WuXi AppTec (Shanghai) Co. Ltd.

今日（8月29日），中国国家药监局（NMPA）刚刚宣布批准两款1类创新药的上市申请，分别为勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）申报的HER2酪氨酸激酶抑制剂艾替尼片、恒瑞医药申报的EZH2抑制剂泽美妥司他片。 勃林格殷格翰：宗艾替尼片 作用机制：HER2酪氨酸激酶抑制剂 适应症：非小细胞肺癌 NMPA宣布通过优先审评审批程序附条件批准勃林格殷格翰申报的1类创新药宗艾替尼片，该药单药适用于治疗存在HER2（ERBB2）激活突变且既往接受过至少一种系统治疗的不可切除的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。 公开资料显示，宗艾替尼片（zongertinib）是一款口服、不可逆HER2酪氨酸激酶抑制剂。由于该药物不与野生型EGFR结合，因而其相关毒性较低。该产品已经于今年8月9日获美国FDA加速批准上市，专门用于治疗经FDA批准检测证实肿瘤存在HER2酪氨酸激酶结构域（TKD）激活突变、且既往接受过全身治疗的不可切除或转移性非鳞状非小细胞肺癌的成年患者。 该药的疗效在Beamion LUNG-1研究中得到评估。这是一项开放标签、多中心、多队列临床试验，纳入了不可切除或转移性、带有HER2 TKD突变、且已接受过全身治疗的非鳞状NSCLC患者。主要疗效终点为盲法独立中心依据RECIST v1.1评估的客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR）。 在71例既往接受过含铂化疗、但未接受过HER2靶向酪氨酸激酶抑制剂或抗体偶联药物（ADC）治疗的患者中，ORR为75%，其中58%的患者DOR≥6个月。在34例既往接受过含铂化疗及HER2靶向ADC治疗的患者中，ORR为44%，其中27%的患者DOR≥6个月。 此前在2024年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO Asia）上公布的结果显示，截至2024年8月29日，zongertinib的疾病控制率（DCR）达到93%，其中，获得缓解的患者中55%仍在接受治疗。 在2024年世界肺癌大会上发表的数据还显示，zongertinib具有初步的脑活性。根据盲法独立中央审评的评估，33%（120 mg，n=27）和40%（240 mg，n=25）的无症状脑转移患者达成确认的客观缓解，疾病控制率分别为74%和92%。NSCLC经常转移至中枢神经系统，与患者的不良预后和生活质量相关。在确诊时具有HER2突变的NSCLC患者中，多达30%的患者出现脑转移。 值得一提的是，中国生物制药于2024年4月通过合作与勃林格殷格翰共同在中国大陆地区研发和商业化多款肿瘤药物管线，包括这款zongertinib。 恒瑞医药：泽美妥司他片 作用机制：口服EZH2抑制剂 适应症：外周T细胞淋巴瘤 NMPA宣布通过优先审评审批程序附条件批准恒瑞医药申报的1类创新药泽美妥司他片上市，该药品适用于既往接受过至少1线系统性治疗的复发或难治外周T细胞淋巴瘤成人患者。 公开资料显示，这是恒瑞医药研发的新型、选择性口服EZH2抑制剂SHR2554，对野生型和突变型EZH2均表现出强抑制性。Zeste基因增强子同源物2 (EZH2) 是多梳抑制复合物2的催化亚基，作为组蛋白甲基转移酶发挥作用。EZH2可催化组蛋白3赖氨酸27(H3K27me3) 的三甲基化，导致与细胞周期阻滞和分化相关的靶基因转录抑制或沉默。EZH2功能失调与多种癌症包括淋巴瘤和实体瘤相关，EZH2过表达在B细胞和T细胞淋巴瘤的许多亚型以及经典型霍奇金淋巴瘤中均有报道，因此EZH2也是淋巴瘤的表观遗传学潜在治疗靶点。 今年6月，一项旨在评估SHR2554在复发/难治性外周T细胞淋巴瘤中疗效和安全性的关键临床研究结果入选EHA年会口头汇报环节。研究共纳入67例患者接受SHR2554治疗，包括37例血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤(AITL)，14例外周T细胞淋巴瘤-非特指型(PTCL-NOS)，7例间变性淋巴瘤激酶阴性的间变性大细胞淋巴瘤(ALCL，ALK-)，4例结外NK/T淋巴细胞淋巴瘤鼻型(ENKTL-NT)，2例ALCL-ALK阳性(ALCL，ALK+)，1例单形性嗜上皮性肠道T细胞淋巴瘤(MEITL)，2例其他亚型。既往中位治疗线数为2(范围，1-9)。所有患者既往均接受过化疗方案；此外，所有患者均接受过西达本胺或维布妥昔单抗治疗。 截至2024年12月20日，中位随访时间15.2个月，22例(32.8%)患者达到完全缓解，21例(31.3%)达到部分缓解，IRC评估的ORR为64.2%。在所有亚型中均观察到获益(ORR：AITL，70.3%[26/37]；PTCL-NOS，57.1%[8/14]；ENKTL-NT，50.0%[2/4]；ALCL，ALK-，42.9%[3/7]；ALCL，ALK+，50.0%[1/2]；MEITL，100%[1/1]；其他，100%[2/2])。在出现缓解的患者中，51.2%的患者目前仍在缓解中，估计的中位DoR为18.7个月。中位PFS为10.0个月，中位OS尚未达到。安全性整体可控。 研究人员认为，本研究达到主要终点，SHR2554在R/R PTCL患者中表现出令人瞩目的有效性且安全性可控。 参考资料：[1]中国国家药监局官网. From  https://www.nmpa.gov.cn/zhuanti/cxylqx/index.html [2]2025 EHA口头 | 恒瑞创新药EZH2抑制剂SHR2554在复发/难治性外周T细胞淋巴瘤中的关键研究结果公布.From https://mp.weixin.qq.com/s/b8ySHApy8lUmUQFf7BZoeg 免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

2025年8月29日，德昇济医药（D3 Bio）今日宣布，美国FDA已授予其新一代KRAS G12C抑制剂D3S-001突破性疗法认定，用于治疗既往接受过化疗和免疫治疗、但未接受过KRAS G12C抑制剂治疗的KRAS G12C突变局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。此外，D3S-001还获得FDA授予孤儿药资格，用于治疗KRAS G12C突变局部晚期或转移性结直肠癌（CRC）。 突破性疗法认定与孤儿药认定基于一项正在开展的1/2期研究（NCT05410145）的临床数据，该研究旨在评估D3S-001在携带KRAS G12C突变的晚期实体瘤患者中的疗效与安全性。临床试验结果显示，基于实体瘤疗效评价标准（RECIST），D3S-001展现出显著且持久的抗肿瘤疗效，并具有良好的安全性和耐受性。 D3 Bio董事长、创始人兼首席执行官陈之键博士表示： “我们非常高兴D3S-001获得FDA的突破性疗法和孤儿药资格双重认定，这彰显了D3S-001在解决KRAS G12C突变癌症患者重大未满足医疗需求的潜力。这标志着D3S-001作为新一代KRAS G12C抑制剂的创新特性获得了认可。我们期待在监管部门的支持与协作下，将这一创新疗法早日带给患者。” KRAS突变是人类癌症中最常见的致癌驱动基因之一，约25%至30%的肿瘤中存在该突变。其中，KRAS G12C突变约占非小细胞肺癌的12%，在结直肠癌中占比约为3%至4%。携带KRAS G12C突变的癌症患者通常疾病更具侵袭性，对免疫治疗和/或化疗等标准治疗方案反应有限。 D3S-001是一种新一代KRAS G12C抑制剂，具有快速且完全抑制KRAS G12C靶点的能力。D3S-001能够强效、选择性地与RAS G12C变异体的RAS（失活态）共价结合，从而功能性地阻断G12C突变蛋白在RAS（失活态）与RAS（激活态）之间的核苷酸循环。临床前研究显示，D3S-001具有高共价结合效能，在临床相关剂量下可完全抑制KRAS G12C靶点，并具备中枢神经系统（CNS）渗透特性。 D3S-001目前正在开展一项全球2期临床试验，评估其作为单药及联合治疗方案用于携带KRAS G12C突变的晚期实体瘤患者，包括非小细胞肺癌、结直肠癌和其他肿瘤类型。关键发表文献： 《D3S-001, a KRAS G12C Inhibitor with Rapid Target Engagement Kinetics, Overcomes Nucleotide Cycling, and Demonstrates Robust Preclinical and Clinical Activities》，Cancer Discov. (2024)14(9):1675–1698 《D3S-001 in advanced solid tumors with KRASG12C mutations: a phase 1 trial》，Nat Med. 2025 Aug;31(8):2768–2777 D3 Bio是一家全球性生物技术公司，专注于肿瘤与免疫领域新药的发现、开发和注册。公司依托独有的临床洞察力与生物标志物策略，通过其药物发现和开发平台，研发具有临床意义的创新疗法，满足患者的迫切需求。 参考资料：[1]D3 Bio新闻稿免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

编者按：2025年，药明康德迎来创立25周年的重要里程碑。值此契机，我们向所有与我们共同书写产业变革篇章的科学家、医药人和投资者致以衷心感谢与诚挚敬意，也特别推出“致敬时代”系列，回顾全球同仁如何借助科学与合作的力量，不断拓展治疗边界、改善患者命运。 四分之一个世纪的坚守，只为加速每一款新药的诞生。下一个25年，我们将继续心怀感恩与敬畏，依托独特的CRDMO模式，与全球伙伴携手同行，共赴健康未来。 揭开被“诅咒”的真相 数个世纪以前，在欧洲的部分地区流传着这样一个说法：“当亲吻婴儿额头能尝到咸味时，那么他就受到了诅咒，很快就会死去。”在当时，这种诅咒之说具有很强的信服力，因为婴儿除了咸咸的皮肤，还会持续咳嗽，体重难以增长并最终死亡。 直到20世纪，诅咒之说才迎来了全新的科学解释。1938年，美国病理学家多萝西·安德森（Dorothy Andersen）博士在解剖营养不良儿童尸体的过程中观察到，一些患儿存在胰管扩张呈囊状和广泛纤维化现象。她将此描述为“胰腺囊性纤维化”，这也是囊性纤维化（cystic fibrosis，CF）一词首次出现在科学界的视野中。 1949年，儿科病理学家保罗·迪桑特·阿格涅斯（Paul di Sant’Agnese）博士注意到，囊性纤维化患者汗液中的盐分明显比正常人的更高。基于这一发现，阿格涅斯医生发明了用汗液诊断囊性纤维化的新方法。进入20世纪80年代，在加州大学圣地亚哥分校担任研究员的保罗·昆顿（Paul Quinton）教授揭开了“咸吻”的来源。他发现，囊性纤维化患者汗腺上皮细胞的氯离子通道存在异常，不仅影响汗液中的氯离子重吸收、导致了“咸吻”，还会破坏器官细胞的盐分与水分平衡，造成黏液聚集。 图片来源：123RF 随着基因层面研究的发展，氯离子通道失常的深层原因也有了答案。1989年，徐立之教授、弗朗西斯·柯林斯（Francis Collins）教授、杰克·赖尔登（Jack Riordan）教授组成的联合团队找到并命名了真正影响囊性纤维化发生的基因——囊性纤维化跨膜转导调节因子（CFTR）。 研究显示，CFTR基因编码的蛋白质能在上皮细胞表面形成离子通道。该通道通过调控氯离子和碳酸氢根离子的跨膜转运，维持黏液中的盐水平衡。当CFTR基因突变，黏液会异常黏稠，从而阻塞气道和导管。这些科学家还发现，囊性纤维化最常见的CFTR F508del突变，仅仅因为一个苯丙氨酸的缺失就使得CFTR蛋白无法正确折叠，难以抵达细胞表面。即使有极少蛋白到达细胞膜，也处于失效状态，无法正常控制跨膜通道。 近25载求索，重塑生命篇章 CFTR基因的发现彻底改变了囊性纤维化的治疗格局。科学家第一次可以试图从根源修复缺陷，而不是简单地应对症状。最初，囊性纤维化基金会与生物技术公司Aurora Biosciences进行了合作，寻找可能改善缺陷CFTR蛋白功能的化合物。2001年，Vertex Pharmaceuticals收购了该公司，并继续推进囊性纤维化的研究。 那一年，33岁的弗雷德里克·范古尔（Fredrick Van Goor）博士在Vertex Pharmaceuticals开始了全新征程，他的上级提出了一个问题：“你知道导致囊性纤维化的遗传因素吗？就是那个致命的肺部疾病。” 范古尔博士当时并不了解这种疾病，因此回答：“不知道。”然而，后续的交谈让他心里产生了一个大胆的想法，他想要给这种疾病找到治愈方法。他告诉自己，“我可以回答‘我知道’，之后我会把有关它的问题弄清楚。” 在此后的20多年里，他一直在履行着自己的承诺。范古尔博士成为了Vertex Pharmaceuticals囊性纤维化研究项目的核心成员。为了更好地破解这一疾病，他经常奔走在实验室与医院间，收集数据的同时与患者进行交谈。在数百次的谈话中，他对一名患者的回答记忆犹新，当时这名患者将自己描述身处在一艘沉没的轮船上，而救生艇都已经离开。范古尔博士要做的，就是重新为他们打造一艘拯救生命的“救生艇”。 范古尔博士和合作者提出了两种治疗分子思路：一种是发挥校正剂（corrector）的效果，引导突变蛋白前往细胞膜；另一种则是增效剂（potentiator），可以帮助蛋白到达位置后稳定发挥作用。 接下来，研究团队筛选出一个靶向CFTR蛋白上G551D突变位点的分子VX-770。该位点突变时，CFTR蛋白作为离子通道的打开速度会变慢，而VX-770可以作为增效剂帮助打开跨膜通道。在临床试验中，VX-770可以减少患者呼吸道感染的发作次数，并改善呼吸功能。2012年, FDA批准了首个针对囊性纤维化病因研发的药物ivacaftor（商品名Kalydeco，即VX-770）上市，用于治疗携带G551D突变的囊性纤维化患者。 《新英格兰医学杂志》的一篇社论文章将ivacaftor描述为囊性纤维化领域的重要里程碑。尽管携带G551D突变的患者比例不大，但这一突破性结果证明了范古尔博士思路的正确性，囊性纤维化不再是一种无从下手的疾病。 图片来源：123RF 有了Kalydeco的成功案例，研究团队开始尝试攻克更常见的F508del突变。F508del突变的难度在于，除了增效剂，研究团队还需要设计一种校正剂，帮助CFTR蛋白前往细胞膜。为此，他们研发了一种新药lumacaftor。Lumacaftor搭配ivacaftor使用时，可同时解决F508del突变的两种问题。2015年7月，囊性纤维化的第一种联合疗法Orkambi（ivacaftor/lumacaftor）获FDA批准上市，用于治疗6岁及以上拥有两个F508del突变拷贝的囊性纤维化患者。2018年2月，另一种校正剂tezacaftor与ivacaftor组合的药物Symdeko获得FDA批准，用于治疗12岁以上携带两个F508del突变拷贝的囊性纤维化患者。 Orkambi与Symdeko的诞生不是终点，范古尔博士团队在tezacaftor基础上增加了第二种校正剂elexacaftor，三种药物分子组合而成的Trikafta（elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor）诞生了。两种校正剂作用于CFTR蛋白的不同部分，产生协同效应。相比于早期获批的药物，这种组合能够惠及仅携带一个F508del突变的患者。FDA于2019年10月批准Trikafta用于治疗12岁以上至少携带一个F508del突变的囊性纤维化患者。 Trikafta的成功也让组合治疗的思路在囊性纤维化领域得到进一步发展。2024年底，囊性纤维化患者又迎来了一个好消息，Vertex Pharmaceuticals的新一代CFTR调节剂组合——Alyftrek（deutivacaftor/tezacaftor/vanzacaftor）获FDA批准上市，用于治疗6岁及以上、携带至少一个F508del突变或其他对这款新药有应答的CFTR基因突变的囊性纤维化患者。 20多年的坚持为众多囊性纤维化患者带来了治愈希望。因开发出了用于治疗囊性纤维化的革命性药物，范古尔博士与Vertex Pharmaceuticals的另外两名科学家保罗·内古列斯库（Paul Negulescu）博士、萨宾·哈迪达（Sabine Hadida）博士获得了2024年生命科学突破奖（Breakthrough Prize in Life Sciences）。 CRDMO平台赋能新疗法研发 这些药物的出现显著提升了囊性纤维化患者的生活质量，他们不再依赖其他耗时的治疗方法，并摆脱了呼吸道感染的威胁，得以更加自由地呼吸。从研发之初到药物诞生，长达20多年的探索与创新彻底变革了囊性纤维化的治疗格局。 如今，囊性纤维化的药物研发呈现百花齐放的态势。一些团队正尝试借助mRNA疗法进一步帮助尚未受益的囊性纤维化患者。例如，ReCode Therapeutics公司的吸入式mRNA疗法通过脂质纳米颗粒（LNP）载体将疗法递送到肺部正确位置，表达功能性CFTR蛋白以治疗囊性纤维化。这款RCT2100疗法于今年3月获得FDA授予治疗囊性纤维化的孤儿药资格，已经进入临床开发阶段。此外，Arcturus Therapeutics公司开发的吸入式mRNA疗法ARCT-032已进入2期临床试验阶段，该疗法利用Arcturus的LUNAR脂质介导雾化平台递送CFTR mRNA抵达肺部，旨在表达功能性CFTR蛋白并减轻导致进行性肺部疾病的下游影响。 与此同时，多种其他疗法也蕴育了治疗囊性纤维化的潜力，相关临床研究正在进行。在反义寡核苷酸（ASO）疗法领域，SpliSense公司在研的ASO疗法SPL84旨在治疗CFTR基因中携带特定剪接突变的患者，目前2期临床试验正在开展。4D Molecular Therapeutics公司的候选基因疗法4D-710通过腺相关病毒载体A101，以气溶胶形式将疗法递送至肺部从而恢复CFTR表达，目前4D-710处于1/2期临床试验阶段，此前公布的中期数据展现出积极结果。此外，一些噬菌体疗法正在尝试治疗囊性纤维化患者的慢性肺铜绿假单胞菌感染。 药明康德在成立至今的25年里，见证了重磅囊性纤维化疗法的诞生与发展，也携手全球合作伙伴，在这一领域贡献自己的力量。作为创新的赋能者，药明康德长期以来也在为此类疾病新疗法的开发提供各种服务，通过一体化、端到端的CRDMO业务模式，从早期药物发现和研究（R）、开发（D）到生产（M）都能为合作伙伴提供支持，助力更多突破性疗法造福病患。根据公开信息，在过去3年中，药明康德纤维化药物开发一体化平台助力全球合作伙伴向美国FDA/中国NMPA提交了超过40个纤维化药物相关的IND申请；药明康德测试业务平台的药性评价部也能为包括CFTR蛋白调节剂在内的各类药物的体内、体外药物代谢与药代动力学（DMPK）研究提供支持。 与过去相比，囊性纤维化患者的生存状况如今得到了空前的改善，但这场抗争还没有结束，面对无法从已有疗法中受益的囊性纤维化患者，能做的还有很多。曾担任囊性纤维化基金会主席普雷斯顿·坎贝尔（Preston Campbell）博士对未来有着乐观的期待：“让我们永远心怀梦想，梦想我们的抗争之路终有尽头。直到有一天，我们可以说，我曾经是一名囊性纤维化患者。” 参考资料： [1] Life-Changing Cystic Fibrosis Treatment Wins $3-Million Breakthrough Prize. Retrieved August 21, 2025 from https://www.scientificamerican.com/article/life-changing-cystic-fibrosis-treatment-wins-3-million-breakthrough-prize/ [2] Cystic fibrosis drugs target the malformed proteins at the root of the disease. Retrieved August 21, 2025 from https://www.nature.com/articles/d41586-020-02106-w [3] FDA Approves TRIKAFTA (elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor and ivacaftor) to Treat the Underlying Cause of Cystic Fibrosis in People Ages 12 and Older Who Have at Least One F508del Mutation. Retrieved August 21, 2025 from https://www.businesswire.com/news/home/20191021005792/en [4] FDA approves new breakthrough therapy for cystic fibrosis. Retrieved August 21, 2025 from https://www.prnewswire.com/news-releases/fda-approves-new-breakthrough-therapy-for-cystic-fibrosis-300942263.html [5] Ratjen, F., Bell, S., Rowe, S. et al. Cystic fibrosis. Nat Rev Dis Primers 1, 15010 (2015). https://doi.org/10.1038/nrdp.2015.10 [6] ReCode Therapeutics Receives U.S. FDA Orphan Drug Designation for RCT2100 for the Treatment of Cystic Fibrosis. Retrieved August 21, 2025 from https://recodetx.com/recode-therapeutics-receives-u-s-fda-orphan-drug-designation-for-rct2100-for-the-treatment-of-cystic-fibrosis/ [7] Arcturus Therapeutics Announces Initiation of Dosing in Phase 2 Multiple Ascending Dose Studies for Cystic Fibrosis (CF) and Ornithine Transcarbamylase (OTC) Deficiency. Retrieved August 21, 2025 from https://ir.arcturusrx.com/news-releases/news-release-details/arcturus-therapeutics-announces-initiation-dosing-phase-2 [8] 4DMT Announces Update on Regulatory Interactions and Development Path for 4D-710 for Treatment of Cystic Fibrosis. Retrieved August 21, 2025 from https://ir.4dmoleculartherapeutics.com/news-releases/news-release-details/4dmt-announces-update-regulatory-interactions-and-development [9] A Drug Of Your Own. Retrieved August 21, 2025 from https://www.forbes.com/forbes/2011/0808/features-biotech-fred-van-goor-medicines-drug-your-own.html [10] Welsh MJ. Targeting the basic defect in cystic fibrosis. N Engl J Med. 2010 Nov 18;363(21):2056-7. doi: 10.1056/NEJMe1010123 免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 版权说明：欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。 分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新