Statin intolerance occurs in up to 15-20% of treated patients. The combined use of Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin type 9 (PCSK9) inhibitors with ezetimibe is commonly performed in these patients, and has been associated with an estimated LDL-C reduction of 65-70%. This drug combination may be insufficient to reach the LDL-C target in high- and very-high-risk patients with statin intolerance, also considering the goals recommended by the current international guidelines. Also, PCSK9 inhibitor dosage escalations frequently fail to achieve the target. Doubling the dosage of alirocumab from 75 mg to 150 mg, when administrated as monotherapy, determines a further reduction of only 3,6% of LDL-C serum level. The full dose of Evolocumab (420 mg every two weeks), was approved only in the setting of homozygous familiar hypercholesterolemia.
Bempedoic acid is an oral, once-daily prodrug, metabolized in the liver to an active inhibitor of ATP-citrate lyase, blocking cholesterol synthesis upstream of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase and thereby increasing hepatic expression of the LDL receptor and decreasing circulating LDL-C levels.
The CLEAR (Cholesterol Lowering via Bempedoic acid, an ACL-Inhibiting Regimen) Harmony trial demonstrated that bempedoic acid in addition to maximally tolerated statin therapy did not lead to a higher incidence of adverse events compared to placebo and significantly lowered LDL-C levels. In the CLEAR Serenity study, bempedoic acid showed a safe and effective profile compared with placebo in patients with statin intolerance. In the CLEAR Tranquility, it provided an oral therapeutic option complementary to ezetimibe in patients intolerant to high-dose statins who required additional LDL-C lowering.
The synergistic effect of bempedoic acid plus PCSK9 inhibitors has been investigated by one phase 2 trial (NCT03193047), which showed a statistical superiority of bempedoic acid plus evolocumab strategy versus placebo plus evolocumab in terms of percent change in LDL-C up to 2 months. To date, no randomized phase 3 clinical trial have evaluated the effect of bempedoic acid in association with anti-PCSK9 and ezetimibe in statin-intolerant patients not attaining the recommended LDL-C target.
The investigators hypothesized that the association of bempedoic acid with PCSK9 inhibitors and ezetimibe may be safe and effective in reducing LDL-C in statin-intolerant patients.

开始日期2024-05-01

申办/合作机构

University of Salerno

100 项与贝派地酸相关的临床结果

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100 项与贝派地酸相关的转化医学

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100 项与贝派地酸相关的专利（医药）

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347

项与贝派地酸相关的文献（医药）

2024-10-01·INTERNATIONAL JOURNAL OF CARDIOLOGY

Safety evaluation of bempedoic acid: A pharmacovigilance analysis using FDA adverse event reporting system data

Article

作者: Wei, Qucheng ; Chen, Yuwen ; Zhang, Jin ; Huang, Anan ; Li, Bing

BACKGROUND:

Bempedoic acid exhibits promising potential in hyperlipidemia therapy and preventing cardiovascular events. However, investigations into its adverse drug reactions remain scant. This study seeks to utilize data mining techniques with the FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) database to assess adverse drug events (ADEs) linked to bempedoic acid.

METHODS:

Based on the drug's market release timeline, we extracted data from the FAERS database covering the fourth quarter of 2020 through the fourth quarter of 2023 for disproportionality analysis.

RESULTS:

This study gathered a total of 5,797,543 adverse event case reports, of which 735 were linked to bempedoic acid. These reports covered 19 System Organ Classes (SOCs) and 22 Preferred Terms (PTs). Predominantly, the musculoskeletal and nervous systems were implicated in these adverse events. By conducting PT-level screening, various signals for ADEs were detected, including myalgia (ROR 30.33, PRR 28.51, IC 4.83, EBGM 28.47), arthralgia (n = 34, ROR 6.34, PRR 6.09, IC 2.61, EBGM 6.09), tendon disorders (ROR 99.57, PRR 98.75, IC 6.62, EBGM 98.28), and dizziness (ROR 3.18, PRR 3.13, IC 1.65, EBGM 3.13). Particularly noteworthy was the hypertensive crisis (ROR 28.63, PRR 28.51, IC 4.83, EBGM 28.47), which exhibited a robust signal strength, an observation previously unreported in clinical studies and drug labeling.

CONCLUSION:

While our results are largely consistent with the drug's specifications, several new adverse reaction signals, such as hypertensive crisis, have not been previously documented. Therefore, further investigations are necessary to assess these unlabeled adverse reactions, offering crucial support for the clinical utilization of bempedoic acid.

2024-09-01·American journal of preventive cardiology

Bempedoic Acid in Secondary Prevention

Article

作者: Abushamat, Layla A ; Al-Kindi, Sadeer G. ; Virani, Salim S. ; Nambi, Vijay ; Virani, Salim S ; Sperling, Laurence ; Shapiro, Michael D. ; Abushamat, Layla A. ; Shapiro, Michael D ; Minhas, Abdul Mannan Khan ; Al-Kindi, Sadeer G ; Mousavi, Idine

•Bempedoic acid has been shown to reduce major adverse cardiovascular outcomes in patients unable to take statins due to statin-associated side effects.•Analysis of CLEAR Outcomes trial data reveals possible differences in baseline characteristics between the primary and secondary prevention subgroups.•Further research is needed to optimize use of bempedoic acid and clarify its impact on cardiovascular outcomes in diverse patient populations.

2024-09-01·CORONARY ARTERY DISEASE

Management of dyslipidemia in coronary artery disease: the present and the future

Review

作者: Theofilis, Panagiotis ; Iliakis, Panagiotis ; Tsioufis, Konstantinos ; Dri, Eirini ; Chrysohoou, Christina ; Tsioufis, Panagiotis ; Dimitriadis, Kyriakos ; Soulaidopoulos, Stergios ; Fragkoulis, Christos ; Pyrpyris, Nikolaos ; Tsiachris, Dimitrios ; Sakalidis, Athanasios

Coronary artery disease (CAD) remains a leading cause of global morbidity and mortality, necessitating continuous refinement in the management of dyslipidemia, one of its major risk factors, to mitigate cardiovascular risks. Previous studies have proven the critical role of immediate and robust low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) reduction in the aftermath of acute coronary syndrome (ACS). Emphasizing the evidence supporting this approach, we delve into the impact of early intervention on cardiovascular outcomes and propose optimal strategies for achieving rapid LDL-C lowering, while also providing the rationale for early proprotein convertase subtilisin/kexin 9 inhibitor use after an ACS. Given the importance of the residual lipidemic risk, we present an overview of emerging therapeutic avenues poised to reshape dyslipidemia management, such as bempedoic acid, lipoprotein(a) inhibition, ApoC3 modulation, and angiopoietin-like protein 3 targeting. This comprehensive review amalgamates current evidence with future prospects, offering a holistic perspective on the management of dyslipidemia in CAD. By exploring both the urgency for immediate post-ACS LDL-C reduction and the exciting advancements on the horizon, this article provides a roadmap for clinicians navigating the intricate landscape of lipid-lowering therapies in CAD.

项与贝派地酸相关的新闻（医药）

2024-09-03

·FiercePharma

Daiichi study finds gender inequality in European cardiovascular care

Daiichi Sankyo sells Esperion Therapeutics’ lipid-lowering drugs Nilemdo and Nustendi in Europe. Daiichi Sankyo has identified inequalities in cardiovascular disease treatment and outcomes, finding that women in Europe are less likely than men to receive lipid-lowering therapies and achieve LDL cholesterol goals.The findings come from a subanalysis of SANTORINI, an observational study Daiichi funded to shed light on the care of people with high and very high cardiovascular risk in Europe. Investigators looked at how physicians assess risk and approach lipid-lowering regimens as well as the extent to which their decisions would enable the attainment of lipid goals set by cardiology groups.Daiichi used the European Society of Cardiology Congress in London to share more data from the SANTORINI study. The subanalysis looked at 5,197 men and 2,013 women with similar mean ages, 65 years and 66 years, respectively. Daiichi said guideline recommendations for the men and women are similar.At baseline, physicians opted against prescribing a lipid-lowering therapy to 23.9% of women, compared to 20.7% of men. Most of the untreated women had received a lipid-lowering drug one year later, but the gap with men persisted. The proportion of women not on lipid-lowering therapy after one year was 3.9%. The figure for men was 2.7%. Women were less likely to achieve cholesterol targets. The proportion of patients reaching LDL-C goals improved from baseline to one-year follow-up in both cohorts but was greater in men, 22.9% and 33.3%, respectively, than in women. The figures for women were 16.9% and 24.6%.“This new sub-analysis of the SANTORINI study further suggests that in clinical practice, women as a group were being disproportionally undertreated and do not always reach recommended LDL-C level goals,” the University of Lausanne’s David Nanchen, M.D., said in a statement. “These findings underscore the need for more widespread attention to better manage the risk of cardiovascular disease in women.”Daiichi, which sells Esperion Therapeutics’ lipid-lowering drugs Nilemdo and Nustendi in Europe, said its commitment to addressing key unmet needs and barriers in cardiovascular care is reinforced after seeing the data. Nilemdo and Nustendi were approved to reduce the risk of adverse cardiovascular events in Europe in May. Daiichi named the drugs as growth drivers at its EU specialty unit in its first quarter.

上市批准AHA会议

2024-08-27

·研发客

里程碑付款，我们能拿到多少？| 行业观察

// • 过去9年，超过6成的里程碑无法达成。 • 越到药物研发后期，里程碑实现难度越大。 • 里程碑付款可能由于买方拖延进度或触发支付条款界定不明确引起纠纷。根据美国市场调研公司SRS ACQUIOM去年9月发布的报告，在过去9年生物制药领域的BD交易中，60%以上的里程碑无法达成。截止到报告发布时，2023年里程碑达成率仅为22%。越往后里程碑实现难度越大在生物医药领域，BD交易很多时候需要被许可方达成一定条件的里程碑，许可方才能收到对应的付款，即“或有对价”支付安排（Earn-out），从而对冲最终产品研发或上市失败的风险。在这份报告中，从2008～2023年年中，SRS ACQUIOM统计了生物医药领域发生的163笔交易，其中设置Earn-out条款的交易比例高达86%。那么，那些令人惊叹的交易巨额中，最终又有多少能实打实进入许可方口袋呢？从交易数量来看，2015～2021年生物制药领域的BD交易里程碑达成率在27%～34%之间，这一数据在2023年更是骤然降至22%。这也意味着，过去9年该领域60%以上的里程碑无法达成，最高达到78%。 2015~2023年里程碑事件达成率数据来源｜SRS ACQUIOM 报告还显示，较大金额的里程碑付款主要集中在药物开发的后期阶段，不过越到后期里程碑实现难度也越大。例如，在2023年年中到期的里程碑事件中，3期临床阶段对应触发的里程碑金额超过了100亿美元，但实际已支付的金额只有11亿美元，占比11%；商业化阶段对应触发的里程碑金额也高达75亿美元，但实际支付的金额仅3%，也就是说只有2亿美元左右。生物制药领域2023年年中到期的各研发阶段里程碑事件达成情况统计数据来源｜SRS ACQUIOM 诉讼焦点在哪在交易项目推进过程中，常常会发生临床研究失败，或者被许可方由于战略调整等原因终止协议的情况，使得里程碑金额最终未能支付。与此同时，里程碑环节常见的履约纠纷也影响了实际支付。据SRS ACQUIOM的数据，在共计211笔于2023年年中之前存在里程碑事件及对应付款安排的生物医药交易中，28%的交易产生了争议，其中44%的争议未能得到协商解决，最终触发了诉讼仲裁的程序。存在“里程碑”事件的交易争议情况统计数据来源｜SRS ACQUIOM 结合既往的一些案例来看，争议的主要原因包括许可方认为被许可方故意拖延进度，或合作协议中对达成里程碑的条件界定不够明确。比如今年7月，许可方Admune Therapeutics的代表公司Aramis就起诉了诺华，称其故意拖延此前收购的一款IL-15激动剂的开发进度，导致许可方损失了9.4亿美元的里程碑付款以及额外的赔偿费用。据Endpoints报道，这项交易发生在2015年，当时该许可产品处在1期临床研究阶段。此后几年，该产品并未迎来太多进展。2021年6月，诺华宣布将停止已进行数年的1期临床招募。今年2月，诺华表示将不再继续研究该候选药物，并希望重新转让其权利。 Aramis称，诺华在与ImmunityBio公司就IL-15潜在专利侵权问题进行对话时出现了失误。ImmunityBio的IL-15受体激动剂Anktiva已于今年4月在美国获批上市。类似的戏码也在BMS与Celgene之间上演。 2019年BMS收购Celgene，依据交易中的或有价值权 (CVR) 协议约定，如果BMS交割后在规定时间内（2020年12月31日之前），完成三种新药在美国获批，则需向Celgene额外支付64亿美元。后来由于其中一款药物CAR-T细胞疗法Breyanzi晚了一个多月才获得FDA批准，Celgene与64亿美元失之交臂。随后，Celgene原股东的受托人UMB Bank NA向法院提起诉讼，指出BMS违反了CVR协议，未能“尽最大努力”让相关药物按时获得批准，具体包括未能及时向FDA提交有关的关键信息，未能采取必要措施准备好生产设施以配合FDA检查。目前诉讼还在进行中。另一项Esperion和第一三共之间的诉讼，则是因为双方对协议条款中触发里程碑付款的3期试验终点的界定存在分歧，第一三共拒绝支付3亿美元的里程碑付款。在诉讼结果一直悬而未决的情况下，双方于今年年初达成一项新的协议，第一三共将向Esperion支付1.25亿美元，以解决此前的纠纷，并制定相关产品Nilemdo和Nustendi在欧洲和其他地区的合作计划。编辑 | 陈小娟 Xiaojuan.chen@PharmaDJ.com 总第2188期访问研发客网站，深度报道和每日新闻抢鲜看 www.PharmaDJ.com

并购引进/卖出

2024-08-13

·精准药物

小分子PCSK9抑制剂：潜在的重磅炸弹

PCSK9是一种主要在肝脏表达的分泌型丝氨酸蛋白酶，其在胆固醇稳态调节方面扮演着重要角色。PCSK9抑制剂作为一类新型降脂药，可显著降低低密度脂蛋白胆固醇水平，且在他汀类药物治疗基础上可进一步降低心肌梗死率，使主要不良心血管事件风险下降。近年来，靶向PCSK9的降脂策略取得了显著进展。这些策略包括PCSK9小干扰RNA、基因编辑、人工合成的小分子和天然来源的化合物。目前已有4种PCSK9药物获批上市。本文上篇将着重介绍PCSK9概况、结构、功能，为相关研究人员提供参考。 PCSK9概述心血管疾病（Cardiovascular disease，CVD）是全球范围内威胁人类生命健康的最主要慢性非传染性疾病。动脉粥样硬化性心血管疾病（Atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）为主的CVD（如缺血性心脏病和缺血性脑卒中等）是我国城乡居民第一位死亡原因，占死因构成的40%以上。近年来，我国ASCVD的疾病负担仍继续增加，防控工作形势严峻。流行病学、遗传学和临床干预研究证据充分证实，低密度脂蛋白胆固醇（Low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）是ASCVD的致病性危险因素。前蛋白转化酶枯草溶菌素9（Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9）抑制剂具有强大的降胆固醇作用，可使LDL-C水平降低50%～70%，在他汀类药物治疗的基础上进一步减少主要不良心血管事件，为我国血脂管理带来了新选择，也是血脂难以达标患者的新福音。 PCSK9最早被称为神经凋亡调节转化酶1（Neural apoptosis-regulated convertase 1，NARC-1），是目前发现的第九种前蛋白转化酶。作为一种分泌型丝氨酸蛋白酶，PCSK9主要在肝脏、肠道和肾脏中表达，在小肠、肾间质细胞及神经元也有表达，在肾脏、皮肤和大脑中表达较低，有助于胆固醇稳态（Cholesterol homeostasis）。 2003年，Seidah及Benjannet等数位研究者从2个家族性高胆固醇血症（Familial hypercholesterolemia，FH）的家系中提取出了一种从未被发现过的人前蛋白转化酶，该酶作为参与肝再生和合成神经元的重要蛋白质，是继载脂蛋白B（ApoB）和低密度脂蛋白胆固醇受体（LDLR）之后第3个发现的与常染色体显性遗传性疾病——FH有关的基因。前蛋白转化酶参与分泌蛋白前体如受体的转化，而分泌蛋白前体作为调节人体内环境稳定的信号通路中的一环，在其中起着十分重要的作用。PCSK9研究和应用领域的主要里程碑事件见图1。 2003年PCSK9致病基因的发现：PCSK9致病基因的发现来自于对传统降脂治疗无效的4个FH的治疗和随访研究。2003年首次揭示了PCSK9基因突变与常染色体显性FH的相关性。 2008年发现PCSK9与LDL-C关系：2008年报道发现了PCSK9失功能型突变可增强肝脏的脂质代谢能力，从而降低血液中LDL-C水平。同时，也报道了PCSK9低表达突变与低血LDL-C表型有关。这也就揭示了PCSK9可以成为调节体内脂质代谢、降低CVD风险的重要可成药靶标。 2010年单抗Evolocumab开始Ⅰ期临床：安进（Amgen）开发一种全人源单克隆免疫球蛋白G2（IgG2），并于2010年开始招募Ⅰ期临床试验。 2011年单抗Alirocumab开始I期临床：Sanofi开发一种全人源单克隆抗体（IgG1），并于2011年开始招募Ⅰ期临床试验。 2015年Evolocumab上市：2015年7月，Evolocumab（依洛尤单抗）获欧洲批准上市，并于2015年8月被美国FDA批准上市，针对已有ASCVD的成人患者降低CVD风险，作为饮食的辅助疗法，用于成人原发性高胆固醇症和混合型血脂异常患者的治疗。2022年12月已在国内批准上市（商品名：瑞百安），并进入医保。 2015年Alirocumab上市：2015年7月，Alirocumab（阿利西尤单抗）被FDA批准上市，针对确诊为ASCVD血管病的成人患者的心血管事件预防，并可作为饮食的辅助疗法，用于成人原发性高胆固醇症和混合型血脂异常患者的治疗。2019年12月，已在国内批准上市（商品名：波立达），并进入医保。 2015年疫苗疗法开始Ⅰ期临床：2015年7月Affiris开发了AT04A和AT06A两款多肽疫苗候选药物，开展了作为疫苗疗法用于治疗PCSK9导致的高胆固醇症的Ⅰ期临床研究。并于2021年报道了Ⅰ期临床结果。 2017年小干扰RNA（siRNA）开始Ⅰ期临床：The Medicines Company开发了一种双链小干扰RNA疗法，作为PCSK9抑制剂，并于2017年开始Ⅰ期临床。 2019年融合蛋白疗法Lerodalcibep开始Ⅲ期临床。 2020年siRNA疗法抑制剂上市：2020年12月，siRNA疗法PCSK9抑制剂英克司兰（Inclisiran）获批欧洲上市，2021年12月被FDA批准上市。该药抑制PCSK9基因表达，可作为饮食的辅助疗法，用于成人原发性高胆固醇症和混合型血脂异常患者的治疗。2023年8月，国内批准上市，目前尚未进入医保。 2020年默沙东报道利用mRNA展示技术发现PCSK9苗头环肽化合物。 2022年基因编辑疗法VERVE-101开始Ⅲ期临床。 2024年3月默沙东大环肽MK-0616进入Ⅲ期临床。图1：PCSK9研究和应用领域的主要里程碑事件 PCSK9的发现是基于FH患者，这类患者中绝大部分是LDL-C受体基因突变甚至缺失，但有部分患者为PCSK9突变。目前为止已经发现上百个PCSK9功能突变位点，功能亢进突变会导致PCSK9与LDL-C受体亲和力明显上升，出现血脂异常。对药物研发，会担心安全性尤其长期安全性问题，而新药很难有长期证据。然而，PCSK9的干预有天然队列，能够让我们预判PCSK9抑制剂的长期安全性。PCSK9 R46L突变人群PCSK9功能基本缺失，其生长代谢发育过程正常，且随访15年发现CVD事件风险较野生型降低47%，证明了PCSK9干预的可靠性与安全性。 PCSK9抑制剂比他汀类药物的优势是，他汀类药物不会显著降低脂蛋白（a）[LP（a）]水平，这是CVD的一个独立危险因素，而PCSK9抑制剂则会降低。这是因为PCSK9参与LDL相关蛋白-1的降解，该蛋白分解LP（a），因此，抑制PCSK9会提高LDL相关蛋白-1的水平，从而增加LP（a）的分解。研究还发现，PCSK9可直接作为炎症因子，诱导巨噬细胞泡沫化、内皮功能障碍和平滑肌增殖。因此，PCSK9抑制剂除干预血脂外，还可能对整体代谢、血栓因素、肾功能、斑块、中枢和血管等都产生一定影响。不仅能显著降低CVD风险，对血管及心脏具有更强的保护作用，同时还有对抗炎性反应的作用，减缓动脉粥样硬化，显著降低静脉血栓栓塞风险。PCSK9可能是一个颠覆性的降脂药物靶标。 PCSK9抑制剂开辟了降脂治疗的新领域，但其长期稳定性尚不确定，同时，其高成本限制了受众人群，不过相信随着更多类型的PCSK9抑制剂的研发和临床试验的完成，预计其在ASCVD预防和治疗上将会发挥更广泛的作用，其临床应用值得期待。 PCSK9的结构 2003年，PCSK9被确定为与FH相关的第三个致病基因。PCSK9基因位于人类1p32染色体上，包含12个外显子和11个内含子；在内质网（Endoplasmic reticulum，ER）中，其编码合成含692个氨基酸的酶原（72×103）。人PCSK9基因由信号肽序列（Signal sequence，氨基酸1～30）、前导结构域（Prodomain，氨基酸31～152）、催化结构域（Catalytic domain，氨基酸153～425）、富含半胱氨酸和组氨酸的铰链区（即C末端结构域，C-terminal domain，氨基酸422～439）、模块1（Module 1，氨基酸457～528）、模块2（module 1，氨基酸534～601）和模块3（Module 3，氨基酸608～692）组成（图2）。PCSK9在ER完成自剪切后，其前导结构域与催化结构域完成变构，促进PCSK9成熟和分泌。研究表明，外壳蛋白复合物Ⅱ组分Sec24介导PCSK9的分泌。图2：PCSK9基因的结构 PCSK9蛋白由信号肽（包括30个氨基酸）、前结构域（122个氨基酸）、催化结构域（299个氨基酸）和富含半胱氨酸、组氨酸的C-端结构域（279个氨基酸）组成（图3）。目前发现PCSK9有两种基因变异，即功能获得型突变和功能缺失型突变。其中PCSK9功能获得型突变与FH和CVD有关；相反，功能缺失型突变者的LDL-C水平更低，CVD发生率也更低。图3：PCSK9蛋白的结构 PCSK9的生物学功能 PCSK9调控脂代谢的分子机制与LDLR代谢密切相关。蛋白互作的研究表明，PCSK9可在生理环境下与LDLR的EGF-A区域结合形成复合物。正常生理条件下，肝脏细胞表面的LDLR一旦与LDL等颗粒结合，则可被网格蛋白小窝内化并转运至内体（图4）。LDLR与LDL颗粒在内体酸性微环境下的结合力变弱并解离；LDL颗粒被运输至溶酶体分解，而LDLR被重新转运至肝细胞表面实现再生。PCSK9可通过两种途径促进LDLR降解：（1）在细胞内，PCSK9可在ER或在分泌的过程中与LDLR结合，并将LDLR运输至溶酶体降解；（2）在细胞外，循环系统中的PCSK9与肝脏细胞表面LDLR的EGF-A区域结合，二者内化进入酸性条件下的内体后结合更加紧密，二者不能实现有效分离进而被一同运输至溶酶体降解。肝脏细胞表面的硫酸肝素蛋白聚糖（Heparan sulfate proteoglycan，HSPG）可捕获循环系统中的PCSK9，将其提呈给LDLR，进而促进PCSK9介导的LDLR降解。 PCSK9除了调控LDL-C水平外，其在富含甘油三酯脂蛋白（Triglyceride-rich lipoprotein，TGRL）的代谢中也发挥重要作用。研究表明，TGRL是参与CVD的主要致病因素之一。因此，PCSK9亦可通过调控TGRL代谢影响CVD进程。ApoB100在TGRL（VLDL（极低密度脂蛋白）和乳糜微粒）的组装和分泌中起着核心作用。动脉粥样硬化性血脂异常发生的主要起始事件是肝内VLDL的过量产生。研究表明，血浆PCSK9与ApoB呈正相关。PCSK9通过依赖于LDLR和非ApoB介导的降解途径，下调VLDL颗粒中ApoB在肝脏中的降解，从而上调肝脏VLDL的生成。 PCSK9的转录主要受固醇调节元件结合蛋白（Sterol regulatory element binding protein，SREBP）-2和肝细胞核因子α（Hepatocyte nuclear factor 1，HNF1α）的调控。SREBP-2的活化受细胞ER胆固醇水平（＜5%）的精密调节，活化后的SREBP-2除了上调PCSK9的表达之外，同时促进脂代谢其他关键基因包括LDLR的表达。他汀类药物在降低胆固醇的同时可激活SREBP-2，上调LDLR和PCSK9的表达，而上调的PCSK9加速了LDLR的降解。这是他汀类药物的“6%”效应（即剂量加倍只能再下调6%的LDL-C水平）的主要原因。HNF1α通过位于固醇调节元件上游28bp的结合位点正向调节肝细胞中PCSK9基因的转录。在正常血脂小鼠中，肝脏特异性敲除HNF1α，也会减少循环系统中PCSK9和LDL-C水平。此外，肝脏雷帕霉素靶蛋白复合物1（Mtorc 1）活性增加诱导蛋白激酶Cδ（PKCδ）活化以及HNF4α和HNF1α的活性降低，导致PCSK9表达降低和肝脏LDLR蛋白水平升高，从而下调血液循环系统的LDLC。肝脏细胞的LDLR与LDL结合后内化，LDL被运送至溶酶体降解，而LDLR重新返回肝细胞表面发挥生理功能。PCSK9可与LDLR结合形成PCSK9-LDLR复合物，从而导致LDLR进入溶酶体被降解。PCSK9的基因表达受到SREBP-2和HNF1α的调控。图4：PCSK9调控脂代谢的分子机制及上游基因调控 PCSK9抑制剂研发管线 01 上市药物 PCSK9抑制剂具有明显的优势：1）显著的降胆固醇作用和降低CVD风险；2）良好的安全性和耐受性；3）用药频率少依从性好；4）多效性：调控血脂、改善炎症表现、抗动脉和静脉血栓形成、增强肿瘤免疫抑制剂疗效等。PCSK9抑制剂日渐成为一种颇具潜力的药物类型。目前全球共上市4款PCSK9抑制剂，分别是安进/安斯泰来的依洛尤单抗、再生元/赛诺菲的阿利西尤单抗、信达生物的托莱西单抗（Tafolecimab）和Alnylam/诺华的siRNA药物英克司兰。依洛尤单抗、阿利西尤单抗、托莱西单抗可显著降低平均LDL-C水达50%～70%。英克司兰其LDL-C降幅PCSK9单抗相当而作用更为持久，注射一针疗效可维持半年，属于超长效PCSK9抑制剂，增加患者治疗的依从性为其主要优势。除2023年8月获批的托莱西单抗，三款已上市PCSK9药物在2023年均给出了不错的“成绩单”：2023年总收入达26.3亿美元，同比增长40%。其中：依洛尤单抗和阿利西尤单抗上市多年仍然保持增长态势，依洛尤单抗增长26%至16.4亿美元、阿利西尤单抗增长37%至6.4亿美元；值得一提的是，英克司兰作为全球首款也是唯一一款用于降低LDL-C的siRNA药物，在2020年获批后逐年保持高增长，2022年销售额为1.12亿美元，在2023年大涨217%至3.55亿美元。 02 在研药物目前，越来越多的企业看好PCSK9靶向药市场，并开发出多款在研药物。以单抗为主，此外还包括小分子药物、siRNA、反义寡核苷酸疗法、融合蛋白、环肽类药物和抑制循环PCSK9活性的PCSK9疫苗等，基因编辑技术直接修改PCSK9基因以实现一劳永逸的预防CVD也在进一步研究当中。截至目前，全球共披露了68个PCSK9研发项目。共有30款PCSK9抑制剂进入了临床，其中3款药物处于申请上市阶段，3款药物处于Ⅲ期临床阶段，8款药物处于Ⅱ期临床阶段，16款药物处于Ⅰ期临床阶段，PCSK9抑制剂研发管线基本情况见图1。2016年前后是中国PCSK9项目立项的高峰期，如今国内领先的项目有托莱西单抗已于2023年在国内获批上市，伊努西单抗（Ebronucimab，康方生物）、昂戈瑞西单抗（Ongericimab，君实生物）以及瑞卡西单抗（Recaticimab，恒瑞医药）都已提交申请上市。图1：PCSK9抑制剂研发管线从目前PCSK9抑制剂赛道来看，全球及中国主要集中在生物药与化学药领域，而细胞疗法、疫苗类、基因疗法等，竞争较小。尽管破坏PCSK9-LDLR结合的治疗性抗体/抑制剂可降低LDL-C浓度和CVD风险是目前基于PCSK9靶标的主流开发策略。然而，LDLR的表皮生长因子前体同源结构域A（EGF-A）通过平面界面与PCSK9主要接触对识别小分子PCSK9-LDLR干扰物的筛选提出了挑战。一些基于多肽的抑制PCSK9的策略已经被开发出来。鉴于PCSK9的生理和功能性质，多肽是其靶向抑制的理想药物形式。PCSK9：EGF-A接口是扁平的，这使得设计具有足够效力的小分子抑制剂非常具有挑战性。此外，与抗体相比，肽的分子量相对较低，这意味着它们的制造成本比抗体更低，而且不需要冷链管理。设计多肽以提高口服生物利用度的能力有利于长期治疗慢性疾病，因为患者依从性更高。最后，根据单克隆抗体的结果和它们共同的作用机制，多肽可能具有可预测的安全性。对于降低胆固醇这样的有临床证明的有效治疗方式，口服药的优势是巨大的。从PCSK9靶标的提出开始，各大制药公司就开始在各自的化合物库筛选小分子候选化合物。目前，共有16款PCSK9小分子抑制剂进入了临床（表1），其中包括反义寡核苷酸、小干扰RNA、环肽及源自天然产物骨架的衍生物。环肽类PCSK9抑制剂的临床进展令人瞩目，进展最快的是默沙东的MK-0616，目前已进入了Ⅲ期临床；诺和诺德的NNC0385-0434紧随其后。另外，阿斯利康的杂环小分子化合物AZD-0780也进入了Ⅱ期临床。表1：临床在研PCSK9小分子抑制剂 01 / MK-0616 MK-0616（图2）作为口服降血脂PCSK9大环肽抑制剂，出尽了风头，还获得了Drug Hunter网评2023年度提名分子的榜首。图2：MK-0616的化学结构 MK-0616是默沙东研发的靶向PCSK9的三环大环肽，通过阻断LDLR和PCSK9的蛋白相互作用（PPI），防止LDLR降解，进而来降低LDL-C的浓度。截至目前，默沙东已经注册了3项Ⅲ期临床，并于2024年3月正式进行了Ⅲ期临床的研究。2023年7月19日，默沙东在Clinicaltrials网站上注册了MK-0616的两项Ⅲ期临床。第一项Ⅲ期临床用于治疗成人高胆固醇血症，计划入组2760例患者；第二项Ⅲ期临床用于治疗杂合子型FH，计划入组270例患者。 MK-0616的药物分子的研发更是经历了mRNA展示技术筛选出苗头化合物。默沙东与UCB Ra Pharma合作，利用其mRNA展示平台，发现了2个系列针对PCSK9抑制作用的苗头化合物；后期经过药物化学和基于结构的药物设计（SBDD）的努力，不断地优化提升亲和力、提高稳定性和增强口服利用度，最终得以进入临床，并有希望快速上市。 2023年3月6日，默沙东在美国心脏病学会年度科学会议以及世界心脏病学大会中，展示了口服降胆固醇药物MK-0616的Ⅱ期临床数据。针对高胆固醇血症和ASCVD患者治疗的第8周后，MK-0616在最低剂量6mg下显著降低成人LDL-C 41.2%；在最高剂量30mg下降低60.9%，无严重不良事件报告。长期以来，口服他汀类药物一直是治疗高胆固醇血症的黄金手段。然而，他汀类药物在临床实践中的使用仍然具有相当的挑战性，部分原因是不良事件和他汀类药物不耐受。此外，高剂量他汀类药物通常也无助于实现治疗目标，尤其是在高危患者的治疗中。使用具有替代作用机制的非他汀类药物，在许多患者身上并未收到充分疗效。例如，胆汁酸多价螯合剂可使LDL-C降低约12%～18%，依泽替米贝可降低20%～25%，Bempedoic acid降低约18%。与上述口服药物相比，MK-0616显著降低了LDL-C水平，安慰剂调整后降低了41%～61%。MK-0616与目前批准的用于治疗高胆固醇血症的靶向PCSK9的注射剂，具有相同的生物学作用机制。MK-0616可降低LDL-C的水平，其功效与安进的Evolocumab、赛诺菲/再生元的Alirocumab和诺华的Inclisiran等注射剂相似。根据行业预测，MK-0616的潜在销售峰值可达到50亿美元。 02 / NNC0385-0434 NNC0385-0434（NN-6435）是另一种小分子多肽PCSK9抑制剂，由诺和诺德开发，与LDLR具有类似的结构，因此，可以结合PCSK9，抑制PCSK9与LDLR的结合，目前正在全球开展Ⅰ期和Ⅱ期临床试验。 2024年2月1日，发表在Lancet Diabetes Endocrinol杂志的一项Ⅱ期研究，旨在评估口服PCSK9抑制剂NNC0385-0434在降低LDL-C水平的疗效和安全性。在这项随机、双盲、安慰剂对照试验中，研究人员纳入了来自7个国家（比利时、德国、希腊、日本、荷兰、波兰和美国）的42个医学研究机构的已确诊动脉粥样硬化（年龄≥40岁）或动脉粥样硬化高危人群（年龄大于50岁），其LDL-C浓度至少为1.8 mmol/L，并且正在接受最大耐受量他汀类药物和稳定的降脂治疗。研究者将这些人群随机分配接受NNC0385-0434（15mg，40mg或100mg，每组各53例）每天一次口服，并均与口服吸收促进剂N-[8-（2-羟基苯甲酰基）-氨基]辛酸钠500mg共同配制；安慰剂（54例）；或开放标签依洛尤单抗140mg每2周一次皮下给药（54例）。研究者在每个剂量水平内进行了盲法评估。主要疗效终点是第12周时LDL-C水平与基线相比的百分比变化。次要终点包括总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL-C）、甘油三酯、载脂蛋白B和载脂蛋白CIII水平从基线至第12周的百分比变化，以及第12周时LP（a）水平与基线的比值。研究人群平均年龄为64.3岁，女性82例（31%），男性185例（69%）。基线平均LDL-C水平为2.7mmol/L。研究结束时间为2022年6月20日。研究结果显示，第12周时，LDL-C水平在NNC0385-0434 15mg组中为1.9mmol/L，在NNC0385-0434 40mg组中为1.6mmol/L，在NNC0385-0434 100mg组为1.2mmol/L，在安慰剂组为2.5mmol/L，在依洛尤单抗组为1.1mmol/L。与安慰剂组相比，NNC0385-0434治疗使LDL-C水平从基线至第12周下降：在15mg组中下降32.0%（95%CI，20.9%～43.0%），在40mg组中下降44.9%（95%CI，33.8%～56.0%），在100mg组中下降61.8%（95%CI，50.7%～72.9%），所有治疗差异均具有统计学意义（P<0.0001）。从基线至第12周，依洛尤单抗治疗使LDL-C水平降低59.6%。NNC0385-0434 100mg组与依洛尤单抗组降低LDL-C水平相似。与安慰剂组相比，3剂NNC0385-0434组的总胆固醇水平从基线至第12周显著下降。在NNC0385-0434 100mg组和依洛尤单抗组中，总胆固醇水平从基线至第12周有类似地下降。与安慰剂组相比，3剂NNC0385-0434组的平均载脂蛋白B水平在第12周显著下降，在NNC0385-0434 100mg组和依洛尤单抗组中，平均载脂蛋白B从基线至第12周有类似地下降。此外，研究者观察到，3剂NNC0385-0434组第12周的LP（a）水平与基线的比值显著低于安慰剂组，NNC0385-0434 100mg组和依洛尤单抗组对LP（a）的影响相似。研究者还注意到试验期间HDL-C、VLDL-C和甘油三酯水平的变化。与安慰剂组相比，这些参数从基线至第12周的变化仅在NNC0385-0434 100mg组中具有统计学意义。与安慰剂组相比，载脂蛋白CIII的变化仅在NNC0385-0434 40mg组和100mg组中具有统计学意义。受试者对NNC0385-0434的耐受性良好。各个治疗组中有少数受试者因不良事件而退出。总体发生不良事件的患者数量在各个治疗组中相似。267例受试者中有13例（5%）发生了严重不良事件，研究者判断所有这些不良事件均与研究治疗无关。此外，研究者报告胃肠道疾病是最常见的治疗相关不良事件。大多数与治疗相关的胃肠道疾病的严重程度为轻度或中度。试验期间无发生死亡事件。总的来说，这项研究结果表明，口服PCSK9抑制剂NNC0835-0434可有效降低12周LDL-C水平，其疗效与12周内静脉给药依洛尤单抗相似，不良事件发生率低，耐受性可接受。展望作为目前全球第一大致死疾病，占死亡因素1/3的CVD的新药开发，却在近年来发展缓慢，研发进入瓶颈期。在1980年代时，CVD新药在FDA批准的新药中约占25%，肿瘤仅占10%。CVD药物中重磅炸弹药物也多诞生于这个时期，包括成为降胆固醇并防止动脉粥样硬化的标准疗法的他汀类药物，成就了重磅炸弹药物——辉瑞的Lipitor（立普妥，阿托伐他汀）、默克的Zocor（舒降之，辛伐他汀）和阿斯利康的Crestor（可定，瑞舒伐他汀）。随着这些药物专利到期，大量仿药进入市场，使得更多患者得到了更好治疗，在此基础上开发新的药物来获取额外的收益非常困难。 PCSK9的发现永久性地改变了胆固醇管理的格局。从基因研究到随机对照试验，PCSK9现在被认为是胆固醇稳态的主要参与者，特别是与它对LDLR回收的影响密切相关。目前已有多种针对PCSK9的治疗策略用于治疗高胆固醇血症和其他相关疾病。此外，新的研究发现PCSK9也可能是癌症预后的重要指标，并可能成为癌症治疗的潜在靶标。 PCSK9抑制剂有望改变降低LDL治疗的格局，显著降低了ASCVD的风险。PCSK9抑制剂作为降脂治疗的“新利器”，具有突破他汀药物“天花板”的潜力。目前使用的新技术疗法，如多肽、RNA、疫苗、基因编辑疗法还需要开发具有更长时间的试验和创造性设计的临床方案，以显示不仅对降低LDL和减少ASCVD事件的风险，而且与目前的护理标准相比，还需要进一步提高临床有效性。 PCSK9这个靶标的竞争一直都很激烈，无论是抗体还是小核酸，效果都非常亮眼，不过药物的费用也是相对昂贵，口服小分子抑制剂或许为患者提供了一种新的更优选择，环肽类口服PCSK9抑制剂最有可能成为下一个突破口，相信不久的将来以MK-0616为代表的口服PCSK9大环肽抑制剂会带来惊喜，在血脂异常市场上大放异彩。【参考资料】 1. Seidah NG, Benjannet S, Wickham L, et al. The secretory proprotein convertase neural apoptosis-regulated convertase 1(NARC-1): Liver regeneration and neuronal differentiation. Proc Natl Acad Sci USA, 2003, 100(3): 928-933. 2. Abifadel M, Varret M, Rabes JP, et al. Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia. Nat Genet, 2003, 34(2): 154-156. 3. Piper DE, Jackson S, Liu Q, et al. The crystal structure of PCSK9: a regulator of plasma LDL-cholesterol. Structure, 2007, 15(5): 545-552. 4. He NY, Li Q, Wu C-Y, et al. Lowering serum lipids via PCSK9-targeting drugs: current advances and future perspectives. Acta Pharmacol Sin, 2017, 38(3): 301-311. 5. Stoekenbroek RM, Lambert G, Cariou B, et al. Inhibiting PCSK9-biology beyond LDL control. Nat Rev Endocrinol, 2018, 15(1): 52-62. 6. Sabatine MS. PCSK9 inhibitors: clinical evidence and implementation. Nat Rev Cardiol, 2019, 16(3):155-165. 7. Libby P, Tokgözoğlu L. Chasing LDL cholesterol to the bottom—PCSK9 in perspective. Nat Cardiovasc Res, 2022, 1: 554-561. 8. Bao XH, Liang YJ, Chang HM, et al. Targeting proprotein convertase subtilisin/kexin type 9(PCSK9): from bench to bedside. Signal Transduct Target Ther, 2024, 9(1): 13. 9. Informa数据库, 检索日期: 2024年7月18日. 10. 药渡数据库, 检索日期: 2024年7月19日. 11. 医药魔方、药渡、学术经纬、药明康德、药时代、医药速览、生物世界、医麦客、Medsci等公开网络资源. 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

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D10691	贝派地酸	C10AX15	DB11936

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适应症	国家/地区	公司	日期
心血管疾病	美国	Esperion Therapeutics, Inc.	2024-03-22
心肌梗塞	美国	Esperion Therapeutics, Inc.	2024-03-22
原发性高脂血症	美国	Esperion Therapeutics, Inc.	2024-03-22
血脂障碍	欧盟	Daiichi Sankyo Europe GmbH	2020-04-01
血脂障碍	冰岛	Daiichi Sankyo Europe GmbH	2020-04-01
血脂障碍	列支敦士登	Daiichi Sankyo Europe GmbH	2020-04-01
血脂障碍	挪威	Daiichi Sankyo Europe GmbH	2020-04-01
原发性高胆固醇血症	欧盟	Daiichi Sankyo Europe GmbH	2020-04-01
原发性高胆固醇血症	冰岛	Daiichi Sankyo Europe GmbH	2020-04-01
原发性高胆固醇血症	列支敦士登	Daiichi Sankyo Europe GmbH	2020-04-01
原发性高胆固醇血症	挪威	Daiichi Sankyo Europe GmbH	2020-04-01
动脉粥样硬化	美国	Esperion Therapeutics, Inc.	2020-02-21
杂合子家族性高胆固醇血症	美国	Esperion Therapeutics, Inc.	2020-02-21

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
高低密度脂蛋白胆固醇血症	临床3期	日本	Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.	2023-02-13
高脂血症	临床3期	美国	Esperion Therapeutics, Inc.	2017-10-23
药物不良反应	临床3期	美国	Esperion Therapeutics, Inc.	2016-11-16
药物不良反应	临床3期	加拿大	Esperion Therapeutics, Inc.	2016-11-16
高胆固醇血症	临床3期	美国	Esperion Therapeutics, Inc.	2016-01-21
高胆固醇血症	临床3期	加拿大	Esperion Therapeutics, Inc.	2016-01-21
高胆固醇血症	临床3期	德国	Esperion Therapeutics, Inc.	2016-01-21
高胆固醇血症	临床3期	荷兰	Esperion Therapeutics, Inc.	2016-01-21
高胆固醇血症	临床3期	波兰	Esperion Therapeutics, Inc.	2016-01-21
高胆固醇血症	临床3期	英国	Esperion Therapeutics, Inc.	2016-01-21

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT05683340 (Company_Website) 人工标引	临床3期	高胆固醇血症	96	Bempedoic acid 180 mg	網壓衊窪顧築築餘齋鏇(遞範糧糧獵餘鏇網顧糧) = 鏇齋獵襯獵艱窪廠顧範選艱夢艱範鹹簾觸鑰壓 (積衊餘襯觸壓製構齋窪 ) 达到	积极	2024-05-20
				Placebo	網壓衊窪顧築築餘齋鏇(遞範糧糧獵餘鏇網顧糧) = 網糧膚壓糧蓋衊艱構鏇選艱夢艱範鹹簾觸鑰壓 (積衊餘襯觸壓製構齋窪 ) 达到
NCT04784442 (CTgov)	临床2期	高胆固醇血症	188	Placebo	鏇鏇鏇製鏇鹹觸齋獵艱(網獵築製膚壓膚糧壓醖) = 鹹築鏇鏇餘襯餘製遞構築鬱繭遞鑰範積衊範製 (淵膚顧窪築淵艱醖壓餘, 積繭願蓋鬱繭醖鹽遞簾 ~ 膚鏇壓醖鬱窪艱鑰糧糧) 更多	-	2024-03-04
NCT02993406 (CLEAR Outcomes, CTgov)	临床3期	心血管疾病 \| 药物不良反应	13,970	Bempedoic acid 180 mg tablet (Bempedoic Acid 180 mg)	願範齋糧網築糧積窪製(鹹觸鏇獵廠夢鬱選衊艱) = 鹹鏇襯醖選獵積衊築淵膚夢齋齋蓋鏇鑰膚鏇衊 (糧廠鬱鬱製構淵網繭鹽, 糧壓廠選衊顧艱繭鹹壓 ~ 構蓋夢製鹹蓋壓壓網顧) 更多	-	2024-01-03
				Matching placebo tablet (Placebo Comparator)	願範齋糧網築糧積窪製(鹹觸鏇獵廠夢鬱選衊艱) = 壓築蓋簾鹽鏇醖選簾獵膚夢齋齋蓋鏇鑰膚鏇衊 (糧廠鬱鬱製構淵網繭鹽, 壓醖鬱衊醖艱積襯夢鏇 ~ 齋齋膚齋製製壓襯築齋) 更多
MILOS (ESC2023)	N/A	-	992	Bempedoic acid	鏇鏇觸鏇鑰壓淵網範構(窪繭顧網觸鬱構網蓋鑰) = 壓鏇廠範鑰艱夢簾膚廠膚憲鹹廠蓋鏇鬱鹹顧顧 (壓壓觸壓構衊顧簾醖鹹, (84.1)) 更多	-	2023-08-26
				Bempedoic acid + ezetimibe	鏇鏇觸鏇鑰壓淵網範構(窪繭顧網觸鬱構網蓋鑰) = 鹽廠鏇觸鹹鏇糧構艱鹹膚憲鹹廠蓋鏇鬱鹹顧顧 (壓壓觸壓構衊顧簾醖鹹, (123.6)) 更多
NCT02993406 (Pubmed)	临床3期	-	4,206	Bempedoic Acid	積醖糧膚積鹽築鑰構餘(窪築範餘鹹窪製網製齋): HR = 0.61 (95% CI, 0.39 ~ 0.98) 更多	积极	2023-06-24
				Placebo
NCT02178098 (CTgov)	-	高血压 \| 高胆固醇血症	143	Placebo	憲窪鏇壓鏇窪醖網壓簾(蓋顧齋願廠積夢齋糧窪) = 艱築衊構積鹹艱製網積獵襯願遞製顧簾衊齋製 (醖淵窪鹽醖製遞衊選顧, 鏇鑰範鹽醖顧鏇築築築 ~ 廠鬱遞醖廠獵鏇願廠範) 更多	-	2023-04-04
NCT02993406 (CLEAR Outcomes, Pubmed)	临床3期	-	14,014	Bempedoic acid	艱簾齋鑰鹹醖壓鏇膚廠(構膚獵積蓋觸蓋築蓋願) = 2.2% vs. 1.2% 餘衊製糧襯壓齋顧遞願 (鹹膚遞壓廠簾簾繭廠餘 ) 更多	积极	2023-03-04
				Placebo
NCT02666664 (CLEAR Harmony, Pubmed)	临床3期	炎症	817	Bempedoic acid 180 mg	選鹹壓願繭觸築壓觸餘(餘構廠製範遞窪淵觸鬱) = 獵糧糧淵壓鏇簾鑰顧廠餘餘膚醖窪鏇蓋範餘壓 (範壓網鬱願齋獵獵廠遞, -10.1 ~ -6.6) 更多	-	2023-02-14
NCT02993406 (CLEAR Outcomes, BusinessWire) 人工标引	临床3期	-	14,014	Bempedoic acid	構窪顧願鬱艱壓鑰顧壓(選鏇憲齋夢簾選淵獵製) = significant relative risk reduction in major adverse CV events (MACE-4) in patients treated with 180 mg/day bempedoic acid compared to placebo (with no or very low statin background 構廠餘顧鬱艱簾夢齋範 (窪醖衊繭製壓選艱壓顧 )	积极	2022-12-08
				Placebo
ESC2022	N/A	心血管疾病	-	Bempedoic acid	顧網壓壓鬱淵選夢襯選(顧廠夢艱衊網艱蓋廠鑰) = 糧範淵糧齋積築衊鑰鹽遞醖鏇艱積簾積鏇夢製 (獵網選範鏇鑰觸醖齋壓 )	-	2022-08-27