Zongertinib

FDA批准的小分子蛋白激酶抑制剂特性：2026年更新 引言 引言 蛋白激酶作为21世纪最重要的药物靶点之一，在肿瘤、炎症、自身免疫、心血管和神经系统疾病等多种病理过程中发挥着关键作用。由于基因突变、易位和过表达等原因导致的蛋白激酶活性失调，构成了这些疾病发病机制的核心环节。据估算，目前美国及全球范围内约有四分之一到三分之一的药物研发项目针对这类酶。截至2026年1月，美国食品药品监督管理局(FDA)已批准94种小分子治疗性蛋白激酶抑制剂，其中仅2025年就有10种新药获批。这些药物中，48种靶向受体蛋白酪氨酸激酶，26种阻断非受体蛋白酪氨酸激酶，14种抑制蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶，另有6种作用于双特异性蛋白激酶(MEK1/2)。值得注意的是，约80种药物用于治疗实体瘤和非实体瘤，其余则用于炎症性疾病和其他非肿瘤适应症。更令人瞩目的是，约有24种药物可用于治疗多种不同疾病，显示出这些靶向药物的广泛治疗潜力。 图1.(A)受体和非受体蛋白酪氨酸激酶抑制剂、蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶拮抗剂以及双特异性蛋白激酶阻断剂的获批年份。(B)靶向肿瘤性疾病、非肿瘤性疾病以及同时靶向这两类疾病的蛋白激酶抑制剂。(C)符合与不符合Lipinski五规则(Ro5)的蛋白激酶拮抗剂。MW，分子量；AlogP，基于原子的分配系数对数(违规值)；HA，氢键受体；HD，氢键供体。 蛋白激酶超家族由518个成员组成，其中包括478种典型激酶和40种非典型激酶。典型蛋白激酶催化以下反应：将ATP的γ-磷酸基团转移至蛋白质底物的丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸残基上。这一超家族包含385种蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶、90种蛋白酪氨酸激酶(分为58种受体型和32种非受体型)以及43种蛋白酪氨酸激酶样酶。特别值得注意的是，约有244种蛋白激酶基因与肿瘤扩增子及其他疾病基因座相关，这进一步证实了蛋白激酶作为治疗靶点的重要性。在94种已批准药物中，除delgocitinib(乳膏剂)、netarsudil(滴眼液)以及替西罗莫司和曲拉西利(静脉给药)外，其余90种均具有口服生物利用度。其中约45种药物至少违反了一项Lipinski五规则，显示出这些药物在物理化学性质上的特殊性。 蛋白激酶的催化结构域由两个叶状结构组成：较小的N端叶和较大的C端叶。N端叶包含一个五股反向平行β折叠片(β1-β5)，其中连接β1和β2链的富含甘氨酸的环(GRL)对于ATP结合至关重要。C端叶主要由α螺旋构成，包含催化环(CL)和激活片段(AS)。活性蛋白激酶具有特定的结构特征，包括β3链赖氨酸与αC螺旋谷氨酸之间的静电键(称为αC-in构象)，以及激活片段的DFG-Din构象(天冬氨酸指向ATP结合位点)。这些结构特征构成了蛋白激酶的疏水骨架，包括由4个氨基酸组成的调节性脊柱(R-spine)和由8个氨基酸加上ATP腺嘌呤组成的催化性脊柱(C-spine)。这些结构元件对于维持激酶活性至关重要，也是小分子抑制剂设计的重要靶点。 在众多信号转导通路中，Ras-Raf-MEK-ERK(MAP激酶)信号级联和JAK-STAT通路尤为重要。MAP激酶通路将细胞外生长因子、细胞因子和趋化因子的信号传递至细胞内，通过激活Ras蛋白(包括KRAS、HRAS和NRAS)进而激活Raf激酶(A-Raf、B-Raf、C-Raf)，后者磷酸化并激活MEK1/2，最终激活ERK1/2。这一三级激酶级联反应调控着细胞生长、代谢、分裂和迁移等多种生物学过程。相比之下，JAK-STAT通路则负责将细胞外信号传递至细胞核，调控数百个蛋白编码基因的表达。JAK家族包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2四个成员，它们与细胞因子受体的胞内近膜区相互作用，通过磷酸化STAT蛋白(共7种，包括STAT1至STAT6以及STAT5A和STAT5B)形成二聚体并转入细胞核，从而激活靶基因转录。 根据抑制剂与蛋白激酶结合位点的不同，可将小分子蛋白激酶抑制剂分为7个主要类别，包括可逆性抑制剂(I型、I1/2型、II型、III型、IV型和V型)和靶向共价抑制剂(VI型)。I型抑制剂与ATP结合位点的前部口袋相互作用；I1/2型抑制剂既与前部口袋结合又延伸至门控残基后的后部口袋；II型抑制剂结合DFG-Dout构象的激酶；III型和IV型为变构抑制剂，分别结合于ATP位点邻近区域和远离ATP位点的位点；V型为双底物抑制剂；VI型则通过共价键与靶点结合。其中，15种已批准的抑制剂形成共价键，被归类为靶向共价抑制剂(TCI)，包括针对BTK的伊布替尼、acalabrutinib、remibrutinib和rilzabrutinib，针对EGFR的阿法替尼、达可替尼、兰泽替尼、莫博赛替尼、奥希替尼和舒沃替尼，针对HER2的奈拉替尼和宗艾替尼，针对JAK3的ritlecitinib，以及针对FGFR2的futibatinib。 2025年获批的10种新药代表了蛋白激酶抑制剂领域的最新进展。Avutometinib和defactinib联合获批用于治疗低级别浆液性卵巢癌。低级别浆液性卵巢癌约占上皮性卵巢癌的10%，多见于年轻患者，常伴有BRAF、KRAS或NRAS突变，对铂类化疗反应较差但对激素治疗和MEK1/2阻断敏感。Avutometinib是一种口服生物利用的Raf/MEK双重抑制剂(Raf-MEKclamp)，它直接结合MEK1/2并产生一种构象，使MEK1/2能够与Raf结合但无法被磷酸化和释放，从而形成稳定的Raf-MEK复合物，阻断下游ERK信号。Defactinib则是一种选择性FAK(黏着斑激酶)抑制剂，可抑制平行通路信号传导，克服MEK1/2抑制剂的耐药性。临床试验显示，联合用药的总体缓解率为28%，显著高于单药治疗的7%。 Delgocitinib是一种含吡咯并嘧啶结构的Janus激酶抑制剂，以乳膏剂型获批用于治疗中重度慢性手部湿疹。慢性手部湿疹影响约9%的人群，女性发病率是男性的2倍。传统治疗包括外用糖皮质激素和钙调神经磷酸酶抑制剂，但长期使用可能导致皮肤萎缩和毛细血管扩张。Delgocitinib作为泛JAK家族抑制剂，对JAK1、JAK2、JAK3和TYK2的IC50值分别为2.8、2.6、13和58纳摩尔，通过阻断JAK-STAT信号通路发挥抗炎作用。该药不会引起皮肤萎缩，且局部刺激反应罕见且轻微。X射线晶体结构显示，该药与JAK3的铰链区第1和第3个残基以及富含甘氨酸的环形成氢键，占据前部口袋和FP-I/II区，属于I1/2型抑制剂。 Rilzabrutinib是一种含吡唑并嘧啶结构的BTK抑制剂，获批用于治疗慢性免疫性血小板减少症。该病是一种获得性自身免疫疾病，特征为血小板计数降低，由免疫介导的血小板破坏加速和巨核细胞生成减少所致，年发病率约为每10万人10至12例。Rilzabrutinib是一种可逆性共价选择性BTK抑制剂，作用于B淋巴细胞和髓样细胞，通过减少B细胞受体和Fc受体信号传导，降低自身抗体合成并减少巨核细胞介导的血小板吞噬。该药口服生物利用度高，半衰期较短，需每日两次给药。X射线晶体结构显示，该药与BTK的门控残基T474、铰链区第1和第3个残基以及C481形成氢键和共价键，属于VI型抑制剂。 Remibrutinib是一种含嘧啶-苯甲酰胺结构的BTK抑制剂，获批用于治疗慢性自发性荨麻疹。该病是一种炎症性皮肤病，表现为瘙痒性风团、荨麻疹或局灶性水肿，持续超过6周，影响全球0.5%至1.0%的人口，多见于30至50岁女性。第二代H1抗组胺药为一线治疗，奥马珠单抗为二线治疗，但许多患者对这些治疗反应不佳。Remibrutinib对BTK的IC50为1.3纳摩尔，对TEC和BMX具有极弱活性，对其他激酶无活性，具有更高的特异性和更低的副作用。该药与BTK铰链区第3个残基和C481形成共价键，属于VI型不可逆共价抑制剂，临床起效迅速，最早可在1周内观察到改善。 Taletrectinib是一种含咪唑并吡嗪结构的ROS1抑制剂，获批用于治疗ROS1重排阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。ROS1基因融合是非小细胞肺癌的致癌驱动因素，发生率约为0.9%至2.6%，患者多为年轻女性、从不吸烟者，诊断时约三分之一伴有脑转移。第一代ROS1抑制剂治疗后常因脱靶通路激活、获得性耐药突变(如G2032R)或脑转移而进展。Taletrectinib作为新一代ROS1抑制剂，具有口服生物利用度和中枢神经系统穿透能力，在初治患者中总体缓解率达88.8%，中位缓解持续时间为44.2个月，中位无进展生存期为45.6个月；在经治患者中总体缓解率为55.8%，中位无进展生存期为9.7个月。 Vimseltinib是一种含甲基吡唑-吡啶结构的CSF1R抑制剂，获批用于治疗有症状的腱鞘巨细胞瘤。该病是一种局部侵袭性肿瘤，源于CSF1基因失调和CSF1配体过表达，多见于35至50岁女性，分为局限型和弥漫型。标准治疗为手术切除，但弥漫型复发率高达50%。Vimseltinib通过阻断CSF1R抑制肿瘤生长。在MOTION临床试验中，83例患者中有4例(5%)实现完全缓解，客观缓解率为40%，85%的缓解者持续缓解时间超过6个月，58%超过9个月。 舒沃替尼是一种针对EGFR外显子20插入突变的抑制剂，获批用于治疗相关非小细胞肺癌。EGFR外显子20插入突变占EGFR突变非小细胞肺癌的4%至12%，对现有EGFR抑制剂敏感性低。舒沃替尼作为靶向共价抑制剂，可与突变EGFR形成共价键，阻断其激酶活性。 宗艾替尼是一种HER2抑制剂，获批用于治疗HER2突变阳性的非小细胞肺癌。HER2突变可见于约2%至4%的非小细胞肺癌患者，多为从不吸烟的腺癌患者。宗艾替尼作为不可逆共价抑制剂，可有效抑制HER2激酶活性。 Mirdametinib是一种MEK1/2抑制剂，获批用于治疗1型神经纤维瘤病。该病是一种常染色体显性遗传病，由NF1基因突变导致神经纤维瘤蛋白功能丧失，Ras活性增加，进而激活MEK1/2和ERK1/2。Mirdametinib通过抑制MEK1/2阻断这一信号通路，用于治疗无法手术的丛状神经纤维瘤。 这94种已批准的蛋白激酶抑制剂在物理化学性质上表现出显著多样性。它们的分子量范围较广，氢键供体和受体数量各异，配体效率和疏水效率指标反映了其结合能力和选择性。极性表面积影响药物的血脑屏障穿透能力和口服生物利用度，而溶解度则影响药物的吸收和制剂开发。这些参数对于理解药物的药代动力学特性和优化给药方案具有重要意义。 综上所述，FDA已批准的94种小分子蛋白激酶抑制剂代表了现代药物研发的重要成就。这些药物针对约24种不同的野生型和突变型蛋白激酶，用于治疗从恶性肿瘤到炎症性疾病的多种适应症。2025年获批的10种新药进一步扩展了治疗选择，特别是在低级别浆液性卵巢癌、慢性手部湿疹、慢性免疫性血小板减少症、慢性自发性荨麻疹、ROS1阳性肺癌、腱鞘巨细胞瘤、1型神经纤维瘤病以及EGFR和HER2突变肺癌等领域。随着对蛋白激酶结构和功能认识的不断深入，以及结构导向药物设计技术的进步，未来将有更多针对未满足医疗需求的新型蛋白激酶抑制剂问世，为患者提供更精准、更有效的治疗选择。 参考文献： Roskoski R Jr. Properties of FDA-approved small molecule protein kinase inhibitors: a 2026 update. Pharmacol Res. 2026 Jan 24:108107. doi: 10.1016/j.phrs.2026.108107. Epub ahead of print. PMID: 41587611. 本文仅供医学学术交流，不构成诊疗建议，不能替代专业医生面诊。详细免责声明请点击菜单栏查阅。

◎记者 张雪 仲茜 “生物医药产业事关人类生命健康，是最不应该设置壁垒的领域。中国龙头药企应主动发挥平台作用，搭建中外合作桥梁，带领产业起航。”中国生物制药首席执行长、正大天晴药业集团董事长谢承润近日在接受上海证券报记者专访时表示。 推动成立上海生物医药企业国际化发展协会，是谢承润长期以来的想法。目前，恒瑞医药、信达生物、石药集团、百济神州、复星医药等50余家药企已确认加入平台。这一平台为何能吸引如此多头部企业？谢承润的构想是什么？中国药企国际化又走到了哪一步？ “我们不能永远停留在卖产品” 谢承润的思考，始于一个现实困境。 “过去三年，中国对外授权交易数量和金额屡创新高，说明我们的产品力已经被全球认可。接下来，我们要从早期授权走向更深度的国际化，就不能仅依靠单个企业的突破。”他说，“龙头企业要团结起来，迈入‘集团军作战’新阶段。” 在他看来，中国药企“走出去”仍面临三重挑战：海外注册复杂，临床数据互认困难，本地化资源匮乏。以临床数据为例，美国FDA对新药申报中中国单一来源的数据比例有隐性限制——超过20%就可能不予认可。这意味着，药企想让一款新药进入多个国家的市场，往往需要在每个国家分别开展临床试验，成本极高。 谢承润算了一笔账：一款药在欧美从开发到上市，平均耗资26亿美元，周期为8年至10年。“十个产品里可能只有一个成功，这意味着就要耗资200多亿美元。”如此高昂的研发成本，构成了跨国药企的天然垄断壁垒，“过去一二十年，几乎没有新的跨国药企跻身第一梯队，原因就在这里”。 他提出的解决方案是：以国际多中心临床试验为纽带，并以亚太地区和共建“一带一路”国家为起点，搭建“多中心临床互认体系”，助力更多中国创新药品先在这些市场快速上市，并更快覆盖全球市场。 这一想法并非空中楼阁。中国生物制药及旗下正大天晴已在印尼、巴西、俄罗斯、阿联酋等市场积累了出海经验。基于这些实践，新成立的协会将推进两大核心机制：一是形成“品种白名单”，遴选对方市场临床急需且国内数据优异的品种；二是形成“多中心临床医院白名单”，搭建区域临床协作网络。 实现这一目标的最大难点是什么？谢承润坦承，不是技术标准，而是监管主权和政治互信。“每个国家都希望保护本国民众的安全与数据主权，即使在ICH（人用药品技术要求国际协调理事会）框架下，各国对同一指南的执行细节仍有显著差异。”谢承润称，协调不同审评时限和补充要求，堪称“一场噩梦”。但他认为，正因为难，才需要龙头企业联合推动，而不是各自为战。 进化为“全球价值网络的共建者” 在与中国生物制药合作过的跨国药企名单上，勃林格殷格翰、赛诺菲、葛兰素史克（GSK）等名字赫然在列。谢承润如何定义这些合作的性质？ “简单的产品引进或者对外授权，都不足以构建持久的竞争力。我们必须进化为‘全球价值网络的共建者’。”他说。 在他看来，平衡“自主可控”与“开放合作”的关键，在于划分“核心能力”与“非核心能力”。与分子结构相关的知识产权、关键的药品化学成分和生产控制（CMC）能力、针对中国及新兴市场特定疾病的临床开发策略，这些都必须掌握在企业自己手中。海外多中心临床运营、目标市场的商业化推广、早期探索性靶点的联合研发，则适合与优势企业合作。 以与GSK的战略合作为例：正大天晴负责bepirovirsen（一款有望实现乙肝治愈的明星创新药）在中国的进口、分销、医院准入及推广活动；GSK继续作为药品上市许可持有人，负责监管注册、质量控制、药物警戒等。“这是基于各自核心能力的分工，不是谁依附谁。”谢承润说。 在自主可控方面，中国生物制药已大范围推进国产替代——在关键原材料、设备和耗材方面，海外供应链占比已从过去的50%以上降至10%以内。他透露：“自主可控不是自我封闭，开放合作也不等于放弃主动权。” 对于正在寻找出海路径的中国药企，谢承润建议：“先在国内做出差异化的、经得起推敲的临床概念验证，再以包括授权、合作、自营等相应灵活的资产组合方式进入目标市场，永远把合规和临床质量视为生命线。” 业绩是结果，不是目的 2025年，中国生物制药创新产品收入达152.2亿元，同比增长26.2%，连续四个报告期实现两位数增长；累计获批创新产品及新适应症20多个，预计2028年将达到40个。 “这是持续投入研发的一个必然结果。”他说：中国生物制药2025年业绩增长的核心驱动力，来自过去三年上市新品的快速放量。公司与勃林格殷格翰合作的宗艾替尼已获批上市，近期新批了一线肺癌适应症；与赛诺菲达成的罗伐昔替尼授权交易超过15亿美元，创下国内移植领域最大授权纪录。 他更愿意把这些数字放在整个行业发展的背景下去理解。“创新产品收入有望持续保持20%以上的高速增长，未来几年平均每年都将有不少于5个产品或新适应症上市。”谢承润说。 谢承润反复提到的一个概念是“利国利民利企业”——这是正大集团传承百年的理念。在他看来，无论是发起国际化协会，还是推动多中心临床互认，最终目的都是降低中国药企出海的成本、提高研发成功率，让好药惠及更多患者。 对于中国本土药企的“国际化建议”，他说：“做全球标准的创新，用最聪明的方式出海，让每一分国际化投入都先在国内被证明价值。” ◎记者 张雪 仲茜“生物医药产业事关人类生命健康，是最不应该设置壁垒的领域。中国龙头药企应主动发挥平台作用，搭建中外合作桥梁，带领产业起航。”中国生物制药首席执行长、正大天晴药业集团董事长谢承润近日在接受上海证券报记者专访时表示。推动成立上海生物医药企业国际化发展协会，是谢承润长期以来的想法。目前，恒瑞医药、信达生物、石药集团、百济神州、复星医药等50余家药企已确认加入平台。这一平台为何能吸引如此多头部企业？谢承润的构想是什么？中国药企国际化又走到了哪一步？“我们不能永远停留在卖产品”谢承润的思考，始于一个现实困境。“过去三年，中国对外授权交易数量和金额屡创新高，说明我们的产品力已经被全球认可。接下来，我们要从早期授权走向更深度的国际化，就不能仅依靠单个企业的突破。”他说，“龙头企业要团结起来，迈入‘集团军作战’新阶段。”在他看来，中国药企“走出去”仍面临三重挑战：海外注册复杂，临床数据互认困难，本地化资源匮乏。以临床数据为例，美国FDA对新药申报中中国单一来源的数据比例有隐性限制——超过20%就可能不予认可。这意味着，药企想让一款新药进入多个国家的市场，往往需要在每个国家分别开展临床试验，成本极高。谢承润算了一笔账：一款药在欧美从开发到上市，平均耗资26亿美元，周期为8年至10年。“十个产品里可能只有一个成功，这意味着就要耗资200多亿美元。”如此高昂的研发成本，构成了跨国药企的天然垄断壁垒，“过去一二十年，几乎没有新的跨国药企跻身第一梯队，原因就在这里”。他提出的解决方案是：以国际多中心临床试验为纽带，并以亚太地区和共建“一带一路”国家为起点，搭建“多中心临床互认体系”，助力更多中国创新药品先在这些市场快速上市，并更快覆盖全球市场。这一想法并非空中楼阁。中国生物制药及旗下正大天晴已在印尼、巴西、俄罗斯、阿联酋等市场积累了出海经验。基于这些实践，新成立的协会将推进两大核心机制：一是形成“品种白名单”，遴选对方市场临床急需且国内数据优异的品种；二是形成“多中心临床医院白名单”，搭建区域临床协作网络。实现这一目标的最大难点是什么？谢承润坦承，不是技术标准，而是监管主权和政治互信。“每个国家都希望保护本国民众的安全与数据主权，即使在ICH（人用药品技术要求国际协调理事会）框架下，各国对同一指南的执行细节仍有显著差异。”谢承润称，协调不同审评时限和补充要求，堪称“一场噩梦”。但他认为，正因为难，才需要龙头企业联合推动，而不是各自为战。进化为“全球价值网络的共建者”在与中国生物制药合作过的跨国药企名单上，勃林格殷格翰、赛诺菲、葛兰素史克（GSK）等名字赫然在列。谢承润如何定义这些合作的性质？“简单的产品引进或者对外授权，都不足以构建持久的竞争力。我们必须进化为‘全球价值网络的共建者’。”他说。在他看来，平衡“自主可控”与“开放合作”的关键，在于划分“核心能力”与“非核心能力”。与分子结构相关的知识产权、关键的药品化学成分和生产控制（CMC）能力、针对中国及新兴市场特定疾病的临床开发策略，这些都必须掌握在企业自己手中。海外多中心临床运营、目标市场的商业化推广、早期探索性靶点的联合研发，则适合与优势企业合作。以与GSK的战略合作为例：正大天晴负责bepirovirsen（一款有望实现乙肝治愈的明星创新药）在中国的进口、分销、医院准入及推广活动；GSK继续作为药品上市许可持有人，负责监管注册、质量控制、药物警戒等。“这是基于各自核心能力的分工，不是谁依附谁。”谢承润说。在自主可控方面，中国生物制药已大范围推进国产替代——在关键原材料、设备和耗材方面，海外供应链占比已从过去的50%以上降至10%以内。他透露：“自主可控不是自我封闭，开放合作也不等于放弃主动权。”对于正在寻找出海路径的中国药企，谢承润建议：“先在国内做出差异化的、经得起推敲的临床概念验证，再以包括授权、合作、自营等相应灵活的资产组合方式进入目标市场，永远把合规和临床质量视为生命线。”业绩是结果，不是目的2025年，中国生物制药创新产品收入达152.2亿元，同比增长26.2%，连续四个报告期实现两位数增长；累计获批创新产品及新适应症20多个，预计2028年将达到40个。“这是持续投入研发的一个必然结果。”他说：中国生物制药2025年业绩增长的核心驱动力，来自过去三年上市新品的快速放量。公司与勃林格殷格翰合作的宗艾替尼已获批上市，近期新批了一线肺癌适应症；与赛诺菲达成的罗伐昔替尼授权交易超过15亿美元，创下国内移植领域最大授权纪录。他更愿意把这些数字放在整个行业发展的背景下去理解。“创新产品收入有望持续保持20%以上的高速增长，未来几年平均每年都将有不少于5个产品或新适应症上市。”谢承润说。谢承润反复提到的一个概念是“利国利民利企业”——这是正大集团传承百年的理念。在他看来，无论是发起国际化协会，还是推动多中心临床互认，最终目的都是降低中国药企出海的成本、提高研发成功率，让好药惠及更多患者。对于中国本土药企的“国际化建议”，他说：“做全球标准的创新，用最聪明的方式出海，让每一分国际化投入都先在国内被证明价值。”返回搜狐，查看更多