A Multicenter, Open-label Phase I/II Clinical Study to Evaluate the Safety and Efficacy of Simmitinib or Irinotecan Liposomes Combined With DP303c Injection in the Treatment of HER2 Expressing Gastric Adenocarcinoma or Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma

This study is divided into two parts: Cohort 1 and Cohort 2. Cohort 1 includes the dose escalation phase of DP303c combined with simmitinib, as well as the randomized controlled trial (RCT) phase of DP303c combined with simmitinib; Cohort 2 includes dose escalation/dose extension of DP303c combined with irinotecan liposomes, as well as RCT stage of DP303c combined with irinotecan liposomes.

开始日期2024-08-26

申办/合作机构

上海润石医药科技有限公司

NCT06313086 / Recruiting临床3期

A Multicentre, Randomized, Open-label, Controlled Phase Ш Clinical Study to Evaluate the Efficacy and Safety of DP303c Versus Trastuzumab Emtansine in Patients With HER2-positive Advanced Breast Cancer

A Clinical Study to Evaluate the Efficacy and Safety of DP303c versus trastuzumab emtansine in patients with HER2-positive Advanced Breast Cancer

开始日期2024-03-13

申办/合作机构

石药集团中奇制药技术（天津）有限公司

CTR20231487 / Recruiting临床3期

一项评估DP303c注射液对比曲妥珠单抗联合长春瑞滨/卡培他滨三线及以上治疗HER2阳性晚期乳腺癌有效性与安全性的多中心、随机、开放性、对照III期临床研究

一项评估DP303c注射液对比曲妥珠单抗联合长春瑞滨/卡培他滨三线及以上治疗HER2阳性晚期乳腺癌有效性与安全性的多中心、随机、开放性、对照Ш期临床研究

开始日期2023-10-11

申办/合作机构

石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司

100 项与重组人源化抗HER2单抗-MMAE偶联药物（石药集团中奇制药）相关的临床结果

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100 项与重组人源化抗HER2单抗-MMAE偶联药物（石药集团中奇制药）相关的转化医学

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100 项与重组人源化抗HER2单抗-MMAE偶联药物（石药集团中奇制药）相关的专利（医药）

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项与重组人源化抗HER2单抗-MMAE偶联药物（石药集团中奇制药）相关的文献（医药）

OncoTargets and therapy4区 · 医学

An Innovative Site-Specific Anti-HER2 Antibody-Drug Conjugate with High Homogeneity and Improved Therapeutic Index

4区 · 医学

ArticleOA

作者: Dan, Mo ; Hui, Xiwu ; Zhao, Qian ; Liu, Boning ; Cao, Weirong ; Yao, Bing ; Ge, Wenli ; Yuan, Can ; Zhang, Di

Purpose:

Antibody-drug conjugates (ADCs) have emerged as a potent cancer therapeutic option in recent years. DP303c is a HER2-targeting ADC with a cleavable linker-MMAE payload. The current study aimed to evaluate the therapeutic potentials of DP303c in vitro as well as in vivo.

Materials and Methods:

Size exclusion chromatography (SEC), reverse-phase high-performance liquid chromatography (RP-HPLC), and liquid chromatography-tandem mass spectrometry (LC-MS/MS) were used to analyze the physicochemical characterization of DP303c. An enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA), a cell-based assay, and bio-layer interferometry (BLI) were used to evaluate DP303c's affinity with HER2 and Fc receptors. A confocal laser scanning microscopy was used to observe the internalization of DP303c. Antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity (ADCC) and cytotoxicity assays were used to investigate the activity of DP303c in vitro. The antitumor activity of DP303c was assessed in vivo in the HER2-positive cell-derived xenograft model.

Results:

DP303c was a site-specific anti-HER2 antibody-drug conjugate with a monomethyl auristatin E (MMAE) with an average drug-to-antibody ratio (DAR) of 2.0. DP303c showed a high affinity with HER2 and could be effectively internalized. In vitro and in vivo, DP303c showed stronger antitumor activity as compared to trastuzumab-DM1 (T-DM1) in a series of HER2-positive cancer cells and cell-derived xenograft (CDX) models, especially in the lower HER2-expressing cells. DP303c also exhibited high serum stability and a good PK profile.

Conclusion:

DP303c was a steady and homogenous DAR 2 ADC that was predicted to deliver MMAE inhibitor to tumor cells. DP303c demonstrated remarkable anticancer efficacy against T-DM1 in xenograft models. DP303c was a strong candidate for the treatment of patients with HER2-positive cancer.

npj Precision Oncology

First-in-human study of DP303c, a HER2-targeted antibody-drug conjugate in patients with HER2 positive solid tumors

Article

作者: Du, Yiqun ; Liu, Xiaojun ; Liu, Yunpeng ; Zhang, Xialu ; Shi, Yehui ; Hu, Xichun ; Zhang, Jian ; Xiang, Silong ; Qi, Huanhuan ; Wu, Suqiong ; Wang, Jufeng ; Mu, Yuxin ; Zhou, Huan ; Zang, Aimin ; Li, Mengke ; Guo, Hongqian ; Liu, Tianshu ; Gu, Shanzhi ; Meng, Yanchun

DP303c is a HER2-targeted ADC with a cleavable linker-MMAE payload. Previous in vitro studies demonstrated that DP303c showed similar or better antitumor activity than T-DM1 in xenograft models. This was a multicenter, dose escalation and dose expansion phase 1 study in China. Eligible patients were 18-75 years old with HER2-positive advanced solid tumors who were unable to benefit from standard therapy. DP303c was administered intravenously every 3 weeks, with accelerated titration at lower dose of 0.5 mg/kg and 3 + 3 design with dose levels of 1.0, 2.0, 3.0 or 4.0 mg/kg at dose escalation part, followed by the selected dose level at dose expansion part. The primary endpoints were safety and tolerability, as well as identification of recommended phase 2 dose. As of Feb 28, 2023, 94 patients were enrolled and received DP303c (dose escalation: n = 22; dose expansion: n = 72), of whom 68 patients had breast cancer. One dose limiting toxicity (Grade 3 eye pain) was observed at 4.0 mg/kg dose, and the maximum tolerated dose was not reached. The most common treatment-related adverse events at grade 3 or higher were blurred vison (16.0%), dry eye (6.4%), and peripheral neuropathy (5.3%). No treatment-related death occurred. Overall, among 91 efficacy evaluable patients, 39 patients (42.9%) achieved an objective response. Disease control was observed in 62 patients (68.1%). In 66 efficacy evaluable patients with breast cancer, 34 patients achieved an objective response (51.5%). Disease control was achieved in 51 patients (77.3%). Median PFS was 6.4 months. On a molar basis, DP303c C_max at 3.0 mg/kg doses was 132-folder higher than that for free MMAE. DP303c demonstrated promising anti-tumor activity with acceptable safety in patients with pre-treated advanced HER2 positive solid tumors, especially in breast cancer. Based on safety and efficacy results, 3.0 mg/kg Q3W was determined as recommended phase 2 dose for DP303c. (Trial registration: ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04146610).

项与重组人源化抗HER2单抗-MMAE偶联药物（石药集团中奇制药）相关的新闻（医药）

2024-11-04

·BiG生物创新社

ADC 药物回顾、现状及未来方向

作者｜ momo ADC是肿瘤领域发展最快的治疗方式之一，目前已有15种ADC获批，超过210种正在进行临床试验。近年来，ADC的药物研发进入百花齐放阶段，特别是在HER2、EGFR、Trop2、CLDN18.2、Nectin-4等靶点上展示出显著的疗效和良好的安全性，联合用药，双抗ADC成果显著，为患者提供了更多的治疗选择。随着技术的不断进步和创新，ADC疗法在癌症治疗领域的应用前景十分广阔。 01 ADC 药物：癌症治疗的 “魔法子弹” 抗体药物偶联物（Antibody drug conjugates， ADC）被称为癌症治疗的“魔法子弹”，它是一种将单克隆抗体与细胞毒性药物通过化学连接子连接而成的新型生物治疗药物。其概念核心在于将抗体的特异性靶向能力和细胞毒性药物的强大杀伤作用相结合。ADC进入血液循环后，其抗体部分能够特异性地识别并结合肿瘤细胞表面的靶抗原，形成ADC - 靶抗原复合物，然后通过细胞的内吞作用将ADC摄入细胞内部。进入细胞后，连接子在特定的细胞内环境下发生裂解，释放出细胞毒性药物，从而对肿瘤细胞产生杀伤作用。这种设计旨在实现对肿瘤细胞的精准打击，减少对正常细胞的损害，提高癌症治疗的有效性和安全性。图1.ADC药物的结构特点和作用机制 ADC药物开发需综合考虑多个关键因素。首先是靶点选择，要注重其在肿瘤细胞的特异性高表达及与肿瘤生物学过程的相关性；抗体设计方面，需确保低免疫原性、强特异性、高内化效率和长的半衰期，以实现ADCs在体内的有效传递；连接子设计要兼顾稳定性与可裂解性，还有化学性质的兼容性，同时应避免引起ADC聚集，防止在血液中过早释放有效载荷，并在目标位置精确释放活性药物；细胞毒性药物要确保在生理条件下表现出稳定性，并具有能够与抗体结合的官能团；除了选择抗体、连接子和细胞毒性药物之外，将小分子组分附着到抗体上的方法是成功构建ADCs的关键要素，选择合适的偶联方式，对ADC的稳定性和疗效有显著影响。 02 回顾 ADC 药物发展历程：在挑战中铸就的抗癌传奇 ADC的概念由德国医学家、诺贝尔奖得主Paul Ehrlich在20世纪初首次提出。然而，直至20世纪70年代单克隆抗体问世以及蛋白重组工程技术成熟，ADC的研究才逐渐成为抗体药物研发的热门领域。2000年，惠氏制药研发的Mylotarg获得美国FDA加速批准，用于治疗CD33阳性的急性髓系白血病（AML）患者，此药物成为全球首款商业化的ADC药物。但因临床研究中出现致死性毒性，该药物于2010年撤市，后在2017年经规格调整和补充临床证据后再次获批上市。此后，ADC领域经历了漫长的沉寂期。在这期间的八年内，仅有Adcetris、Kadcyla、Besponsa以及Lumoxiti四款新产品获批，整个ADC市场增长缓慢。2019年成为ADC发展历程中的重要分水岭。仅在这一年，就有Polivy、Padcev、Enhertu三款ADC获批。其中，由第一三共与阿斯利康合作的Enhertu被业内视为“ADC领域急剧回暖最大的催化剂”。Enhertu在Destiny - Breast系列研究中取得了颠覆性成功，显著改善了乳腺癌患者的生存和缓解水平。并且，由于Enhertu对HER2阳性和低表达的肿瘤均具有显著活性，这使得业界更加关注ADC对靶标以外恶性细胞的“旁观者效应”。2019年之后，ADC赛道迎来了Trodelvy、Blenrep、Zynlonta等产品的密集获批，市场规模也随之呈指数增长。然而，ADC 药物市场也面临一些挑战，如企业间合作的终止、潜在的耐药性问题等。但总体而言，其增长趋势明显，市场潜力巨大，在癌症治疗及相关领域的发展值得期待。 03 ADC 药物靶点竞争激烈谁能突出重围？ HER2-ADC 自首个HER2单抗药物获批后，HER2靶点在肿瘤治疗领域就备受关注，至今已经历了二十多年的发展历程。当前，已获批的HER2 ADC药物有恩美曲妥珠单抗、德曲妥珠单抗、维迪西妥单抗三种，此外还有大量HER2 ADC药物正处于临床研究阶段，像恒瑞医药的SHR - A1811和石药集团的DP303c等。在这些药物中，德曲妥珠单抗（DS - 8201，Enhertu）因具备独特的结构和高效的抗肿瘤活性，成为HER2 ADC领域中一项重大突破（图3）。图3.2024 ASCO 最新HER2 靶点ADC药物数据 DS-8201是由第一三公与阿斯利康联合开发的人源化靶向HER2的ADC药物。自2019年首次获批以来，该药已在美国、日本、欧盟、中国多个国家和地区获批上市，适应症领域涵盖 HER2 阳性乳腺癌、HER2 阳性胃癌、HER2 低表达乳腺癌、HER2 突变非小细胞肺癌、HER2 阳性实体瘤。在获批适应症和地区不断扩展的同时，德曲妥珠单抗的销售额也是逐年上涨。2023 年，德曲妥珠单抗全球销售额约3959亿日元（约30亿美元），同比增长约78%（图4）。图4.DS-8201临床试验布局及全球销售收入 Trop2 ADC Trop2 ADC在肺癌领域的发展现状具有多面性。在疗效方面，不同公司的产品在不同亚组人群疗效各异。第一三共和科伦博泰的产品对EGFR阳性和非鳞癌人群疗效佳，但对EGFR野生型或鳞癌患者疗效受限；吉列德的产品在驱动基因突变人群疗效好，对非鳞癌和鳞癌有效性相当。戈沙妥珠单抗、SKB264、Dato - DXd在全球开发进展中领先。临床布局上各公司差异显著。科伦博泰/默沙东临床试验多，依据EGFR突变、PD - L1表达量和临床标准疗法对肺癌人群开展注册研究。第一三共/阿斯利康试验数量也较多，首个三期临床未区分基因和蛋白标志物，联合疗法布局更广，而吉列德试验数量少（图5）。图5.Trop2 ADC药物开发进展 2024年ASCO大会上，科伦博泰二期临床研究OptiTROP - Lung01初步数据亮眼，SKB264联合PD - L1单抗一线治疗驱动基因阴性NSCLC表现优异，低剂量组中位PFS达15个月，相比其他药物更具优势，凸显出SKB264（图6）与肿瘤免疫治疗药物联用在NSCLC领域潜力巨大。图6.SKB264结构 Nectin-4 ADC Nectin - 4 ADC作为一种极具潜力的肿瘤治疗药物，在研发方面取得了显著进展（图7），在国际上，Seagen的Padcev是一款较早受到关注的Nectin - 4 ADC药物，在尿路上皮癌的治疗中取得了一定突破。然而，Padcev存在着如皮肤毒性等不良反应问题，这为后续研发提出了改进方向。国产企业在Nectin - 4 ADC研发中展现出强大的创新能力。迈威生物和石药集团等企业采用了先进的第三代ADC技术。这种技术通过对药物偶联工艺进行优化，大大提高了药物的均一性，减少了副作用。以迈威生物的9MW2821和石药集团的SYS6002为代表，它们各自运用独特的技术实现了更优的疗效和安全性。9MW2821采用的IDDC技术以及SYS6002运用的转氨酶技术，都为药物的性能提升做出了贡献。这些技术使得药物能够更精准地作用于肿瘤细胞，在增强对肿瘤杀伤能力的同时，尽量避免对周围正常细胞的损害，进一步提高了治疗效果和患者的耐受性。从整体发展趋势来看，国产Nectin - 4 ADC前景广阔。随着研发的持续推进，有望在更多的适应症中展现其治疗价值。这不仅将为更多肿瘤患者提供新的治疗选择，也将进一步提升国产药物在国际肿瘤治疗领域的地位，推动全球肿瘤治疗水平的提高。图7.Nectin-4 靶点ADC药物研发进展 CLDN18.2 ADC CLDN18.2 ADC研发进展迅速（图8）。国内众多药企积极参与，其中信达生物的 IBI343、康诺亚与乐普生物合作的 CMG901、礼新医药的 LM - 302等产品已处于临床研究相对后期阶段。例如 IBI343被纳入突破性治疗药物名单，CMG901获得多项国际认定且临床数据表现出可观的客观缓解率和疾病控制率，LM - 302在不同癌症适应证的研究中也显示出较好的效果。此外，恒瑞、石药、德琪、健信等药企的相关产品也都在积极开展临床研究，大量临床数据不断涌现，为后续研发和药物优化提供依据，有望为癌症治疗带来新曙光。图8.CLDN18.2 靶点ADC药物研发进展 04 ADC 药物前瞻：多技术融合，重塑肿瘤治疗格局随着肿瘤学导向的 ADC 药物的快速批准，未来可能会继续沿着现有路径发展，包括更多携带 TOPO1i、微管抑制剂和 DNA 损伤剂的 ADC 药物的研发，对已批准 ADC 药物在未探索适应症中的测试，以及对 ADC 与免疫检查点抑制剂和其他抗癌药物组合的评估。同时，为了实现 “魔法子弹” 的梦想，需要对 ADC 药物进行进一步的创新设计。这包括对 ADC 分子特征的精细调整，如通过选择具有不同效力和作用机制的细胞毒性分子、调整药物与抗体的比例以及链接技术等，以提高药物的活性并降低毒性。此外，还可以通过联合使用其他药物或采用新的给药策略来优化 ADC 药物的性能。同时，更激进的创新思路包括替换 ADC 的一个或多个组件，如开发双特异性或多特异性 ADC、引入肽掩模、改造抗体的结合特性以及使用更小的分子替代抗体等。尽管 ADC 药物已经取得了显著进展，但我们对其作用机制的理解仍然有限。未来需要进一步深入研究 ADC 药物在体内的作用过程，包括药物的摄取、分布、代谢和排泄等环节，以及药物与靶点和其他生物分子之间的相互作用。这将有助于我们更好地设计和优化 ADC 药物，提高其治疗效果和安全性。参考资料 [1] Fu, Zhiwen et al. “Antibody drug conjugate: the "biological missile" for targeted cancer therapy.” Signal transduction and targeted therapy vol. 7,1 93. 22 Mar. 2022, doi:10.1038/s41392-022-00947-7 [2] Colombo, Raffaele et al. “The Journey of Antibody-Drug Conjugates: Lessons Learned from 40 Years of Development.” Cancer discovery, OF1-OF20. 23 Oct. 2024, doi:10.1158/2159-8290.CD-24-0708 [3] Wenfeng Fang, et al. 2024 ASCO Oral 8502. [4] 中邮证券、西南证券、智慧芽研报共建Biomedical创新生态圈！如何加入BiG会员？

抗体药物偶联物

2024-10-30

·米内网

石药开挂了！拿下11个重磅品种，125个品种过评，16个品种备战第十批集采

精彩内容近日，石药集团的注射用哌拉西林钠过评，拿下集采入场券。今年以来，石药集团研发管线快速推进，11个新品获批上市、12个存量品种过评。公司累计有125个品种过评（32个首家），16个品种拟纳入第十批集采。公司创新研发进展不断，年内已有15款1类新药获批临床，并达成2项BD合作。 22亿注射剂过评！11个品种获批上市近日，NMPA官网显示，石药集团的注射用哌拉西林钠通过仿制药一致性评价。注射用哌拉西林钠属于β内酰胺青霉素类抗生素，具有广谱抗菌作用。米内网数据显示，2023年中国城市公立医院、县级公立医院、城市社区中心以及乡镇卫生院（简称中国公立医疗机构）终端注射用哌拉西林钠销售额接近22亿元，同比增长43.78%。今年以来，石药集团研发管线持续推进，新药、新注册分类品种获批上市，及存量品种通过一致性评价消息不断。新药注册许可方面，石药集团获批上市的1类新药恩朗苏拜单抗注射液是一款PD-1单抗，用于治疗宫颈癌；2类改良型新药注射用重组人TNK组织型纤溶酶原激活剂新增治疗急性缺血性卒中适应症，为同类产品在国内首家获批；3.3类生物类似药注射用奥马珠单抗用于治疗慢性自发性荨麻疹，为国内首仿。 2024年至今石药集团获批产品来源：米内网中国申报进度（MED）数据库新注册分类品种审评方面，石药集团有8个品种获批上市并视同过评，包括注射用两性霉素B脂质体、阿瑞匹坦注射液、注射用右雷佐生、罗沙司他胶囊、哌柏西利片、奥拉帕利片、帕拉米韦注射液、达格列净片，进一步丰富公司产品布局。 8个高端仿制药中，多个为国内首批上市，如哌柏西利片、罗沙司他胶囊为国内首仿+首家过评，注射用两性霉素B脂质体为国产第2家+首家过评，阿瑞匹坦注射液、奥拉帕利片为国产第3家。存量品种一致性评价方面，石药集团的注射用头孢美唑钠、艾司唑仑片、盐酸阿比多尔片、二羟丙茶碱注射液、醋酸钠林格注射液、注射用氨苄西林钠、罗红霉素分散片、奥美拉唑肠溶胶囊等12个品种首次迎来过评。 125个品种过评，16个品种备战第十批集采截至目前，石药集团已有125个品种通过/视同通过一致性评价。其中，32个品种为国内首家过评，注射用两性霉素B脂质体、玛巴洛沙韦片、格列美脲分散片、盐酸雷尼替丁胶囊、注射用两性霉素B胆固醇硫酸酯复合物、马来酸左氨氯地平片、琥珀酸地文拉法辛缓释片、盐酸伊立替康脂质体注射液等12个品种为独家过评。石药集团通过/视同通过一致性评价品种从治疗领域上看，125个品种主要集中在全身用抗感染药物（42个）、抗肿瘤和免疫调节剂（18个）、神经系统药物（16个）、消化系统及代谢药（16个）。米内网数据显示，这四大治疗领域2023年在中国公立医疗机构终端销售额均超过1000亿元。已落地执行的八批化药集采中，石药集团分别有1个、3个、8个、6个、3个、9个、2个、1个品种中标，合计33个品种。第十批集采拟纳入62个品种，石药集团有16个过评品种在列。石药集团第十批拟集采品种竞争格局 16个通用名药品2023年在中国公立医疗机构终端合计销售额接近180亿元，其中多柔比星脂质体注射剂、阿司匹林口服常释剂型、西格列汀口服常释剂型、哌拉西林注射剂、帕拉米韦注射剂等9个药品销售额均超过10亿元。从竞争格局上看，11个品种过评企业达10家及以上，其中西格列汀口服常释剂型过评企业有34家，帕拉米韦注射剂、己酮可可碱注射剂分别有25家、22家企业过评，竞争十分激烈。从市场份额上看，石药集团有9个品种市占率空白或低于3%，可借助集采中标迅速抢占市场，2个品种多柔比星脂质体注射剂、己酮可可碱注射剂则面临降价压力。 15款1类新药获批临床，拿下2项BD合作作为国内成功完成创新转型的传统药企，石药集团坚守创新和国际化本心，近年来持续加大研发投入。2023年公司研发费用48.30亿元，同比增长21.17%，2024年上半年公司研发费用25.42亿元，同比增长10.3%。目前公司在研创新药项目约130项，其中约60个重点在研药物进入临床或注册阶段。今年以来，石药集团有15款1类新药获批临床，其中SYS6020注射液、呼吸道合胞病毒mRNA疫苗、DP303c注射液、JMT202注射液、SYS6023、SYH2039片为首次获批临床。此外，双特异性融合蛋白药物JMT106、高选择性MAT2A抑制剂SYH2039、抗体药物偶联物SYS6023获美国临床试验批准。内部创新研发稳步推进，石药集团也积极向外寻求新发展，聘任全球研发总裁、达成两项重磅BD合作。今年9月，石药集团宣布，聘任刘勇军博士担任执行总裁和全球研发总裁，负责公司研发、管线战略和国际业务开拓等工作。9月30日，石药集团宣布与江苏康宁杰瑞就JSKN003之中国内地开发及商业化签订独家授权许可协议，根据协议，康宁杰瑞有权收取最高合计30.8亿元预付款及里程碑付款。 10月7日，石药集团宣布，与阿斯利康就YS2302018订立独家授权协议。YS2302018是一款口服脂蛋白(a)抑制剂，用于开发新型降脂疗法等。根据协议，石药集团将获得1亿美元的首付款，未来还将有资格获得高达19.2亿美元的开发和商业化里程碑付款，以及分级特许权使用费。同时，该合作也向市场证明了公司的研发创新能力。资料来源：米内网数据库、公司公告注：米内网《中国公立医疗机构药品终端竞争格局》，统计范围是：中国城市公立医院、县级公立医院、城市社区中心以及乡镇卫生院，不含民营医院、私人诊所、村卫生室；上述销售额以产品在终端的平均零售价计算。本文为原创稿件，转载请注明来源和作者，否则将追究侵权责任。投稿及报料请发邮件到872470254@qq.com稿件要求详询米内微信首页菜单栏商务及内容合作可联系QQ：412539092 【分享、点赞、在看】点一点不失联哦

一致性评价上市批准生物类似药

2024-09-15

·今日头条

复旦大学附属肿瘤医院胡夕春团队：HER2阳性实体瘤患者靶向抗体-药物DP303c的首次人体研究结果

【导读】 DP303c是一种靶向HER2的ADC，具有可切割的接头-MMAE有效载荷。先前的体外研究表明，DP303c在异种移植模型中，显示出与T-DM1相似或更好的抗肿瘤活性。这是一项在中国进行的多中心、剂量递增和剂量扩展1期研究。 2024年9月12日，复旦大学附属肿瘤医院胡夕春团队在期刊《npj Precision Oncology》上发表了题为“First-in-human study of DP303c, a HER2-targeted antibody-drug conjugate in patients with HER2 positive solid tumors”的研究论文。研究结果表明，DP303c在既往治疗的晚期HER2阳性实体瘤患者中，表现出有希望的抗肿瘤活性和可接受的安全性，尤其是在乳腺癌中。 https://www.nature.com/articles/s41698-024-00687-7 研究背景 01 人表皮生长因子受体2（HER2）在20%-25%的乳腺癌、20%-30%的卵巢癌和15-20%的胃癌中过表达，并与攻击性行为、高复发风险和不良预后有关。几项研究表明，HER2靶向治疗，已被证明可以改善HER2阳性肿瘤的生存预后。到目前为止，中国有几种HER2靶向疗法可用，包括曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、抗HER2酪氨酸激酶抑制剂（lapatinib、pyrotinib、niratinib）、抗体偶联药物（ADC、曲妥珠单抗emtansine、曲妥珠单抗 deruxtecan和disitamab vedotin）。尽管目前有可用的药物，但很大一部分晚期实体瘤患者在接受HER2靶向治疗后，出现进展性疾病。 ADC已成为一种快速增长的抗癌疗法，它被设计为一种高效的药物递送系统，使强效细胞毒素能够进入癌细胞，同时保留非恶性细胞，从而限制脱靶不良反应的风险。影响ADC活性的5个关键因素，是靶抗原、抗体、接头、细胞毒性有效载荷和偶联方法。到目前为止，ADC药物的开发，可以细分为三代，在鉴定新抗原、全人源化抗体、具有最佳毒性和旁观者效应的新有效载荷，以及设计新的连接子，以平衡稳定性和有效载荷释放方面，取得了更大的进展。作为第二代HER2靶向ADC，DP303c由人免疫球蛋白G1（IgG1）抗HER2抗体（DP001）、一种基于酶的可切割肽接头和两种微管蛋白聚合抑制剂（MMAE）组成。DP001使用稳定的中国仓鼠卵巢（CHO）细胞系生产，与曲妥珠单抗具有相同的氨基酸序列。在这项研究中，团队报告了一项首次人体、1期、多中心、开放标签、剂量递增和剂量扩展研究，以评估DP303c在HER2阳性晚期实体瘤（NCT04146610）患者中的安全性和耐受性、药代动力学、免疫原性和疗效。研究进展 02 疗效截至2023年2月28日，中位随访时间为12.0（范围1.7-35.2）个月。在91例可评估疗效的患者中，39例患者达到客观反应（42.9%，95%置信区间[CI] 32.5-53.7），包括32例确诊反应和7例未确认反应。1例反应（1/3，33.3%）发生在1.0mg/kg Q3W时，2例反应（2/6，33.3%）发生在2.0mg/kg Q3W时，32例反应（32/75，42.7%），4例反应（4/6，66.7%）发生在4.0mg/kg Q3W时。在62例患者中，观察到疾病控制（68.1%，95%CI 57.5-77.5）。在39名达到完全缓解和部分缓解（PR）的患者中，中位缓解持续时间（DoR）为11.0[95%CI 4.0未达到（NR）] 个月，缓解时间（TTR）为1.7（范围1.2-8.4）个月。总体而言，64例患者（68.1%）存在无进展生存期（PFS）事件，所有患者的中位PFS为 4.4（95%CI 3.4-6.4）个月。在66例疗效可评估的乳腺癌患者中，34例患者（51.5%）达到客观反应，51例患者（77.3%，95%CI 65.3-86.7）得到控制。所有乳腺癌患者的中位PFS，为 6.4（95%CI 4.1-8.5）个月。52例患者（78.8%）有一定程度的肿瘤缩小，其中，36例患者目标病灶直径总和减少≥30%。乳腺癌患者的预先指定亚组分析显示，几个预后亚组的反应一致，除了接受抗HER2 ADC预处理的患者的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）（ORR：40.9% [9/22，95%CI 20.7-63.6]，DCR：63.6% [14/22，95%CI 40.7-82.8]）略低于接受曲妥珠单抗预处理的患者（ORR：53.1% [34/64，95%CI 40.2–65.7]， DCR：79.7% [51/64，95%CI 67.8–88.7]）、帕妥珠单抗（ORR：53.6% [15/28，95%CI 33.9–72.5]， DCR：78.6% [22/28，95%CI 59.0–91.7]）和抗HER2酪氨酸激酶抑制剂（ORR：49.2%（29/59，95%CI 35.9–62.5），DCR：76.3% [45/59，95%CI 63.4–86.4]）。脑转移患者（64.3%，95%CI 35.1-87.2）与肺转移（58.1%，95%CI 39.1-75.5）、骨转移（54.8%， 95%CI 36.0-72.7）、肝转移（48.1%，95%CI 28.7-68.1）和其他转移（52.9%，95%CI 38.5-67.1）患者的ORR相似。在结直肠癌和胃癌亚组的分析中，ORR分别为10.0%（1/10， 95%CI 0.3–44.5）、25.0%（2/8， 95%CI 3.2–65.1），DCR分别为30.0%（3/10， 95%CI 6.7–65.2）、50.0%（4/8，95%CI 15.7–84.3）。此外，在唾液腺癌患者（n = 1）和小肠癌患者（n = 1）中，也观察到PR。乳腺癌患者的肿瘤反应。药代动力学和免疫原性分析在首次以1.0至4.0mg/kg的剂量施用DP303c后，DP303c和总抗体在药代动力学特征上表现出相似性，其特征是相似的暴露水平、较长的半衰期和低清除率。在3.0mg/kg的剂量水平下，t1/2DP303c和总抗体，分别为DP303c首次给药后2.98天和2.81天。 89例患者在1.0至4.0mg/kg的DP303c治疗后，获得免疫原性数据，仅在3.0mg/kg组中，观察到抗DP303c抗体（ADA）阳性，治疗后ADAs发生率为11.0%（8/73）。ADA阳性样本患者和ADA阴性样本患者，DP303c暴露无显著差异。 DP303c在剂量递增阶段的药代动力学特征。研究结论 03 DP303c在既往治疗的HER2阳性晚期实体瘤患者中，显示出有希望的抗肿瘤活性和可接受的安全性，尤其是在HER2阳性乳腺癌中。结合DP303c的安全性、有效性和PK曲线，这项研究扩大到了3.0mg/kg Q3W，结果支持3.0mg/kg Q3W被确定为推荐的2期剂量（RP2D）。参考资料： 1.Costa, R. L. B., Brian, J. & Czerniecki, B. J. Clinical development of immunotherapies for HER2+ breast cancer: a review of HER2-directed monoclonal antibodies and beyond. NPJ Breast Cancer 6, 10 (2020). 2.Ahn, S., Woo, J. W., Lee, K. & Park, S. Y. HER2 status in breast cancer: changes in guidelines and complicating factors for interpretation. J. Pathol. Transl. Med. 54, 34–44 (2020). 【关于投稿】转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。热门推荐活动点击免费报名 🕓 北京｜09月20日-21日 ▶ 第五届单细胞技术应用研讨会暨空间组学前沿研讨会 🕓 上海｜11月15日-16日 ▶ 2024第一届中国类器官转化医学大会点击对应文字查看详情

抗体药物偶联物临床结果临床1期

100 项与重组人源化抗HER2单抗-MMAE偶联药物（石药集团中奇制药）相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
HER2阳性乳腺癌	临床3期	中国	石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司	2023-10-11
晚期 HER2 阳性乳腺癌	临床3期	-	石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司	2023-07-01
HER2表达胃腺癌	临床2期	-	上海润石医药科技有限公司	2024-08-26
转移性胃食管结合部腺癌	临床2期	-	上海润石医药科技有限公司	2024-08-26
HER2阳性转移性乳腺癌	临床2期	-	石药集团中奇制药技术（天津）有限公司	2022-05-01
转移性胃癌	临床2期	-	石药集团中奇制药技术（天津）有限公司	2021-08-01
复发转移性胃癌	临床2期	-	石药集团中奇制药技术（天津）有限公司	2021-08-01
卵巢癌	临床2期	中国	石药集团中奇制药技术（天津）有限公司	2021-07-01
晚期胃癌	临床2期	中国	石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司	2021-06-08
HER2阳性实体瘤	临床1期	中国	石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司	2019-12-30

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04146610 (Pubmed \| NPJ Precis Oncol) 人工标引	临床1期	HER2阳性实体瘤 HER2 Positive	94	DP303c	壓觸齋膚鏇衊窪窪衊鹹(餘壓蓋鬱膚夢窪遞鬱範) = (Grade 3 eye pain) was observed at 4.0 mg/kg dose 鏇鬱構遞鹹鹽簾選構夢 (願築觸窪願鏇鬱醖糧網 ) 更多	积极	2024-09-12
NCT04146610 (ESMO2023) 人工标引	临床1期	晚期恶性实体瘤 HER2-positive	94	DP303c	襯顧壓觸壓獵鹹觸鑰築(襯壓網膚襯獵膚壓構窪) = 淵淵醖顧艱醖網鬱鑰齋鏇艱構選艱鏇襯憲憲糧 (壓糧鬱糧糧繭夢願範構 ) 更多	积极	2023-10-22
NCT04146610 (ESMO2023) 人工标引	临床1期	晚期恶性实体瘤 HER2-positive	94	DP303c	齋憲蓋艱獵襯鹹選積窪(窪築築鬱艱鹽鹹廠蓋鹽) = 鹽蓋網範衊糧糧製淵積構鏇簾蓋糧鏇觸廠簾衊 (鏇範齋淵願遞夢繭衊憲 )	积极	2023-10-22