JWATM204

晨三点，手机屏幕的微光照亮一张疲惫的脸。 刚刚陪父亲做完一次介入治疗，看着他因为疼痛而紧皱的眉头，你又一次失眠了。你习惯性地打开那个病友群，群里静悄悄的，只有几条未读消息。有人分享着最新的甲胎蛋白数值，有人在问有没有人用过某款靶向药，还有人在转发一个你读不懂的英文缩写：GPC3。 你叹了口气，关掉手机。这些天，你看过了太多“新希望”“重大突破”的标题，每一次希望燃起，又随着下一次复查的数值跌落谷底。你甚至有点害怕“希望”这两个字，因为它后面跟着的，往往是更沉重的失望。 但今天，请你再停留五分钟。 因为这一次，希望不一样。这一次，是关于肝癌的CAR-T，是关于那个叫Glypican-3的靶点，是关于一支正在你父亲体内生长的“细胞军队”。这一次，它不再只是实验室里的数据，它正在走进病房，走进无数个像你一样辗转难眠的深夜。 一、那一扇突然被敲开的门：认识GPC3 让我们从一个名字开始：GPC3，中文名叫磷脂酰肌醇蛋白聚糖3。 这个名字很难记，但你只需要知道一件事：它是肝癌的“身份证” 。 在正常的成年人体内，GPC3几乎是“沉默”的——它在胎儿发育时期活跃，但在健康的成人肝脏中，它的表达被严格抑制，几乎检测不到。然而，当一个正常的肝细胞发生癌变，变成肝癌细胞时，GPC3会突然大量地出现在细胞表面。超过70%的肝细胞癌患者，癌细胞都高度表达GPC3 。 这意味着什么？意味着GPC3就像肝癌细胞贴在脸上的“通缉令”，是癌细胞和正常细胞之间最清晰的那道分界线。 想象一下，如果我们的免疫细胞是一支巡逻队，它们之所以找不到癌细胞，不是因为没有敌人，而是因为敌人穿着隐身衣。而GPC3的发现，等于撕掉了肝癌细胞的隐身衣，让它们第一次清晰地暴露在免疫系统的视野里 。 这就是为什么，全球的科学家们都为之振奋。因为有了这个靶点，我们就可以训练一支专门识别GPC3的“特种部队”，让它们进入体内，去追杀那些贴上通缉令的癌细胞。 二、当“活药物”遇见“癌中之王”：为什么是CAR-T？ 你可能会问，肝癌不是已经有靶向药和免疫治疗了吗？仑伐替尼、多纳非尼、PD-1抑制剂，不是都有效吗？ 是的，这些药物确实改变了晚期肝癌的治疗格局。但你也要知道另一个数字：晚期肝癌的5年生存率，至今仍然只有18%左右 。靶向治疗和免疫治疗的有效率，也只有大约30% 。 这意味着什么？意味着还有70%的患者，对这些药物不响应。意味着还有太多家庭，在等待那个属于自己的奇迹。 而CAR-T，正是为这些人而来。 它的原理，听起来像科幻电影：医生从你的血液里提取出T细胞——也就是你体内原本负责杀敌的免疫士兵——然后在实验室里给这些士兵装上最先进的GPS导航系统。这个GPS，就是针对GPC3的嵌合抗原受体（CAR）。经过改造的CAR-T细胞被输回体内后，它们会自主增殖、自主巡逻、自主杀敌。 如果说传统治疗是“用药打仗”，那CAR-T就是“训练一支属于你自己的军队，派它们上战场”。 对于肝癌来说，这一点尤其重要。肝癌非常擅长构建一个“免疫抑制微环境”——缺氧、酸性、布满各种抑制免疫细胞的“内鬼”，像一个高压电网围起来的堡垒，普通的免疫细胞根本无法靠近。但CAR-T不同，它们是经过特训的精锐特种兵，装备了破障工具，能够突破重围，直捣黄龙。 三、来自临床一线的回响：那些正在改写的数据 也许你更关心的是：这些听起来很美的理论，在真实患者身上，到底能带来多少实实在在的获益？ 让我们来看一组2025年底刚刚发布的最新数据。 2025年12月，华中科技大学同济医学院附属协和医院团队在《Med》期刊上发表了JWATM204——一款新型GPC3靶向CAR-T疗法的I期临床研究结果。 这项研究入组的，是那些经过多线治疗失败的晚期GPC3阳性肝细胞癌患者——也就是通常意义上的，无药可用的患者。他们的预后极差，肿瘤负荷高，身体状况已经不容乐观。 结果呢？ 33.3%的患者实现了疾病控制（SD），中位无进展生存期为3.12个月，中位总生存期为5.05个月。有一位患者，在数据截止时仍然存活，随访时间长达25.9个月——超过两年。 更重要的是，这款CAR-T的安全性表现非常出色。在整个研究过程中，仅报告了2例细胞因子释放综合征（CRS），均为1-2级轻度至中度，且通过常规处理迅速缓解。没有观察到神经毒性，没有出现剂量限制性毒性 。 你可能觉得33.3%的疾病控制率不算高。但请你想一想：这些患者，是已经被所有现有疗法判了“死刑”的人。对他们来说，哪怕只是让肿瘤不再长大，哪怕只是多活三个月，都是实实在在的胜利。 而这项研究的意义远不止于此。研究者还发现了一个关键的线索：那些治疗有效的患者，体内往往有更高比例的自然杀伤细胞（NK细胞） 。同时，对肿瘤组织进行RNA测序发现，疾病进展的患者中CRP和CYP2E1表达上调，而这些指标在治疗后有所下降。 这意味着什么？意味着我们正在找到那把钥匙——什么样的人更可能从CAR-T治疗中获益。未来，医生或许可以通过检测你体内的NK细胞水平，或者肿瘤组织中的CRP表达，提前判断你是否是CAR-T的“优势人群”。 四、那些正在路上的“升级版”：更聪明、更持久、更安全 JWATM204的初步成功，只是一个开始。科学家们正在用各种方式，让CAR-T变得更强大。 1. 双靶点：不让一个癌细胞漏网 肝癌非常“狡猾”，即便同一个患者体内，有的癌细胞表达GPC3，有的表达很低，还有的啥都不表达。这就是“抗原异质性”。如果只打GPC3这一个靶点，那些表达低的癌细胞就会偷偷长起来，导致复发。 怎么办？科学家们研发了双靶点CAR-T。 2024年6月，中国科学院广州生物医药与健康研究院团队在《Molecular Therapy》上发表了一项重磅研究。他们设计了一种同时靶向GPC3和FAP的双特异性CAR-T 。 FAP是什么？它是癌症相关成纤维细胞的标志物。成纤维细胞不直接是癌细胞，但它们构成了肿瘤的“微环境”，像一堵墙一样保护着癌细胞。双靶点CAR-T的设计思路是：既直接杀伤GPC3阳性的癌细胞，又清除FAP阳性的“保护墙”，内外夹击，让肿瘤无处可逃。 研究结果显示，与单靶点CAR-T相比，双靶点CAR-T在体外和体内都展现出更强的抗肿瘤活性，显著延长了荷瘤小鼠的生存期 。 2. 代谢重编程：让CAR-T不再“饿死”在战场上 肝癌的肿瘤微环境，是一个“贫瘠之地”。那里缺乏葡萄糖，缺氧，充满了各种抑制信号。普通的CAR-T细胞进去，就像特种兵掉进了沼泽地，很快就会筋疲力尽，甚至“饿死”。 2025年4月，美国研究者在美国癌症研究协会年会上报告了一种代谢重编程的CAR-T 。他们给CAR-T细胞加装了腺苷脱氨酶1（ADA1），这种酶可以把肿瘤微环境中的腺苷转化为肌苷，让CAR-T细胞获得新的能量来源，同时减少促炎性细胞因子的产生。 结果令人振奋：这种经过代谢重编程的IL15-GPC3-MRCAR T细胞，在动物模型中不仅显著延长了生存期，还降低了细胞因子释放综合征的风险 。 3. 装甲化：让CAR-T不再“孤军奋战” 肝癌的肿瘤微环境里，充满了TGF-β等抑制性信号，它们会钝化CAR-T的战斗力。怎么办？给CAR-T穿上“装甲”。 2025年4月，另一项研究报道了JW004——一种“多模块装甲化”的GPC3 CAR-T 。研究者给CAR-T加装了能够抵抗TGF-β抑制、减少激活诱导的细胞凋亡、增强T细胞持久性的多个功能模块。 结果显示，JW004在低表达GPC3的肝癌细胞和动物模型中，展现出了比普通GPC3 CAR-T更强的肿瘤清除能力和更持久的体内存活时间 。 4. 纳米技术：让CAR-T精准“空降” 还有一个问题是：CAR-T细胞静脉输注后，怎么才能让它们更多地聚集到肝脏肿瘤里去？毕竟，如果大部分CAR-T细胞都跑到脾脏或肺里去了，疗效就会大打折扣。 2025年6月发表的一篇综述，系统总结了纳米材料如何增强CAR-T治疗肝癌的效果 。通过纳米载体递送mRNA，可以在体内直接生成CAR-T细胞，避免体外扩增的漫长等待；通过光热纳米材料，可以用近红外光照射肿瘤区域，局部升温，像灯塔一样引导CAR-T细胞聚集；通过水凝胶支架，可以在肿瘤局部缓慢释放CAR-T细胞和免疫调节分子，形成持久性的“战斗基地”。 五、划时代的变革：从后线走向前线 如果说上述研究还都集中在“无药可治”的后线患者身上，那么下面这个消息，可能会让你真正看到CAR-T走向大众的希望。 2025年12月，美国CREATE Medicines公司宣布，已在晚期肝癌一线治疗中完成首例患者给药 。 这意味着什么？意味着CAR-T正在从“最后一道防线”，向前推进到“第一道战线”。 这项研究评估的是MT-303——一种体内生成的GPC3靶向CAR疗法，通过mRNA-LNP平台递送，与传统CAR-T不同，它不需要体外分离T细胞、不需要慢病毒转导、不需要长达数周的制备周期，而是直接在患者体内生成CAR表达细胞。 更重要的是，这项研究是在一线治疗中，将MT-303与现有的标准治疗——阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（“T+A”方案）——联合使用。 为什么选择一线？因为此时患者的免疫系统尚未被反复治疗摧垮，更有可能产生深度和持久的反应。如果这项研究取得成功，未来肝癌患者的一线治疗，将不再是单一的靶向+免疫，而是靶向+免疫+细胞治疗的“三驾马车”。 六、未来的图景：你体内有一支永不疲倦的军队 如果把所有这些进展拼在一起，未来的图景正在变得越来越清晰。 未来，治疗将始于诊断的那一刻。 当你确诊肝癌，医生不会只告诉你“是肝细胞癌还是胆管细胞癌”，而是会取你的肿瘤组织，进行全面的基因检测和免疫微环境分析。你会知道：你的肿瘤GPC3表达有多高？你的体内NK细胞水平如何？你是CAR-T治疗的潜在优势人群吗？ 未来，治疗是一个系统工程。 一线，你可以选择“T+A”联合MT-303这样的体内CAR疗法，争取最大的缩瘤效果。进展了，你可以用JWATM204这样的传统CAR-T，输注属于你自己的细胞军队。再进展了，还有双靶点CAR-T、装甲化CAR-T、代谢重编程CAR-T在等着你。 未来，治疗将变得更加温和，更有尊严。 随着对细胞因子释放综合征的管理越来越成熟，随着CAR-T细胞本身的“装甲化”改造，治疗的过程将不再是令人恐惧的煎熬。你或许只需要在医院住上一段时间，输注一次属于你自己的细胞军队，然后回家休养，定期复查。那些军队会在你体内长期巡逻，一旦癌细胞露头，就地消灭。 未来，治愈不再是遥不可及的奢望。 当CAR-T细胞能够在体内形成“免疫记忆”——就像我们小时候出过水痘后，免疫系统会一辈子记住那个敌人——那么，当同样的癌细胞试图卷土重来时，你的身体会自动启动防御。你的体内，将永远驻扎着一支不知疲倦的军队。 写在最后：请再坚持一下 我知道，写下这些文字的时候，或许你刚刚陪父亲做完又一次介入，看着他因为栓塞后综合征而痛苦呻吟；或许你正在为下一次的靶向药费用发愁，不知道还能撑多久；或许你已经在无数个深夜里崩溃过，又在天亮前擦干眼泪。 我不想给你空洞的安慰。我只想告诉你一个事实： 此刻，在你看不见的地方，有无数的科学家正在为你拼命。 从武汉到广州，从休斯顿到波士顿，那些穿着白大褂、盯着显微镜、分析着单细胞测序数据的人，他们的目标只有一个：让下一个五年，活得再久一点；让下一个十年，活得再好一点。 2025年底的JWATM204研究，敲响了CAR-T治疗肝癌的钟声。2026年的今天，双靶点CAR-T正在优化，代谢重编程CAR-T正在验证，体内CAR疗法正在一线冲锋，纳米技术正在为CAR-T铺路。 那个叫GPC3的密码，正在被一点一点地破译。而你，也正在认识它。 所以，请你再坚持一下。 为了那些爱你的人，也为了那个即将到来的、属于你和你家人的春天。 请记得，在对抗疾病的征途上，最黑暗的时刻，往往就是黎明前的刹那。 而你，正在见证历史。也正在，等待新生。 --- （本文旨在传递科学进展，不作为具体诊疗建议。治疗方案请务必咨询专业医疗机构。）