过离子液体经皮给药实现局部高浓度治疗： • 黑色素瘤：BCL-2 抑制剂 navitoclax 在胆碱 - 辛酸离子液体中溶解度提升 150 倍，虽透皮总量略低，但真皮中药物浓度更高，肿瘤局部疗效增强且全身毒性降低。 • 癌症疫苗：OVA 肽、WT1 肽等肿瘤抗原在离子液体辅助下可高效透皮，激活皮肤中的抗原呈递细胞，诱导特异性 CD8+ T 细胞应答，抑制肺癌等肿瘤生长（如 ILTS 制剂可同时促进肽抗原和佐剂 resiquimod 吸收，增强免疫应答）。 糖尿病：告别注射的 “长效控制” 胰岛素等多肽药物的经皮给药是糖尿病患者的福音： •胰岛素经皮制剂：胰岛素溶于 CAGE 后可保持二级结构，透皮后 4 小时内血糖降低 40%，作用持续 12 小时，有望替代部分注射制剂。 •诺比列汀（nobiletin）透皮：作为黄酮类降糖药，nobiletin 在 CAGE 中透皮性增强，可实现长期平稳降糖，适合 2 型糖尿病管理。 04 临床进展与未来展望：从 “单点突破” 到 “全面开花” 目前，离子液体经皮制剂的临床转化已取得阶段性成果： •MEDRx 公司：带状疱疹后神经痛治疗贴剂 Lydolyte 已完成临床，2023 年 3 月提交上市申请；替扎尼定（痉挛麻痹）、芬太尼（镇痛）贴剂进入临床。 •CAGE Bio 公司：CAGE 为主成分的 CGB400 治疗酒渣鼻样皮炎的临床研究正在推进。 未来，随着 AMED 等机构对 “中分子药物经皮 / 经肠吸收促进技术” 的投入，离子液体的应用将从经皮扩展到更多给药途径。同时，新型离子液体的设计（如响应性智能离子液体）、联合其他促透技术（如微针、电穿孔）或将进一步突破现有瓶颈。 对于制药研发人员而言，离子液体的价值不仅在于 “解决问题”，更在于 “创造可能”—— 它让原本因给药限制被放弃的候选药物重获生机，让复杂制剂的开发变得更简单高效。或许在不久的将来，“一抹就好” 的胰岛素、“一贴抗癌” 的靶向药，将成为临床常态。 离子液体在经皮给药领域的崛起，本质上是 “材料创新” 推动 “制剂革命” 的典范。从突破角质层屏障到稳定生物制剂，从实验室的分子设计到临床的贴剂应用，它正一步步改写经皮给药的 “规则手册”。对于制药研发人员而言，把握离子液体的特性与应用逻辑，或将在新一轮制剂创新浪潮中抢占先机。未来已来，离子液体与经皮给药的结合，终将为患者带来更安全、更便捷、更有效的治疗选择。 参考文献 1.Taro Shimizu, Hidetoshi Hamamoto, Tatsuhiro Ishida, Development and medical application of ionic liquid-based transdermal formulations, Drug Delivery System, 2023, Volume 38, Issue 3, Pages 230-238, 2.Gomes, J.M., et al., Chem. Soc. Rev., 48, 4317-4335（2019）  3.Ohno, H., et al., Acc Chem. Res., 40, 1122-1129（2007）  4.Fukumoto, K., et al., J. Am. Chem. Soc., 127, 2398-2399（2005）

摘要：疫苗佐剂是疫苗中不可或缺的成分，能够增强疫苗的免疫原性 。本文首先介绍了佐剂的作用机制，包括免疫刺激剂通过激活抗原呈递细胞（APCs）上的模式识别受体（PRRs）来增强免疫反应，以及递送系统通过延长抗原生物利用度、靶向 APCs 或淋巴结等方式促进抗原呈递 。接着阐述了经典佐剂平台（如铝佐剂、乳液佐剂等）和正在研究的佐剂平台（如合成双链 RNA、脂质纳米颗粒等）的特点和应用进展 。最后指出在开发新型疫苗时选择合适佐剂需要综合考虑多种因素，并且对未来佐剂的发展方向进行了展望，期望为佐剂的进一步研究、合理使用及设计开发提供参考。一、引言疫苗佐剂是与疫苗抗原联合使用时，能够增强疫苗免疫原性的各种成分。从 1926 年亚历山大・格伦尼发现铝盐可增强抗体产生，到如今多种佐剂的研发，佐剂的发展历程不断推进。尽管佐剂应用广泛，但其作用机制曾长期未被清晰阐释。随着对先天免疫反应控制抗原特异性反应机制的深入了解，佐剂的作用机制逐渐明晰。不过，由于佐剂定义宽泛、机制复杂，目前仍缺乏系统总结，这使得在为特定疫苗选择合适佐剂时面临困难。因此，本文旨在系统梳理佐剂的作用机制、各类佐剂平台的特点及应用进展，并探讨未来发展方向（原文 Fig. 1，展示佐剂增强疫苗免疫原性的原理，直观呈现无佐剂疫苗和有佐剂疫苗在诱导免疫反应上的差异）。二、佐剂的作用机制佐剂主要通过激活先天免疫细胞来增强疫苗的适应性免疫，其核心是促进抗原呈递信号（信号 1）和共刺激信号（信号 2）的产生 。免疫刺激剂和递送系统是佐剂的两大主要类型，它们通过不同方式发挥佐剂功效。免疫刺激剂的作用机制：免疫刺激剂作为危险信号分子，与 APCs 上的 PRRs 相互作用，引发先天免疫反应，促使 APCs 成熟和激活，进而启动和增强适应性免疫反应 。不同类型的免疫刺激剂通过靶向不同的 PRRs，诱导不同的细胞因子分泌，从而决定适应性免疫反应的类型 。比如，靶向 Toll 样受体（TLRs）通路的免疫刺激剂，能激活不同的 TLRs，引发不同的免疫反应；靶向 cGAS - STING 通路的免疫刺激剂，可促进 I 型干扰素的产生，极化初始 T 细胞为 Th1 型细胞并促进细胞毒性 T 淋巴细胞（CTLs）的生成；靶向 C 型凝集素受体（CLRs）通路的免疫刺激剂，能增强抗原的摄取、加工和呈递，调控初始 T 细胞的极化方向；此外，免疫刺激剂还能激活其他 PRRs，如 NOD1、NOD2 等，影响免疫反应（原文 Fig. 4，以简化图的形式展示免疫刺激剂通过激活 PRRs 调节适应性免疫反应的过程，清晰呈现不同免疫刺激剂的作用路径和结果）。递送系统的作用机制：递送系统作为载体材料，主要功能是促进抗原呈递，可通过多种方式实现。它能延长抗原的生物利用度，如通过持续释放抗原、形成免疫龛和保护抗原免受酶降解等；能靶向 APCs，通过模拟病原体的大小和结构或直接靶向 APCs 上的特定受体，增加抗原的摄取；还能促进抗原向淋巴结运输，通过被动扩散或白蛋白 - 搭便车的方式，增加抗原与 APCs 相遇的机会；此外，一些递送系统还能促进抗原的交叉呈递，使外源性抗原通过 MHC I 分子呈递给 CD8+ T 细胞，增强细胞免疫反应（原文 Fig. 5，展示递送系统的作用机制示意图，详细说明其在延长抗原生物利用度、靶向 APCs、向淋巴结运输和促进抗原交叉呈递等方面的作用方式）。三、经典佐剂平台经典的人类疫苗佐剂包括铝佐剂、MF59、AS01、AS03、AS04 和 CpG ODN 1018 等，它们在多种疫苗中广泛应用，可提高疫苗抗体滴度和增强细胞免疫反应 。铝佐剂：是首个被批准用于人类疫苗的佐剂，常用的有氢氧化铝和磷酸铝 。它既能作为递送系统，持续释放抗原，延长抗原生物利用度，又能作为免疫刺激剂，诱导损伤相关分子模式（DAMPs）的产生，激活先天免疫途径的 PRRs，引发细胞因子的产生和 Th2 型免疫反应 。不过，铝佐剂在诱导强烈细胞免疫反应方面存在困难，且可能引发不良反应，如红斑、过敏反应等 。尽管如此，因其安全性较高，目前仍被广泛应用于多种疫苗，如白喉、破伤风、脑膜炎和乙肝疫苗等（原文 Fig. 6，展示经典佐剂的主要信号通路简化图，帮助读者理解铝佐剂在免疫反应中的作用路径）。乳液佐剂：MF59 和 AS03 是经典的水包油乳液佐剂 。MF59 由角鲨烯、吐温 80 和司盘 85 组成，它具有抗原递送和免疫刺激的双重功能，可通过缓慢释放抗原，延长抗原与免疫系统的相互作用时间，增强抗原呈递，同时激活先天免疫细胞，招募更多免疫细胞到注射部位，促进免疫反应，但它主要诱导 Th2 型免疫反应 。AS03 由 α - 生育酚、角鲨烯和吐温 80 组成，作用机制与 MF59 相似，也主要诱导 Th2 型免疫反应 。这两种佐剂都已被广泛应用于多种人类疫苗，如流感疫苗，且在临床试验中表现出良好的安全性和有效性 。TLR 激动剂分子佐剂：AS04 是由铝吸附 TLR4 激动剂分子单磷酰脂质 A（MPLA）制备而成的佐剂，它比铝佐剂具有更强的免疫刺激功能，能特异性激活 APCs 上的 TLR4，引发更强的 Th1 细胞反应，诱导更高水平的抗体产生，目前主要用于人乳头瘤病毒（HPV）疫苗和乙肝疫苗 。CpG ODN 1018 是一种合成的单链 DNA 分子，作为 TLR9 激动剂，能激活 IRF7，产生强烈的 Th1 型细胞反应和细胞毒性 T 细胞，目前正在进行 COVID - 19 疫苗的临床试验评估 。颗粒佐剂系统：AS01 是一种经典的颗粒佐剂系统，由脂质体包裹免疫刺激剂 MPLA 和从皂树树皮中提取的 QS - 21 组成 。脂质体可保护抗原并促进其呈递，MPLA 和 QS - 21 协同作用，激活先天免疫系统，诱导 Th1 为主的免疫反应和 CTLs 的产生 。AS01 已被用于疟疾和带状疱疹疫苗，目前也在用于新型结核肽疫苗的研发，且在临床试验中显示出良好的安全性和有效性 。四、正在研究的佐剂平台近年来，随着佐剂研究的深入，一些正在研究的免疫刺激剂和递送系统展现出良好的佐剂效能。正在研究的免疫刺激剂平台：合成双链 RNA（dsRNAs），如 Poly - I:C 和 Poly - ICLC，可激活 TLR3 和 MDA5，诱导强烈的 Th1 型免疫反应和 CTLs 产生，在癌症疫苗的临床试验中显示出潜力，但可能存在剂量依赖性的全身发热和凝血异常等副作用 。GLA 及其衍生物，如 GLA - SE，可激活 TLR4，诱导 Th1 型免疫反应，在多种疫苗的临床前和临床试验中表现出良好的安全性和免疫原性，具有作为下一代疫苗佐剂的潜力 。咪唑喹啉类，如咪喹莫特（Imiquimod）、瑞喹莫德（Resiquimod）和 3M - 052，可激活 TLR 7/8，促进 Th1 细胞和 CTLs 的产生，但存在全身扩散导致疗效降低和副作用的问题，需要与其他递送材料结合使用 。CpG ODNs，如 CpG ODN 7909 和 IC31，可激活 TLR9，诱导 Th1 型反应和 CTLs 产生，在乙肝疫苗和疟疾疫苗等的研究中显示出良好效果 。环二核苷酸（CDNs），可激活 cGAS - STING 通路，诱导强烈的 Th1 型细胞反应和 CTLs 反应，在多种疫苗的临床前研究中表现出前景，部分已进入临床试验阶段 。代谢佐剂，如靶向甲羟戊酸途径和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）复合物等代谢通路的小分子调节剂，可通过调节免疫细胞的代谢来增强免疫反应，是一类新型的疫苗佐剂 。锰佐剂及其衍生物，可激活 cGAS - STING 通路，增强抗原呈递和交叉呈递，促进抗体产生和 CD8+ T 细胞免疫反应，相关的纳米佐剂在动物实验中展现出良好的效果，具有很大的开发潜力（原文 Table 1，展示正在研究的免疫刺激剂平台的临床试验情况，包括平台名称、作用机制、抗原、测试疾病和临床试验编号等信息，直观呈现这些免疫刺激剂在临床研究中的应用现状）。正在研究的递送系统平台：新型水包油纳米乳液，如 Montanide ISA 51 和 Montanide ISA 720，通过形成抗原储存库和缓慢释放抗原，增强血清抗体和 CTLs 的产生，目前正在进行多种疫苗的临床试验评估 。脂质纳米颗粒（LNPs），由可电离脂质、磷脂、胆固醇和聚乙二醇修饰脂质组成，具有多种功能，可有效保护抗原、靶向 APCs 和促进抗原从内体逃逸，在 COVID - 19 疫苗、肿瘤疫苗和流感疫苗等的临床试验中表现出色，部分已获批紧急上市 。聚合物颗粒，分为天然聚合物和合成聚合物颗粒，如壳聚糖和聚乳酸 - 羟基乙酸共聚物（PLGA），主要通过缓慢释放抗原发挥作用，在核酸疫苗、黏膜疫苗和癌症疫苗等方面具有应用潜力，部分已进入临床试验阶段 。病毒样颗粒（VLPs），具有良好的颗粒大小和几何结构，可有效递送疫苗抗原，激发强烈的抗体反应，已成功应用于多种疫苗，如 HPV 疫苗、乙肝疫苗等，还有多种基于 VLPs 的疫苗正在进行临床试验 。笼状蛋白纳米颗粒，如铁蛋白，具有高度有序和重复的空间结构，可将抗原表位展示在表面，有效激活 B 细胞，在流感疫苗、COVID - 19 疫苗和肿瘤疫苗等的研究中展现出良好前景 。无机纳米材料，如金纳米颗粒和介孔二氧化硅纳米颗粒（MSNs），可通过保护抗原、促进抗原呈递和靶向淋巴结等方式增强免疫反应，目前相关的疫苗正在进行临床试验（原文 Table 2，展示正在研究的递送系统平台的临床试验情况，涵盖平台名称、作用机制、抗原、测试疾病和临床试验编号等，清晰呈现这些递送系统在临床研究中的进展）。五、结论与展望疫苗佐剂在疫苗开发中具有关键作用，其发展对于提升疫苗效果至关重要 。在选择佐剂时，需要综合考虑多种因素，包括给药途径、所需免疫反应类型、病原体类型、抗原类型、疾病阶段以及疫苗接受者的生物学特征等，同时也要兼顾佐剂的安全性和经济性 。目前，将免疫刺激剂和递送系统结合使用是佐剂开发的趋势，但在此过程中，需要明确不同 PRRs 之间的信号相互作用，合理设计递送系统以兼容多种疫苗成分 。此外，虽然经典佐剂具有良好的生物安全性和成熟的研发基础，但因其免疫刺激能力有限，仍需开发新型佐剂来弥补不足。不过，新型佐剂的临床前开发和临床试验成本高、时间长，限制了其转化应用。因此，对经典佐剂进行性能优化和配方改进，如表面修饰、颗粒化处理或与其他佐剂联合使用，以提高其免疫功效，也是具有临床价值的研究方向。总体而言，本文系统地总结了佐剂的作用机制，详细介绍了不同类型佐剂的特点和应用场景。希望能为进一步研究佐剂机制、合理使用现有佐剂以及设计开发新型佐剂提供有价值的参考，推动疫苗佐剂领域的发展，从而助力更高效、更安全疫苗的研发，为全球公共卫生事业做出贡献。识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观不本站。