Xanomeline Tartrate/Trospium Chloride

当地时间2025年7月28日，中枢神经系统疾病治疗方法开发商MapLight Therapeutics宣布完成3.725亿美元的超额认购D轮融资。由高盛另类投资公司的生命科学公司和Forbion共同领投，赛诺菲、T.Rowe Price Investment和Avego BioScience Capital在内的其他新投资者参投。融资还包括MapLight现有投资者的参与，包括Novo Holdings、5AM Ventures、Blue Owl Healthcare Opportunities等。本轮融资是对2023年由诺和控股领投的2.25亿美元C轮融资的补充。据动脉智库统计，3.725亿美元的融资金额也让其成为2025年CNS领域之最、生物医药领域一级市场TOP3。该笔融资将助力该公司的领先候选药物完成精神分裂症和阿尔茨海默病性精神病的II期试验，并探索ML-007C-MA可能适用的其他潜在疾病。新资金还将用于推进MapLight管线中的其他资产：其一款孤独症谱系障碍候选药物正处于II期试验阶段，针对帕金森病和多动/冲动症的项目则处于临床前研发阶段。01.40年技术积累后，迎来1000亿交易MapLight的核心产品是一种口服固定剂量的研究M1/M4毒蕈碱激动剂。历史上，通过靶向毒蕈碱乙酰胆碱受体来治疗疾病的研究持续了很长一段时间，直到近几年才迎来重大进展。而毒蕈碱乙酰胆碱受体（mAChRs）是I类GPCRs（G蛋白偶联受体），由7个跨膜片段组成，其中一个是胞外N端，一个是胞内C端，并且在螺旋5和螺旋6之间有一个大的胞内片段。G蛋白偶联受体是最大的膜受体超家族，可以感知细胞外信号，包括光、嗅觉、味觉、激素和神经递质。由于GPCRs在生理和病理方面有重要功能，它们已经成为很好的治疗靶点，三分之一的已批准药物都作用于GPCRs。mAChRs最早由Kubo等人于1986年克隆并测序，由CHRM1至CHRM5基因编码，这些基因产生了五种功能划分的亚型M1‐M5。其中，M1、M3和M5受体亚型是兴奋性的，并与Gq/G11偶联，负责激活磷脂酶C-β（PLC-β），导致信号分子肌醇三磷酸（IP3）和二酰基甘油（DAG）的产生，而M2和M4受体亚型是抑制性的，并与Gi/Go偶联，导致腺苷酸环化酶的抑制和cAMP的减少， M2也被证明与Gs和Gq蛋白弱偶联。mAChRs是乙酰胆碱（ACh）结合和信号传递的主要受体，M2和M3受体亚型参与调节周围神经系统的重要“休息和消化”功能。而重要的中枢神经系统疾病，则有M1参与阿尔茨海默病，M1和M4共同参与精神分裂症，M5则参与药物成瘾。然而，这5种不同亚型分布在中枢神经系统和外周组织中，又因结构相似，导致mAChR靶向疗法容易影响在多个不同组织中表达的受体亚型，带来严重副作用，阻碍了药物的进一步开发。2023年12月，百时美施贵宝宣布以140亿美元收购神经疾病药物公司Karuna Therapeutics，造就2023年度规模第二大的药企并购案。这也让业内感受到，曾经的新药研发“黑洞”——CNS疾病领域似乎开始有复苏之势。另一方面，Karuna Therapeutics的核心产品正是M1-M4激动剂KarXT，彼时已进入NDA。为此，Nature Reviews Drug Discovery上发表的两篇文章指出，经过40多年的积累，毒蕈碱乙酰胆碱受体靶向疗法的开发有望迎来“黄金年代”，为阿尔茨海默病、精神分裂症等多种难于治疗的神经系统疾病带来具有全新机制的治疗选择。02.核心产品对标30亿美元大药2024年9月，美国FDA正式批准COBENFY（即KarXT，呫诺美林-曲司氯铵）用于口服治疗成人精神分裂症，KarXT也成为数十年来首个获FDA批准用于治疗精神分裂症的新作用机制药物。据Evaluate Pharma预测，到2030年，KarXT销售额将达到31亿美元。KarXT靶向mAChR的策略并非独此一家。MapLight的核心在研疗法ML-007/PAC也是一款由毒蕈碱乙酰胆碱受体M1和M4亚型的激动剂和外周作用的乙酰胆碱受体拮抗剂构成的组合疗法。ML-007C-MA是一种口服固定剂量的研究M1/M4毒蕈碱激动剂ML-007组合，与外周作用的抗胆碱能药物（PAC）共同配制。ML-007C-MA旨在激活中枢神经系统中的M1和M4毒蕈碱受体以提高疗效，同时同步激动剂和拮抗剂成分的药代动力学以减轻外周胆碱能副作用。2025年7月初，MapLight宣布启动一项II期研究，以评估研究性新型ML-007C-MA作为精神分裂症潜在治疗方法的疗效、安全性和耐受性。II期ZEPHYR研究是一项随机、双盲、安慰剂对照试验，评估每日一次和两次ML-007C-MA给药在初步诊断为精神分裂症且症状急性恶化或复发的成人中的疗效。该研究预计将在美国招募约300名患者。该研究的主要终点是阳性和阴性症状量表（PANSS）总分从基线到第5 周的变化，该指标通常用于评估精神分裂症患者的治疗效果。此前ML-007C-MA与与外周作用抗胆碱能（PAC）协同（即ML-007/PAC）的I期临床显示，计划剂量下总体耐受性良好：大多数治疗中出现的不良事件（TEAE）本质上是轻微且短暂的，且未观察到严重或严重的不良事件；血浆和脑脊液暴露量维持在预期的临床相关水平之上，每日一次和两次给药方案均可维持在预期的临床相关水平之上。ML-007C-MA的研发基于MapLight的独家创新发现平台，该平台结合了三项关键技术，提供了对非典型神经回路的独特见解。光遗传学识别大脑中关键细胞类型的功能、转录组学提供了这些细胞内潜在治疗靶点的文库、STARmap能够在完整脑组织的神经回路中可视化这些目标。这些工具共同推动了针对最难治疗的大脑疾病和症状的多种一流、高度靶向的疗法的开发。除了ML-007C-MA，MapLight目前还有另外两种产品正在临床开发中：ML-007正在研究治疗运动障碍，ML-004是一种5-羟色胺1B受体激动剂，目前正处于治疗孤独症谱系障碍患者社交沟通障碍的II期临床。此外，MapLight临床前资产还包括ML-016，一种正在研究的用于帕金森病和抑郁症的GPR-6拮抗剂，以及ML-009，正在开发用于治疗注意力缺陷多动障碍相关的多动和冲动。03.MapLight能否突出重围尽管MapLight现有临床结果积极，但自百时美施贵宝以140亿美元收购Karuna Therapeutics、艾伯维约87亿美元收购Cerevel Therapeutics及其选择性M4毒蕈碱调节剂emraclidine以来掀起的毒蕈碱类药物热潮却并未迎来应有的发展预期。2024年11月，emraclidine在两项II期精神分裂症研究中失败，促使艾伯维计提35亿美元减值。2025年4月，备受瞩目的“全球收款”KarXT作为辅助治疗的晚期试验失利，且缺乏与现有精神分裂症治疗药物（而非仅安慰剂）的对比数据。这一结果让投资者和医生都颇为失望。尽管如此，毒蕈碱类药物仍然有望避免抗精神病药相关的副作用，例如体重增加、镇静、神经运动并发症等；加之其新颖的作用机制，仍有部分临床医生支持毒蕈碱类药物的革新。MapLight当下的潜在优势在于，ML-007C-MA与一种外周作用的抗胆碱能药物联合配制，既能确保中枢神经系统中M1和M4毒蕈碱受体的激活，又能避免外周胆碱能副作用，这也使其备受赛诺菲的青睐。随着II期临床的展开，或许MapLight的产品能成为打响突围CNS治疗瓶颈的一枪。免责声明：文章内容仅供参考，不构成投资建议。投资者据此操作，风险自担, 关于对文中陈述、观点判断保持中立，不对所包含内容的准确性、可靠性或完整性提供任何明示或暗示的保证。请读者仅作参考，并请自行承担全部。联系我们ICNS 2025展位火热预定中！扫码立即咨询电话：13816031174（同微信）赞助形式包括但不仅限于演讲席位、会场展位、会刊彩页、晚宴赞助、会议用品宣传等。点击此处“阅读全文”咨询更多！