Zongertinib

哈喽！大家好！欢迎来到小药频道！ 每天一个药点，每天进步一点~ 宗格替尼 NO. 454 今天给大家介绍一款非小细胞癌治疗药物 在非小细胞肺癌的精准治疗图谱上，HER2突变长期占据着一个特殊位置：它明确存在，却因患者比例较小而长期缺乏足够有效的靶向武器。过往的尝试往往陷入两难——疗效与毒性难以平衡。宗格替尼（Zongertinib）的出现，正是直面这一困境的产物。其研发逻辑并非简单增加一个同靶点药物，而是通过精巧的分子设计，力求在强效抑制HER2的同时，规避传统方案的脱靶毒性。随着临床研究数据的公布与监管批准的推进，这款药物不仅为患者带来了新的希望，更标志着针对这一罕见靶点的治疗策略，从“有无”问题转向了“优劣”的精细化探索。 药物简介 宗格替尼 1.结构特点： 宗格替尼（zongertinib）是一种人工设计的口服小分子抗肿瘤药，分子式为 C29H29N9O2，相对分子质量约 535.6。从结构上看，它并不属于传统天然产物衍生药，而是围绕 HER2 激酶结构域定向优化得到的靶向分子，整体含有较复杂的含氮杂环骨架，并带有可参与共价结合的基团，这也为其“不可逆抑制”HER2提供了结构基础。它的研发重点不在于做一个广谱 HER 家族抑制剂，而在于提高对 HER2 的选择性，同时尽量减少对野生型 EGFR 的干扰。 2.合成机理及代谢： 在体内主要经肝脏代谢，代谢途径以 CYP3A4、CYP3A5 介导的氧化为主，另有一部分通过 UGT1A4 参与葡萄糖醛酸化，还可发生谷胱甘肽结合。该药为口服给药，血浆蛋白结合率较高，有效半衰期约 12 小时，排泄则以粪便途径为主，说明它属于较典型的现代口服靶向小分子药物。 3.作用特点： 宗格替尼作为一种 HER2 选择性、EGFR sparing 的不可逆酪氨酸激酶抑制剂，较适合用于 HER2（ERBB2）酪氨酸激酶结构域激活突变驱动的非小细胞肺癌。与早期一些泛 HER 抑制剂相比，它更强调“靶点更准”，希望在维持抗肿瘤活性的同时，尽量减少因抑制野生型 EGFR 带来的额外毒性。当前其临床应用主要集中在不可切除或转移性非鳞状非小细胞肺癌，尤其是分子检测明确存在 HER2 突变的人群，已经成为这一亚型肺癌中较有代表性的口服精准治疗药物之一。 02 研发背景 在非小细胞肺癌（NSCLC）的精准治疗版图中，HER2突变一直是一个独特而棘手的领域。尽管其在NSCLC中的发生率仅为2%至4%，但这类患者往往预后不佳，且长期缺乏高效、安全的靶向治疗方案。过去，一些泛HER家族（ErbB）抑制剂曾在此领域进行尝试，但常因对野生型EGFR的脱靶抑制，引发显著的腹泻、皮疹等毒性，使得疗效与耐受性难以兼顾。因此，临床亟待一种能够精准针对HER2突变，同时最大限度规避相关毒性的新型药物。正是在这一明确且迫切的临床需求背景下，宗格替尼（Zongertinib，商品名Hernexeos）的研发路径变得清晰而富有针对性：其目标并非简单增加一个同靶点药物，而是致力于通过高度的选择性，破解HER2突变肺癌治疗中“有效”与“安全”难以两全的困局。 从分子设计层面看，宗格替尼的核心创新在于其“选择性抑制”策略。作为一种不可逆的HER2酪氨酸激酶抑制剂，其临床前研究显示，它能强效抑制HER2驱动信号，同时对野生型EGFR活性保持相对“克制”。这种设计上的区分，是其区别于早期泛ErbB抑制剂的根本。在临床前模型中，宗格替尼不仅对HER2驱动的肿瘤展现抑制活性，即便在对德曲妥珠单抗等抗体偶联药物（ADC）产生耐药的模型中仍保留一定作用。这初步印证了其设计逻辑：在精准命中靶点的同时，为患者维持长期治疗的可能性预留了安全空间。 宗格替尼的临床潜力首次得到实质性验证，源于Beamion LUNG-1这项Ia/Ib期研究。早期剂量探索阶段未达到最大耐受剂量，且典型的EGFR相关不良事件发生率较低，这初步呼应了其“选择性”的设计理念。随后的肺癌扩展队列数据则更具说服力。2025年公布于《新英格兰医学杂志》的结果显示，在经治的HER2突变晚期NSCLC患者中，宗格替尼（120mg，每日一次）取得了71%的客观缓解率（ORR）和96%的疾病控制率（DCR），中位缓解持续时间（DoR）达14.1个月，中位无进展生存期（PFS）为12.4个月。值得注意的是，其在既往接受过HER2靶向ADC治疗的患者中仍观察到活性，且安全性谱可控，未出现令人担忧的间质性肺病信号激增。 积极的临床数据迅速转化为监管层面的认可。宗格替尼先后获得美国FDA的快速通道资格和突破性疗法认定，并分别于2025年8月8日和2026年2月26日，接连获得加速批准用于经治、以及初治的不可切除或转移性非鳞状HER2突变NSCLC。在初治患者队列中，其ORR达到76%，且多数应答持久。这标志着宗格替尼的价值已从后线治疗成功推进至一线战场。不仅如此，其研发格局仍在扩大：III期Beamion LUNG-2研究正探索其与帕博利珠单抗及化疗的联合方案；Beamion LUNG-3研究则进一步将其推入可手术患者的术后辅助治疗领域。这些布局清晰地表明，研发者对其的期待远不止于单一适应证，而是旨在围绕HER2突变构建一个从晚期到早期、从单药到联合的完整治疗体系。 宗格替尼的研发轨迹，折射出当前靶向治疗领域的一种重要思路演变。早期小分子药物研发常追求广谱与强效，但在HER2这类复杂靶点中，过宽的抑制谱可能因脱靶毒性反而限制临床获益。宗格替尼反其道而行，通过精细的化学设计优先保障选择性，从而将有效性与耐受性更切实地统一。这并非偶然的成功，而是基于明确转化医学路线的系统研发成果。它有力地证明，在HER2突变NSCLC领域，口服小分子抑制剂依然拥有巨大潜力，关键在于能否以创新的设计克服历史瓶颈。当然，宗格替尼远非治疗的终点。目前其获批主要依据单臂研究数据，其在总生存获益、不同HER2突变亚型疗效差异、脑转移活性，以及与其他疗法（如ADC、免疫治疗）的最佳排兵布阵等诸多问题上，仍需更多随机对照试验和真实世界证据来解答。对于HER2突变型非小细胞肺癌患者而言，宗格替尼的到来，意味着他们终于开始拥有一个更精准、也更可能长期驾驭的治疗选择，这无疑是精准医疗理念在该细分领域的一次重要落地。 03 药物化学 宗格替尼（zongertinib）是一类围绕 HER2 异常驱动信号专门设计出来的口服小分子靶向药。分子式为 C29H29N9O2，相对分子质量约 535.6，属于不可逆 HER2 酪氨酸激酶抑制剂。该药物分子把打击点集中在 HER2，尽可能避开野生型 EGFR，因此其在研发中一直被概括为“HER2 选择性、EGFR sparing”的代表性分子。 04 药理学 宗格替尼能阻断 HER2 激活后向下游传递的促增殖、促生存信号，属于共价结合型 HER2 抑制剂，能够较强地抑制 HER2 驱动的肿瘤细胞生长，包括部分对既往 HER2 靶向治疗产生耐药倾向的模型。也正因为它在保留 HER2 抑制活性的同时，尽量减少对野生型 EGFR 的干扰，理论上就有机会降低一些传统泛 HER 抑制剂常见的 EGFR 相关不良反应。 05 药物剂型  宗格替尼的剂型为 60 mg 片剂，推荐剂量采用按体重分层的方式：体重小于 90 kg 的患者为 120 mg，每日一次；体重达到或超过 90 kg 的患者为 180 mg，每日一次。可以随餐或空腹服用，治疗通常持续到疾病进展或出现不可耐受毒性为止。 06 药物代谢动力学 宗格替尼为口服给药，可与食物同服，也可空腹服用；高脂饮食对其暴露量并未造成具有临床意义的改变。该药血浆蛋白结合率大于 99%，表观分布容积约 118 L，有效半衰期约 12 小时。代谢方面，CYP 介导的氧化是其主要途径之一，尤其与 CYP3A4、CYP3A5 有关，另有部分经 UGT1A4 介导葡萄糖醛酸化。排泄上，单次口服放射性标记药物后，约 93% 的给药量经粪便回收，而尿中回收比例较低，仅约 1.3%。 07 药物不良反应与禁忌 宗格替尼最常见的不良反应包括腹泻、皮疹、肝毒性、乏力、恶心、肌肉骨骼疼痛和上呼吸道感染，其中腹泻发生率最高。更值得临床警惕的是几类严重风险：肝毒性、左心室功能障碍、间质性肺病或肺炎样反应，以及胚胎-胎儿毒性。处方资料显示，左室射血分数下降发生于约 6% 的患者，ILD/肺炎样反应约见于 2.1% 的患者，因此治疗期间需要监测肝功能、心功能，并对新发或加重的呼吸道症状保持高度敏感。 08 临床应用 宗格替尼目前主要用于治疗携带 HER2（ERBB2）酪氨酸激酶结构域激活突变的晚期非鳞状非小细胞肺癌患者，适用人群为不可切除或转移性疾病且需经 FDA 认可检测方法确认存在相应突变者。根据美国 FDA 最新批准信息，该药当前既可用于既往接受过系统治疗后的患者，也已扩展至初治成人患者，因此其临床定位已从后线治疗逐步前移至一线靶向治疗。作为一类口服 HER2 选择性酪氨酸激酶抑制剂，宗格替尼更适合分子分型明确、以 HER2 突变为主要驱动事件的人群，而并非用于所有肺癌患者的经验性治疗。现阶段，其临床价值主要体现在为 HER2 突变型非小细胞肺癌提供了更精准的靶向用药选择，也使这一既往治疗选择较为有限的亚群拥有了更明确的治疗路径。 09 药物相互作用 宗格替尼的相互作用重点，主要集中在代谢酶诱导和转运体影响两个层面。应尽量避免与强 CYP3A 诱导剂联用，因为这类药物会明显降低宗格替尼暴露量。其次，宗格替尼本身可抑制 BCRP，因此与某些 BCRP 底物联用时，后者暴露可能升高。相比之下，强 CYP3A、P-gp、BCRP 抑制剂以及 rabeprazole 对宗格替尼药代的影响未见临床意义上的明显变化。 参考文献 1.Wilding B, Woelflingseder L, Baum A, Chylinski K, Vainorius G, Gibson N, Waizenegger IC, Gerlach D, Augsten M, Spreitzer F, Shirai Y, Ikegami M, Tilandyová S, Scharn D, Pearson MA, Popow J, Obenauf AC, Yamamoto N, Kondo S, Opdam FL, Bruining A, Kohsaka S, Kraut N, Heymach JV, Solca F, Neumüller RA. Zongertinib (BI 1810631), an Irreversible HER2 TKI, Spares EGFR Signaling and Improves Therapeutic Response in Preclinical Models and Patients with HER2-Driven Cancers. Cancer Discov. 2025 Jan 13;15(1):119-138.  2.https://www.pmda.go.jp/PmdaSearch/iyakuDetail/ResultDataSetPDF/650168_4291096F1020_1_01 3.https://www.boehringer-ingelheim.com/jp/press-25-1112 以上为宗格替尼的相关内容，您的支持是小药更新的最大动力！咱们明天继续~ 对了，如果你也在准备药学考试，可以试试我最近发现的一个刷题小程序——易小考 app。内含丰富题库与考点总结。 必背考点兑换码 M4J47194 高频考题兑换码 ME5ZVDXR 备考资料兑换码 GO3V2ZQO  有需要的宝子可以自取哦～ 一起药学吧~ 点击关注我们吧

行业动态 Nature 头条！全球首创干细胞疗法即将在日本获批上市 2006年，日本科学家山中伸弥开发出诱导多能干细胞（iPSC）技术，成功将成熟体细胞“逆转”为类胚胎干细胞，使其具备分化为人体各类细胞的能力。这一突破性成果不仅让他荣获2012年诺贝尔奖，更开启了再生医学的新纪元。 2026年2月19日，日本厚生劳动省建议，有条件批准两种全球首创的干细胞疗法：用于治疗帕金森病的Amchepry和治疗心衰的ReHeart。这则重磅消息也同步登上了近日的 Nature 官网头条。尽管这标志着再生医学商业化的重大突破，但因临床试验规模极小且缺乏对照组，科学界对其安全性和有效性证据的不足表示深切担忧。 两款疗法均利用志愿者血液细胞制成iPSC。Amchepry将其分化为多巴胺能祖细胞并植入大脑，以替代帕金森病损耗的神经元；ReHeart则将其分化为心肌细胞补片并移植于心脏。患者术后需服用免疫抑制剂，且需接受为期7年的疗效追踪，以防细胞癌变等潜在风险。 图片来源：Nature 血脂骤降72%！FDA授予反义寡核苷酸疗法优先审评资格 高甘油三酯血症（SHTG）是心血管疾病和急性胰腺炎的主要诱因。传统疗法往往难以将患者血脂降至安全阈值以下。载脂蛋白C-III（ApoC-III）是调节甘油三酯代谢的关键蛋白，抑制其表达已成为当前生物医药领域攻克顽固性高血脂的核心靶点。 2026年2月26日，Ionis Pharmaceuticals宣布，FDA已受理olezarsen用于治疗严重高甘油三酯血症的补充新药申请（sNDA），并授予优先审评资格，预计2026年6月裁定。3期临床数据显示，该疗法可使甘油三酯显著降低达72%，并将急性胰腺炎风险降低85%，展现出卓越的临床获益与安全性。 Olezarsen是一种创新的反义寡核苷酸（ASO）疗法，通过抑制ApoC-III蛋白合成来加速脂肪分解。该药此前已获批用于治疗家族性乳糜微粒血症。临床研究证实，近90%的患者接受治疗后血脂降至500mg/dL安全线以下，能有效预防致命性胰腺炎发作。 图片来源：Ionis Pharmaceuticals 一线治疗肺癌，缓解率翻倍！FDA加速批准小分子疗法 非小细胞肺癌（NSCLC）约占肺癌病例的85%，其中HER2基因突变是驱动肿瘤生长的重要因素。长期以来，携带该突变的患者缺乏强效且低毒的靶向药物，传统治疗缓解率有限，且常因误伤正常EGFR受体导致严重皮疹或腹泻等副作用。 2026年2月26日，勃林格殷格翰宣布，FDA已加速批准Hernexeos（zongertinib）扩展适应症，用于治疗携带HER2突变的初治晚期非鳞状NSCLC。临床数据显示，其客观缓解率高达76%，远超传统疗法的30%至45%，且缓解持续性强。 Hernexeos是一款口服、不可逆的HER2酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。其核心优势在于高选择性，能精准打击突变蛋白而不与野生型EGFR结合，从而显著降低了同类药物常见的毒副作用。该药此前已获中美两国“突破性疗法”认定，并已获批用于经治患者的后续治疗。 图片来源：Boehringer Ingelheim 论述速递 苏炳添跨界新作！Cell 子刊发文：各向异性水凝胶打破感知局限，开启多维运动监测新纪元 人体肌肉与关节具有独特的各向异性结构，能够定向产生力量与运动。传统柔性传感器多为各向同性，无法精准区分复杂运动的方向，且机械性能与人体组织不匹配。开发模拟生物组织有序微结构的各向异性水凝胶，已成为实现高精度、无感可穿戴监测的关键路径。 2026年2月18日，来自暨南大学的李风煜教授和苏炳添教授作为共同通讯作者在Cell Reports Physical Science上发表了题为：Multidimensional Signal Decoding via Anisotropic Hydrogels for Motion Monitoring 的综述论文。 研究团队系统总结了各向异性水凝胶传感器（AHS）在材料设计、性能调优及3D打印等制造技术上的最新进展，深入探讨了其在微生理信号捕捉、关节运动分析等领域的应用，并为柔性电子与精准医疗的融合指明了方向。 图片来源：Cell Reports Physical Science 论文链接： https://doi.org/10.1016/j.xcrp.2026.103117 Cell ：用真菌让抗癌更有效！让免疫细胞靠“特供糖”横扫肿瘤 在肿瘤微环境中，癌细胞会疯狂掠夺葡萄糖，导致免疫T细胞因“饥饿”而功能耗竭。如何让免疫细胞在能量匮乏的“敌营”中开辟第二供能渠道，是目前肿瘤免疫治疗，尤其是攻克实体瘤的关键瓶颈。 2026年2月24日，来自加州大学洛杉矶分校的研究团队在 Cell 上发表了题为：Fungal-derived cellobiose metabolic pathway fuels T cells to bypass intratumoral glucose competition 的研究论文。 研究团队利用真菌基因改造T细胞，使其能利用肿瘤无法获取的“纤维二糖”供能。实验显示，这种CG-T细胞在低糖环境下仍能保持极强的增殖与杀伤力，显著延长了患癌小鼠寿命，并有望破解CAR-T疗法在实体瘤中的耗竭难题。 图片来源：Cell 论文链接： DOI: 10.1016/j.cell.2026.01.015 Nature ：耶鲁大学发现CAR-NK细胞“超级增强子”，有望突破实体瘤细胞治疗难题 尽管CAR-T疗法在血液瘤中表现卓越，但在面对实体瘤时，常因肿瘤浸润难、环境压抑及细胞耗竭等“三重门”陷入困境。NK细胞作为一种无需配型、安全性更高的“现货型”免疫细胞，被视为攻克实体瘤的新希望，但其持久性与杀伤力亟待技术突破。 2026年2月25日，来自耶鲁大学的研究团队在 Nature 上发表了题为：OR7A10 GPCR engineering boosts CAR-NK therapy against solid tumours 的研究论文。 研究团队通过两轮体内全基因组筛选，发现G蛋白偶联受体OR7A10是NK细胞的“超级增强子”。仅需简单过表达该受体，即可全面提升CAR-NK细胞的代谢适应度与浸润能力，在多种实体瘤模型中实现100%完全缓解，且未增加安全风险。 图片来源：Nature 论文链接： https://doi.org/10.1038/s41586-026-10149-8 Science ：“垃圾DNA”有新作用，L1逆转座子竟是制造癌症混乱的幕后推手 人体基因组中约有17%的序列由L1逆转座子组成。这些曾被视为“垃圾DNA”的古老基因具有类似病毒的“跳跃”能力，能在基因组中自我复制并随机插入新位置。虽然多数已失活，但少数活跃元件仍是诱发基因突变和组学不稳定的潜在隐患。 2026年2月26日，来自西班牙圣地亚哥德孔波斯特拉大学的研究团队在 Science 上发表了题为：Concurrent L1 retrotransposition events promote reciprocal translocations in human tumorigenesis 的研究论文。 研究团队揭示了L1逆转座子驱动癌症的新机制。研究发现，L1元件不仅通过随机插入破坏单个基因，更能诱发大规模的染色体重排（如平衡易位），且这种破坏多发生在癌症确诊前多年。这一发现证实了L1是肿瘤演化的早期驱动力，为癌症防治提供了全新靶点。 图片来源：Science 论文链接： DOI:10.1126/science.aee4513 Cell ：电子科大发现全新蛋白修饰！揭秘高血糖如何通过“丙酮酸化”瘫痪免疫系统 人体通过糖酵解将葡萄糖转化为能量，丙酮酸则是该过程的关键代谢终产物。长期以来，科学界主要关注其供能作用。然而，代谢产物常能作为信号分子修饰蛋白质功能（即翻译后修饰），这种非代谢功能是揭开糖尿病等代谢疾病复杂机制的新钥匙。 2026年2月27日，来自电子科技大学的研究团队在 Cell 上发表了题为：Fungal-derived cellobiose metabolic pathway fuels T cells to bypass intratumoral glucose competition 的研究论文。 研究团队首次发现了一种全新的蛋白修饰方式——丙酮酸化。研究证实，高血糖导致丙酮酸大量积累，使关键免疫蛋白STAT1发生丙酮酸化修饰，从而阻断干扰素信号传递，削弱人体抗病毒能力。这一成果解释了糖尿病患者易感病毒的分子机制，并开辟了蛋白修饰研究的新领域。 图片来源：Cell 论文链接： https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.01.023 参考资料 1. https://www.nature.com/articles/d41586-026-00585-x 2.https://ir.ionis.com/news-releases/news-release-details/olezarsen-snda-accepted-fda-priority-review-treatment-severe 3.https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-zongertinib-unresectable-or-metastatic-non-squamous-non-small-cell 4. Fungal-derived cellobiose metabolic pathway fuels T cells to bypass intratumoral glucose competition. Cell (2026). DOI: 10.1016/j.cell.2026.01.015 5. Yuanyuan Wu, Yonghuan Chen, Bingtian Su, Fengyu Li, Multidimensional signal decoding via anisotropic hydrogels for motion monitoring, Cell Reports Physical Science, Volume 7, Issue 2, 2026, 103117, ISSN 2666-3864, https://doi.org/10.1016/j.xcrp.2026.103117. 6.Yang, L., Renauer, P.A., Tang, K. et al. OR7A10 GPCR engineering boosts CAR-NK therapy against solid tumours. Nature (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-026-10149-8 7.Sonia Zumalave et al, Concurrent L1 retrotransposition events promote reciprocal translocations in human tumorigenesis, Science (2026). DOI: 10.1126/science.aee4513. 8. Zuo et al., Pyruvate is a natural suppressor of interferon signaling by inducing STAT1 protein pyruvylation, Cell (2026), https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.01.023 END