Zongertinib

Empasiprubart 注射用浓溶液（研发代号ARGX-117）是argenx开发的全球首创靶向补体C2人源化IgG1清扫型单克隆抗体，国内注册分类为1类治疗用生物制品，属于全新作用机制新分子实体，针对MMN已获欧美孤儿药资格，目前全球尚无上市批准，国内同步开展两项III期临床，2026年持续递交进口补充申请，是具备差异化长效优势的First-in-class创新生物药。 基本信息 药物类别：全球首创（first-in-class）人源化IgG1单克隆抗体，1类治疗用生物制品，静脉输注浓溶液剂型。 研发企业：比利时 argenx，国内合作/申报：百时益医药（北京） 规格：165mg/mL注射浓溶液，需稀释后静脉输 作用机制（靶向补体C2） 靶点：补体系统C2蛋白，选择性阻断经典途径 + 凝集素途径，保留旁路补体通路（维持基础抗感染免疫力）。 独特 “清扫型抗体” 设计 钙、pH双重依赖结合：血液中结合游离C2；胞内体酸性环境释放C2； 改造FcRn结构（NHANCE™突变），药物循环再利用，大幅延长半衰期； 游离C2被溶酶体降解，循环 C2 最高可下降99%，强效持续抑制补体过度激活。 药代特点：半衰期70–88天，给药间隔长，依从性优势显著。 在研适应症 1. 核心神经免疫疾病（III期临床） 多灶性运动神经病MMN：欧美已获FDA、EMA孤儿药资格；II期ARDA研究显示可降低91% IVIg再治疗需求，显著改善肌力、生活质量。 慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病CIDP：国内 III 期试验正在开展，主要终点：24 周 aINCAT 功能评分改善≥1 分，对比安慰剂验证疗效。 2. 其他II期探索适应症 肾移植后移植肾功能延迟恢复（DGF，缺血再灌注损伤）； 其他补体介导自身免疫病（重症肌无力、自身免疫性溶血等） 上市情况 本品全球尚未获批上市，全部适应症均处于临床试验阶段。国内同步推进两项III期神经免疫疾病临床，是MMN、CIDP领域极具潜力的长效替代IVIg生物新药。 国内申报进度 2026-02-26：进口临床申请获CDE受理（JXSL2600057）；2026-07-07：补充申请再次获CDE受理（JXSB2600112）。 临床试验信息 国内同步开展慢性炎性脱髓鞘多发性神经病（CIDP）、多灶性运动神经病（MMN） 两项III期临床。 专利情况 1. WO2025238225A1（适应症用途专利） 对应EP申请号EP2025063575，2025-05-16申请，2025-11-20公开，预估2045-05-16到期，专利权人为荷兰UMC UTRECHT HOLDING BV、比利时ARGENX BV。保护内容为采用抗C2体治疗骨关节炎及骨关节炎疼痛的方法，拓展Empasiprubart在骨关节炎症疼痛领域的治疗用途。 2. WO2025257157A1（适应症用途专利） 对应EP申请号EP2025066071，2025-06-10申请，2025-12-18公开，预估2045-06-10到期，专利权人为比利时ARGENX BV。保护内容为器官移植中缺血再灌注损伤的治疗/预防方案，覆盖肾移植DGF等移植损伤临床场景。 其他药品分享链接如下，欢迎点击查看： Ormeloxifene OTF慢性体重管理的新型药物-Tirzepatide新型的非阿片类小分子镇痛药-Suzetrigine奥麦利昔芬口腔薄膜立项调研报告纳米技术双氯芬酸乳胶剂药学研究2025年9月药品批准信息快讯（八）——利斯的明透皮贴剂分享2025年9月药品批准信息快讯（九）——米托坦片分享CDE-《化学仿制药参比制剂目录（第一百批）》（征求意见稿）[附: 药品分享——阿达苏(洛沙平吸入剂)]药品分享-塞来昔布盐酸曲马多片药品分享——伐莫洛龙口服混悬液【药品分享】盐酸菲优拉生片【药品分享】拉坦噻吗滴眼液【药品分享】Baxdrostat 片【药品分享】Omecamtiv Mecarbil缓释片【药品分享】曲地匹坦（Rolapitant）【药品分享】Zasocitinib 胶囊【药品分享】甲磺酸阿帕替尼片【药品分享】巴氯芬口服溶液【药品分享】奥德昔巴特胶囊【药品分享】扎维吉泮鼻喷雾剂【药品分享】左羟丙哌嗪糖浆【药品分享】利丙双卡因凝胶贴膏【药品分享】司来吉兰改良型新药（缓释片）【药品分享】复方甘菊利多卡因凝胶【药品分享】盐酸索安非托片【药品分享】地塞米松口溶膜【药品分享】盐酸来罗西利片【药品分享】马来酸噻吗洛尔凝胶【药品分享】褪黑素颗粒【药品分享】罗氟司特乳膏【药品分享】盐酸芬戈莫德胶囊【药品分享】示踪用盐酸米托蒽醌注射液【药品分享】美洛昔康纳米晶注射液【药品分享】Clascoterone 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整理者：Tony 审核人：李慧教授、包大包版主 快速阅读指引： 抗HER2药物科普(约4200字，阅读约10分钟) · 过敏反应与输液反应 · 消化道反应，包括恶心呕吐和腹泻 · 血液学/心脏/神经毒性 · 肝胆系统副反应 · 呼吸系统毒性，重点是间质性肺病 · 耐药机制与耐药后策略 在线答疑解惑(约1000字，阅读约3分钟) · 不同载荷之间的ADC药物能否换用？ · ADC耐药后能否加抗血管生成药物？还是直接换用TKI药物？ 5月28日， 南京天印山医院李慧教授 在科普直播中，为大家系统讲解了HER2靶点是什么、抗HER2药物有哪些、不同药物怎么选。很多患者听完后表示：像德曲妥珠单抗、瑞康曲妥珠单抗这样的ADC药物，以及宗艾替尼、塞伐艾替尼等TKI类药物，终于搞清楚了它们的区别和选择思路。 但新的问题也来了——药是有效，可副作用太难受了，怎么办？从恶心呕吐、腹泻、皮疹，到心脏毒性、间质性肺病，不同患者被不同的副作用困扰着。6月29日， 李慧教授 如约开展直播第二讲，全面、系统且又通俗易懂的讲明白抗HER2药物的副反应管理策略。 抗HER2药物副反应管理 一、过敏反应与输液反应 过敏反应和输液反应主要见于大分子药物，如单抗、双抗或ADC类药物。表现包括颜面潮红、寒战、发热，部分患者还可能出现恶心、眩晕、头痛、呼吸困难甚至血压下降。 两者有什么区别？ 过敏反应与免疫机制相关 ，是机体对特定抗原产生的特异性免疫应答，可以通过血液或皮肤试验检测到特异性抗体。而 输液反应是一个更宽泛的概念 ，指的是输液过程中发生的、无法用已知药物毒性解释的反应， 大多与免疫无明显相关性 ，也无法通过血液或皮肤试验来验证。输液反应通常不危及生命，主要表现为寒战、高热，像“打摆子”一样全身发抖，随后出现高热，伴有恶心、呕吐、头痛、四肢关节酸痛等，对症处理即可。而过敏反应可能危及生命，尤其是速发型过敏可引起休克，需要紧急抢救。 不过严重的过敏反应（3~4级）发生率非常低，在0.3%~0.9%之间。而且药物基本都在医院内输注，通过提前预防和及时处理是相对有保障的。对于有过敏史或既往发生过输液反应的高危人群，首次输注时会提前使用糖皮质激素、抗组胺药等预防措施，多数人经过预处理后副反应发生率会进一步下降。 二、消化道反应——恶心呕吐 发生率约为35%~76%，跨度很大，与药物致吐性高低、个人体质和精神因素都有关系。有的人“喉咙浅”更容易吐，有的人神经大条反应就轻。还有一种叫“预期性呕吐”——患者虽然没有经历过，但看到别人吐过，下次自己用药时脑子里就重现那个画面，还没用药就开始不舒服了。 ADC药物之所以会引起恶心呕吐，是因为它携带的有效载荷本身就是细胞毒药物。细心的患者看说明书就会发现，ADC携带的药物类型如微管蛋白抑制剂（类似紫杉醇）或拓扑异构酶I抑制剂（类似伊立替康），这些和化疗药物作用机制是一样的。 预防是关键： 已经发生恶心呕吐再去补救，效果会差很多。医生会根据药物的致吐等级来选择止吐方案：两联疗法（五羟色胺受体拮抗剂+小剂量激素）对大部分患者能够起效；对于致吐性更高的药物或人群，会加用NK1受体拮抗剂（如阿瑞匹坦）形成三联疗法；必要时再加奥氮平形成四联疗法，能预防绝大部分恶心呕吐。 易吐人群： 年轻女性、既往妊娠时呕吐严重的患者，一般会主动提高一级预防力度。 患者自己能做什么？ 放松心态，不要紧张，相信医生能处理好。饮食上适当清淡，少吃多餐，可以在输液前稍微吃点东西但不要吃太饱，输液过程中少进食，结束后由自己掌握。还要注意延迟性恶心呕吐，不是所有人都发生在用药当时，有的第二天第三天才会出现，可能持续一周左右，这也是医生建议用药当天不要立即回家的原因之一。如果实在吃不下，不要焦虑，身体有自我修复能力，偶尔一两顿吃不好不会把身体拖垮。食欲不好时可以适当放宽饮食限制，吃点水果零食让自己舒服一点。 三、消化道反应——腹泻 腹泻在HER2小分子TKI药物中非常典型，ADC药物也有但发生率相对低。 腹泻的原因： HER2受体在健康的胃肠道也有表达，参与黏膜修复。泛靶点TKI抑制HER2受体的同时会误伤正常肠道细胞，导致腹泻。ADC的腹泻则与细胞毒载荷（如拓扑异构酶抑制剂）本身的副作用、脱靶效应以及对肠道细胞的直接损伤有关。 腹泻的管理： 出现腹泻，首先要排除感染和其他原因（如不全性肠梗阻），不要一拉肚子就觉得一定是药的问题。确定是药物相关腹泻后，根据分级处理：1级（次数不多），调整饮食结构，少吃粗纤维食物，口服补液盐，必要时用洛哌丁胺（易蒙停）；≥2级（一天增加4~5次以上），暂停抗肿瘤治疗，在医生指导下使用止泻药，48小时无改善需就医，可能需要住院处理，加用奥曲肽减少肠道液体分泌。重度腹泻伴脱水、低血压等需要立即住院。 预防腹泻： 高风险人群（女性、体重<45kg、年龄>60岁、有腹盆腔放疗史等）可预防性使用易蒙停。还可以采用“小剂量导入”策略，如奈拉替尼从最低剂量开始，两周后再逐渐加量，能显著降低严重腹泻的发生率。 四、血液学毒性 血液学毒性在ADC药物中比较常见，三种血细胞都有可能下降，但每种ADC侧重点不同。例如 恩美曲妥珠单抗（T-DM1）容易引起血小板下降，德曲妥珠单抗（T-DXd）容易引起贫血 。 肿瘤内科医生处理骨髓抑制非常有经验，现在有各种升白细胞、升红细胞、升血小板的药物，既有短效也有长效，用起来很方便。如果预测中性粒细胞减少风险很高（如中性粒细胞<0.5×10^9/L），可以在用药后24~48小时预防性使用升白针。 患者需要注意： 定期监测血常规，出现≥2级的血液学毒性需要干预，≥3级除了暂停用药还要考虑后续减量。营养均衡、充分休息对骨髓功能恢复有帮助。食疗方面，患者间分享的五红汤、鱼子鱼泡等虽无科学证据，但医生不反对尝试，同时这也体现了患者积极参与管理副作用的态度。 五、肝胆系统副反应 肝功能损伤包括转氨酶升高、黄疸、乙肝病毒激活、免疫相关肝病等。ADC药物引起的转氨酶升高发生率约37%~67%，部分可能出现≥3级的严重损伤。 ADC的肝毒性主要来自细胞毒载荷的肝损伤和脱靶效应；小分子TKI的肝损伤则主要是代谢产物对肝细胞的直接毒性。 特别提醒： 如果合并乙肝或丙肝病毒感染，治疗前必须控制病毒，否则抗肿瘤治疗会叠加肝脏毒性，造成难以逆转的肝损伤。部分肝损伤不只是转氨酶升高，可能引起结节再生性增生、肝肺综合征等罕见但严重的并发症。如果出现黄疸、腹痛，除了停药保肝，一定要做影像学检查（肝脏彩超或核磁），排除胆道梗阻——否则光保肝降酶是降不下来的。 预防和监测： 治疗前必须检测肝功能，有基础肝病者（包括乙肝丙肝）需抗病毒治疗；肝脏肿瘤负荷大的患者也需重点关注；治疗期间戒烟忌酒、规律作息、多食富含维生素的蔬果和优质蛋白，避免高油高糖食物。定期复查肝功能，关注皮肤和小便颜色变化。 六、心脏毒性 主要表现为无症状的左室射血分数下降（LVEF下降），也就是心脏“泵血”的能力减弱了。正常人的LVEF在50%以上。心脏毒性在单抗类（如曲妥珠单抗）和部分ADC药物中发生概率相对多一些。 重要区别： 如果心脏毒性是由抗HER2单抗或TKI引起的，通常是可逆的；但如果联合了蒽环类化疗药（如多柔比星）造成的心肌损伤，往往是不可逆的。 处理措施： 暂停抗HER2治疗，在心脏专科医生指导下使用ACEI/ARB类药物或β受体阻滞剂。绝大多数人不需要永久停药。 预防和监测： 治疗前评估心功能，有高血压、糖尿病或心血管疾病的患者是重点监测对象。定期做心脏彩超和心肌酶谱检查，即便感觉良好也要坚持。用药期间注意身体变化：活动后胸闷气短、平躺喘不上气、下肢对称性水肿、站起来头晕眼花等，都可能是心脏毒性的信号。日常控制体重、低盐低脂低糖饮食、适当有氧运动也有帮助。 七、神经毒性 发生率相对较低，主要表现为手脚麻木、感觉异常（如手指捏东西感觉不到）。治疗核心是控制症状，尽可能不停药。可用营养神经的药物如维生素B1、甲钴胺等。≥2级需要停药，恢复后可考虑减量再用，一般不会出现≥3级的严重反应。 八、呼吸系统毒性（重点：间质性肺病） 这是ADC药物中最被关注的安全性风险。间质性肺病（ILD）是一组以肺泡炎和肺间质纤维化为特征的疾病，严重时可发展为呼吸衰竭。 发生率： ADC药物ILD发生率约3%~16%，与种族、年龄、吸烟史、基础肺功能、肺部基础疾病及联合用药等因素有关。 监测方法： 血氧饱和度监测（正常>95%）和定期胸部高分辨率CT（HRCT）检查。典型影像表现包括磨玻璃影、小叶间隔增厚等。 管理原则： 一旦怀疑或确诊ILD，无论分级， 第一件事是暂停ADC治疗 。≥2级通常永久停药（特殊情况例外）。糖皮质激素是核心治疗药物：1级可使用激素防止加重；2级及以上积极使用激素；3级需要大剂量冲击疗法。 预防： 用药前评估肺功能风险，对高危人群谨慎选择药物。患者要密切关注任何新发或加重的呼吸道症状（咳嗽、气短、发热等），早期识别、早期干预是避免ILD恶化的关键。监测方面，按医嘱定期复查CT和血氧饱和度。 九、眼毒性、口腔黏膜炎与皮疹 眼毒性： 表现为视力模糊、视力下降、复视、眼睛干涩等，发生率通常不超过10%。 口腔黏膜炎和皮疹： 口腔溃疡在吡咯替尼和部分ADC药物中比较明显。皮疹包括痤疮样皮疹、皮肤干燥、手足综合征等。 管理建议： 保湿和防晒非常重要——患者一定要重视。瘙痒时不要用手抓。严重皮疹（面积>30%）需停药，可口服米诺环素或多西环素。口腔溃疡重在预防，加强漱口，用软毛牙刷，避免含酒精的饮料。 十、不良反应的预防与分级管理 预防原则： 识别高风险人群，避免具有协同损害的联合治疗方案。提前做好预防措施，包括预防性止吐、保肝、护心、预防性升白细胞、漱口等。患者力所能及的事情要尽量做到。 分级处理原则： 1级大多无需特殊处理； 2级需暂停治疗，待不良反应恢复至≤1级后，按原剂量或降低1个剂量水平继续治疗； 3~4级需暂停治疗，恢复后降低1个剂量水平继续治疗。若3周内仍不恢复，应考虑终止治疗。 重症患者应及时进行专科甚至MDT会诊。MDT会诊时应考虑科室多样性，包括中医在内，只要能减轻不良反应、尽快恢复的都可以尝试。 十一、耐药机制与耐药后策略 耐药机制： HER2受体相关机制： 肿瘤异质性（不同部位基因突变不同）、HER2表达下调或丢失（肿瘤细胞在药物压力下“隐藏”靶点）、受体结构改变（无法形成有效二聚体）、基因突变（新突变导致药物无法有效结合）。 下游信号通路异常与旁路激活： 阻断一个靶点后，肿瘤细胞会绕道激活其他通路，就像蜘蛛网一样四通八达。 肿瘤微环境改变： 免疫抑制细胞（如M2型巨噬细胞、调节性T细胞）增加，导致免疫逃逸。 肿瘤细胞内在改变： 肿瘤干细胞富集（耐药细胞不断繁殖）、上皮间质转化。 药物代谢异常（ADC特有）： 内吞和溶酶体处理异常、药物外排泵上调、细胞毒载荷本身耐药。 耐药后策略： 1.更换不同作用机制的靶向药物： ADC耐药可换TKI，或换用不同载荷的ADC，或换其他靶点（如TROP2、HER3）。 2.保留曲妥珠单抗的联合治疗 （主要参考乳腺癌）：在保留曲妥珠单抗基础上加用帕妥珠单抗或更换化疗药。 3.联合治疗策略： ADC联合免疫治疗（Destiny-Lung03研究已见初步疗效） ADC联合抗血管生成药物（如贝伐珠单抗） TKI联合抗血管生成药物（吡咯替尼+阿帕替尼/安罗替尼/贝伐珠单抗） TKI联合ADC（大小分子联合，乳腺癌已有研究） 联合化疗（阿法替尼联合化疗等） 双靶联合（曲帕双靶+化疗） 联合其他靶向药（如mTOR抑制剂） 4.化疗： 当靶向和ADC都耐药时，化疗是重要的补充手段。 5.参加临床试验： 新药如双抗、新靶点ADC的临床试验是绝境中的希望。 耐药后决策要点： 判断局部进展还是全身进展、既往抗HER2治疗的疗效和线数、突变亚型、脑转移情况、基础疾病状态（肺功能/骨髓功能/肝肾心脏功能）、基因动态变化（建议再次活检或液体活检指导精准用药）。 在线答疑解惑 问：上期直播后有患者讨论不同载荷之间的ADC药物换用。如恩美曲妥珠单抗对HER2突变肺癌的客观缓解率为40%左右，而且携带的细胞毒药物和德曲妥珠单抗是不一样的。那么恩美曲妥珠单抗耐药之后，再用德曲妥珠单抗效果怎么样？ 李慧教授： ADC耐药后换用另一个ADC的数据目前还不多。从机制上看，恩美曲妥珠单抗和德曲妥珠单抗的载荷不同，一个是微管蛋白抑制剂，一个是拓扑异构酶I抑制剂，理论上可以尝试。 但理论不等于临床，还需要更多数据验证。而且到这个阶段，治疗已经偏后线，还要考虑患者能否耐受。德曲妥珠单抗的副作用相对较大。 乳腺癌中这类交叉换药用得比较多，经验也更丰富，但肺癌方面还需要进一步验证。 问：52岁男性患者，去年6月确诊HER2 20号外显子插入突变（772-775位点），突变丰度43%，合并PIK3CA错义突变。第一次用了培美曲塞加卡铂化疗，基因检测结果出来后改用德曲妥珠单抗治疗，目前用了15次。期间对腰椎骨转移和原发病灶都做了放疗。最近检查CEA略有上升（从二点几到三点几），但6月份的增强CT显示病灶和之前相仿，身体状况也都挺好。想问如果后续德曲妥珠单抗耐药了，能不能加上贝伐珠单抗，或者直接换成宗艾替尼？ 李慧教授： 这位患者目前疗效很好，建议维持原方案。他担心的是将来耐药后还有没有其他选择，这正是刚才提到的策略问题——ADC联合免疫、抗血管生成药物或小分子TKI，都是可以探索的方向。 关键要看耐药时的进展模式。如果是局部进展，可以在现有基础上做加法，根据身体状况、耐受性和经济条件综合选择。如果是全面爆发，可能需要放弃德曲妥珠单抗，换用其他ADC或换成宗艾替尼等TKI。ADC和TKI之间可以循环尝试，选择还是比较多的。 具体方案要等到耐药后，看肿瘤的具体形态、进展范围，以及是否有再次活检的机会，综合评估才能制定后续策略，这是一个需要实战应对的过程。 结束语 李慧教授最后总结道，对于HER2突变的患者来说，现在已经看到了越来越多的希望——药物在不断涌现，可及性也越来越好。在用好这些药物的同时，也请大家一定关注副作用的预防和管理。提前了解、提前准备，就能更好地度过治疗中的每一个关口，让抗癌之路走得更稳、生活质量更高。路在延伸，前方有光，我们一起向前！ 李慧教授 副主任 主任医师 医学博士 南京天印山医院胸部肿瘤内科 中国药科大学硕士生导师 中国临床肿瘤学会（CSCO）老年肿瘤防治专委会 委员兼秘书 中国临床肿瘤学会（CSCO）抗肿瘤药物安全管理 专家委员会委员 中国医药创新促进会抗肿瘤药物临床研究专业 委员会委员 江苏省免疫学会中医药免疫学专委会委员 江苏省社会办医肿瘤康复专委会委员 江苏省老年学会中西医结合诊疗专委会委员 南京自然医学会中西医整合肿瘤分会委员 《临床肿瘤学杂志》、《International Open Medical Journal》编委 以主要研究者参与国内外新药临床研究80 多项；以第一作者发表核心期刊和SCI 文章十余篇，参编专著 2 项；获院内和CSCO 基金多项；2022 年作为主要完成人之一获江苏省抗癌协会科学技术三等奖