ZSP-1601

精彩内容 近日，CDE官网显示，昆药集团申报的1类新药KPC000154片获得临床试验默示许可，适应症为非酒精性脂肪性肝炎。米内网数据显示，2023年中国三大终端六大市场（统计范围详见本文末）消化系统及代谢药（化+生）销售额超过2100亿元。 KPC000154片是昆药集团自主研发的一款化药1类创新药，其临床申请于2024年9月获得CDE承办受理，并于近日获批临床，用于治疗非酒精性脂肪性肝炎。 米内网数据显示，2021-2023年中国三大终端六大市场消化系统及代谢药（化+生）的销售额维持在2100亿元以上，但受集采降价影响而持续下滑。从2024上半年亚类分布情况看，糖尿病用药占比超过30%，治疗与胃酸分泌相关疾病的药物、维生素类、矿物质补充剂占比均超过10%，胆/肝疾病治疗药占比超过9%。 近年来中国三大终端六大市场消化系统及代谢药（化+生）销售情况（单位：万元）来源：米内网格局数据库 非酒精性脂肪性肝炎是一种脂肪肝疾病，发病机制复杂，目前还存在未被满足的临床需求。国内在研的针对该适应症的国产新药（含国内企业引进的新药）中，正大天晴药业/Inventiva的Lanifibranor片处于III期临床，海思科的HSK31679片、东阳光药的HEC88473注射液及HEC96719片、众生药业的ZSP1601片、安源医药的注射用重组人FGF21-Fc融合蛋白、甘莱制药的ASC41片等处于II期临床。 昆药集团成立于1951，是全国独具特色的天然植物药研发、生产、营销一体化企业。目前公司共有产品批准文号600余项，涵盖粉针剂、注射剂、胶囊剂、片剂、颗粒剂、丸剂、散剂等多种剂型，核心产品包括昆药血塞通系列、蒿甲醚系列，昆中药参苓健脾胃颗粒、舒肝颗粒、香砂平胃颗粒，贝克诺顿阿法骨化醇软胶囊、玻璃酸钠注射液等。 近年来，昆药集团以研发创新为引擎，围绕公司核心领域持续加大研发投入，丰富产品管线。据年报数据，2023年昆药集团研发投入1.25亿元，同比增长2.8%；2024前三季度研发费用同比增长超过38%。目前昆药集团在研新药中，适用于缺血性脑卒中的中药/天然药物1类新药注射用KPCXM18（KYAZ01-2011-020）已步入II期临床，其研究数据正在统计分析中；化药1类新药KY100001片处于I期临床，这是一款IDH1选择性抑制剂，目前国内暂无同靶点的国产新药获批。 昆药集团部分在研新药来源：米内网综合数据库 仿制药方面，今年以来，昆药集团的氯硝西泮注射液、秋水仙碱片顺利过评，均为国内首家过评。此外，碳酸司维拉姆干混悬剂以新注册分类报报产在审，目前国内仅2家企业拥有该产品生产批文。 资料来源：米内网数据库、公司公告等注：米内网《中国三大终端六大市场药品竞争格局》，统计范围是：城市公立医院和县级公立医院、城市社区中心和乡镇卫生院、城市实体药店和网上药店，不含民营医院、私人诊所、村卫生室，不含县乡村药店；上述销售额以产品在终端的平均零售价计算。数据统计截至11月21日，如有疏漏，欢迎指正！ 本文为原创稿件，转载请注明来源和作者，否则将追究侵权责任。投稿及报料请发邮件到872470254@qq.com稿件要求详询米内微信首页菜单栏商务及内容合作可联系QQ：412539092 ●温馨提示● 因为微信公众号修改了推送规则，最近很多读者反映没有及时看到推文。 把米内网设为“星标”，就能每天与我们不见不散啦，具体操作如下： 【分享、点赞、在看】点一点不失联哦

//  首款MASH药物已经上市，但我们发现GLP-1类药物、小核酸疗法在MASH领域已经展现出活跃的势头，包括探索药物的联用。弗若斯特沙利文预计，MASH全球市场规模将在2030年突破300亿美元。初步数据显示，GLP-1R/GIPR/GCGR三靶点药物retatrutide能将患者的平均相对肝脏脂肪含量减少超过80%，而首款MASH药物resmetirom只有51%。有业内人士甚至认为，未来GLP-1（包含GLP-1/FGF21在内的双靶点和三靶点）将会抢占更多MASH市场。小核酸加入竞争阵营，则是瞄准MASH晚期即F4阶段的肝硬化、肝癌患者，从遗传因素角度找出晚期MASH的致病基因，进行针对性和精准化开发，实现逆转肝纤维化的可能性。例如PNPLA3基因分型就与肝硬化发病高度相关。在GLP-1类药物和小核酸之外，各类THR-β、FGF21、FXR、PPAR靶点仍然在MASH领域中寻找更多可能性。国内进入临床阶段的MASH药物较多聚焦在THR-β靶点，也有一些企业另辟蹊径开发同类首创产品。如，雅创医药的非胆汁酸结构的FXR激动剂HPG1860，2a期临床暂未观察到LDL-C升高。君圣泰医药的HTD1801由活性组分小檗碱和熊去氧胆酸盐组成，是全球首创的新分子实体。众生睿创的ZSP1601是国内首个获批临床治疗MASH的泛磷酸二酯酶（pan-PDE）抑制剂。来自GLP-1的压力：联合用药最早涉猎MASH的GLP-1是司美格鲁肽，也是全球进展最快的产品，已启动3期临床。而后再陆续延伸到GLP-1双靶点和三靶点。从具体数据看，GLP-1的跨界确实给其他MASH药物带来了压力。如，默沙东的10mg剂量efinopegdutide在用药24周后，肝脏脂肪含量（LFC）相对于基线降幅达72.7%；Altimmune的pemvidutide在2.4mg剂量在24周的LFC相对减少量达到76.4%。而resmetirom在治疗52周后，患者肝脏脂肪水平平均降低51%。efinopegdutide和pemvidutide均是GLP-1R/GCGR双重激动剂，上述结果也充分证明了GLP-1双靶点在MASH的治疗潜力。再看GLP-1R/GIPR/GCGR三靶点retatrutide，24周时，8mg和12mg剂量组的肝脏脂肪相对减少分别达到了81.4%和82.4%。单从LFC的数据看，GLP-1三靶点大于80%的减脂率显示出其优于双靶点及其他MASH靶点药物的治疗结果。但仅有LFC数据优势还不够，GLP-1还需要从FDA建议的临床终点中证明疗效。据FDA 2018年发布的指南推荐，MASH确证性研究的替代终点包括：肝组织纤维化改善≥1且MASH不恶化、MASH消退（MASH resolution）且肝纤维化未恶化。已公布的临床数据中，司美格鲁肽在MASH消退中显示出积极结果，但纤维化改善结果不具备统计学意义。礼来的替尔泊肽（tirzepatide）在2期临床中也达到了MASH消除且纤维化未恶化终点，最高剂量有73.9%患者获益，但尚未公布纤维化改善数据。其他GLP-1的双靶点和三靶点药物还要期待更进一步的临床结果。除了单药GLP-1多靶点的进一步优化，企业也尝试通过联合用药进一步改善疗效。如国内企业中，诚益生物在探索THR-β和GLP-1的联合疗法。众生睿创联合创始人兼总裁陈小新表示，众生睿创将来也会考虑将GLP-1分子与PDE抑制剂ZSP1601做联合治疗。海外企业的GLP-1联合治疗组合中，进展较快的有3个，分别是司美格鲁肽+efruxifermin、司美格鲁肽+firsocostat+cilofexor以及NNC0194-0499/司美格鲁肽复方制剂。其中联合的efruxifermin、NNC0194-0499均是成纤维细胞生长因子21（FGF21）类似物。陈小新解释道，GLP-1、FGF21从代谢角度改善MASH，同时FGF21展现了强大抗肝纤维化能力，GLP-1+FGF21是代谢和纤维化改善的结合。从目前已公布的数据中能看到，FGF21在改善肝脏纤维化中疗效是最优的。Akero公司最新公布的2b期HARMONY研究显示，efruxifermin单药治疗96周后，最高剂量50mg中患者纤维化改善≥1级且MASH不恶化的比例达75%，且纤维化改善≥2级的比例达到36%。且efruxifermin+GLP-1联合治疗已有积极数据公布，2b期研究显示，12周后相对肝脂肪含量平均降幅达65%，而GLP-1单药治疗降幅仅为10%；12周后，联用组有88%的受试者肝脏脂肪含量正常（≤5%），单药组仅有10%。相比司美格鲁肽单药，联合治疗显示出更优的治疗效果。“GLP-1类代谢机制药物能阻止MASH向后期阶段转归。而且GLP-1在减重阶段的广泛使用，就可能预防了MASH的发生，基于GLP-1的多靶点激动剂如GLP-1/FGF21、GLP/GIP、GLP/GCG明显有更好的治疗效果，对其他通路的MASH药物而言，将是降维打击。”陈小新认为。同时陈小新也指出了代谢机制药物暂时无法解决的问题，“MASH进展到F4期（肝硬化阶段）想要逆转肝纤维化非常困难，目前为止还没有药物能够解决，仅FGF21激动剂efruxifermin还有一线希望。”既往也有多项研究在F4期折戟的案例。如，奥贝胆酸的治疗MASH代偿期肝硬化（F4）患者的3期REVERSE研究未达到肝纤维化组织学改善≥1级且NASH没有恶化的主要终点。吉利德的ASK1抑制剂selonsertib在针对MASH F4患者治疗的3期stellar-4临床研究未达主要终点。吉利德开展的另一项cilofexor+firsocostat的2期研究，对F3-F4期的患者，未达到改善纤维化的主要终点。小核酸：挑战终极难关当其他靶点的小分子或抗体遭遇F4阶段挑战时，小核酸或能另辟蹊径提供不一样的治疗思路。今年初，瑞博生物与勃林格殷格翰达成治疗MASH的小核酸疗法合作，总金额超20亿美元。据瑞博生物联席CEO、全球研发总裁甘黎明透露，BI已有针对早期MASH的GCGR/GLP-1R双靶点抑制剂survodutide，而与瑞博生物合作，是希望开发针对晚期MASH及其并发症的小核酸药物。为什么小核酸有治疗晚期MASH的可能性？小核酸药物可以特异性靶向肝细胞内、而小分子和抗体无法突破的精准靶标，甘黎明介绍道，现有其他MASH药物的靶点和机制都是减缓肝脂肪和纤维化进展，没有从遗传因子角度考虑。而小核酸药物是找出表达肝纤维化进展的致病遗传基因，抑制基因异常表达，阻止或逆转肝纤维化，达到实质性治疗目的。目前国内外临床上应用较多、增加MASH风险的遗传因子有HSD17B13、PNPLA3。以PNPLA3为例，多项研究已证明PNPLA3（patatin样磷脂酶域3）的I148M变体是肝硬化的重要风险基因，与肝硬化发病率较高相关。因而靶向PNPLA3基因分型的小核酸药物，能够特异性识别和治疗PNPLA3致病MASH患者。“这就类似于肿瘤中针对性基因突变表达的药物开发，只针对该基因突变如EGFR表达的癌症人群。”甘黎明解释道。例如靶向PNPLA3小核酸疗法，其研究对象就是PNPLA3 148M风险等位基因携带的MASH患者。国内企业中，瑞博生物已开发两款临床前MASH产品RBD1073和RBD5083，其中RBD1073靶向HSD17B13。维亚臻生物已将HSD17B13靶向的siRNA VSA006推进至治疗MASH的2期临床阶段。舶望制药管线中有3款针对MASH的临床前siRNA，分别靶向PNPLA3、HSD17B13和CIDEB。放眼海外，MNC正通过合作的方式不断加码MASH小核酸领域，如Alnylam与Regeneron、Arrowhead与GSK、Ionis与阿斯利康的多笔合作交易。在小核酸治疗MASH赛道中，反义寡核苷酸（ASO）和小分子干扰RNA（siRNA）的临床进展似乎不分上下。目前仅有Ionis的ASO疗法ION224公布了2期结果，治疗51周后，90mg和120mg两个剂量组都达到了MASH组织学改善且纤维化未恶化的主要终点。但相比ASO，甘黎明更看好siRNA在MASH赛道中的地位。他表示，ION224靶向二酰基甘油酰基转移酶2（DGAT2），是通过抑制DGAT2降低肝脏甘油三酯以改善MASH，其治疗机制和适应症人群与GLP-1类似，而且其对早期肝纤维化的潜在影响主要是间接的。ASO现在能做到一月一次的给药周期，而siRNA的治疗周期是至少三个月到半年。“这样对于像MASH这种慢性病，siRNA会显著提高患者依从性。此外，ASO有血小板减少等安全性的疑问，而在siRNA中还未观察到类似风险。”甘黎明说。临床开发失败案例的启示再回头看那些MASH临床开发失败的药物，陈小新表示，部分产品失败是因为它们有效性不够导致风险获益比不足以支持其获批。例如奥贝胆酸，高剂量组的纤维化改善≥1级且MASH不恶化的比例为22.4%，虽具有统计学意义，但结合严重瘙痒、升高低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）等不良反应，最终FDA拒绝了其上市之路。再看另一款PPARα/δ激动剂elafibranor的结果，主要终点MASH改善且肝纤维化无恶化中，安慰剂组数据从2期的11%上升到3期的14.7%，即使给药组有效性达到19.2%，但异常安慰剂效应使临床结果不具备统计学意义，最终试验失败。从奥贝胆酸和elafibranor失败可总结出resmetirom能成功获批的原因。resmetirom的两个关键替代终点——纤维化改善≥1级且MASH不恶化、MASH消退而且未出现肝纤维化恶化都达到统计学意义改善，且还有降低心血管风险潜力，LDL-C相比安慰剂组显著下降。所以即便药物在纤维化改善≥1级且MASH不恶化的主要终点比例只达到26%，有效性相比奥贝胆酸仅高出一点。“从风险获益比角度考量，resmetirom的临床结果足以支持其获批上市，”陈小新解释道，“我们分析了所有MASH成功或失败临床试验，在F2-F3患者人群中，在MASH消退这个终点上，安慰剂组应答率基本在11%左右，如果某个药物的应答率能够达到40%以上，3期临床结果大概率能够做出统计学意义的差异。”而resmetirom的获批只是起点，未来还有更多疗效超过resmetirom的药物相继出现。编辑 | 姚嘉yao.jia@PharmaDJ.com 总第2115期访问研发客网站可浏览更多文章www.PharmaDJ.com