Enfuvirtide

人类健康状态与生命长短，与三个方面相关即：（I）遗传因素，（II）生活方式（饮食；运动、作息；情绪），（III）病原感染，而病原感染中病毒感染又成为最重要和严重、系统性外源因素，病毒感染导致的免疫衰老，自身免疫，急性和慢性炎症及组织器官病理，不仅仅是短期影响，部分甚至是终生性影响。这三个方面是生命几乎所有问题的基础。 在临床工作中，各类病毒感染非常普遍，常见。如果病毒载量高，打击人体免疫免疫时，感染加重并产生一系列病理后果。应对不当时（绝多数难以专业应对），造成感染持续，免疫击垮，进一步混合感染，甚至危及生命。 女性备孕，以及病毒感染加重黄体功能不足，加重子宫内膜异位症和腺肌症、子宫肌瘤等病理，诱导凝血免疫炎症，高凝及纤溶，APS指标阳性，以及器官间质炎症，纤维化进展等。病毒感染可以透过胎盘屏障，影响滋养细胞侵入，导致早孕失败及妊娠期病理等。 以分子生物学为基础，病毒基因组学，感染入侵方式，复制机制等，导致各种不同病理生理后果。 病毒感染导致全世界死亡人数众多，因为不同病毒类型、不同年份的数据差异很大。以下是基于AI（元宝）网络的近年数据分析：全球病毒感染人数新冠病毒疫情 截至2024年10月27日，世界卫生组织统计全球共有7.77亿例COVID-19确诊病例，其中707万例确诊死亡病例。世界卫生组织估计，如果包括因新冠病毒感染导致的直接或间接等死亡在内，全球死亡总数可能是各国官方统计的2-3倍，也就是在1000-1500万人之间。其他主要传染病 登革热：2024年成为创纪录年份，美洲累计病例达1270万例，约占全球1400万例病例的90%。 猴痘：2024年截至12月初，20个国家已出现近6万例确诊和疑似病例，并有60人死亡。 艾滋病：2024年全球有4080万艾滋病病毒感染者，130万人新感染艾滋病病毒，63万人死于艾滋病相关疾病。国内HIV的感染人数在学生，中老年人群的感染率不断上升。全球病毒及其他疫情致死人数历史重大疫情对比 根据历史数据，人类历史上最致命的病毒疫情包括： 黑死病（1347-1351年）：约2亿人死亡。 天花（1520年）：约5600万人死亡。 西班牙流感（1918-1919年）：4000-5000万人死亡。 艾滋病（1981年至今）：2500-3500万人死亡。当前主要病毒致死情况 新冠病毒：2020-2021年期间，全球因疫情直接或间接导致的死亡人数接近1500万。目前新冠呈长期流行与共存形式。 艾滋病：自流行开始以来，累计已有4410万人死于艾滋病相关疾病。 结核病：2020年仍有128万人死于结核病。目前结核病国内有所抬头。地区分布特点新冠病毒疫情地区分布 亚洲：死亡85.2万人，感染5477万。 欧洲：死亡133.8万人，感染6973万。 北美洲：死亡74.2万人，感染4611万。 南美洲：死亡150.3万人，感染4535万。 非洲：死亡21.3万人，感染837万。艾滋病疫情地区特点 撒哈拉以南非洲地区，妇女和女童占所有新发感染的63%，每周有4000名15-24岁的青春期少女和年轻妇女感染艾滋病病毒。防控进展与挑战 全球在传染病防控方面取得了显著成就，如成功消灭天花，正在向消灭脊髓灰质炎的目标努力。然而，新发和再发传染病不断涌现，气候变化、人口流动等因素增加了防控难度。 相关这些数据会随时间变化，且不同统计机构的数据可能存在差异。建议关注世界卫生组织等权威机构的最新报告获取实时信息。 （一）婴幼儿和儿童 5岁以下儿童是流感等病毒易感人群。我们常看到一些宣传误区，如没有药物治疗，自限性，这样不断宣传，另一方面感染第一波打垮免疫，第二波混合感染如衣、支原体，或其他细菌感染，多数病例感染进展或加重时，混合感染，导致后续大量用药，如不断退热药，抗生素，激素，雾化吸入，肠道菌群失调，免疫力下降，病情迁延。 在疾病流行季反复上感，免疫力弱，感染发热反复。不仅影响身体和发育，同时产生巨大医疗费用，婴幼儿病毒感染非常常见，第一时间用药可以减少用药90%以上。临床许多抗生素反复使用，输液等，以及雾化等，这样婴幼儿和儿童后续疾病不断，免疫力下降，过敏现象，成为一个长期过程，直到青春期。父母带孩子中最重要的痛苦源于这些病毒感染性发热，上呼吸道感染，肺炎，免疫力下降，胃肠功能紊乱及肠道菌群失调，吸收差，发育迟缓，维生素微量元素缺乏，钙铁锌缺乏等等。 临床误区主要是，不断反复、过度用退热药（意义有限），肝肾损伤，影响免疫，胃肠功能紊乱，肠道菌群失调等。 病毒感染后，我们建议最大限度明确病毒属性，根据病毒分子生物学特征，病毒感染和复制特性与进展，熟悉了解各类抗病毒药物的药理机制，根据抗病毒机制，基于安全，选择要机理上符合的抗病毒药。并不能说没有药物可用。如呼吸道合胞病毒（RSV），手足口病等。 呼吸道合胞病毒（RSV）是一种常见的呼吸道病毒，属于副黏液病毒科肺炎病毒属的RNA病毒。该病毒因在组织细胞培养中能导致细胞融合病变而得名，是引起婴幼儿下呼吸道感染的重要病原体。 呼吸道合胞病毒（RSV）呈球形或丝状（如上图），外面有一层包膜，包膜上嵌有两个重要的糖蛋白——融合蛋白F和黏附蛋白G，这两个蛋白帮助病毒感染人体呼吸道。病毒基因组全长约15.2kb，编码11个蛋白质，其中黏附蛋白G和融合蛋白F是病毒重要的抗原蛋白，是刺激机体产生中和抗体的主要病毒抗原。 传播方式 飞沫传播：感染者咳嗽、打喷嚏时，病毒通过飞沫播散到空气中，被他人吸入。 接触传播：病毒附着在物品表面（如玩具、门把手、衣物等），手部接触后触摸口鼻或眼睛而感染。 流行季节 RSV在全球范围内广泛传播，具有明显的季节性特点： 北方地区：主要在冬春季进入高发期。 南方地区：冬季或潮湿雨季是感染高峰期 热带地区：通常在雨季感染率较高。 临床表现与症状 潜伏期：感染后潜伏期通常为2-8天，临床表现以呼吸道感染症状为主。 不同人群症状表现 婴幼儿（2岁以下）：初期症状包括发热、鼻塞、流涕等，持续2-4天，后续可能出现咳嗽、喘息、呼吸急促等症状，严重者可发展为毛细支气管炎或肺炎。 大龄儿童（2岁以上）：多数表现为上呼吸道感染，如鼻塞、流涕、咳嗽、声音嘶哑等，部分可能有发热。 成人：多表现为普通感冒症状，如鼻塞、流涕、咳嗽等，症状通常较轻。 重症表现：严重病例可能出现呼吸急促、呼吸困难、喂养困难、精神萎靡等症状，甚至发展为呼吸衰竭，需要及时就医。 高危人群 婴幼儿是RSV感染的高危人群，特别是：2岁以下儿童，尤其是6个月以下的婴儿；早产儿、低出生体重儿；患有先天性心脏病、肺发育不良等基础疾病的儿童；免疫功能低下者；老年人和免疫功能低下人群也容易感染RSV，并可能出现严重并发症。 RSV相关治疗药物 瑞德西韦是一种核苷类似物，通过抑制病毒RNA依赖性RNA聚合酶（RdRp）的活性来发挥抗病毒作用。药物进入体内后转化为活性代谢物，能够模拟天然核苷酸掺入新生RNA链，导致病毒RNA聚合酶提前终止转录过程，从而阻断病毒复制。 齐瑞索韦：是一种中国自主研发的创新药物，是全球首个成功完成Ⅲ期临床试验并获得积极结果的靶向RSV的特效抗病毒药物。该药物通过与病毒的F蛋白结合阻止病毒侵入人体细胞，也可阻断病毒通过细胞与细胞间的融合。2025年7月，齐瑞索韦被世界卫生组织正式列入治疗呼吸道合胞病毒儿童药物优化优先清单。 其他抗病毒药物 干扰素α：具有免疫调节和抗病毒作用，雾化吸入可改善下呼吸道症状，需监测发热等副作用 阿昔洛韦、更昔洛韦、奥司他韦：这些药物主要用于重症病毒性肺炎的治疗，但疗效不如利巴韦林等特异性抗病毒药 预防性单克隆抗体 帕利珠单抗 帕利珠单抗是一种人源化单克隆抗体，靶向RSV融合蛋白的抗原表位II，自1998年获批上市以来，已成为高危婴儿的"金标准守护者"。该药物主要用于预防特定高风险婴儿的严重RSV感染，流行季需要每月注射一次，可降低RSV住院风险40-80%。 尼塞韦单抗 尼塞韦单抗是一种长效单克隆抗体，靶向RSV融合蛋白抗体中和效力最高的Ø表位，2023年获批上市。与帕利珠单抗相比，尼塞韦单抗具有革命性优势：单剂注射即可覆盖整个RSV流行季，保护效果能持续长达1年。研究显示，尼塞韦单抗产生的中和抗体水平比帕利珠单抗高出约10倍，且保护效果更持久 利巴韦林 是目前治疗RSV感染的主要抗病毒药物，是一种广谱抗病毒药物，能够在一定程度上抑制呼吸道合胞病毒生长繁殖。利巴韦林通过干扰病毒RNA合成发挥作用，适用于中重度RSV感染，特别是婴幼儿严重RSV感染的气雾剂治疗。该药物可通过雾化吸入、口服或静脉注射给药，但使用时需密切监测血常规等指标，可能出现贫血等不良反应。孕妇严重致畸。 其他相关症状，可以对症用药，补水，改善胃肠和多种维生素微量元素等。 所有抗病毒药物必须在医生指导下使用，不能自行服用或随意调整剂量。瑞德西韦和利巴韦林对孕妇具有较高的致畸性风险，孕妇禁用。对于免疫功能低下或有基础疾病的患者，治疗需个体化评估。 手足口病 手足口病是一种由多种肠道病毒引起的急性传染病，主要影响婴幼儿和儿童，特别是5岁以下的儿童。该病以手、足、口腔等部位出现皮疹或疱疹为主要特征，可伴有发热等症状。 手足口病主要由肠道病毒引起，最常见的病原体包括柯萨奇病毒A16型和肠道病毒71型。其他肠道病毒如柯萨奇病毒A组4-7、9、10型和B组1-3、5型，以及埃可病毒等也可引起该病。 （二）成人，青壮年 流感在每年均导致世界范围内一些死亡病例。或个别因大量用药如解热镇痛药肝衰竭死亡。或一些迅速进展感染严重引起呼吸衰竭死亡。 还看到呼吸道病毒感染后发生间质性肺炎较多病例。 许多人一般是：感冒一周，咳嗽一个月，恢复三个月。有些连续感冒，免疫力下降，过敏现象。胃肠道功能紊乱，肠道菌群失调等导致身体素质全面下降。呼吸道病毒感染等，已成为许多疾病和病理因素的诱因。 图 1. 免疫衰老的关键概念和特征。（图片引自：（337-3）免疫衰老与巨细胞病毒：在衰老、健康与疾病背景下探究其关联） （三）女性 HPV感染 HPV（人乳头瘤病毒，Human Papillomavirus），乳多空病毒科的球形DNA病毒，具有高度宿主特异性，主要感染人体特异部位的皮肤、黏膜复层鳞状上皮。 HPV病毒分型：HPV病毒家族包含100余种基因亚型，根据致病风险可分为： 高危型HPV：如HPV16、18型，与宫颈癌、肛门癌等恶性肿瘤密切相关，持续感染是导致宫颈细胞癌变的核心因素。 低危型HPV：如HPV6、11型，主要引发生殖器疣、皮肤疣等良性病变。 传播途径，HPV主要通过以下途径传播： （1）性接触传播：是最主要的传播方式，包括直接性接触和间接性接触 （2）接触传播：皮肤、黏膜直接接触感染者病变部位，或间接接触被污染物品. （3）母婴传播：分娩时新生儿通过产道感染 （4）医源性传播：医疗操作防护不当导致的传播。 感染症状 无症状感染：约80%-90%的HPV感染可通过自身免疫系统在8-10个月内清除，多数患者无明显症状。 低危型HPV感染症状 寻常疣：手部、足部等部位出现灰褐色丘疹，表面粗糙。 扁平疣：面部、手背等处出现米粒至黄豆大小的扁平隆起性丘疹。 尖锐湿疣：生殖器及肛门周围出现淡红色小丘疹，逐渐增大呈乳头状、菜花状。 高危型HPV感染症状 宫颈上皮内瘤变：通常无明显症状，偶有接触性出血。 宫颈癌：早期无症状，随病情发展出现阴道不规则出血、接触性出血、阴道分泌物异常等。 预防措施：疫苗接种。 安全性行为：使用安全套可降低感染风险；减少性伴侣数量；避免高危性行为；增强免疫力；均衡饮食，多摄入富含维生素的食物；规律作息，避免熬夜；适量运动，保持良好生活习惯。 定期筛查：有性生活的女性应定期进行宫颈癌筛查，包括宫颈涂片检查和HPV+TCT双相检测，以便早期发现和治疗异常病变。 抗病毒药物根据作用机制主要分为以下几类： （1）穿入和脱壳抑制剂 代表药物：金刚烷胺、金刚乙胺、恩夫韦地、马拉韦罗。 作用机制：抑制病毒颗粒进入宿主细胞内部，阻断病毒脱壳和转移，从而抑制病毒早期复制阶段。 （2）DNA多聚酶抑制剂 代表药物：阿昔洛韦、更昔洛韦、伐昔洛韦、泛昔洛韦、膦甲酸钠。 作用机制：抑制病毒DNA聚合酶，阻断病毒DNA合成，从而抑制病毒复制。 （3）逆转录酶抑制剂 核苷类：拉米夫定、齐多夫定、恩曲他滨、替诺福韦、阿德福韦酯。 非核苷类：依法韦仑、奈韦拉平、地拉韦定。 作用机制：抑制病毒逆转录酶活性，阻止病毒DNA合成。 （4）蛋白酶抑制剂 代表药物：沙奎那韦、利托那韦、英地那韦、奈非地韦、安普那韦。 作用机制：抑制病毒蛋白酶活性，使病毒颗粒无法成熟，只能产生非感染性病毒颗粒。 （5）神经氨酸酶抑制剂 代表药物：奥司他韦、扎那米韦、拉尼米韦、帕拉米韦。 作用机制：与病毒表面神经氨酸酶竞争性结合，抑制其活性，阻止子代病毒从感染细胞中释放。 （6）广谱抗病毒药物 代表药物：利巴韦林、干扰素。 作用机制：利巴韦林抑制磷酸肌苷脱氢酶，干扰三磷酸鸟苷合成；干扰素与细胞内特异性受体结合，影响相关基因，导致抗病毒蛋白合成。 临床应用 流感病毒感染 一线药物：玛巴洛沙韦，奥司他韦、扎那米韦、帕拉米韦。 用药时机：症状出现后48小时内使用效果最佳。 疗程：奥司他韦每日2次，连续5天；扎那米韦每日2次，连续5天。玛巴洛沙韦，参后文。 疱疹病毒感染 单纯疱疹病毒：阿昔洛韦、伐昔洛韦、泛昔洛韦。 水痘-带状疱疹病毒：阿昔洛韦、伐昔洛韦、泛昔洛韦。 巨细胞病毒：更昔洛韦、缬更昔洛韦。 乙型肝炎病毒感染 一线药物：恩替卡韦、替诺福韦、替诺福韦艾拉酚胺。 二线药物：拉米夫定、阿德福韦酯。 联合治疗：核苷类似物与干扰素联合可提高HBsAg消失率。 丙型肝炎病毒感染 直接抗病毒药物：索磷布韦+维帕他韦（吉三代）、格卡瑞韦+哌仑他韦（艾诺全）。 疗程：无肝硬化患者8-12周，肝硬化患者12周。 艾滋病病毒感染 一线方案：多替拉韦+替诺福韦+恩曲他滨/拉米夫定。 二线方案：达芦那韦/利托那韦+替诺福韦+恩曲他滨。 联合用药：高效抗逆转录病毒疗法（HAART）。 新型冠状病毒感染 蛋白酶抑制剂：奈玛特韦/利托那韦（Paxlovid）。 RNA聚合酶抑制剂：莫诺拉韦、阿兹夫定。 中和抗体：安巴韦单抗/罗米司韦单抗。 耐药性机制与防控 耐药性产生机制 靶点突变：病毒基因突变导致药物靶点结构改变，降低药物结合亲和力。 药物泵出增强：病毒上调药物转运体表达，增加药物外排。 代谢酶激活：病毒激活宿主细胞药物代谢酶，加快药物清除。 耐药性防控策略 （1）合理用药：严格遵循用药指南，避免不必要的重复用药和滥用. （2）联合用药：采用多种作用机制不同的药物联合治疗，降低耐药风险 （3）耐药监测：建立耐药性监测系统，及时发现和应对耐药性问题. （4）新药研发：开发新型抗病毒药物，针对耐药株设计新靶点. 用药注意事项 特殊人群用药 儿童：根据体重调整剂量，5岁以下儿童慎用某些药物。 孕妇：部分药物有致畸风险，需权衡利弊后使用。 肝肾功能不全：需调整剂量或选择替代药物。 药物相互作用 奥司他韦：与含高价阳离子的药物需间隔服用。 蛋白酶抑制剂：与多种药物存在相互作用，需调整剂量。 利巴韦林：有较强的致畸作用，孕妇禁用。 不良反应监测 肝功能：定期监测ALT、AST等指标。 肾功能：监测肌酐、尿素氮等指标。 血常规：定期检查白细胞、血小板等指标。 未来发展趋势 新型抗病毒药物研发 泛宿主靶向药物：针对病毒感染宿主细胞过程中的保守靶点。 病毒保守基因组区域靶向药物：靶向病毒基因组中高度保守的序列。 宿主靶向药物：通过靶向宿主细胞关键分子来抑制病毒复制。 技术应用 人工智能辅助药物设计：利用AI技术预测药物活性和耐药性。 单细胞测序技术：精确分析病毒感染细胞中的耐药位点。 蛋白质组学技术：全面分析耐药位点对病毒蛋白的影响。 抗病毒药物的合理使用需要综合考虑病毒类型、患者情况、药物特性和耐药风险，在医生指导下制定个体化治疗方案。随着新技术的应用和新型药物的开发，抗病毒治疗将更加精准和有效。 疱疹病毒，巨细胞病毒感染，TORCHS感染等在妇产妇中常见。相关内容可以参阅： 王若光：孕期非遗传因素的遗传咨询，2025出生缺陷与遗传咨询学习班暨复旦大学遗传咨询攀登论坛第五期 （四）中老年 中老年病毒感染导致的风湿免疫病，结缔组织病或自身免疫疾病，以及间质性肺炎，大动脉炎或静脉炎等。成为慢性炎症，炎症衰老的驱动因素；也是肿瘤，老年痴呆诱因。女性病毒感染也是子宫内膜异位症，腺肌症，甲状腺炎，自身免疫性疾病等加重因素。2025年流感 2024年流感病毒甲型H1N1，2025年是H3N2，1968年就已被首次发现。目前世界范围正在暴发流产。 甲型H3N2主要是引起呼吸道症状为主，如上感症状，高热，鼻塞，剧烈咳嗽。未能及时专业应对时肺炎发生率高。婴幼儿和老年，孕妇，高体重，免疫力弱等人群易感。 玛巴洛沙韦（Baloxavir Marboxil，商品名为 Xofluza1578速福达）：近20年来首个全新机制的抗流感新药，具有单次服用、起效快的特点，处方药，医保乙类。但必须在医生指导下使用，不可自行用药。 机制：玛巴洛沙韦是一种前药，在体内代谢为活性产物巴洛沙韦，通过抑制流感病毒RNA聚合酶的cap-依赖型核酸内切酶活性，干扰病毒mRNA合成，从根源上抑制病毒复制。其半衰期长达99.7小时，因此单次服药后4-5天内都能维持有效药物浓度 适应症：片剂适用于12周岁及以上单纯性甲型和乙型流感患者，包括既往健康的患者以及存在流感并发症高风险的患者。 玛巴洛沙韦干混悬剂：适用于5-12岁以下单纯性甲型和乙型流感患者，包括既往健康的患者以及存在流感并发症高风险的患者。 关键特点：单次服用即可。 服用时机：在症状出现后48小时内单次服用，越早越好。 服用方式：可与或不与食物同服。 用法用量，基于体重的给药方案： 成人及青少年（≥12岁）： 体重40kg至<80kg：推荐单次口服剂量40mg。 体重≥80kg：推荐单次口服剂量80mg。 儿童（5-12岁以下）体重<20kg：推荐单次口服给药2mg/kg。 体重≥20kg至<80kg：推荐单次口服给药40mg。 体重≥80kg：推荐单次口服给药80mg。 常见不良反应（发生率≥1%）： 腹泻、支气管炎、恶心、鼻窦炎、头痛。 上市后报告的不良反应： 全身反应：面部、眼睑或舌头肿胀、发音困难、血管性水肿、速发过敏反应等。 皮肤反应：皮疹、荨麻疹、多形性红斑。 胃肠道反应：呕吐、血性腹泻、黑粪症、结肠炎。 精神症状：谵妄、行为异常、幻觉。 重要注意事项 禁忌症：禁用于已知对本品或任何辅料过敏的患者。 药物相互作用：应避免与乳制品、钙强化饮料、含高价阳离子的泻药、抗酸药或口服补充剂（如钙、铁、镁、硒或锌）同时服用。 特殊人群 孕妇：妊娠期内应避免使用，除非潜在获益大于对胎儿的潜在风险。 哺乳期妇女：尚不清楚是否会分泌至乳汁，应权衡利弊后决定是否使用。 儿童：目前尚无12岁以下中国儿童使用数据。 细菌感染风险：本品仅对流感病毒有效，不能预防或治疗细菌感染。 欢迎大家指正交流。