rVSV-ZEBOV

引用本文：汤洋，徐明珏，王佑春. 世界卫生组织优先级病原体主要病毒疫苗研发进展［J］. 中华微生物学和免疫学杂志，2026，46（2）：102-112. DOI：10.3760/cma.j.cn112309-20251205-00401. 通信作者：王佑春，Email: wangyc@imbcams.com.cn 摘  要 21世纪以来，全球新发突发传染病，尤其是病毒性疾病的出现频率显著增加，对全球公共卫生安全构成了严峻且持续的威胁。为此，世界卫生组织从2015年起构建优先级病原体清单，并根据新发突发传染病的实际情况定期对清单进行优化更新，以确保将研究资源集中在具有流行或大流行潜力的疾病上。本文梳理优先级病原体清单中主要病毒疫苗的研发进展与策略，为指引研发方向、缩短疫情响应时间、促进平台技术的发展提供科学依据。 过去二十年间，全球已接连遭受多轮新发突发传染病的冲击。在全球一体化背景下，病原体的快速传播通过全球交通及贸易得以实现，这使得局部疫情在极短时间内演变为全球大流行。然而，诸如严重急性呼吸综合征、埃博拉出血热、COVID-19、基孔肯雅热等新发突发传染病往往缺乏特效药物与成熟疫苗，不仅对社会医疗系统造成巨大负担及压力，导致高重症率与病死率，且其相应的防控措施亦对全球经济与社会稳定产生深远影响。 为系统应对新发突发传染病的持续威胁，WHO实施了名为“世卫组织流行病研发蓝图”（WHO R&D Blueprint for Epidemics）的全球研究战略和准备计划，其核心是通过评估，发布并动态更新优先级病原体清单，引导全球研究资源聚焦于具有大流行潜力且应对手段匮乏的病原体［1］。WHO于2017年首次发布优先级病原体清单，涵盖约9类疾病，2018年更新清单中引入“Disease X”概念，强调对未知威胁的防范，并移除了发热伴血小板减少综合征；2022年发布的第三版清单进一步扩展至14类疾病，包括克里米亚-刚果出血热、丝状病毒病、沙粒病毒出血热、中东呼吸综合征、其他高致病性冠状病毒感染（如SARS）、尼帕病毒和亨尼帕病毒相关疾病、裂谷热、寨卡病毒病、Diease X、流感、汉坦病毒病、基孔肯雅热、肠道病毒病、鼠疫；2024年WHO进一步提出病原科、原型病原体为单位的研究，其评估框架也从单一病原体扩展至对整个病毒科的系统性防范。优先级病原体详细列表参见文献［2-3］。疫苗作为遏制传染病最有效的工具，其研发进程深受该清单的指引。 本文从不同病毒科、传播方式、流行病学特征以及疫苗研发成熟度等方面选取了清单中6个主要病毒疫苗进行全球研发现状与技术路线的分述，以期为未来的疫苗研发策略提供参考（表1）。 表1   6种病原体对应的主要候选疫苗汇总表 一、基孔肯雅病毒 （Chikungunya virus）疫苗  基孔肯雅病毒属于披膜病毒科，主要通过埃及伊蚊和白纹伊蚊传播，是一种引发急性发热、皮疹和严重关节痛的病毒。近年来，由于城市化进程加快、全球气候变化以及人类流动性的增加，基孔肯雅病毒的流行区域从热带和亚热带迅速扩展到温带地区，全球超过100多个国家和地区出现疫情，感染人数达到数百万，给全球公共卫生带来严峻挑战［4-5］。临床表现上，除了典型的急性发热和关节炎外，部分患者可发展为慢性关节疼痛，严重影响生活质量［6］。 针对基孔肯雅病毒的疫苗研发近年来取得了显著进步。主要的疫苗候选物包括减毒活疫苗、灭活疫苗、亚单位疫苗、重组病毒载体疫苗、病毒样颗粒（virus-like particle，VLP）疫苗、嵌合疫苗以及核酸疫苗等多种平台［4，7］。 VLA1553（商品名为IXCHIQ）是一种针对基孔肯雅病毒的减毒活疫苗，该候选疫苗是首次获得监管批准的基孔肯雅病毒疫苗。该疫苗于2023年11月获得美国食品药品监督管理局（FDA）的上市许可，2024年6月获加拿大卫生部上市许可，2024年7月获欧洲药品管理局（EMA）上市许可，2025年2月获英国药品与医疗产品监管局上市许可［8］。其上市进程代表了基孔肯雅病控制的重要进展。此外，有研究显示VLA1553对其他甲病毒属有交叉免疫应答［9］。然而，近期因接种该疫苗导致的不良事件中，已有1例因脑炎直接导致的死亡（脑脊液PCR核酸检测为疫苗株阳性），并有20多例与基孔肯雅热样疾病相符的严重不良事件发生［10-11］，提示该疫苗可能会在接种者中引发类似基孔肯雅热的疾病，基于这些原因，美国FDA生物制品评估与研究中心认为存在可疑的安全问题，于2025年8月22日暂停IXCHIQ疫苗的生物制剂许可证［12］。 基孔肯雅病毒VLP疫苗是一种基于VLP技术的重组疫苗，商品名为Vimkunya，于2025年2月获得美国FDA和EMA的批准。该疫苗无防腐剂和抗生素，使用氢氧化铝作为佐剂，适用于≥12岁人群，免疫程序为单次肌肉注射，加强针的必要性尚不明确［13］。截至2025年8月31日，美国和德国已接种超过12 500剂疫苗，且无严重不良事件报告［11］。同时，研究数据也证实了Vimkunya在65岁以上人群中的安全性。这些数据对评估有基孔肯雅热风险的老年人接种疫苗具有重要价值。 灭活疫苗因其安全性和免疫原性优势备受关注。BBV87是一种β-丙内酯灭活的病毒疫苗，基于印度2006年暴发的ECSA基因型分离株CHIK/03/06毒株开发，临床试验显示BBV87安全且具有免疫原性［14］。 mRNA疫苗技术的兴起为基孔肯雅病毒疫苗开发带来新的契机，中国医学科学院医学生物学研究所研究团队基于涵盖4个谱系的769株基孔肯雅病毒中提取了1 248个保守序列，设计了包含全长结构蛋白或部分结构蛋白（包膜蛋白）的两种mRNA疫苗，这两种疫苗均能诱导BALB/c小鼠产生针对4个不同谱系假病毒的中和抗体，凸显了该mRNA疫苗潜在的广谱交叉保护力。A129小鼠和恒河猴接种两种疫苗后，均能产生一定水平的体液和细胞免疫应答，并保护机体免受基孔肯雅病毒攻击。这些结果表明该疫苗有望成为对抗基孔肯雅病毒的临床候选疫苗。然而，实验也存在局限性，临床前攻毒试验仅使用单一病毒株进行。在动物模型中，未体现出显著的剂量差异性。此外，研究观察到了某些与适应性免疫相关的现象或指标变化，但未能深入阐明其具体的发生机制［15］。 此外，基于杆状病毒表面展示基孔肯雅病毒E1和E2包膜蛋白的疫苗候选物也在小鼠模型中实现了完全保护，显示出良好的免疫效果［16］。利用纳米颗粒递送的mRNA疫苗展示出较好的稳定性和递送效率，以及强免疫应答的潜力［17］。 然而，基孔肯雅病毒疫苗的研发仍面临多重科学挑战。首先，疫苗安全性诸如减毒活疫苗的安全隐患，尤其是在老年群体中无法判定成因的严重不良事件，仍需重视接种的收益和风险［18］。其次，免疫持久性尚不明确，疫苗诱导的免疫保护持续时间需要进一步长期观察，且该病毒存在多种遗传变异株，疫苗的交叉保护能力需要系统验证。此外，疫苗生产阶段，VLP疫苗的大规模制备技术和质量控制也存在一定难度。 二、拉沙病毒 （Lassa virus）疫苗 拉沙病毒属于沙粒病毒科，是引起拉沙热的病原体，主要流行于非洲西部地区，是造成当地公共卫生负担最重的病毒性出血热病原体之一。该病毒每年感染数十万人，部分地区病死率高达18.3%［19-20］。拉沙病毒主要通过体液传播，是一种人畜共患病。当前拉沙热疫苗的研发路线主要包括DNA疫苗、病毒载体疫苗和mRNA疫苗等。 DNA疫苗平台被视为未来疫苗研发的重要方向［21］。INO-4500是一种DNA疫苗，编码拉沙病毒（Josiah菌株）糖蛋白复合物（LASV GPC），为增强细胞吸收，疫苗通过皮内注射，随后进行电穿孔的方式进行接种。该疫苗中的GPC蛋白是病毒进入宿主的关键蛋白质，具有高度保守性［22］。该疫苗随机、双盲、安慰剂对照的Ⅰb期临床试验已完成，共220名健康成人入组临床，结果显示INO-4500在无已知拉沙病毒暴露经历的健康志愿者中具有良好的安全性，并能引发持久的体液和细胞免疫应答［23］。 病毒载体疫苗中，基于减毒并具有复制能力的重组水疱性口炎病毒（rVSV）载体编码拉沙病毒糖蛋白的疫苗rVSVΔG-LASV-GPC已开发完成。在美国和利比里亚开展的Ⅰ期临床试验中，114名健康成人在接种了1剂该候选疫苗后，表现出疫苗良好的安全性及持续的免疫应答。此外，尽管拉沙病毒清除机制尚不完全明了，但T细胞被认为非常重要。rVSVΔG-LASV-GPC疫苗接种后在参与者中诱导了广泛且持久的T细胞反应。第2剂疫苗对体液或细胞反应没有明显作用［24］。 基于改良的安卡拉株痘苗病毒（MVA）的两种拉沙病毒载体疫苗MVA-GP和MVA-NP在临床前评估中，表现出可诱导良好的细胞免疫应答。MVA-GP或MVA-NP分别接种人源化HLA-A*0201/DR1转基因小鼠后，诱导了明显的特异性CD8和CD4 T细胞反应。研究局限性在于只揭示了免疫应答的一个侧面（T细胞免疫），而另一个同等重要的侧面（抗体免疫）尚未充分探索［25］。因此，未来的核心任务是开展全面的抗体免疫研究，并将两方面结合，才能完整定义有效的保护性免疫。 ML29拉沙病毒疫苗是一种无致病性的基因重组减毒活疫苗。疫苗携带来自Mopeia病毒（MOPV）的L RNA和来自拉沙病毒的S RNA。MOPV是一种与拉沙病毒基因相关的哺乳动物沙粒病毒，但无致病性。研究人员用无血清培养基培养的实验性拉沙病毒疫苗ML29-SF免疫豚鼠，表现出安全、遗传稳定、强免疫原性且具有保护性的特点，这些结果支持疫苗的进一步开发。然而，疫苗的效力、病毒脱落确认需进一步研究［26］。 三、尼帕病毒 （Nipah virus）疫苗  尼帕病毒属于副黏病毒科，主要分布于南亚和东南亚地区。感染后可引起严重的脑炎和呼吸道症状，病死率高达40%~75%，主要通过体液传播，也可通过粪-口途径传播，是一种人畜共患病，且具备人际传播潜力［27］。 尼帕病毒疫苗的研发包括亚单位疫苗和病毒载体疫苗两大类。利用重组技术表达尼帕病毒的融合蛋白（F）和黏附糖蛋白（G）是主要的设计策略。 HeV-sG-V是一种亚单位疫苗，以氢氧化铝作为佐剂，通过人胚肾细胞（HEK293F）表达免疫原（即亨德拉病毒可溶性黏附糖蛋白胞外区），它是全球首个进入Ⅰ期临床研究的尼帕病毒疫苗，单中心临床试验地点设在美国俄亥俄州，结果显示HeV-sG-V安全、耐受性良好，且能诱导强烈的体液免疫应答。结合临床前研究数据，该疫苗极有可能对尼帕病毒感染产生保护作用。研究也存在一些局限性，如在接种后第8~29天之间没有进行血液采样，因此免疫应答的精确变化过程还有探索空间。同时，研究仅评估了尼帕病毒两个毒株（NiVB和NiVM）的ELISA和中和试验，T细胞反应、交叉保护作用有待进一步评估［28-29］。 PHV02疫苗主要抗原为尼帕病毒（孟加拉株）糖蛋白及埃博拉病毒糖蛋白，通过rVSV载体表达。这两种糖蛋白是介导病毒进入宿主细胞所必需的关键蛋白质。接种后，免疫系统通过识别并针对尼帕病毒糖蛋白产生特异性中和抗体，从而实现机体对感染性病毒的免疫。该疫苗由美国国家过敏和传染病研究所（NIAID）研发，并将技术授权给PHV（Public Health Vaccines）使用。PHV02采用了埃博拉疫苗rVSV-ZEBOV相同的技术平台（rVSV-ZEBOV疫苗已获批且已被实际应用于抗击以往的埃博拉疫情，被证实效果良好）。然而，非人灵长类动物实验只评估了体液免疫应答（IgG结合抗体和中和抗体），但没有评估T细胞反应（尤其是CD8+细胞毒性T细胞）［30］。PHV02疫苗即将在孟加拉国启动临床试验，计划共招募约575名受试者，其中包括500名成年人和75名儿童［29，31］。 另一款尼帕病毒载体疫苗利用麻疹载体（Edmonston B株）表达尼帕病毒（马来西亚株）的G蛋白抗原，通过诱导体液免疫应答和细胞免疫应答，抵御尼帕病毒的感染。该疫苗由东京大学（UTokyo）开发，并获得流行病防范创新联盟（CEPI）的资助。后续的Ⅰ期和Ⅱ期临床试验计划与斯坦福大学医学院及孟加拉国国际腹泻疾病研究中心合作开展［32］。 吉林大学兽医学院传染病实验室和中国农业科学院长春兽医研究所吉林省人兽共患病防治重点实验室的研究人员利用反向遗传学技术，基于减毒狂犬病病毒株构建了可表达G蛋白和F蛋白的病毒载体疫苗rSRV9-NiV-G和rSRV9-NiV-F。临床前研究显示，单独rSRV9-NiV-G、rSRV9-NiV-F或联合rSRV9-NiV-G/rSRV9-NiV-F疫苗接种BALB/c小鼠后，均诱导了抗原特异性细胞免疫和Th1介导的体液免疫应答。但由于缺乏尼帕病毒毒株和生物安全4级（BSL-4）实验室，攻毒测试数据还需要完善［33］。 此外，通过复制缺陷的减毒活疫苗载体（如LC16m8株）表达尼帕病毒G蛋白，能够在仓鼠体内诱导尼帕病毒中和抗体［34］。 病毒的遗传多样性、快速致死特性以及缺乏理想的动物模型成为尼帕病毒疫苗研发的主要难点［35-36］。此外，疫苗的安全性必须高度关注，避免疫苗相关的增强病变。 四、猴痘病毒 （Monkeypox virus）疫苗 猴痘病毒属于正痘病毒科，过去主要流行于非洲中西部地区，2022年起传播方式和流行趋势发生显著变化，表现为在欧美洲等非流行区出现大规模疫情［37］。猴痘病毒感染的典型临床症状包括发热、淋巴结肿大及皮疹，部分病例可导致严重并发症，且存在一定的死亡风险［38］。 目前，有3种获批疫苗用于保护人免受猴痘病毒感染——MVA-BN、ACAM2000和LC16m8。MVA-BN和LC16m8疫苗均已在刚果民主共和国获准紧急使用。MVA-BN疫苗也已获得WHO预认证资格［39］。WHO将针对猴痘病毒的疫苗分为3类：复制型（如ACAM2000型）、最小复制型（如LC16m8型）和非复制型（如MVA-BN）。天花疫苗对猴痘病毒可提供85%交叉免疫保护［40］。然而，基于复制型痘苗病毒（VACV）的第一代和第二代天花疫苗与疫苗接种中出现的多种不良事件相关［41］。MVA-BN是一种病毒载体疫苗，被批准用于预防天花病毒和猴痘病毒感染。其安全性较高，适用于免疫功能低下人群。但一些研究表明MVA-BN可能仅引发对猴痘病毒的免疫应答，其保护效力仍需进一步评估［42-43］。ACAM2000已获批准，但关于其预防猴痘病毒感染的数据仍存在研究空白［44］。此外，已有研究证明其导致的常见相关副作用包括心包炎、心肌炎、皮炎、瘙痒等，故不建议免疫功能低下患者接种该疫苗［45］。LC16m8（减毒的VACV株）是另一种通过低温连续传代开发的减毒候选疫苗，可在3种小鼠品系（BALB/c、C57BL/6J和CAST/EiJ）、非人灵长类动物以及人体中引发强烈的免疫应答。其最初于1975年在日本获批用于预防天花病毒，2022年获准用于预防猴痘病毒，其临床前研究显示了较好的免疫原性和安全性［46］。 目前，新型猴痘疫苗研发主要聚焦mRNA疫苗。BNT166是多价mRNA疫苗，其中一款为四价疫苗BNT166a，编码猴痘病毒抗原A35、B6、M1、H3；另一款三价疫苗BNT166c编码猴痘病毒抗原A35、B6、M1。临床前研究显示，这两种候选疫苗都能在小鼠体内诱导T细胞反应和对猴痘病毒及牛痘病毒的中和抗体，攻毒试验证实了BNT166a和BNT166c对牛痘病毒、Ⅰ型和Ⅱb型猴痘病毒提供保护［47］。2023年9月，BioNTech启动了BNT166的Ⅰ期和Ⅱ期临床试验，计划招募196名入组者［48］，此项试验正在进行，尚未完成招募［49］。mRNA-1769是一种表达猴痘病毒表面蛋白的mRNA-脂质纳米颗粒（lipid nanoparticle，LNP）疫苗，在猴痘病毒非人灵长类动物模型中进行了攻毒试验。mRNA-1769在攻毒试验中表现出较好的保护作用，并且能减轻症状和缩短病程［50］。有研究表明，在限制病毒增殖及细胞免疫的过程中，中和抗体与特异性抗体Fc功能区有协同作用［51］。mRNA-1769与MVA-BN相比，对病毒增殖的限制能力更强，提示mRNA疫苗有潜力应对未来大流行的威胁［50］。 国内猴痘疫苗研发中，上海生物制品研究所的MVA株猴痘减毒活疫苗为国内首个获得临床批件的猴痘疫苗，该疫苗Ⅰ期临床试验正在进行中（http：//www.chinadrugtrials.org.cn）。痘苗病毒天坛株（VTT）曾广泛用于天花疫苗，研究人员敲除了VTT与毒力相关的26个基因后，获得了复制缺陷型病毒疫苗VACV Tian Tan（NTV），临床前实验表明，该疫苗可诱导小鼠和恒河猴模型产生对猴痘病毒的交叉免疫应答［52］。尽管疫苗获批用于猴痘病毒，但对病毒感染的保护效果需更多的临床试验数据进一步评估。 利用生物信息学技术的多表位候选疫苗在体外及动物模型中已显示出诱导强烈免疫应答的潜力［53-54］。同时，为保障疫苗安全性和提高免疫原性，载体疫苗、亚单位疫苗等技术路线的研发也在积极推进中。猴痘病毒免疫机制涉及中和抗体与细胞免疫的协同作用。因此，疫苗诱导的免疫应答不仅限于抗体生成，还包括特异性T细胞活化，形成持久免疫记忆。强化疫苗供应链的构建、加强公众宣传以及结合疫情特点重点保护高风险人群等策略可有效提升疫苗接种率［55］。 五、 H5N1疫苗  高致病性甲型流感病毒H5N1亚型自1997年首次发现以来，不断发生基因重组和变异，增加了跨种传播和人际传播的风险，病死率高达50%以上［56-57］，是全球关注的重大公共卫生威胁。近期H5N1病毒在哺乳动物如奶牛、水貂及海狮中的感染事件，显示物种屏障逐渐被打破，病毒适应性增强，极有可能引发潜在大流行［58-59］。疫苗研发的技术路线包括传统灭活疫苗和新型mRNA疫苗等。 传统灭活疫苗经过多次临床验证，具备一定免疫保护效果，但制备周期长且免疫原性相对较弱。AUDENZ是一种灭活疫苗，用于预防H5N1亚型流感。其被FDA获准用于6个月及以上、易感H5N1亚型流感的人群［60］。流感减毒活疫苗可有效预防流感病毒感染。目前，有两种类型的流感减毒活疫苗获批使用：一种是通过冷适应病毒基因突变开发的，另一种是通过删除病毒NS1基因开发的。厦门大学构建了基因缺失的减毒活疫苗株CA4-dNS1和基因位点突变的减毒活疫苗株CA4-cold。两种流感减毒活疫苗接种小鼠后，均诱导特异性体液免疫应答和黏膜免疫应答，且在致命剂量的H1N1和H5N1流感病毒攻毒试验中，为小鼠提供了保护作用［61］。以往的临床试验数据表明，多种H5N1候选疫苗能够诱导有效的免疫应答，部分疫苗已获批准用于高风险人群。疫苗保护效果与剂量、佐剂类型及免疫程序密切相关［62-63］。持续监测病毒遗传变异对于及时更新疫苗株和保持疫苗匹配度至关重要。 近年来，mRNA疫苗借助其快速研发和强免疫原性优势，成为H5N1疫苗研究的热点，显示出诱导强烈中和抗体和细胞免疫的潜力［64］。澳大利亚的自扩增mRNA H5N1疫苗已进入Ⅰ期临床试验；美国的mRNA-1018（H7和H5），以及一种密码子优化的mRNA甲型流感（H5N1）候选疫苗，已进入Ⅰ/Ⅱ临床试验；辉瑞公司的pdm Flu、赛诺菲公司的ARCT-2304也进入Ⅰ期临床试验［63-64］。可见大量疫苗研发机构正转向mRNA技术平台。mRNA疫苗虽表现出快速响应优势，但大规模生产能力、稳定性等都尚待进一步优化。 此外，纳米颗粒载体、重组疫苗、DNA疫苗等技术也被用于提升疫苗的稳定性和免疫效果。2025年10月，在CEPI的支持下，印度血清研究所（SII）利用其经过验证的基于杆状病毒的平台，生产并比较了两种H5抗原重组蛋白疫苗：一种是野生型，另一种是由休斯敦卫理公会研究所科学家设计的AI优化广谱H5抗原，广谱方法旨在引发多种H5病毒株的免疫应答，而非仅针对一种病毒株。一种含纳米乳剂佐剂的重组流感A/H5（A/Indonesia/05/2005，类群2.1）rH5流感疫苗的Ⅰ期临床试验结果显示，其在鼻腔内引发同源病毒的反应，并诱导对多种H5N1病毒的交叉反应，显示了其作为广谱预防工具的潜力。但Ⅰ期临床试验样本量小，对疫苗保护效力的验证仍需进一步探索；此外，无法判定免疫记忆主要归功于佐剂还是鼻喷接种途径本身［65］。纳米颗粒疫苗H5-MNP通过设计，将抗原和佐剂一体化结合起来，可激发强大且可能更全面的免疫应答（包括潜在的CD8+T细胞）。它兼具接种途径灵活性（肌注/鼻喷），并显示出在有预存免疫人群中作为高效大流行疫苗的潜力。该疫苗目前处于临床前研究阶段，使用H5-MNP疫苗免疫时，可以诱导非人灵长类动物针对HA、受体结合位点的抗体。该疫苗在雌性啮齿动物中有免疫原性［66］，提示其作为潜在的H5N1大流行单剂疫苗可进一步开发。俄罗斯的DNA疫苗pVAX-H5目前处于临床前研究阶段［67］。该疫苗能够在小鼠体内产生针对H5N1的中和抗体，并可对多种H5病毒产生交叉保护作用，保护小鼠免受致命剂量的甲型流感（H5N1）病毒感染。由于小鼠作为动物模型在人类流感的免疫学研究中存在局限性，还需进一步利用雪貂等敏感动物模型完善临床前研究数据。 面对H5N1病毒快速演化，疫苗更新策略尤为重要。定期基于流行株变异信息调整疫苗组成，结合广谱保护疫苗的研发，提升疫苗的交叉保护力，是未来发展方向［68-69］。 六、埃博拉病毒 （Ebola virus）疫苗 埃博拉病毒引发的埃博拉病毒病是高病死率的病毒性出血热，感染后的2~21 d发病，症状可能包括发烧、酸痛、疼痛和疲劳。随着病情加重，疾病通常发展为腹泻、呕吐和不明原因出血。病死率高达80%~90%［70］。自1976年首次在刚果民主共和国被发现以来又多次暴发，尤其是2013—2016年西非疫情造成约11 000人死亡，具有极高的公共卫生威胁［71］。2025年9月4日，刚果民主共和国宣布第16次埃博拉病毒疫情暴发。此次疫情的发生在卡赛省，这是该地区自2008年以来的首次复发［72］。病毒通过直接接触感染者体液传播，防控难度大。 目前，已有两种疫苗获得许可并正在使用：Ervebo（rVSV-ZEBOV）在欧洲、美国、布隆迪、中非共和国、刚果民主共和国、加纳、几内亚、卢旺达、乌干达和赞比亚获批用于预防≥1岁人群由扎伊尔型埃博拉病毒引起的疾病，采用单剂接种方式，Ervebo不提供对其他埃博拉病毒或马尔堡病毒的保护。另一种获批疫苗于2020年5月由EMA批准，建议为≥1岁人群接种，分为2剂，分别为Zabdeno（Ad26.ZEBOV）和Mvabea（MVA-BN-Filo）：Zabdeno先接种，Mvabea约8周后作为第2剂接种［73-74］。尽管rVSV-ZEBOV已获批准使用，但疫苗持久性以及加强针的必要性的研究数据尚不充足，故研究仍应继续，以提升疫苗在疾病负担最高地区的有效性和可用性。在一项随机对照、开放的Ⅱ期试验中，研究人员比较了疫苗初次免疫后第18个月接受同源加强针者与未接种加强针者在第36个月的抗体滴度，显示出疫苗具有良好的安全性及体液免疫应答［75］。Ad26.ZEBOV和MVA-BN-Filo的两剂方案也在临床试验中展现出良好免疫原性和安全性［76］。研究人员近期分析了rVSV-ZEBOV和Ad26.ZEBOV/MVA-BN-Filo对儿童接种的可行性选择，结果表明3种埃博拉疫苗表现出高免疫原性，首针接种后血清转化率>80%；同时，rVSV-ZEBOV和Ad26.ZEBOV/MVA-BN-Filo虽表现出不同的免疫原性特征，但疫苗耐受良好，保持高免疫原性，且严重不良反应发生率较低［77］。 此外，国家药品监督管理局药品审评中心按照有条件批准程序完成了中国自主研发的重组埃博拉病毒病疫苗（腺病毒载体）上市申请的审评，该疫苗是全球首个2014基因突变型埃博拉疫苗，具备良好的安全性及免疫原性，并突破了病毒载体疫苗冻干制剂的技术瓶颈［78］（http：//47.99.161.107/detail-3974）。由于该疫苗尚未在埃博拉疫区开展大规模的、以发病率为终点的Ⅲ期效力临床试验，保护效果有待进一步评估。 提高免疫持久性、扩大保护范围和优化接种方案成为新一代疫苗研发的关注点。mRNA-1189已被开发为埃博拉病毒疫苗候选产品。mRNA-1189包含4种mRNA，它们分别编码gp220、gp42、gH和gL并被包装在LNP中。编码的蛋白质在病毒与B细胞和上皮细胞的结合中起重要作用，并刺激免疫系统产生免疫应答。mRNA-1189的Ⅰ期临床研究正在推进，旨在评估其对12~30岁人群的有效性［79］。 七、讨论及展望 全球卫生安全面临的挑战日益复杂多样，WHO优先级病原体清单为疫苗研发提供了明确且科学的指导方向，极大地推动了全球资源的合理分配与国际合作的深化。这一清单不仅帮助科研机构聚焦最具威胁性的病原体，也促进了跨学科、多国界的协同创新，使得疫苗研发更加高效和有针对性。 针对WHO优先级病原体的疫苗研发在全球共同努力下已取得显著进展。多种技术平台如mRNA、病毒载体、VLP等正被广泛应用，各类技术平台有其不同的优劣势及应用并成功催生了如基孔肯雅病毒VLP疫苗、埃博拉病毒rVSV载体疫苗等突破性产品。这些进展标志着我们从被动应对疫情，向主动预防和快速响应迈出了关键一步。 然而，优先级病原体疫苗研发存在的挑战依然严峻。首先，无论采取何种研发路径，安全性始终是优先级病原体疫苗研发最需关注的主题，一方面对mRNA疫苗长期安全性数据不足、基孔肯雅病毒减毒活疫苗IXCHIQ因严重不良事件被暂停许可等，提示临床安全性的重要性；而采用减毒活疫苗技术路线的基孔肯雅病毒疫苗、拉沙病毒疫苗则还需要重点关注其对免疫功能缺陷接种者的潜在危险和疫苗循环株的潜在威胁，提示必须对所有技术路线的疫苗进行持续、严格的上市后安全性监测。其次，基于新兴技术开发的优先级病原体疫苗需要持续开展工艺技术开发，如基孔肯雅病毒、猴痘病毒和H5N1病毒等采用mRNA技术的疫苗虽表现出快速响应优势，但大规模生产能力、递送系统、稳定性等都尚待进一步优化［86］；拉沙病毒、尼帕病毒等采用病毒载体技术的疫苗则面临预存免疫影响后续接种效果的挑战。应持续深入优先级病原体本身和宿主免疫应答相关研究，如H5N1病毒遗传多样性造成的快速变异和免疫逃逸现象、抗体依赖性增强的分子作用机制尚不明确且在不同病毒间存在差异等［87］，提示基础研究对筛选疫苗株和开发广谱疫苗的重要性。最后，高病死率引发的伦理挑战与疫情暴发不可预测性相互交织，使得临床试验（尤其是Ⅲ期临床试验）成为拉沙病毒、尼帕病毒、埃博拉病毒、猴痘病毒等高威胁病原体疫苗转化的主要瓶颈。这些不仅需要科学界持续开展病毒感染与免疫机制方面的基础研究，还需要多方协作共同推进多中心、多人群的全球临床研究，形成更为全面的证据体系，指导技术选择和优化。 此外，人类对微生物的了解有限，Disease X可能通过跨物种传播、现有病原体不断变异等方式出现，因此应将疫苗研发由“应对式”转变为“预备式”：通过全球病原体监测网络预警，利用新型疫苗技术研发平台（特别是通用技术平台）储备广谱疫苗和原型病原体疫苗实现快速研发，依靠全球临床试验网络和疫苗生产技术标准化推动疫苗快速交付。 WHO优先级病原体清单为疫苗研发提供了科学导航，但疫苗研发不仅仅是科学问题，更涉及伦理审查、监管政策、知识产权以及疫苗推广应用等多重挑战。未来，需在科学研究、整合前沿技术如人工智能、政策支持和社会动员等方面形成合力，构建全方位、多层次的疫苗研发与应用体系，确保疫苗既安全有效又能广泛普及，以更好地应对全球公共卫生威胁，保障人类健康安全。 （参考文献：略） 「READING」 扫码阅读全文 END 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