Zongertinib

同一届WCLC，依沃西单抗将PFS优势转化为显著OS获益，Enhertu一线PFS领先6个月，mOS却暂时落后于K药联合化疗。两项研究虽不能直接比较，却共同揭示了肺癌一线新药开发的难点：后续治疗、安全性和用药顺序，都可能改变最终生存结果。随着两款HER2 TKI进入一线，Enhertu前移已不只是疗效问题。HER2突变肺癌应该先用TKI、ADC还是免疫化疗，正在成为影响临床格局的新变量。 2026年WCLC，两项肺癌Ⅲ期研究公布了方向不同的生存结果。HARMONi-2经过约36个月随访后，依沃西单抗组中位OS达到30.8个月，帕博利珠单抗组为22.6个月，死亡风险下降27%。此前观察到的PFS优势，最终转化为显著的OS获益。 DESTINY-Lung04则呈现出另一种结果。Enhertu用于HER2突变晚期非鳞NSCLC一线治疗，中位PFS达到14.3个月，较帕博利珠单抗联合化疗延长6个月；但在尚未成熟的OS分析中，Enhertu组中位OS为29.3个月，对照组达到33.1个月。 两项研究不能直接比较。HARMONi-2纳入PD-L1阳性NSCLC患者，比较依沃西单抗与帕博利珠单抗单药；DESTINY-Lung04聚焦HER2突变非鳞NSCLC，对照为帕博利珠单抗联合化疗。患者构成、分子机制和后续治疗均不相同。不过，两组结果仍反映出同一个开发问题：一线PFS改善能否转化为OS，既取决于研究药物本身，也受到后续治疗、安全性和赛道变化的影响。Enhertu首次在Ⅲ期中证明一线PFS优势 DESTINY-Lung04是一项全球随机、开放标签Ⅲ期研究，共入组454例携带HER2外显子19或20突变的不可切除局部晚期或转移性非鳞NSCLC患者。患者按1∶1随机接受Enhertu 5.4 mg/kg，或帕博利珠单抗联合铂类、培美曲塞治疗。 主要终点PFS取得阳性结果。经盲态独立中心评估，Enhertu组中位PFS为14.3个月，对照组为8.3个月，HR为0.63，疾病进展或死亡风险下降37%。Enhertu组ORR为70.0%，对照组为44.5%；中位缓解持续时间分别为13.4个月和9.7个月。HER2突变类型、吸烟史、脑转移和肝转移等主要亚组的PFS结果总体一致。 从主要终点看，DESTINY-Lung04已经达到研究目的。Enhertu成为首款在随机Ⅲ期研究中，一线PFS优于帕博利珠单抗联合化疗的HER2靶向药。争议主要来自OS。截至2026年6月9日，OS成熟度为46.9%，尚未进行正式假设检验。Enhertu组中位OS为29.3个月，对照组为33.1个月，HR为1.15，95% CI为0.88—1.52。 图1：DESTINY-Lung04中，Enhertu的PFS优势延续至PFS2后有所收窄。当前OS成熟度为46.9%，尚未进行正式假设检验。后续HER2靶向治疗影响OS判断 DESTINY-Lung04两组患者的后续治疗存在明显差异。帕博利珠单抗联合化疗组进展后，48.0%的患者接受了HER2靶向治疗；Enhertu组后续接受HER2靶向治疗的比例为23.3%，接受免疫联合化疗的比例为23.8%。因此，两组患者接受的全程治疗并不对称。对照组一线使用帕博利珠单抗联合化疗，进展后仍可使用Enhertu或HER2 TKI。Enhertu组一线已经使用HER2 ADC，进展后再次采用HER2靶向治疗的患者更少。 这种差异很可能缩小两组的OS差距。 PFS2是从随机分组至第二次疾病进展或死亡的时间。Enhertu组中位PFS2为22.7个月，对照组为17.3个月，HR为0.80。Enhertu在一线建立的优势仍然存在，但幅度已明显小于PFS阶段。 这说明对照组患者进入后续治疗后获得了新的临床获益，其中近一半患者使用HER2靶向药是重要影响因素。 对照组33.1个月的中位OS也不宜与KEYNOTE-189的22个月进行简单横向比较。DESTINY-Lung04筛选的是HER2突变患者，研究开展时间更晚，后线HER2 ADC和TKI的可及性明显提高。患者基线特征和后续用药均与KEYNOTE-189不同。 因此，不能据此认为HER2突变患者对免疫化疗特别敏感，也不能把两项研究之间约10个月的差异归因于帕博利珠单抗疗效提高。 DESTINY-Lung04更直接反映的是，免疫化疗后序贯HER2靶向治疗，可以取得较长的全程生存。这使Enhertu前移一线需要面对更高的证据要求：不仅要延长首次PFS，还要证明早期使用优于将其保留至后线。ILD仍是Enhertu进入肺癌一线的主要限制 安全性是解释风险收益关系的另一项重要因素。 Enhertu组中位治疗时间为12.3个月，对照组为7.1个月。尽管Enhertu暴露时间更长，两组≥3级治疗相关不良事件发生率接近，分别为34.1%和33.6%。最常见的≥3级治疗相关不良事件均为中性粒细胞减少。 整体严重不良事件率没有明显增加，但Enhertu相关ILD或肺炎发生率达到20.8%。 其中，1级为3.1%，2级为13.3%，3级为2.2%，4级为0.4%，另有4例5级事件，致死性ILD发生率为1.8%。 此前Enhertu在经治HER2突变NSCLC中的ILD发生率多在约10%—15%。DESTINY-Lung04使用5.4 mg/kg剂量，临床对ILD的监测和处理经验也已较为成熟，但一线人群中的总发生率仍超过20%。 这提示肺癌患者的基础肺部状态、既往吸烟、胸部病变范围及更长治疗暴露，可能使ILD风险持续存在。加强监测可以降低严重后果，但难以完全避免事件发生。 对于后线患者，较高缓解率和有限的替代治疗可能支持临床接受一定风险。一线患者通常体能更好、预期治疗时间更长，而且已经拥有免疫化疗和口服TKI等选择，对致死性毒性的容忍度更低。 Enhertu此次获得6个月PFS改善，但如果最终仍不能证明OS获益，20.8%的ILD发生率将进一步影响其一线使用价值。HER2 TKI已经进入一线竞争 DESTINY-Lung04启动时，HER2突变NSCLC尚无成熟的一线靶向治疗。研究读出时，两款口服HER2 TKI已经在美国获得一线加速批准。2026年2月，FDA扩展zongertinib适应证，用于未经系统治疗的HER2 TKD激活突变晚期非鳞NSCLC。 该批准基于Beamion LUNG-1研究。72例初治患者的确认ORR为76%，64%的缓解者持续缓解至少6个月，44%达到12个月以上。 2026年9月，FDA又将sevabertinib扩展至一线。69例初治患者中，确认ORR为75%，73%的缓解者持续缓解至少6个月，38%达到12个月以上。 两款TKI目前主要依据单臂研究的ORR和DoR获得加速批准，不能与DESTINY-Lung04的随机Ⅲ期数据直接比较。其长期PFS、OS、脑转移控制及确认性研究结果仍需继续观察。 但口服给药、较高的早期缓解率以及不同于ADC的毒性特征，已经对Enhertu的一线前景产生影响。 临床后续可能形成三种主要顺序：HER2 TKI治疗后使用HER2 ADC；HER2 ADC治疗后使用HER2 TKI；免疫化疗后使用HER2靶向药。 目前没有随机研究直接比较三种顺序。TKI耐药后Enhertu能够保留多少疗效，Enhertu耐药后TKI的活性是否下降，以及免疫治疗在HER2突变患者中的具体贡献，仍缺乏完整答案。 图2：HER2 TKI、HER2 ADC和免疫化疗已经形成多种治疗顺序，哪种路径能够带来更长OS，仍需前瞻性研究比较。 DESTINY-Lung04至少说明，HER2突变肺癌的研究重点已经不能局限于单款药物的ORR和PFS。不同药物如何排序，将直接影响后续疗效和总生存。依沃西单抗为后续全球研究提供了积极证据，但风险并未消失 HARMONi-2中，依沃西单抗的PFS HR为0.51，OS HR为0.73。PFS优势在长期随访中有所缩小，但仍保留了显著的OS获益。 与Enhertu相比，依沃西单抗没有提前使用一个在后线具有高缓解率、且仅对实验组患者形成明显差异的靶向治疗类别。两组患者进展后均可接受化疗和其他系统治疗，后续用药对OS的影响相对更均衡。 这一点有助于理解两项研究为什么出现不同结果，但不能据此认为依沃西单抗后续全球Ⅲ期已经完全没有风险。 HARMONi-3比较依沃西单抗联合化疗与帕博利珠单抗联合化疗，分别设置鳞癌和非鳞癌队列。HARMONi-2的鳞癌OS HR为0.65，与HARMONi-6的结果方向一致，为鳞癌队列提供了较强支持。 非鳞癌证据仍然相对有限。HARMONi-2非鳞癌亚组OS HR为0.79，95% CI跨过1；此前全球HARMONi研究首次OS分析的HR同样为0.79，未达到预设统计学显著性。 此外，HARMONi-3纳入PD-L1全人群，对照方案也由帕博利珠单抗单药升级为帕博利珠单抗联合化疗。两组同时使用化疗后，依沃西单抗相对帕博利珠单抗的增量可能进一步缩小。 DESTINY-Lung04还提示，全球不同地区后线ADC、TKI和免疫药物的可及性可能影响最终OS。即使一线PFS达到阳性，后续治疗差异仍可能改变效应量。 因此，HARMONi-2确认了依沃西单抗在中国PD-L1阳性人群中的临床价值，但HARMONi-3和HARMONi-7仍需各自完成全球验证。国产HER2 ADC的机会仍需肺癌数据支持 Enhertu在DESTINY-Lung04中出现20.8%的ILD，为安全性更优的HER2 ADC留下了开发空间。 映恩生物DB-1303/BNT323已经进入关键性Ⅲ期，并在中国提交HER2阳性乳腺癌上市申请。该产品还获得FDA快速通道和突破性疗法认定。 不过，DB-1303目前的主要注册进展集中在乳腺癌和子宫内膜癌，不是HER2突变NSCLC一线。其他瘤种中的ILD数据不能直接用于判断其在肺癌中的安全性优势。 肺癌患者可能存在慢性肺部疾病、吸烟史、胸部放疗和既往免疫治疗等风险因素。国产ADC如果希望进入这一市场，需要在相应患者中证明严重及致死性ILD更低，并明确其在HER2 TKI或Enhertu治疗后的疗效。 随着zongertinib和sevabertinib进入一线，国产HER2 ADC的开发位置也需要重新评估。直接复制Enhertu的一线研究路径，可能同时面对口服TKI、ILD和后续治疗排序三方面压力。 相较于单纯追求一线ORR，更有价值的方向可能是选择明确的耐药人群，证明在TKI或既往ADC治疗后仍能维持疗效，同时建立更好的肺部安全性。总结与展望 HARMONi-2和DESTINY-Lung04呈现了两种不同的PFS与OS关系。 依沃西单抗在帕博利珠单抗单药基础上增加VEGF阻断，最终同时改善PFS和OS。Enhertu显著延长HER2突变NSCLC一线PFS，但当前OS尚未观察到获益，后续HER2靶向治疗不平衡和ILD风险可能共同影响结果。 DESTINY-Lung04的OS仍未成熟，最终结论需要继续随访。但其PFS、PFS2和OS效应量的变化，已经说明后线有效药物前移不能只依赖首次PFS判断价值。 当HER2突变肺癌同时拥有ADC、TKI和免疫化疗后，研究设计需要考虑整个治疗过程。提前使用某款药物带来的PFS改善，必须与后续治疗空间、安全性和最终OS共同评估。 依沃西单抗已经证明其PFS优势可以转化为OS。Enhertu则需要在后续分析中证明，6个月的PFS改善能够进一步转化为长期生存获益。 这也是目前肺癌一线新药开发需要回答的核心问题。

晚期非小细胞肺癌患者确诊后等待NGS结果，已经成为临床常态。但在早期肺癌中，分子检测长期集中于EGFR、ALK和PD-L1，RET、HER2、ROS1、MET、BRAF及EGFR exon20等少见变异，通常不会立即影响围术期治疗。 这种局面正在改变。 2026年WCLC公布的NAUTIKA1研究显示，ALK阳性患者术前接受8周阿来替尼后，主要病理缓解率达到55.8%。中国LORIN研究进一步将洛拉替尼用于部分N3及初始不可切除患者，病理完全缓解率达到46.9%。 与此同时，Ⅲ期LIBRETTO-432研究显示，selpercatinib辅助治疗将Ⅱ至ⅢA期RET融合阳性患者的复发、进展或死亡风险降低约83%，HR为0.172。 继EGFR和ALK之后，RET也完成了早期肺癌的随机Ⅲ期验证。全面NGS由此开始从晚期治疗前移至围术期，检测结果也将越来越多地影响患者的首次系统治疗选择。三项ALK研究，分别探索治疗前移、去化疗和转化手术 NAUTIKA1、ALNEO和LORIN均研究ALK抑制剂新辅助治疗，但入组人群和研究目标存在明显差异。 NAUTIKA1纳入ⅠB至Ⅲ期、包括部分T3N2期ALK阳性患者。48名患者术前接受8周阿来替尼，随后手术；术后允许使用含铂化疗，再接受两年阿来替尼。 在43名可进行病理评估的患者中，主要病理缓解率为55.8%，病理完全缓解率为18.6%，31.1%的患者术后降至ypN0，R0切除率达到95%。中位随访20.8个月时，两年无事件生存率为94%。 从现有结果看，短期阿来替尼能够带来较明显的原发灶退缩和淋巴结降期，并未增加明显的手术困难。不过，NAUTIKA1为单臂Ⅱ期研究，术后还允许化疗并继续使用阿来替尼，两年无事件生存率是整个围术期方案的结果，不能单独归因于术前8周治疗。 ALNEO仅纳入Ⅲ期ALK阳性患者，术前和术后均使用阿来替尼，治疗过程中不安排化疗。研究报告的主要病理缓解率约为46%，同时观察到较高的R0切除率和淋巴结降期比例。 ALNEO提供了一个值得继续验证的方向：对于高度依赖ALK信号的肿瘤，部分患者可能通过围术期靶向治疗减少化疗。但现阶段的样本量和随访时间，还不足以支持常规去除化疗。 LORIN研究由中国团队开展，使用第三代ALK抑制剂洛拉替尼，入组人群更为局部晚期。超过一半患者为N3期，其中包括部分临界可切除或初始不可切除患者。 在完成手术并接受病理评估的患者中，主要病理缓解率达到81.3%，病理完全缓解率为46.9%，部分初始不可切除患者在治疗后获得手术机会。与NAUTIKA1和ALNEO相比，LORIN更侧重局部晚期患者的降期和转化治疗。 三项研究分别覆盖了ALK治疗前移的不同场景。NAUTIKA1关注新辅助阿来替尼能否顺利进入标准围术期流程，ALNEO探索减少化疗的可能性，LORIN则进一步延伸至N3和初始不可切除患者。 由于入组分期、治疗时间和可切除性标准均不相同，目前不能根据病理缓解率直接比较阿来替尼和洛拉替尼。长期复发、脑转移及生存结果仍是后续判断的关键。RET辅助治疗阳性，改变了早期肺癌的检测范围 ALK新辅助治疗目前仍以单臂Ⅱ期研究为主，LIBRETTO-432则提供了少见驱动基因辅助治疗的随机Ⅲ期证据。 该研究纳入151名ⅠB至ⅢA期RET融合阳性非小细胞肺癌患者。患者完成根治性手术或放疗及必要的辅助治疗后，随机接受最长三年的selpercatinib或安慰剂。 在主要分析的Ⅱ至ⅢA期人群中，selpercatinib组和安慰剂组的两年无事件生存率分别为91.5%和61.1%，复发、进展或死亡风险下降约83%，HR为0.172。其获益幅度与ADAURA研究中的奥希替尼、ALINA研究中的阿来替尼较为接近。 这项研究使RET成为继EGFR、ALK之后，第三个在早期非小细胞肺癌中取得辅助靶向Ⅲ期阳性结果的驱动基因。 过去，早期患者先完成EGFR、ALK和PD-L1检测，其他少见靶点在复发后补做NGS，对多数围术期决策影响有限。随着RET辅助治疗取得阳性结果，这种分步检测方式可能导致患者错过更合适的辅助治疗或临床研究。 RET融合的检测还涉及具体技术问题。部分DNA检测对融合事件的识别能力有限，组织量、样本质量以及是否增加RNA检测，都会影响最终检出率。检测范围扩大之后，平台能否稳定识别融合、插入等复杂变异，比单纯增加基因数量更重要。 LIBRETTO-432也显示了少见靶点临床开发的另一面。RET融合仅见于约1%至2%的非小细胞肺癌，研究需要在大量早期患者中筛选，最终才纳入151例。药物疗效只是开发的一部分，覆盖更多医院的检测网络、稳定的融合检测能力和较短的报告周期，同样影响产品能否进入临床实践。围术期免疫普及后，NGS报告需要更早返回 全面NGS前移，与围术期免疫治疗的快速普及直接相关。 对于没有明确驱动基因的可切除非小细胞肺癌，术前化疗联合PD-1或PD-L1抑制剂已经积累较成熟的证据。但多项关键围术期免疫研究排除了已知EGFR或ALK阳性患者，这些驱动基因阳性人群接受免疫治疗的增量获益仍不明确。 如果在分子检测结果返回前启动化疗联合免疫，后续发现驱动基因时，治疗路径已经确定。免疫治疗后序贯部分TKI还可能增加肺炎或肝损伤风险，影响后续用药安排。 因此，检测周转时间正在成为早期肺癌临床决策中的实际限制。 早期患者需要尽快进入手术或新辅助治疗，无法长期等待检测。病理科则需要在有限的活检组织中，同时完成病理诊断、PD-L1和分子检测。样本分配不合理、重复送检或报告周期过长，都可能降低全面NGS的临床价值。 对于检测企业，早期肺癌的需求也与晚期患者不同。检测范围需要覆盖可能影响当前围术期决策的靶点，同时保证融合和复杂变异的检出能力，并将报告时间控制在多学科讨论和首次治疗之前。基因数量更多，并不必然意味着临床价值更高。HER2和EGFR exon20正在跟进 EGFR、ALK和RET之后，其他驱动基因也开始进入早期肺癌Ⅲ期开发。 Beamion LUNG-3正在评估HER2选择性TKI zongertinib用于完全切除的Ⅱ至ⅡIB期、HER2酪氨酸激酶结构域突变非小细胞肺癌。患者可以在新辅助治疗或直接手术后入组，术后化疗也被允许，随后接受辅助zongertinib或对照治疗。 Zipalertinib则已进入切除后早期非小细胞肺癌Ⅲ期研究NCT07128199，覆盖EGFR exon20插入及部分少见EGFR突变。 这项早期辅助研究与REZILIENT3并不相同。REZILIENT3研究的是晚期一线zipalertinib联合化疗，已经取得PFS阳性结果，但其结果不能用于证明zipalertinib辅助治疗有效。 目前可以看到一条较为清晰的开发路径：靶向药先在晚期后线验证活性，再进入晚期一线，随后向术后辅助和术前新辅助延伸。 治疗阶段前移能够延长用药时间，并扩大产品生命周期，但早期少见驱动基因患者更加分散。药企除了推进注册研究，还需要投入患者筛选、病理检测和研究中心建设。对于RET、HER2及EGFR exon20这类低比例亚型，检测覆盖率将直接影响临床研究入组和未来商业放量。全面NGS前移，仍需区分证据等级 全面NGS进入早期肺癌，并不意味着所有晚期靶向药都可以直接用于围术期。 晚期治疗主要追求疾病控制和生存延长，围术期治疗则以治愈为目标。对于已经完成根治性切除、影像学无瘤的患者，长期用药的毒性、依从性和经济负担需要更严格地评估。 LIBRETTO-432中，selpercatinib组3级及以上不良事件发生率为66.7%，17.3%的患者因不良事件停药，肝酶升高较为常见。该研究的无事件生存获益明确，但总生存数据尚不成熟，最佳治疗时间及停药后的复发风险仍需继续随访。 ALK新辅助研究也存在相似问题。TKI治疗后获得MPR或pCR，是否能够稳定预测长期生存，目前尚未得到充分验证。新辅助靶向是否优于直接手术后接受辅助靶向，也需要随机研究比较。 对于未达到MPR的患者，后续增加化疗、更换更强的ALK抑制剂，或者联合ADC，目前都属于研究方向。现阶段还不适合根据术后残留肿瘤比例进行常规强化治疗。早期肺癌的竞争正在延伸至患者筛选 过去几年，肺癌围术期竞争主要集中于免疫治疗，研究重点包括pCR、EFS以及术后是否需要继续免疫。随着ALK、RET等靶向治疗前移，分子分型将在多学科决策中占据更重要的位置。 未来的早期肺癌治疗将综合考虑临床分期、驱动基因、PD-L1表达、手术可行性和复发风险。部分患者适合直接手术，部分患者接受化疗联合免疫，另一些患者则可能进入围术期靶向治疗或相关临床研究。 对药企而言，获得辅助适应证并不代表患者会自然进入治疗。早期患者需要在首次系统治疗前完成检测，少见驱动基因还要求更广泛的筛查范围和更稳定的检测质量。药物开发、伴随诊断和医院检测流程之间的联系将进一步加强。 NAUTIKA1、ALNEO和LORIN显示，ALK靶向治疗可以在术前获得较高的病理缓解和淋巴结降期；LIBRETTO-432则证明，RET这样的少见驱动基因也能在早期肺癌中取得明确的Ⅲ期获益。 这些研究尚未解决围术期靶向治疗的全部问题，但已经改变了早期肺癌分子检测的价值。 过去，NGS主要用于寻找复发后的下一线治疗。今后，它将越来越多地参与患者第一次系统治疗的选择。早期肺癌的精准治疗竞争，也将从药物研发进一步延伸至检测覆盖、报告时效和患者筛选。