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整理者：雨过天晴 审核人：陈军教授、胡瑛教授、王燕教授、徐燕教授、刘洪生教授、鹰版 快速阅读指引： · 罕见突变为何容易漏检？初筛阴性，为何还要再做一次？ · 基因检测是不是panel越大越好？什么情况需要加做RNA测序？PCR还有用吗？ · 罕见靶点新辅助靶向治疗，能照搬ALK的成功经验吗？ · 哪些患者适合先做新辅助治疗再手术？ · 术前一定要穿刺取病理吗？术前基因检测有没有必要？ · ALK、RET辅助治疗成功了，能推广到ROS1、MET、HER2吗？ · 局晚期患者靶向治疗效果很好，什么情况下可以考虑手术？ · 初诊晚期罕见靶点患者，一线直接用靶向药，还是先用化疗/免疫？PD-L1高表达选哪个？ · 罕见靶点靶向药耐药后，缺乏“头对头”研究数据，方案怎么选？ 在线答疑解惑： · HER2术后能用宗艾替尼维持治疗吗？ · ROS1融合患者靶向治疗后胸水增多，是耐药了吗？怎么办？ · ROS1融合ⅡB期术后靶向维持超过3年，能停药吗？ 8月3日，“北斗蜚声 & E聊医访”系列活动再次开讲。 天津医科大学总医院陈军教授、首都医科大学附属北京胸科医院胡瑛教授、中国医学科学院肿瘤医院王燕教授、北京协和医院徐燕教授、北京协和医院刘洪生教授 ，五位专家围绕RET、ROS1、MET、HER2等罕见突变的漏检风险与复测策略、新辅助/辅助治疗能否借鉴成熟靶点经验、局晚期患者的手术时机、耐药后方案选择等患者关注的核心难点，结合临床真实案例与最新研究进展，进行了系统梳理与务实探讨，为患者提供了清晰的决策参考。 问：为何RET、ROS1、MET、HER2这些罕见突变难以检测出来？在临床中，如果患者的基因检测结果为阴性，如何向患者和家属解释再做基因检测的必要性？ 王燕教授： RET、ROS1、MET、HER2这类罕见突变确实容易出现漏检，检测手段的差异是主要原因。临床理想状态是初诊阶段就完成全面基因检测，尽早识别出这类少见变异，但受政策限制，多数医院仅可开展包含11‑19个驱动基因的小panel检测。 若初诊小panel结果阴性，但患者属于非吸烟肺腺癌人群，就需要和患者充分沟通 。这类人群采用NGS检测，仍有机会检出罕见驱动变异。目前主流为DNA层面的二代测序，但融合变异、MET 14跳跃突变等，很容易发生漏检。对这类高怀疑人群，联合RNA‑NGS检测，有助于找回这部分漏检病例。不过全面检测伴随更高费用，且并非所有医院都具备院内检测条件，部分样本需要外送第三方平台。沟通时需要评估患者对靶向治疗的渴求程度以及经济承受能力，条件允许可建议完善检测。尤其是疾病耐药之后，为明确耐药机制，更推荐选择大panel检测。 和患者家属解释复测必要性需要沟通技巧，不同医疗机构可提供的检测条件各不相同，同时还要兼顾医保相关管理要求，外送检测的必要性判定也存在主观尺度。临床层面，我们希望尽可能避免罕见突变被遗漏，结合现有条件为患者提供合理的检测方案。 徐燕教授： 目前不同医院、不同检测平台的可检测项目存在明显差异。以北京协和医院为例，临床常规以DNA检测为主，RNA检测开展较少，目前仍多处于研究阶段，并非临床常规检测项目，院内可开展九基因检测及大panel检测，临床会结合患者经济承受能力选择适配方案。 常规DNA九基因检测，能够覆盖绝大多数肺癌患者的基因突变类型，足以满足普通患者的初诊需求。而大panel检测覆盖范围更广、突变类型更全面，并可检出部分少见基因突变。临床对于RET、ROS1、MET、HER2这类罕见突变，通过常规大panel检测基本可以成功检出，因此多数普通患者无需盲目做大panel检测，选择性价比更高的九基因检测即可。 仅特殊人群需要考虑补充检测， 一是年纪较轻的肺癌患者 ，这类患者常规检测未查出常见及罕见突变时，大概率存在特殊致病因素，可进一步完善检测； 二是出现耐药、治疗效果不佳的患者 ，可通过补充检测明确背后的致病或耐药机制。临床检测需量力而行、因人而异。 常规检测已覆盖绝大多数突变类型与治疗相关靶点 ，无需为了占比不足1%的极罕见突变，让所有患者盲目接受高规格、高费用的全面检测。 问：基因检测是否都要选择大panel，越大越好？什么情况下需要增加RNA测序？在NGS检测已经普及的情况下，PCR检测还有没有必要？ 徐燕教授： 首先关于检测panel的选择，并非越大越好。临床各类靶向药物的指南均明确了对应的标准化伴随诊断方式，ALK检测中，经过验证的FISH检测、ALK-D5F3抗体免疫组化、NGS检测结果一致性极高，可互相替代，其中ALK-D5F3抗体免疫组化可直接作为靶向治疗的诊断依据。但ROS1检测存在明显区别，目前仅FISH与NGS检测经过临床验证，可作为诊疗依据，免疫组化未完成标准化验证，结果仅可作为参考线索，不能用于指导靶向治疗，这也解释了临床会出现免疫组化阳性、NGS检测阴性的偏差情况。 其次是RNA测序的适用场景，DNA与RNA检测的核心差异在于， RNA可验证基因转录后的重排结果，能弥补DNA检测的局限性，但无需所有患者常规开展DNA+RNA联合检测 。临床应遵循“先常见、后罕见”的诊疗思路，肺癌主流突变以EGFR、ALK、常规ROS1/RET重排、MET14跳跃突变、HER2 20插入等常见类型为主，常规DNA大panel检测可精准检出。仅在常规DNA检测阴性，但临床高度怀疑存在驱动基因突变的情况下，才需要补充RNA测序，排查EZR-ROS1这类罕见基因重排，避免漏检。 临床诊疗需遵循循序渐进的原则，不建议患者初始就开展全套高阶检测 。依托主流NGS检测可覆盖绝大多数靶点，PCR等传统检测可作为针对性补充手段，结合患者病情、突变可疑程度合理选用，无需全盘替代或盲目叠加检测。 胡瑛教授： 目前NGS检测已是临床肺癌基因检测的首选方案。北京胸科医院已将NGS检测纳入医保，大幅降低了患者的经济负担，具备广泛临床应用条件。临床中只要患者的病理标本经评估细胞量、样本质量达标，可开展NGS检测，均会优先选择该检测方式。 相较于PCR、FISH等传统检测手段，NGS检测覆盖靶点更全面，尤其适用于穿刺所得的珍贵小样本标本 ，能最大化利用样本完成全面基因检测。目前临床仅在标本细胞量不足、无法开展NGS检测的特殊情况下，才会考虑其他补充检测，因此PCR、FISH等传统检测的临床应用已大幅减少。同时，院内临床常规开展的为DNA-NGS检测，RNA-NGS检测目前临床应用极少，尚未常规开展，仍是以DNA-NGS作为核心首选检测手段。 问：在缺乏大型临床研究数据支撑的情况下，如何看待RET、ROS1、MET、HER2等罕见靶点的新辅助靶向治疗？ROS1与ALK极其相近，是否可以参照ALK的新辅助靶向治疗策略？ 陈军教授： 罕见靶点暂无成熟的大型临床研究数据支撑，无法直接照搬成熟靶点的治疗方案，不能将这类新辅助靶向治疗作为临床常规治疗手段。从现有研究来看，ALK、RET靶点已有部分术后辅助治疗的相关试验数据，可为临床提供少量参考，但ROS1、MET、HER2等罕见靶点相关数据更为匮乏。且不同靶点的生物学特性、对应TKI药物的药理性质均存在差异，无法完全照搬ALK的新辅助靶向治疗策略，盲目套用标准方案并不稳妥。 不过这类新辅助靶向治疗并非完全不可尝试，针对特殊患者人群可个体化开展 。对于无法耐受化疗、身体基础条件较差，或主观不愿接受化疗的患者，在充分沟通前提下，可尝试罕见靶点对应的TKI新辅助治疗。但该方案属于个体化探索性治疗，非标准常规方案，开展前医生必须向患者及家属充分、清晰地告知治疗现状、数据局限性与潜在风险，在患者及家属充分知情并自愿同意的前提下，才可开展此类探索性治疗。 问：哪些类型或分期的患者建议先进行新辅助治疗之后再手术？ 陈军教授： 临床需根据患者是否存在驱动靶点，制定差异化新辅助治疗方案。 无驱动靶点的Ⅱ、Ⅲ期肺癌患者，标准方案为化疗联合免疫新辅助治疗 ，可有效缩小肿瘤、清除微小转移灶，降期后手术联合术后维持治疗，是临床公认的成熟模式。 对于驱动基因阳性、存在靶点的患者，不建议统一开展新辅助靶向治疗 ，以EGFR阳性患者为例，靶向新辅助治疗的病理完全缓解率、主要病理缓解率偏低，仅能抑制肿瘤进展，难以实现根治效果。可根治性切除的靶点阳性患者，优先直接手术，术后行靶向辅助治疗，远期预后效果优异。仅预估无法实现根治切除的患者，建议先行新辅助治疗缩瘤降期。其中ALK靶点较为特殊，单药TKI新辅助治疗即可获得理想病理缓解效果，无需联合化疗。 徐燕教授： 新辅助治疗的核心目的是为患者创造根治性手术条件，无需标准化套用。体积微小的磨玻璃结节、无淋巴结转移的中小型病灶，可直接手术，无需术前干预，术后再根据病理结果制定辅助治疗方案。新辅助治疗主要适用于肿瘤体积大、存在淋巴结转移、病灶贴近血管等手术难度较高的患者。临床决策同时需兼顾患者心理，尽量缩短病理及基因检测的等待周期，避免加重患者焦虑。ALK是少数可从新辅助、辅助靶向治疗中稳定获益的靶点，其余多数靶点的靶向药物仅能抑制肿瘤，难以实现深度病理降期。 临床可依托经验精准筛选高危人群，年轻、无吸烟史、ALK阴性的患者，可针对性排查ROS1、RET等罕见突变 ；高龄、长期吸烟患者罕见突变概率极低，无需过度筛查。 刘洪生教授： 微小磨玻璃结节恶性风险低，临床以定期观察为主，仅手术创伤极小的病灶可酌情局部切除，不常规开展新辅助治疗。 新辅助治疗的核心判定依据为肿瘤分期与淋巴结转移情况 ，N1淋巴结转移患者若评估可完整切除，可优先直接手术；N2淋巴结转移患者，临床普遍建议先行新辅助治疗。EGFR突变患者靶向新辅助治疗疗效有限，化疗联合免疫的缩瘤效果更优，该领域目前缺乏统一标准，可个体化选择方案。ALK靶点新辅助治疗疗效确切，临床案例可见，高难度ALK阳性病灶经洛拉替尼新辅助治疗后，肿瘤可显著退缩，顺利完成手术，是罕见靶点中新辅助治疗的优选类型。 问：在什么情况下，患者做手术之前需要进行穿刺取得病理？是否有必要在手术之前进行基因检测？ 陈军教授： 临床术前穿刺与基因检测的决策，主要依据肿瘤TNM分期判断。对于Ⅱ期肿瘤，临床常规无需术前穿刺取病理，外科医师可直接评估手术切除，无需开展术前检测流程。术前穿刺主要用于规避诊疗风险，部分患者明确要求确诊恶性肿瘤后再接受手术，这类人群必须先行穿刺活检明确病理性质，而穿刺确诊病理后，一般会同步完善术前基因检测，形成完整术前评估体系。 临床需要术前穿刺、新辅助治疗及基因检测的人群，以Ⅲ期肿瘤患者为主 。相较于肿瘤大小、可切除性等T分期指标，临床更重视N分期淋巴结转移情况，N2淋巴结转移是临床推荐术前干预、开展新辅助治疗的核心指征，也是术前完善病理与基因检测的关键依据，以此精准指导术前治疗、优化手术预后。 刘洪生教授： 外科术前是否穿刺活检，核心判断标准为病灶能否完整根治切除。若评估可彻底切净，一般无需术前活检，可直接手术，依靠术后标本明确病理即可。仅部分患者坚持术前明确良恶性结果、确诊后再手术的特殊情况，可先行术前穿刺活检。此外， 中心型病变需常规完善支气管镜评估，该类病灶靠近气管根部，手术切除范围更大、操作难度更高，可在镜检同时同步活检 。临床上少数中心型病灶术前活检可意外确诊为小细胞肺癌，能够及时修正诊疗方案，避免直接手术造成的诊疗偏差。 王燕教授： 相较于驱动基因阴性肺癌，阳性靶点的新辅助靶向治疗发展相对滞后、缺乏统一标准。临床常以突变率最高的EGFR靶点作为研究模板，但EGFR新辅助治疗的各类研究结果均未达到预期，目前尚无统一的适应症与标准用药方案，仍处于持续探索阶段，整体疗效有限。 不同驱动靶点的生物学行为存在明显差异，不能一概而论 。以ALK融合靶点为例，相关新辅助研究已取得符合临床预期的阳性结果，疗效显著优于EGFR，具备明确的临床应用价值。针对RET、ROS1等强驱动融合靶点，靶向药物疗效优异，临床也已逐步开展新辅助治疗探索。但这类罕见突变发生率低、入组难度大，相关研究周期长、数据积累缓慢，目前仍缺乏充足循证依据。 临床不建议在无可靠研究数据支撑的情况下，盲目推广罕见靶点新辅助靶向治疗 。对于病情复杂、手术及常规治疗难度高的特殊病例，可通过MDT多学科会诊制定个体化新辅助方案，属于合理的探索性诊疗模式。整体而言，罕见靶点新辅助治疗的循证证据仍较匮乏，未来存在较大的研究与优化空间。 问：在罕见靶点的术后辅助治疗阶段，目前ALK融合已经积累了成熟的循证数据，首个针对RET融合辅助治疗的III期临床研究（LIBRETTO-432）也取得了阳性结果，ALK、RET靶点的成功经验，能否“照搬”到ROS1、MET、HER2等其他罕见靶点？ 徐燕教授： ALK、RET这类融合基因具备更强的单一肿瘤驱动特性，靶向治疗阻断效果更精准，因此晚期患者的靶向疗效十分突出，也是临床预后相对更好的一类罕见靶点。目前ALK术后辅助治疗已有多款药物的成熟研究数据支撑，适应症明确、疗效稳定。RET靶点的LIBRETTO-432 III期研究也取得突破性阳性结果，针对根治性手术或根治性放疗后的RET融合患者，无论既往是否接受化疗，采用RET抑制剂辅助治疗的两年无病生存率超90%，疗效显著优于安慰剂，结果与ALK辅助治疗的获益趋势高度一致。目前ROS1已有多项注册临床研究正在开展，虽尚未公布最终数据，但靶点发生率略高于RET，新型靶向药物储备充足，未来有望验证辅助治疗获益。即便ALK、RET辅助治疗已证实有效，也不可直接将其经验平移套用至ROS1、MET、HER2等其他罕见靶点。 不同靶点的循证数据、药物适应症、医保规范及临床疗效均不相同，无明确证据支撑时，临床严禁跨靶点照搬治疗方案 。对于这类暂无明确标准的罕见靶点患者，可积极参与相关临床研究，在规范探索中积累数据，让更多患者逐步获得精准的辅助治疗获益。 胡瑛教授： 完全认同前述专家的观点，不同靶点的治疗经验不可随意互相照搬。临床用药必须严格依托对应靶点的现有临床研究进展，在药物适应症未获批、相关研究数据未正式公布前，不可以主观推测疗效、提前套用其他靶点的成熟方案开展治疗。罕见靶点辅助治疗需遵循循证原则，严格依据对应靶点的真实研究结果决策，杜绝盲目预判与超前用药。 临床经常接诊罕见靶点术后患者咨询辅助靶向治疗的相关问题，目前这类诊疗暂无统一标准答案，临床推荐需严格遵循现行指南与共识。 现有多数相关研究多为小样本、回顾性研究，证据等级有限，尚未形成统一、公认的标准术后辅助治疗方案 。临床沟通需首先明确告知患者当前标准化诊疗方案，同时客观说明医学研究处于动态更新的状态，现阶段的标准方案未来可能会更新迭代。无特殊情况时，优先建议患者遵循现有标准规范治疗，不主动推荐指南外的探索性辅助靶向治疗。是否开展非常规辅助靶向治疗，主要取决于患者个人意愿、经济能力与用药安全性。多数罕见靶点靶向药物尚未纳入医保，长期用药经济负担较重。同时靶向药物存在个体化副作用，部分患者不良反应相对明显，需提前充分告知风险。此外，罕见靶点术后辅助靶向治疗的最佳用药时长目前尚无明确结论，属于临床空白领域。对于综合评估后仍有强烈治疗意愿、可承担经济压力、能接受潜在副作用与未知风险的患者，可在充分知情前提下个体化开展探索性辅助靶向治疗，所有决策均需充分尊重患者自主选择。 问：部分ALK或ROS1局晚期患者，在用靶向药控制病灶很好的情况下，淋巴结转阴，PET-CT显示远处转移也已消失，便考虑通过进行手术降低肿瘤负荷。请问，什么情况下可以考虑对局部晚期患者进行手术？ 陈军教授： 局部晚期肺癌的诊疗需坚持全身治疗联合局部治疗的综合模式，靶向治疗起效后的手术干预需满足多项核心条件，不可在病灶短期缩小后立即手术。 首先需通过影像学评估，确认患者可实现R0根治切除 ，经靶向治疗后淋巴结由活性N2期降期为N0或N1期，全身无活动性转移病灶，整体病情稳定。 其次靶向治疗需维持长期稳定缓解，建议持续治疗3至6个月以上 ，排除短期原发耐药风险，若短期内出现耐药，不建议贸然手术。 同时需警惕靶向治疗后的假性缓解，部分患者淋巴结虽体积明显缩小，但仍残留肿瘤活性，且病灶可能粘连血管，强行手术无法彻底切除，反而增加手术风险，这类患者不适合手术。除根治性手术外，还有部分特殊情况可开展姑息减瘤手术，患者全身病灶控制稳定、无新发转移，仅局部病灶持续存在或进展，可通过手术切除原发耐药病灶，降低肿瘤负荷，后续继续依托全身靶向治疗控制病情。最终手术决策需平衡外科创伤与长期生存获益，结合病灶位置、切除难度及患者个人意愿综合判断，周边型、切除难度低的病灶更适合手术干预。 刘洪生教授： 外科手术属于局部治疗手段，核心价值在于对局限病灶实现彻底的根治性切除，也是综合治疗中性价比最高的方式。若患者肿瘤病变范围广泛、无法局限，手术的治疗效果十分有限，难以彻底清除肿瘤病灶。术前系统治疗的核心意义，就是将广泛病灶压缩、局限，为根治性手术创造条件。 病灶经治疗后范围缩小、边界清晰，才可最大化发挥外科手术的治疗价值 。外科手术存在明确局限性，并非所有病灶缩小的患者都适合手术。部分患者初始存在广泛淋巴结融合、结外侵犯、大血管受累等问题，即便靶向或综合治疗后肿瘤体积缩小，病灶边界依旧模糊，无法实现根治切除，盲目手术预后不佳。因此术前评估尤为关键，需依托外科临床经验，筛选出初始存在潜在切除可能、经治疗后可实现根治切除的患者，精准把握手术指征。 问：对于初诊晚期的RET/MET/HER2患者，大家经常会纠结：是一线直接使用对应靶向药，还是先预留靶向药物到后线再使用，前线先用化疗/免疫这些手段？如果患者的PD-L1高表达，应该首选免疫治疗还是靶向治疗？ 王燕教授： 目前临床针对驱动基因阳性晚期肺癌，已形成“靶向先行”的主流共识。RET、MET、HER2等均为肿瘤核心驱动基因，大量临床数据证实，靶点阳性患者一线使用靶向药，疗效显著优于单纯化疗或化疗联合免疫治疗。绝大多数罕见靶点均适用该原则，仅HER2与KRAS属于特殊情况。HER2靶向药物近期才获批相关适应症，暂无其他靶点那样明确、大幅的生存获益证据，且前期药物费用高昂，多数患者难以承担一线用药成本，因此临床不少患者会选择先采用医保可报销的化疗联合免疫方案，将靶向药预留至后线使用。预计明年上半年HER2靶向药物有望纳入医保、大幅降价，届时将具备一线常规使用的条件。而KRAS靶点靶向药目前暂无一线治疗地位，仅适用于后线治疗。整体而言， 除KRAS及现阶段费用受限的HER2靶点外，其余RET、MET等罕见靶点阳性患者，无论PD-L1表达高低，均应优先选择一线靶向治疗 ，不优先考虑免疫治疗。 徐燕教授： HER2与KRAS突变患者的一线治疗选择存在明显差异。KRAS G12C突变患者一线化疗联合免疫疗效确切，相对而言，现有靶向药物的临床表现并不惊艳。而HER2突变患者一线化疗联合免疫的整体疗效一般，并非最优方案。目前HER2突变肺癌已有ADC药物、靶向TKI、化疗联合免疫三类治疗手段可选。其中德曲妥珠单抗的DESTINY-Lung02研究已展现出优异疗效，针对一线场景的DESTINY-Lung04对照研究仍在推进，结果值得期待。2025年两项HER2靶向治疗重磅研究刊发于《新英格兰医学杂志》，为患者治疗带来全新希望。现阶段德曲妥珠单抗已在乳腺癌领域纳入医保，若后续能顺利获批肺癌一线适应症并进入医保，将大幅提升药物可及性，丰富HER2患者的一线治疗选择。目前临床可及且医保报销稳定的方案仍以化疗联合免疫为主，ADC药物可酌情选用，TKI药物的一线应用仍需等待更多获批证据。 未来待相关适应症落地、医保政策完善后，可进一步细化ADC、TKI与化疗免疫的一线治疗排兵布阵策略。 问：对于罕见靶点患者来说，在靶向药耐药之后的选择也比较多，包括化疗、免疫治疗、ADC药物、下一代靶向药。当缺乏“头对头”研究数据时，如何制定耐药后的方案？是优先看耐药机制，还是看患者体能状态，又或是看药物可及性？ 王燕教授： 罕见靶点靶向耐药后的方案选择无统一标准，且缺乏头对头对照研究，需结合多重因素综合判断。目前多数罕见靶点的一线靶向药物已较为丰富，但各类靶点的耐药机制差异极大、整体研究尚不充分。部分靶点耐药机制相对清晰，例如ALK、ROS1可检出明确的继发位点突变，但MET14跳跃突变、HER2、NTRK等多数罕见靶点的耐药位点繁杂且不统一，暂无对应的特效药物可以全面克服耐药问题。新一代靶向药虽持续迭代，主要用于克服已知通路耐药、提升疗效或降低副作用，仍无法解决全部耐药问题。在无法明确具体耐药位点的情况下，临床主流方案是以传统化疗作为基础治疗。目前罕见靶点耐药后，暂无明确证据支持效仿EGFR模式，通过联合免疫、抗血管治疗提升疗效。整体临床决策需综合三方面因素： 首先参考基因检测明确的耐药机制，其次结合患者体能状态与治疗意愿，最后兼顾新型药物的获批情况与临床可及性 ，个体化制定后续治疗方案。 徐燕教授： 各类罕见靶点的突变类型各异，包括基因重排、外显子跳突、点突变、片段插入或缺失等，经过一线靶向治疗后，不同靶点的耐药机制存在显著差异。临床优先推荐患者耐药后再次活检，明确具体耐药机制，指导后续精准用药。但临床现实中，多数患者无法检出明确耐药原因，本质是肿瘤存在克隆异质性，靶向治疗敏感肿瘤克隆被抑制、耐药克隆逐步增殖，形成耐药进展。 不同靶点的耐药后治疗逻辑有所区别 ，HER2靶点治疗选择相对清晰，ADC药物进展后，可序贯靶向TKI或化疗联合免疫治疗，依托不同作用机制交叉杀伤耐药肿瘤细胞。ALK、ROS1、RET等靶点，可根据具体耐药位点，在不同代次靶向药之间序贯切换。而MET扩增等耐药机制，现有药物干预效果整体有限。 临床无需惧怕为驱动基因阳性患者使用化疗， 当前化疗不良反应管控成熟，耐受性大幅提升，且ALK、ROS1、RET等罕见靶点肿瘤对化疗敏感度较高 ，联合免疫或抗血管治疗还能进一步增效。靶向、ADC、化疗分属不同作用机制，靶向或ADC药物耐药后，切换化疗可有效压制耐药肿瘤克隆，后续仍可再次挑战靶向药物，通过多机制交替治疗持续控制病情、拉长患者生存。患者总生存期由多段无进展生存期累积而成，交替序贯不同机制药物是提升长期预后的关键。同时临床治疗需动态更新方案，随着新型靶向药、ADC药物持续获批，罕见靶点患者的后线治疗选择会不断丰富，持续规范治疗能让患者最大程度获益。 在线答疑解惑 问：对于HER2患者，是否可以采用宗艾替尼进行术后维持治疗？ 徐燕教授： 针对HER2患者术后使用宗艾替尼进行维持治疗，目前临床并不推荐。靶向药物的研发与应用普遍遵循“后线→一线→辅助→新辅助”的推进规律，现阶段暂无任何临床研究证据证实宗艾替尼能为HER2术后患者带来明确生存获益。术后辅助治疗的核心原则是兼顾疗效、安全性与经济性，在保证生存获益的同时，需平衡不良反应与治疗成本。目前宗艾替尼缺乏术后辅助治疗的循证支撑，无法证实疗效与安全的综合优势，因此不建议常规用于HER2患者的术后维持治疗。 问：患者32岁，2025年1月确诊肺腺癌Ⅳ期，基因检测发现ROS1融合突变，他雷替尼治疗一年后病情进展，再次基因检测有ROS1融合突变+MET扩增，改用他雷替尼+特泊替尼+卡铂+培美曲塞4次化疗，复查肿瘤明显缩小，但近期复查B超发现胸水大概7cm，没有呼吸困难症状（之前一直是微量胸水）。请问，现在出现胸水增多可能是什么原因？应该如何处理？如果再次耐药，下一步治疗方案如何？ 胡瑛教授： 患者全身及肺内病灶整体稳定，仅出现胸水较前增多，临床需谨慎判定是否为肿瘤进展。若无呼吸困难等症状，暂不急于更改整体治疗方案，优先动态观察胸水增长速度。若条件允许，建议穿刺抽取胸水送检，明确胸水性质，区分肿瘤性进展或良性渗出，为后续治疗提供依据。若暂时无法穿刺送检、胸水增长缓慢，可继续维持现有治疗方案，密切随访即可。若胸水持续增长，可在原方案基础上联合抗血管生成药物，这类药物对控制恶性胸水有一定临床效果。仅胸水快速增多、明确为恶性胸水，且伴随全身病灶同步进展时，才可判定为整体耐药。若后续确认治疗耐药，可再次行基因检测，明确最新耐药机制以指导精准治疗；也可无需复测基因，直接采用靶向耐药后的标准后线方案，包括化疗联合免疫、ADC药物及新型免疫联合治疗方案。整体治疗需区分局部进展与全身爆发性进展，仅局部胸水进展时，无需停用现有全身治疗，可在原方案基础上叠加局部治疗针对性控制胸水，最大程度延续原有有效方案的治疗价值。 问：患者为ROS1融合，ⅡB期，直接手术，术后培美卡铂化疗4次，再吃克唑替尼，目前吃药已超过3年，可以停药吗？还是继续吃？ 陈军教授： 是否停药暂无统一指南标准答案。结合临床经验，该患者分期偏早、已完成规范术后辅助化疗，且克唑替尼维持治疗已满三年、近期复查病情稳定，无高危复发因素，可考虑停药。若患者心理顾虑较大，可完善MRD检测进一步评估复发风险。临床既往经验认为，靶向辅助治疗维持满三年，是较为合适的停药节点，此类低危患者无需无限期持续服药。 结束语 在直播最后， 刘洪生教授 总结道：罕见靶点肺癌在外科临床相对少见。未来期待多学科协同合作，进一步探索罕见靶点肺癌的围术期诊疗价值，开展更多临床研究，完善围术期治疗策略，进一步提升罕见靶点患者的外科综合诊疗获益。 徐燕教授 总结道：肺癌罕见靶点虽定义为“罕见”，但依托肺癌庞大的患者基数，整体患病人群并不少见。目前临床与新药研发领域，均针对罕见靶点肺癌开展了大量探索工作。现阶段仍有不少诊疗问题缺乏统一、明确的循证依据，需要医患共同努力、多中心协同开展临床研究，逐步积累高质量数据，完善罕见靶点肺癌的规范化诊疗体系，为更多患者提供精准、标准的治疗方案。 王燕教授 总结道：肺癌少见突变领域的诊疗与研究道阻且长，十分需要多中心、多学科通力协作。团队近十年持续深耕少见突变领域，围绕临床治疗策略优化、各类新药临床研究开展了大量探索工作。目前少见靶点肺癌仍存在诸多诊疗空白，未来仍需业内同仁共同发力，持续推进相关研究，完善诊疗体系。 胡瑛教授 总结道：肺癌罕见突变单病发病率偏低，但随着检测技术进步，检出靶点不断增多，整体患者群体规模不容小觑。相较于常见靶点，罕见突变病例分散，临床诊疗经验相对有限，暂无完善统一的标准化体系。在临床治疗方案存在诸多不确定因素、暂无更优治疗选择的前提下，患者需优先遵循现行标准方案治疗。同时，符合条件的患者可积极参与相关临床研究，在规范诊疗的基础上，获得更多新型治疗机会，也助力临床积累循证数据、完善罕见靶点诊疗体系。 陈军教授 总结道：医学是经验与科学相结合的学科，罕见靶点肺癌的诊疗体系仍在持续更新完善，临床专家也在不断学习、持续探索优化治疗方案。医患本质是对抗疾病的同一战壕战友，诊疗过程中最核心的关键是相互信任、充分沟通、彼此支持。临床针对罕见靶点诊疗存在不同观点与方案差异，属于学科发展中的正常现象，所有诊疗探索的核心目标均是攻克疾病、为患者争取更大生存获益，并非诊疗理念对立。本次学术交流与科普分享，能够有效梳理临床诊疗思路、传递规范诊疗理念，同时拉近医患距离，对罕见靶点肺癌的规范化诊疗推进具有重要意义。 陈军 教授 天津医科大学总医院 医学博士、二级教授、主任医师、博导 天津医科大学总医院肺部肿瘤外科 主任 天津市肺癌研究所 所长 天津市胸部肿瘤中心 主任 天津市肺癌转移与肿瘤微环境重点实验室 主任 中国老年保健协会肺癌专业委员会 主任委员 中国抗癌协会纵隔肿瘤整合康复专业委员会 副主任委员 中国医促会肺癌预防与控制分会 副主任委员 中国微循环学会转化医学专业委员会 副主任委员 《中国肺癌杂志》副主编， 《Thoracic Cancer》编委 主持包括6项国自然在内科研项目38项 发表科研论文300余篇，SCI收录200余篇；专利8项 获得包括3项省部级科技进步一等奖在内奖项8项 胡瑛 教授 首都医科大学附属北京胸科医院 医务处副处长（主持工作） 肿瘤内科主任医师、医学博士 公共管理学硕士、美国内华达大学访问学者 中国老年保健协会胸部肿瘤精准治疗分会 副主任委员 北京肿瘤防治研究会缓和治疗专业委员会 副主任委员 北京整合医学学会胸部肿瘤精准诊疗分会 副会长 中国抗癌协会肺部肿瘤整合专业委员会 常务委员 首都医科大学肿瘤学系 委员 北京医院协会第七届监事会 监事 中国中西医结合学会第八届肿瘤专业委员会委员 王燕 教授 中国医学科学院肿瘤医院 内科主任医师、博士研究生导师 中国临床肿瘤学会（CSCO）理事 中国抗癌协会肺癌专业委员会委员 北京肿瘤防治研究会转化医学分委会 主任委员 北京整合医学学会胸部肿瘤精准诊疗分会 会长 北京抗癌协会肺癌专业委员会 副主任委员 北京癌症防治学会肺癌免疫治疗专业委员会 副主任委员 北京肿瘤学会肺癌专业委员会 副主任委员 北京女医师协会肿瘤专委会 副主任委员 中国民族医药协会肿瘤学分会 副会长 擅长肺癌、胸腺瘤、间皮瘤等胸部恶性肿瘤的规范化和个体化治疗，对肺癌精准治疗，包括化疗和分子靶向免疫治疗，以及转化医学研究有丰富经验和深厚造诣，尤其对靶向治疗耐药及少见突变有深入研究。 徐燕 教授 北京协和医院 呼吸与危重症医学科副主任 主任医师、医学博士、博士研究生导师 长期深耕呼吸与危重症医学临床领域，精通呼吸科常见病、疑难病诊治及各类呼吸内镜操作，尤其擅长肺部恶性肿瘤的内科治疗、个体化及综合治疗。 发表各类医学论文超过一百篇，影响因子超过800分。 主持多项国家及省部级课题。 《 Asia-Pacific Journal of ClinicalOncology》 副主编；《CANCER》亚太区域编委；《Thoracic Cancer》 编委 《中华医学杂志》通讯编委；《中国肺癌杂志》编委；《国际呼吸杂志》青年编委 中华医学会呼吸病学分会 青年学组 成员 中华医学会呼吸病学分会 肺癌学组 成员 中国医药教育协会肺部肿瘤专委会 青委常务副主任 刘洪生 教授 北京协和医院 北京协和医院胸外科副主任 主任医师、教授、硕士研究生导师 北京医学会胸外科分会 常委 北京医师协会胸外科分会 理事 中国医促会胸外科分会 委员 中国老年保健协会肺癌专委会 常委 国家卫健委应急指导专家库成员 北京医学会医疗事故鉴定专家 北京市住院医师规范化培训委员会 委员 中国医药教育协会肺部肿瘤专业委员会规范化患教中心副主任委员 主编著作一部，参与编写著作多部 麻省总院、梅奥中心访问学者

整理者：雨过天晴 审核人：陈军教授、胡瑛教授、王燕教授、徐燕教授、刘洪生教授、鹰版 快速阅读指引： ·罕见突变为何容易漏检？初筛阴性，为何还要再做一次？ ·基因检测是不是panel越大越好？什么情况需要加做RNA测序？PCR还有用吗？ ·罕见靶点新辅助靶向治疗，能照搬ALK的成功经验吗？ ·哪些患者适合先做新辅助治疗再手术？ ·术前一定要穿刺取病理吗？术前基因检测有没有必要？ ·ALK、RET辅助治疗成功了，能推广到ROS1、MET、HER2吗？ ·局晚期患者靶向治疗效果很好，什么情况下可以考虑手术？ ·初诊晚期罕见靶点患者，一线直接用靶向药，还是先用化疗/免疫？PD-L1高表达选哪个？ ·罕见靶点靶向药耐药后，缺乏“头对头”研究数据，方案怎么选？ 在线答疑解惑： ·HER2术后能用宗艾替尼维持治疗吗？ ·ROS1融合患者靶向治疗后胸水增多，是耐药了吗？怎么办？ ·ROS1融合ⅡB期术后靶向维持超过3年，能停药吗？ 8月3日，“北斗蜚声 & E聊医访”系列活动再次开讲。天津医科大学总医院陈军教授、首都医科大学附属北京胸科医院胡瑛教授、中国医学科学院肿瘤医院王燕教授、北京协和医院徐燕教授、北京协和医院刘洪生教授，五位专家围绕RET、ROS1、MET、HER2等罕见突变的漏检风险与复测策略、新辅助/辅助治疗能否借鉴成熟靶点经验、局晚期患者的手术时机、耐药后方案选择等患者关注的核心难点，结合临床真实案例与最新研究进展，进行了系统梳理与务实探讨，为患者提供了清晰的决策参考。 问：为何RET、ROS1、MET、HER2这些罕见突变难以检测出来？在临床中，如果患者的基因检测结果为阴性，如何向患者和家属解释再做基因检测的必要性？ 王燕教授：RET、ROS1、MET、HER2这类罕见突变确实容易出现漏检，检测手段的差异是主要原因。临床理想状态是初诊阶段就完成全面基因检测，尽早识别出这类少见变异，但受政策限制，多数医院仅可开展包含11‑19个驱动基因的小panel检测。 若初诊小panel结果阴性，但患者属于非吸烟肺腺癌人群，就需要和患者充分沟通。这类人群采用NGS检测，仍有机会检出罕见驱动变异。目前主流为DNA层面的二代测序，但融合变异、MET 14跳跃突变等，很容易发生漏检。对这类高怀疑人群，联合RNA‑NGS检测，有助于找回这部分漏检病例。不过全面检测伴随更高费用，且并非所有医院都具备院内检测条件，部分样本需要外送第三方平台。沟通时需要评估患者对靶向治疗的渴求程度以及经济承受能力，条件允许可建议完善检测。尤其是疾病耐药之后，为明确耐药机制，更推荐选择大panel检测。 和患者家属解释复测必要性需要沟通技巧，不同医疗机构可提供的检测条件各不相同，同时还要兼顾医保相关管理要求，外送检测的必要性判定也存在主观尺度。临床层面，我们希望尽可能避免罕见突变被遗漏，结合现有条件为患者提供合理的检测方案。 徐燕教授：目前不同医院、不同检测平台的可检测项目存在明显差异。以北京协和医院为例，临床常规以DNA检测为主，RNA检测开展较少，目前仍多处于研究阶段，并非临床常规检测项目，院内可开展九基因检测及大panel检测，临床会结合患者经济承受能力选择适配方案。 常规DNA九基因检测，能够覆盖绝大多数肺癌患者的基因突变类型，足以满足普通患者的初诊需求。而大panel检测覆盖范围更广、突变类型更全面，并可检出部分少见基因突变。临床对于RET、ROS1、MET、HER2这类罕见突变，通过常规大panel检测基本可以成功检出，因此多数普通患者无需盲目做大panel检测，选择性价比更高的九基因检测即可。 仅特殊人群需要考虑补充检测，一是年纪较轻的肺癌患者，这类患者常规检测未查出常见及罕见突变时，大概率存在特殊致病因素，可进一步完善检测；二是出现耐药、治疗效果不佳的患者，可通过补充检测明确背后的致病或耐药机制。临床检测需量力而行、因人而异。常规检测已覆盖绝大多数突变类型与治疗相关靶点，无需为了占比不足1%的极罕见突变，让所有患者盲目接受高规格、高费用的全面检测。 问：基因检测是否都要选择大panel，越大越好？什么情况下需要增加RNA测序？在NGS检测已经普及的情况下，PCR检测还有没有必要？ 徐燕教授：首先关于检测panel的选择，并非越大越好。临床各类靶向药物的指南均明确了对应的标准化伴随诊断方式，ALK检测中，经过验证的FISH检测、ALK-D5F3抗体免疫组化、NGS检测结果一致性极高，可互相替代，其中ALK-D5F3抗体免疫组化可直接作为靶向治疗的诊断依据。但ROS1检测存在明显区别，目前仅FISH与NGS检测经过临床验证，可作为诊疗依据，免疫组化未完成标准化验证，结果仅可作为参考线索，不能用于指导靶向治疗，这也解释了临床会出现免疫组化阳性、NGS检测阴性的偏差情况。 其次是RNA测序的适用场景，DNA与RNA检测的核心差异在于，RNA可验证基因转录后的重排结果，能弥补DNA检测的局限性，但无需所有患者常规开展DNA+RNA联合检测。临床应遵循“先常见、后罕见”的诊疗思路，肺癌主流突变以EGFR、ALK、常规ROS1/RET重排、MET14跳跃突变、HER2 20插入等常见类型为主，常规DNA大panel检测可精准检出。仅在常规DNA检测阴性，但临床高度怀疑存在驱动基因突变的情况下，才需要补充RNA测序，排查EZR-ROS1这类罕见基因重排，避免漏检。 临床诊疗需遵循循序渐进的原则，不建议患者初始就开展全套高阶检测。依托主流NGS检测可覆盖绝大多数靶点，PCR等传统检测可作为针对性补充手段，结合患者病情、突变可疑程度合理选用，无需全盘替代或盲目叠加检测。 胡瑛教授：目前NGS检测已是临床肺癌基因检测的首选方案。北京胸科医院已将NGS检测纳入医保，大幅降低了患者的经济负担，具备广泛临床应用条件。临床中只要患者的病理标本经评估细胞量、样本质量达标，可开展NGS检测，均会优先选择该检测方式。 相较于PCR、FISH等传统检测手段，NGS检测覆盖靶点更全面，尤其适用于穿刺所得的珍贵小样本标本，能最大化利用样本完成全面基因检测。目前临床仅在标本细胞量不足、无法开展NGS检测的特殊情况下，才会考虑其他补充检测，因此PCR、FISH等传统检测的临床应用已大幅减少。同时，院内临床常规开展的为DNA-NGS检测，RNA-NGS检测目前临床应用极少，尚未常规开展，仍是以DNA-NGS作为核心首选检测手段。 问：在缺乏大型临床研究数据支撑的情况下，如何看待RET、ROS1、MET、HER2等罕见靶点的新辅助靶向治疗？ROS1与ALK极其相近，是否可以参照ALK的新辅助靶向治疗策略？ 陈军教授：罕见靶点暂无成熟的大型临床研究数据支撑，无法直接照搬成熟靶点的治疗方案，不能将这类新辅助靶向治疗作为临床常规治疗手段。从现有研究来看，ALK、RET靶点已有部分术后辅助治疗的相关试验数据，可为临床提供少量参考，但ROS1、MET、HER2等罕见靶点相关数据更为匮乏。且不同靶点的生物学特性、对应TKI药物的药理性质均存在差异，无法完全照搬ALK的新辅助靶向治疗策略，盲目套用标准方案并不稳妥。 不过这类新辅助靶向治疗并非完全不可尝试，针对特殊患者人群可个体化开展。对于无法耐受化疗、身体基础条件较差，或主观不愿接受化疗的患者，在充分沟通前提下，可尝试罕见靶点对应的TKI新辅助治疗。但该方案属于个体化探索性治疗，非标准常规方案，开展前医生必须向患者及家属充分、清晰地告知治疗现状、数据局限性与潜在风险，在患者及家属充分知情并自愿同意的前提下，才可开展此类探索性治疗。 问：哪些类型或分期的患者建议先进行新辅助治疗之后再手术？ 陈军教授：临床需根据患者是否存在驱动靶点，制定差异化新辅助治疗方案。无驱动靶点的Ⅱ、Ⅲ期肺癌患者，标准方案为化疗联合免疫新辅助治疗，可有效缩小肿瘤、清除微小转移灶，降期后手术联合术后维持治疗，是临床公认的成熟模式。对于驱动基因阳性、存在靶点的患者，不建议统一开展新辅助靶向治疗，以EGFR阳性患者为例，靶向新辅助治疗的病理完全缓解率、主要病理缓解率偏低，仅能抑制肿瘤进展，难以实现根治效果。可根治性切除的靶点阳性患者，优先直接手术，术后行靶向辅助治疗，远期预后效果优异。仅预估无法实现根治切除的患者，建议先行新辅助治疗缩瘤降期。其中ALK靶点较为特殊，单药TKI新辅助治疗即可获得理想病理缓解效果，无需联合化疗。 徐燕教授：新辅助治疗的核心目的是为患者创造根治性手术条件，无需标准化套用。体积微小的磨玻璃结节、无淋巴结转移的中小型病灶，可直接手术，无需术前干预，术后再根据病理结果制定辅助治疗方案。新辅助治疗主要适用于肿瘤体积大、存在淋巴结转移、病灶贴近血管等手术难度较高的患者。临床决策同时需兼顾患者心理，尽量缩短病理及基因检测的等待周期，避免加重患者焦虑。ALK是少数可从新辅助、辅助靶向治疗中稳定获益的靶点，其余多数靶点的靶向药物仅能抑制肿瘤，难以实现深度病理降期。临床可依托经验精准筛选高危人群，年轻、无吸烟史、ALK阴性的患者，可针对性排查ROS1、RET等罕见突变；高龄、长期吸烟患者罕见突变概率极低，无需过度筛查。 刘洪生教授：微小磨玻璃结节恶性风险低，临床以定期观察为主，仅手术创伤极小的病灶可酌情局部切除，不常规开展新辅助治疗。新辅助治疗的核心判定依据为肿瘤分期与淋巴结转移情况，N1淋巴结转移患者若评估可完整切除，可优先直接手术；N2淋巴结转移患者，临床普遍建议先行新辅助治疗。EGFR突变患者靶向新辅助治疗疗效有限，化疗联合免疫的缩瘤效果更优，该领域目前缺乏统一标准，可个体化选择方案。ALK靶点新辅助治疗疗效确切，临床案例可见，高难度ALK阳性病灶经洛拉替尼新辅助治疗后，肿瘤可显著退缩，顺利完成手术，是罕见靶点中新辅助治疗的优选类型。 问：在什么情况下，患者做手术之前需要进行穿刺取得病理？是否有必要在手术之前进行基因检测？ 陈军教授：临床术前穿刺与基因检测的决策，主要依据肿瘤TNM分期判断。对于Ⅱ期肿瘤，临床常规无需术前穿刺取病理，外科医师可直接评估手术切除，无需开展术前检测流程。术前穿刺主要用于规避诊疗风险，部分患者明确要求确诊恶性肿瘤后再接受手术，这类人群必须先行穿刺活检明确病理性质，而穿刺确诊病理后，一般会同步完善术前基因检测，形成完整术前评估体系。临床需要术前穿刺、新辅助治疗及基因检测的人群，以Ⅲ期肿瘤患者为主。相较于肿瘤大小、可切除性等T分期指标，临床更重视N分期淋巴结转移情况，N2淋巴结转移是临床推荐术前干预、开展新辅助治疗的核心指征，也是术前完善病理与基因检测的关键依据，以此精准指导术前治疗、优化手术预后。 刘洪生教授：外科术前是否穿刺活检，核心判断标准为病灶能否完整根治切除。若评估可彻底切净，一般无需术前活检，可直接手术，依靠术后标本明确病理即可。仅部分患者坚持术前明确良恶性结果、确诊后再手术的特殊情况，可先行术前穿刺活检。此外，中心型病变需常规完善支气管镜评估，该类病灶靠近气管根部，手术切除范围更大、操作难度更高，可在镜检同时同步活检。临床上少数中心型病灶术前活检可意外确诊为小细胞肺癌，能够及时修正诊疗方案，避免直接手术造成的诊疗偏差。 王燕教授：相较于驱动基因阴性肺癌，阳性靶点的新辅助靶向治疗发展相对滞后、缺乏统一标准。临床常以突变率最高的EGFR靶点作为研究模板，但EGFR新辅助治疗的各类研究结果均未达到预期，目前尚无统一的适应症与标准用药方案，仍处于持续探索阶段，整体疗效有限。不同驱动靶点的生物学行为存在明显差异，不能一概而论。以ALK融合靶点为例，相关新辅助研究已取得符合临床预期的阳性结果，疗效显著优于EGFR，具备明确的临床应用价值。针对RET、ROS1等强驱动融合靶点，靶向药物疗效优异，临床也已逐步开展新辅助治疗探索。但这类罕见突变发生率低、入组难度大，相关研究周期长、数据积累缓慢，目前仍缺乏充足循证依据。临床不建议在无可靠研究数据支撑的情况下，盲目推广罕见靶点新辅助靶向治疗。对于病情复杂、手术及常规治疗难度高的特殊病例，可通过MDT多学科会诊制定个体化新辅助方案，属于合理的探索性诊疗模式。整体而言，罕见靶点新辅助治疗的循证证据仍较匮乏，未来存在较大的研究与优化空间。 问：在罕见靶点的术后辅助治疗阶段，目前ALK融合已经积累了成熟的循证数据，首个针对RET融合辅助治疗的III期临床研究（LIBRETTO-432）也取得了阳性结果，ALK、RET靶点的成功经验，能否“照搬”到ROS1、MET、HER2等其他罕见靶点？ 徐燕教授：ALK、RET这类融合基因具备更强的单一肿瘤驱动特性，靶向治疗阻断效果更精准，因此晚期患者的靶向疗效十分突出，也是临床预后相对更好的一类罕见靶点。目前ALK术后辅助治疗已有多款药物的成熟研究数据支撑，适应症明确、疗效稳定。RET靶点的LIBRETTO-432 III期研究也取得突破性阳性结果，针对根治性手术或根治性放疗后的RET融合患者，无论既往是否接受化疗，采用RET抑制剂辅助治疗的两年无病生存率超90%，疗效显著优于安慰剂，结果与ALK辅助治疗的获益趋势高度一致。目前ROS1已有多项注册临床研究正在开展，虽尚未公布最终数据，但靶点发生率略高于RET，新型靶向药物储备充足，未来有望验证辅助治疗获益。即便ALK、RET辅助治疗已证实有效，也不可直接将其经验平移套用至ROS1、MET、HER2等其他罕见靶点。不同靶点的循证数据、药物适应症、医保规范及临床疗效均不相同，无明确证据支撑时，临床严禁跨靶点照搬治疗方案。对于这类暂无明确标准的罕见靶点患者，可积极参与相关临床研究，在规范探索中积累数据，让更多患者逐步获得精准的辅助治疗获益。 胡瑛教授：完全认同前述专家的观点，不同靶点的治疗经验不可随意互相照搬。临床用药必须严格依托对应靶点的现有临床研究进展，在药物适应症未获批、相关研究数据未正式公布前，不可以主观推测疗效、提前套用其他靶点的成熟方案开展治疗。罕见靶点辅助治疗需遵循循证原则，严格依据对应靶点的真实研究结果决策，杜绝盲目预判与超前用药。 临床经常接诊罕见靶点术后患者咨询辅助靶向治疗的相关问题，目前这类诊疗暂无统一标准答案，临床推荐需严格遵循现行指南与共识。现有多数相关研究多为小样本、回顾性研究，证据等级有限，尚未形成统一、公认的标准术后辅助治疗方案。临床沟通需首先明确告知患者当前标准化诊疗方案，同时客观说明医学研究处于动态更新的状态，现阶段的标准方案未来可能会更新迭代。无特殊情况时，优先建议患者遵循现有标准规范治疗，不主动推荐指南外的探索性辅助靶向治疗。是否开展非常规辅助靶向治疗，主要取决于患者个人意愿、经济能力与用药安全性。多数罕见靶点靶向药物尚未纳入医保，长期用药经济负担较重。同时靶向药物存在个体化副作用，部分患者不良反应相对明显，需提前充分告知风险。此外，罕见靶点术后辅助靶向治疗的最佳用药时长目前尚无明确结论，属于临床空白领域。对于综合评估后仍有强烈治疗意愿、可承担经济压力、能接受潜在副作用与未知风险的患者，可在充分知情前提下个体化开展探索性辅助靶向治疗，所有决策均需充分尊重患者自主选择。 问：部分ALK或ROS1局晚期患者，在用靶向药控制病灶很好的情况下，淋巴结转阴，PET-CT显示远处转移也已消失，便考虑通过进行手术降低肿瘤负荷。请问，什么情况下可以考虑对局部晚期患者进行手术？ 陈军教授：局部晚期肺癌的诊疗需坚持全身治疗联合局部治疗的综合模式，靶向治疗起效后的手术干预需满足多项核心条件，不可在病灶短期缩小后立即手术。首先需通过影像学评估，确认患者可实现R0根治切除，经靶向治疗后淋巴结由活性N2期降期为N0或N1期，全身无活动性转移病灶，整体病情稳定。其次靶向治疗需维持长期稳定缓解，建议持续治疗3至6个月以上，排除短期原发耐药风险，若短期内出现耐药，不建议贸然手术。 同时需警惕靶向治疗后的假性缓解，部分患者淋巴结虽体积明显缩小，但仍残留肿瘤活性，且病灶可能粘连血管，强行手术无法彻底切除，反而增加手术风险，这类患者不适合手术。除根治性手术外，还有部分特殊情况可开展姑息减瘤手术，患者全身病灶控制稳定、无新发转移，仅局部病灶持续存在或进展，可通过手术切除原发耐药病灶，降低肿瘤负荷，后续继续依托全身靶向治疗控制病情。最终手术决策需平衡外科创伤与长期生存获益，结合病灶位置、切除难度及患者个人意愿综合判断，周边型、切除难度低的病灶更适合手术干预。 刘洪生教授：外科手术属于局部治疗手段，核心价值在于对局限病灶实现彻底的根治性切除，也是综合治疗中性价比最高的方式。若患者肿瘤病变范围广泛、无法局限，手术的治疗效果十分有限，难以彻底清除肿瘤病灶。术前系统治疗的核心意义，就是将广泛病灶压缩、局限，为根治性手术创造条件。病灶经治疗后范围缩小、边界清晰，才可最大化发挥外科手术的治疗价值。外科手术存在明确局限性，并非所有病灶缩小的患者都适合手术。部分患者初始存在广泛淋巴结融合、结外侵犯、大血管受累等问题，即便靶向或综合治疗后肿瘤体积缩小，病灶边界依旧模糊，无法实现根治切除，盲目手术预后不佳。因此术前评估尤为关键，需依托外科临床经验，筛选出初始存在潜在切除可能、经治疗后可实现根治切除的患者，精准把握手术指征。 问：对于初诊晚期的RET/MET/HER2患者，大家经常会纠结：是一线直接使用对应靶向药，还是先预留靶向药物到后线再使用，前线先用化疗/免疫这些手段？如果患者的PD-L1高表达，应该首选免疫治疗还是靶向治疗？ 王燕教授：目前临床针对驱动基因阳性晚期肺癌，已形成“靶向先行”的主流共识。RET、MET、HER2等均为肿瘤核心驱动基因，大量临床数据证实，靶点阳性患者一线使用靶向药，疗效显著优于单纯化疗或化疗联合免疫治疗。绝大多数罕见靶点均适用该原则，仅HER2与KRAS属于特殊情况。HER2靶向药物近期才获批相关适应症，暂无其他靶点那样明确、大幅的生存获益证据，且前期药物费用高昂，多数患者难以承担一线用药成本，因此临床不少患者会选择先采用医保可报销的化疗联合免疫方案，将靶向药预留至后线使用。预计明年上半年HER2靶向药物有望纳入医保、大幅降价，届时将具备一线常规使用的条件。而KRAS靶点靶向药目前暂无一线治疗地位，仅适用于后线治疗。整体而言，除KRAS及现阶段费用受限的HER2靶点外，其余RET、MET等罕见靶点阳性患者，无论PD-L1表达高低，均应优先选择一线靶向治疗，不优先考虑免疫治疗。 徐燕教授：HER2与KRAS突变患者的一线治疗选择存在明显差异。KRAS G12C突变患者一线化疗联合免疫疗效确切，相对而言，现有靶向药物的临床表现并不惊艳。而HER2突变患者一线化疗联合免疫的整体疗效一般，并非最优方案。目前HER2突变肺癌已有ADC药物、靶向TKI、化疗联合免疫三类治疗手段可选。其中德曲妥珠单抗的DESTINY-Lung02研究已展现出优异疗效，针对一线场景的DESTINY-Lung04对照研究仍在推进，结果值得期待。2025年两项HER2靶向治疗重磅研究刊发于《新英格兰医学杂志》，为患者治疗带来全新希望。现阶段德曲妥珠单抗已在乳腺癌领域纳入医保，若后续能顺利获批肺癌一线适应症并进入医保，将大幅提升药物可及性，丰富HER2患者的一线治疗选择。目前临床可及且医保报销稳定的方案仍以化疗联合免疫为主，ADC药物可酌情选用，TKI药物的一线应用仍需等待更多获批证据。未来待相关适应症落地、医保政策完善后，可进一步细化ADC、TKI与化疗免疫的一线治疗排兵布阵策略。 问：对于罕见靶点患者来说，在靶向药耐药之后的选择也比较多，包括化疗、免疫治疗、ADC药物、下一代靶向药。当缺乏“头对头”研究数据时，如何制定耐药后的方案？是优先看耐药机制，还是看患者体能状态，又或是看药物可及性？ 王燕教授：罕见靶点靶向耐药后的方案选择无统一标准，且缺乏头对头对照研究，需结合多重因素综合判断。目前多数罕见靶点的一线靶向药物已较为丰富，但各类靶点的耐药机制差异极大、整体研究尚不充分。部分靶点耐药机制相对清晰，例如ALK、ROS1可检出明确的继发位点突变，但MET14跳跃突变、HER2、NTRK等多数罕见靶点的耐药位点繁杂且不统一，暂无对应的特效药物可以全面克服耐药问题。新一代靶向药虽持续迭代，主要用于克服已知通路耐药、提升疗效或降低副作用，仍无法解决全部耐药问题。在无法明确具体耐药位点的情况下，临床主流方案是以传统化疗作为基础治疗。目前罕见靶点耐药后，暂无明确证据支持效仿EGFR模式，通过联合免疫、抗血管治疗提升疗效。整体临床决策需综合三方面因素：首先参考基因检测明确的耐药机制，其次结合患者体能状态与治疗意愿，最后兼顾新型药物的获批情况与临床可及性，个体化制定后续治疗方案。 徐燕教授：各类罕见靶点的突变类型各异，包括基因重排、外显子跳突、点突变、片段插入或缺失等，经过一线靶向治疗后，不同靶点的耐药机制存在显著差异。临床优先推荐患者耐药后再次活检，明确具体耐药机制，指导后续精准用药。但临床现实中，多数患者无法检出明确耐药原因，本质是肿瘤存在克隆异质性，靶向治疗敏感肿瘤克隆被抑制、耐药克隆逐步增殖，形成耐药进展。不同靶点的耐药后治疗逻辑有所区别，HER2靶点治疗选择相对清晰，ADC药物进展后，可序贯靶向TKI或化疗联合免疫治疗，依托不同作用机制交叉杀伤耐药肿瘤细胞。ALK、ROS1、RET等靶点，可根据具体耐药位点，在不同代次靶向药之间序贯切换。而MET扩增等耐药机制，现有药物干预效果整体有限。 临床无需惧怕为驱动基因阳性患者使用化疗，当前化疗不良反应管控成熟，耐受性大幅提升，且ALK、ROS1、RET等罕见靶点肿瘤对化疗敏感度较高，联合免疫或抗血管治疗还能进一步增效。靶向、ADC、化疗分属不同作用机制，靶向或ADC药物耐药后，切换化疗可有效压制耐药肿瘤克隆，后续仍可再次挑战靶向药物，通过多机制交替治疗持续控制病情、拉长患者生存。患者总生存期由多段无进展生存期累积而成，交替序贯不同机制药物是提升长期预后的关键。同时临床治疗需动态更新方案，随着新型靶向药、ADC药物持续获批，罕见靶点患者的后线治疗选择会不断丰富，持续规范治疗能让患者最大程度获益。 在线答疑解惑 问：对于HER2患者，是否可以采用宗艾替尼进行术后维持治疗？ 徐燕教授：针对HER2患者术后使用宗艾替尼进行维持治疗，目前临床并不推荐。靶向药物的研发与应用普遍遵循“后线→一线→辅助→新辅助”的推进规律，现阶段暂无任何临床研究证据证实宗艾替尼能为HER2术后患者带来明确生存获益。术后辅助治疗的核心原则是兼顾疗效、安全性与经济性，在保证生存获益的同时，需平衡不良反应与治疗成本。目前宗艾替尼缺乏术后辅助治疗的循证支撑，无法证实疗效与安全的综合优势，因此不建议常规用于HER2患者的术后维持治疗。 问：患者32岁，2025年1月确诊肺腺癌Ⅳ期，基因检测发现ROS1融合突变，他雷替尼治疗一年后病情进展，再次基因检测有ROS1融合突变+MET扩增，改用他雷替尼+特泊替尼+卡铂+培美曲塞4次化疗，复查肿瘤明显缩小，但近期复查B超发现胸水大概7cm，没有呼吸困难症状（之前一直是微量胸水）。请问，现在出现胸水增多可能是什么原因？应该如何处理？如果再次耐药，下一步治疗方案如何？ 胡瑛教授：患者全身及肺内病灶整体稳定，仅出现胸水较前增多，临床需谨慎判定是否为肿瘤进展。若无呼吸困难等症状，暂不急于更改整体治疗方案，优先动态观察胸水增长速度。若条件允许，建议穿刺抽取胸水送检，明确胸水性质，区分肿瘤性进展或良性渗出，为后续治疗提供依据。若暂时无法穿刺送检、胸水增长缓慢，可继续维持现有治疗方案，密切随访即可。若胸水持续增长，可在原方案基础上联合抗血管生成药物，这类药物对控制恶性胸水有一定临床效果。仅胸水快速增多、明确为恶性胸水，且伴随全身病灶同步进展时，才可判定为整体耐药。若后续确认治疗耐药，可再次行基因检测，明确最新耐药机制以指导精准治疗；也可无需复测基因，直接采用靶向耐药后的标准后线方案，包括化疗联合免疫、ADC药物及新型免疫联合治疗方案。整体治疗需区分局部进展与全身爆发性进展，仅局部胸水进展时，无需停用现有全身治疗，可在原方案基础上叠加局部治疗针对性控制胸水，最大程度延续原有有效方案的治疗价值。 问：患者为ROS1融合，ⅡB期，直接手术，术后培美卡铂化疗4次，再吃克唑替尼，目前吃药已超过3年，可以停药吗？还是继续吃？ 陈军教授：是否停药暂无统一指南标准答案。结合临床经验，该患者分期偏早、已完成规范术后辅助化疗，且克唑替尼维持治疗已满三年、近期复查病情稳定，无高危复发因素，可考虑停药。若患者心理顾虑较大，可完善MRD检测进一步评估复发风险。临床既往经验认为，靶向辅助治疗维持满三年，是较为合适的停药节点，此类低危患者无需无限期持续服药。 结束语 在直播最后，刘洪生教授总结道：罕见靶点肺癌在外科临床相对少见。未来期待多学科协同合作，进一步探索罕见靶点肺癌的围术期诊疗价值，开展更多临床研究，完善围术期治疗策略，进一步提升罕见靶点患者的外科综合诊疗获益。 徐燕教授总结道：肺癌罕见靶点虽定义为“罕见”，但依托肺癌庞大的患者基数，整体患病人群并不少见。目前临床与新药研发领域，均针对罕见靶点肺癌开展了大量探索工作。现阶段仍有不少诊疗问题缺乏统一、明确的循证依据，需要医患共同努力、多中心协同开展临床研究，逐步积累高质量数据，完善罕见靶点肺癌的规范化诊疗体系，为更多患者提供精准、标准的治疗方案。 王燕教授总结道：肺癌少见突变领域的诊疗与研究道阻且长，十分需要多中心、多学科通力协作。团队近十年持续深耕少见突变领域，围绕临床治疗策略优化、各类新药临床研究开展了大量探索工作。目前少见靶点肺癌仍存在诸多诊疗空白，未来仍需业内同仁共同发力，持续推进相关研究，完善诊疗体系。 胡瑛教授总结道：肺癌罕见突变单病发病率偏低，但随着检测技术进步，检出靶点不断增多，整体患者群体规模不容小觑。相较于常见靶点，罕见突变病例分散，临床诊疗经验相对有限，暂无完善统一的标准化体系。在临床治疗方案存在诸多不确定因素、暂无更优治疗选择的前提下，患者需优先遵循现行标准方案治疗。同时，符合条件的患者可积极参与相关临床研究，在规范诊疗的基础上，获得更多新型治疗机会，也助力临床积累循证数据、完善罕见靶点诊疗体系。 陈军教授总结道：医学是经验与科学相结合的学科，罕见靶点肺癌的诊疗体系仍在持续更新完善，临床专家也在不断学习、持续探索优化治疗方案。医患本质是对抗疾病的同一战壕战友，诊疗过程中最核心的关键是相互信任、充分沟通、彼此支持。临床针对罕见靶点诊疗存在不同观点与方案差异，属于学科发展中的正常现象，所有诊疗探索的核心目标均是攻克疾病、为患者争取更大生存获益，并非诊疗理念对立。本次学术交流与科普分享，能够有效梳理临床诊疗思路、传递规范诊疗理念，同时拉近医患距离，对罕见靶点肺癌的规范化诊疗推进具有重要意义。 陈军 教授 天津医科大学总医院 医学博士、二级教授、主任医师、博导 天津医科大学总医院肺部肿瘤外科 主任 天津市肺癌研究所 所长 天津市胸部肿瘤中心 主任 天津市肺癌转移与肿瘤微环境重点实验室 主任 中国老年保健协会肺癌专业委员会 主任委员 中国抗癌协会纵隔肿瘤整合康复专业委员会 副主任委员 中国医促会肺癌预防与控制分会 副主任委员 中国微循环学会转化医学专业委员会 副主任委员 《中国肺癌杂志》副主编， 《Thoracic Cancer》编委 主持包括6项国自然在内科研项目38项 发表科研论文300余篇，SCI收录200余篇；专利8项 获得包括3项省部级科技进步一等奖在内奖项8项 胡瑛 教授 首都医科大学附属北京胸科医院 医务处副处长（主持工作） 肿瘤内科主任医师、医学博士 公共管理学硕士、美国内华达大学访问学者 中国老年保健协会胸部肿瘤精准治疗分会 副主任委员 北京肿瘤防治研究会缓和治疗专业委员会 副主任委员 北京整合医学学会胸部肿瘤精准诊疗分会 副会长 中国抗癌协会肺部肿瘤整合专业委员会 常务委员 首都医科大学肿瘤学系 委员 北京医院协会第七届监事会 监事 中国中西医结合学会第八届肿瘤专业委员会委员 王燕 教授 中国医学科学院肿瘤医院 内科主任医师、博士研究生导师 中国临床肿瘤学会（CSCO）理事 中国抗癌协会肺癌专业委员会委员 北京肿瘤防治研究会转化医学分委会 主任委员 北京整合医学学会胸部肿瘤精准诊疗分会 会长 北京抗癌协会肺癌专业委员会 副主任委员 北京癌症防治学会肺癌免疫治疗专业委员会 副主任委员 北京肿瘤学会肺癌专业委员会 副主任委员 北京女医师协会肿瘤专委会 副主任委员 中国民族医药协会肿瘤学分会 副会长 擅长肺癌、胸腺瘤、间皮瘤等胸部恶性肿瘤的规范化和个体化治疗，对肺癌精准治疗，包括化疗和分子靶向免疫治疗，以及转化医学研究有丰富经验和深厚造诣，尤其对靶向治疗耐药及少见突变有深入研究。 徐燕 教授 北京协和医院 呼吸与危重症医学科副主任 主任医师、医学博士、博士研究生导师 长期深耕呼吸与危重症医学临床领域，精通呼吸科常见病、疑难病诊治及各类呼吸内镜操作，尤其擅长肺部恶性肿瘤的内科治疗、个体化及综合治疗。 发表各类医学论文超过一百篇，影响因子超过800分。 主持多项国家及省部级课题。 《 Asia-Pacific Journal of ClinicalOncology》 副主编；《CANCER》亚太区域编委；《Thoracic Cancer》 编委 《中华医学杂志》通讯编委；《中国肺癌杂志》编委；《国际呼吸杂志》青年编委 中华医学会呼吸病学分会 青年学组 成员 中华医学会呼吸病学分会 肺癌学组 成员 中国医药教育协会肺部肿瘤专委会 青委常务副主任 刘洪生 教授 北京协和医院 北京协和医院胸外科副主任 主任医师、教授、硕士研究生导师 北京医学会胸外科分会 常委 北京医师协会胸外科分会 理事 中国医促会胸外科分会 委员 中国老年保健协会肺癌专委会 常委 国家卫健委应急指导专家库成员 北京医学会医疗事故鉴定专家 北京市住院医师规范化培训委员会 委员 中国医药教育协会肺部肿瘤专业委员会规范化患教中心副主任委员 主编著作一部，参与编写著作多部 麻省总院、梅奥中心访问学者