Zongertinib

左手右手，互为镜像，但永远不能同侧重叠……被称为“手性药物”的分子结构就像“左右手”一样彼此映照，却可能有着“治病”和“致病”的天壤之别。艾立布林因拥有19个手性中心，可产生219个异构体，而被称作化药合成界的“珠穆朗玛峰”。12月10日，正大天晴研发的甲磺酸艾立布林注射液获得中国国家药品监督管理局（NMPA）颁发的上市许可批件，用于治疗既往接受过至少两种化疗方案（含蒽环类和紫杉烷类药物）的局部晚期或转移性乳腺癌患者。 新型化药，填补耐药后线治疗空白 乳腺癌是一种女性常见的恶性肿瘤，发病率呈逐年上升的趋势，全球每年新发乳腺癌人数高达130万，死亡率高达35％[1]。临床研究表明，20%-30%的早期乳腺癌患者可发展为晚期乳腺癌，5年生存率仅有20％，总体中位生存期2-3年[2]。目前化疗仍是晚期乳腺癌的治疗基石，但耐药机制极大降低了患者对标准蒽环或紫杉类化疗的敏感性，后续化疗的选择更加困难[3,4]。因此，临床亟需新型治疗方案来填补耐药的后线治疗空白，为晚期乳腺癌患者带来更长的生存获益。 艾立布林是一种非紫杉类微管蛋白抑制剂，原研药由日本卫材株式会社开发。研究[5-7]显示，艾立布林可与微管的延长端高亲和位点结合，对于既往使用过紫杉类药物耐药患者依然有效。此外，研究[8-11]显示其具有血管重塑的潜在作用，可增加肿瘤核心的血管灌注和通透性，提升序贯药物的抗肿瘤活性，并且逆转肿瘤细胞的表皮间质转化，降低肿瘤细胞的迁移和侵袭能力。 药物也分“左右”，合成挑战艰巨 2019年，艾立布林在中国大陆批准用于治疗晚期乳腺癌至少二线化疗失败患者。中国临床肿瘤学会乳腺癌治疗指南（2023版）将其列为三阴性晚期乳腺癌紫杉醇治疗失败单药I级推荐；美国国立综合癌症网络（NCCN）乳腺癌临床实践指南(2023年第4版)将其作为HER2阴性晚期乳腺癌的优选治疗方案。 然而艾立布林的合成步骤极为复杂，其原料分子结构拥有19个手性中心，如此多的手性中心对合成路线设计、合成过程中的手性控制以及反应后的纯化过程带来了巨大挑战。在医药工业领域，艾立布林是目前采用纯化学合成方法生产、结构最为复杂的非肽类药物，被誉为化药合成界的“珠穆朗玛峰”。正大天晴依靠强大的研发实力和丰富的生产经验，通过全流程工艺开发、片段式组装获得艾立布林，并提高了工艺的可控性、质量的稳定性，满足患者对高质量药品的需求。 聚焦乳腺癌领域，正大天晴已上市氟维司群注射液、多西他赛注射液、依维莫司片、注射用曲妥珠单抗、哌柏西利胶囊等产品，覆盖HER2阳性、HER2低表达、HR阳性以及三阴性乳腺癌等分型。甲磺酸艾立布林注射液的上市，将为乳腺癌患者提供更多元的治疗选择。 参考文献： [1] 张雪,董晓平,管雅喆,等.女性乳腺癌流行病学趋势及危险因素研究进展[J].肿瘤防治研究202,48(1):87-92. [2] 王新云,柯小平,李莉,等.子宫肌瘤患者乳腺癌发生风险流行病学研究[J].中国实验诊断学，,2019,23(4):610-613. [3]杨永蕊,张瑞,李烦繁.艾立布林真实世界中治疗晚期乳腺癌的疗效[J].临床合理用药,2024,17(16):29-33. [4]康一坤,袁芃.《铂类药物晚期乳腺癌应用专家共识(2020版)》解读[J].中国肿瘤临床,2022,49(6):271-274. [5]Jordan MA, Kamath K, Manna T, et al.The primary antimitotic mechanism of action of the synthetic halichondrin E7389 is suppression of microtubule growth[J].Mol Cancer Ther,2005,4(7):1086-1095. [6]Okouneva T, Azarenko O, Wilson L, et al.Inhibition of centromere dynamics by eribulin (E7389) during mitotic metaphase [J]. Mol Cancer Ther, 2008,7(7):2003-2011. [7]Smith JA, Wilson L, Azarenko O, et al. Eribulin binds at microtubule ends to a single site on tubulin to suppress dynamic instability [J]. Biochemistry,2010,49(6):1331-1337. [8]桑蝶,宋丽华,邸立军,等.艾立布林治疗晚期乳腺癌疗效和安全性的多中心真实世界研究[J].中华肿瘤杂志,2022,44(4):364-369. [9]中国抗癌协会乳腺癌专业委员会.中国晚期乳腺癌临床诊疗专家共识(2018版)[J].中华肿瘤杂志,2018,40(9):703-713. [10]Yoshida T, Ozawa Y, Kimura T, et al. Eribulin mesilate suppresses experimental metastasis of breast cancer cells by reversing phenotype from epithelial-mesenchymal transition (EMT) to mesenchymal-epithelial transition (MET) states [J]. Br J Cancer,2014,110(6):1497-1505. [11]Dezső Z, Oestreicher J, Weaver A, et al. Gene expression profiling reveals epithelial mesenchymal transition (EMT) genes can selectively differentiate eribulin sensitive breast cancer cells [J].PLoS One, 2014,9(8):e106131. ▲ 上下滑动查看更多 声明： 1. 本新闻稿旨在促进医药信息的沟通和交流，仅供医疗卫生专业人士参阅，非广告用途。 2. 本公司不对任何药品和/或适应症作推荐。 3. 本新闻稿中涉及的信息仅供参考，不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。若您想了解具体疾病诊疗信息，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。 ● 优势互补共创“产学研”新格局 正大天晴与香港中文大学医学院签署合作框架协议 ● 重磅合作！中国生物制药联合博奥信与Aclaris Therapeutics达成全球合作协议 ● BEAMION LUNG-1研究的最新数据：zongertinib展现振奋人心的疗效，为HER2突变非小细胞肺癌经治患者带来希望 ● 2024 ESMO ASIA|正大天晴安罗替尼一线治疗消化道肿瘤数据披露

点上方蓝字“ioncology”关注我们， 然后点右上角“…”菜单，选择“设为星标” ESMO ASIA 2024微专辑 扫描二维码 可查看更多内容 2024 ESMO ASIA年会的胸部肿瘤的优选口头报告专场主要针对胸腺肿瘤和非小细胞肺癌（NSCLC）这两种肿瘤，其中胸腺肿瘤方面包括阿替利珠单抗联合卡铂/紫杉醇用于转移性或复发性胸腺癌患者的II期MARBLE试验（摘要号LBA8）和Lucitanib（德立替尼，AL3810）用于晚期复发性或转移性胸腺癌二线或后续治疗的II期AL3810-202研究（摘要号625O）。 多中心、单组、开放标签II期MARBLE研究招募了48名患者，未接受化疗的转移性或复发性胸腺癌患者接受阿替利珠单抗联合卡铂/紫杉醇治疗，其中27名（56.3%）出现部分缓解（PR），中位无进展生存（mPFS）为9.6个月，中位总生存（mOS）未达到。77.1%的患者发生了≥3级不良事件。该方案与历史对照相比显示出更高的疗效，且安全性可控。II期AL3810-202研究纳入了迄今全球最大的病例组（n=68），而且是唯一一项随机对照设计的临床试验。研究者评估的mPFS在德立替尼组为6.6个月，而安慰剂组是1.9个月（P=0.0306，HR=0.53），达到统计学显著差异。独立委员会（IRC）评估的mPFS也显著延长（5.8个月和3.7个月；P=0.1050，HR=0.60）。加权log-rank检验、限制均值生存时间分析以及贝叶斯分析都显示德立替尼组具有统计学显著优势。《肿瘤瞭望》邀请法国Institut Gustave Roussy肿瘤研究所Jordi Remon Masip教授针对这两项研究发现予以点评。 在2024 ESMO ASIA大会上，II期MARBLE试验和II期AL3810-202试验分别发布了胸腺癌一线治疗、二线治疗的最新数据。请您对这两项研究的结果予以点评。 Dr. Remon MARBLE试验的结果公布了阿替利珠单抗、卡铂和紫杉醇联合治疗的结果。这是一项针对晚期胸腺癌患者的一线临床试验，结果显示客观缓解率（ORR）为56.3%，mPFS为9.6个月。我认为MARBLE的研究结果有意义，但目前的主要问题是如何找到“相比接受卡铂/紫杉醇化疗，起始治疗接受免疫联合化疗获益更多的患者”，关于这类患者的序贯治疗，可选择免疫治疗+抗血管生成治疗。MARBLE是一项重要的临床试验，但我认为应该找到最能从一线免疫联合化疗中受益的人群，并对潜在毒性保持警惕，因为MARBLE试验中≥3级免疫相关不良事件（irAE）的发生率为66.7%。 第二项试验评估了德立替尼在经治胸腺癌中的疗效和安全性。AL3810-202试验是阳性结果，因为与最佳支持治疗相比，德立替尼改善了无进展生存期，将进展风险降低了40%。然而，在胸腺癌二线治疗领域已有其他抗血管生成药物，如舒尼替尼和仑伐替尼，它们也报告了具有临床意义的结果，甚至在这类患者中相比德立替尼的缓解率更高，无进展生存期更长。德立替尼的活性数据是有意义的，但与其他已经上市的可用药物相比，其带来的获益并不突出。 ▍滑动查看英文原文 Dr. Remon: Thank you for this question. Today, the results of the MARBLE trial were presented with the combination of atezolizumab, carboplatin and paclitaxel. This was a positive clinical trial in the first-line setting in patients with advanced thymic carcinoma, reporting an objective response rate of 56%, and a median progression-free survival of 9.6 months. I think it is a relevant result, however, the major issue to-date is how to find the patients who should receive this combination upfront compared to those patients who should start with carboplatin and paclitaxel chemotherapy, and then, in a sequential approach, receive immunotherapy plus antiangiogenics. It is an important clinical trial, but I think we should find the population that will most benefit from this first-line combination, and keep attention about the potential risk of toxicity. In the MARBLE trial the rate of grade 3 immune related adverse events was 67%.  The second trial was about the efficacy and safety of lucitanib in advanced and pre-treated thymic carcinoma. The trial was positive, because compared to best supportive care, lucitanib improved progression-free survival, reducing the risk of progression by 40%. However, today, in this scenario, we have other antiangiogenic agents such as sunitinib and lenvatinib. These agents have reported clinically meaningful results, with higher response rates and longer progression-free survival than lucitanib in this setting. It is relevant that the activity of lucitanib is there, but it seems modest compared to other potential drugs that are already available. 化疗初治、晚期或复发性胸腺癌的治疗方案依然是卡铂和紫杉醇联合治疗，目前有哪些正在涌现的新型一线治疗方案？ Dr. Remon 我认为化疗-免疫疗法对晚期或复发性胸腺癌来说是一种有趣的治疗方法，因为化疗和免疫疗法都有效。目前至少有三项化疗-免疫疗法治疗晚期胸腺肿瘤的单臂临床试验报告约为50%的缓解率，这与单用化疗的缓解率相似，所以化疗-免疫疗法也许是一种潜在的一线治疗策略，但并不适用于所有患者。我认为未来的一线治疗将是化疗、抗血管生成药物和免疫疗法相结合，以期实现比单用化疗更高的疗效。 ▍滑动查看英文原文 Dr. Remon: I think chemoimmunotherapy is an interesting approach in this population, because chemotherapy works and immunotherapy works. Currently, there are at least three single arm phase 2 clinical trials, each of these trials assessing chemoimmunotherapy in advanced thymic carcinoma, that have reported a response rate of approximately 50%. This is a similar response rate to what we can achieve with chemotherapy alone, so perhaps this is a potential strategy, but not for all patients. I think the future in first-line will be the combination of chemotherapy plus antiangiogenics plus immunotherapy to try to increase the efficacy of the chemotherapy alone. 您对2024 ESMO ASIA会议的哪些报告和研究结果最感兴趣？ Dr. Remon 胸部肿瘤优选口头报告专场除了报告胸腺癌研究进展，还介绍了Beamion LUNG-1研究中Zongertinib用于HER2突变晚期/转移性NSCLC的Ib期结果（摘要号LBA5）。Zongertinib是一种新的HER2酪氨酸激酶抑制剂（TKI），在120 mg的剂量水平下，患者报告的缓解率为71%，目前没有中位无进展生存期数据，但我认为在这些患者中，这种新的TKI用于治疗HER2突变晚期NSCLC是有意义的。 Beamion LUNG-1研究中Zongertinib 120 mg剂量的肿瘤缓解率 未来，我们需要讨论HER2 TKI是否比目前获批为HER2突变型NSCLC标准二线治疗方案的抗体-药物偶联物（ADC）更好。另一个需要解决的挑战是，这种HER2 TKI与化疗联合能否前移到HER2突变NSCLC一线治疗。在未来一线选择变丰富的情况下，很难确定何为最佳一线治疗选择，可以开展几项临床试验进行对比，以期为HER2突变型NSCLC患者找到最合适的一线选择。 ▍滑动查看英文原文 Dr. Remon: During the oral session, we also presented the updated results regarding the activity of zongertinib, a new HER2 tyrosine kinase inhibitor, for HER2 mutant lung cancers. At the dose of 120mg, the drug reported a response rate of 75%. We don’t have the median progression-free survival data yet, but I think in these patients, this new TKI could be relevant.  In the future, we need to discuss whether the TKIs are better than the antibody-drug conjugates that currently are already approved as the standard second-line treatment option. Indeed, another challenge to address is whether this new TKI could be moved to first-line in combination with chemotherapy. So in the future, it will be difficult to decide the best treatment options for these patients, and several clinical trials can be conducted to try to evaluate the most appropriate first-line option in patients with HER2-mutant non-small cell lung cancer. （来源：《肿瘤瞭望》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。