Pembrolizumab Biosimilar(Amgen)

Innovations in cancer immunotherapy: Bi-specific T cell engagers 免疫疗法通过巧妙地将患者自身的免疫系统转化为个性化的抗癌武器库，成为癌症治疗领域最具前景的前沿方向之一。该疗法在清除恶性细胞的同时保护健康组织，实现了疗效与精准度的统一——这正是癌症治疗成功的两大基石。 尽管第一代免疫疗法已彻底改变肿瘤治疗格局，一项突破性创新正崭露头角：双特异性T细胞接合剂 (Bi-TCEs)。这类工程化蛋白质堪称迄今最精妙的解决方案——它们如同分子桥梁，通过物理方式将癌细胞与免疫细胞连接起来，引发一场癌细胞无法逃避的致命交锋。 药物研发团队可借助CAS BioFinder获取整合的生物学与化学数据。 了解更多：https://www.cas.org/solutions/biofinder-discovery-platform 从结构上看，双特异性T细胞接合剂由两个通过柔性连接子相连的单链可变片段 (scFvs) 构成。其中一个scFv结合肿瘤相关抗原 (TAA)，另一个则靶向T细胞受体复合体关键组成部分CD3。这种双重特异性使得Bi-TCEs能够在物理上连接任何表达CD3的T细胞与癌细胞，从而绕过肽-MHC识别过程。结合后，Bi-TCEs会触发强效免疫级联反应：激活T细胞、促进其增殖，并诱导穿孔素和颗粒酶的释放，最终介导肿瘤细胞裂解（见图1）。该作用机制已在血液恶性肿瘤中证实有效，使Bi-TCEs成为癌症免疫疗法中颇具前景的新方向。 图1：双特异性T细胞接合剂的作用机制。Bi-TCEs同时结合T细胞表面的CD3与癌细胞表面的肿瘤相关抗原 (TAA)，使两者紧密接触，从而激活T细胞，驱动其对癌细胞进行靶向裂解。示意图由Biorender.com绘制。 双特异性T细胞接合剂在癌症免疫疗法中的定位 双特异性T细胞接合剂与主流癌症免疫疗法CAR-T相比有何异同？关键区别在于生产方式：CAR-T疗法需对患者自身T细胞进行基因工程改造，而Bi-TCEs则通过哺乳动物细胞系对抗体蛋白进行工程化生产。这使得Bi-TCEs成为 “现货型”药物，其生产流程较个体化CAR-T疗法更为简便。 其他重要对比详见下表1： 特征 CAR-T细胞 双特异性T细胞接合剂 (Bi-TCEs) 结构 经基因工程改造的患者T细胞，携带合成受体，包含靶抗原结合域 (scFv)、铰链区、跨膜区及细胞内信号传导域 由两个相连scFv区域组成的重组抗体：一个靶向肿瘤相关抗原，另一个靶向T细胞中TCR复合体的组成部分CD3 T细胞招募机制 主动式：重定向工程化T细胞杀伤肿瘤细胞 被动式：依赖内源性T细胞并重定向其杀伤肿瘤细胞 细胞毒性机制 CAR-T细胞释放穿孔素与颗粒酶B Bi-TCE诱导的内源性T细胞释放穿孔素与颗粒酶B 治疗前淋巴细胞清除 必需（常用药物包括氟达拉滨和环磷酰胺）     非必需 半衰期 长（数周至数月） 短（数小时）——需重复输注 生产方式 体外对患者T细胞进行基因工程改造 利用哺乳动物细胞系进行抗体蛋白工程化生产 可及性 每位患者需个体化定制 “现货型”药物，生产流程相对简单 适应症 主要用于血液恶性肿瘤，实体瘤适应症处于早期临床开发阶段 主要用于血液恶性肿瘤，实体瘤早期研究表明Bi-TCE相较CAR-T在实体瘤治疗中可能略具优势 出版趋势显示，癌症研究及相关领域机遇持续增长 为深入理解Bi-TCEs的研究格局，我们分析了全球权威的人工标引科学信息库——CAS内容合集 (CAS Content CollectionTM)。过去十年间，相关期刊论文与专利文献数量显著增长。值得注意的是，专利文献占比达44%，反映出该领域持续的商业关注度（见图2）。 图2：Bi-TCEs相关期刊与专利文献的年度趋势。*2025年数据截至9月。来源：CAS内容合集。 通过分析专利数据，我们确定了排名前十的专利权人（见图3）。安进公司 (Amgen) 率先开发出全球首个获批用于血液肿瘤的Bi-TCE分子，并凭借其专有BiTE®技术持续引领该领域的发展。 图3：拥有Bi-TCEs相关专利的前五大商业实体。来源：CAS内容合集。 我们还通过CAS STNext®平台获取CAS标引的概念词，分析了Bi-TCEs的主要治疗领域。分析显示，Bi-TCEs研发高度集中于实体瘤，其中肺癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌和卵巢癌相关文献数量最多。血液恶性肿瘤为第二大重点领域，主要由针对多发性骨髓瘤和急性白血病的研发项目推动（见图4）。 图4：Bi-TCEs相关文献中的主要治疗领域。数据涵盖2006-2025年。来源：CAS内容合集。 相比之下，自身免疫性疾病是一个较小的新兴探索领域，研究兴趣分布于类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮和干燥综合征等疾病。值得注意的是，截至目前FDA批准的Bi-TCEs绝大多数用于血液系统适应症。然而，我们的分析显示，实体瘤相关文献数量最多，这可能源于当前正大力推动Bi-TCEs在实体瘤适应症中的高效应用。 首个获FDA批准的Bi-TCE为贝林妥欧单抗，于2014年获批。该药靶向CD19与CD3，适用于复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病。此后，多种Bi-TCE疗法陆续获得FDA加速批准，用于治疗多种癌症类型，其中包括两项实体瘤适应症。详情总结如下表2： Bi-TCE名称 获批年份 疾病适应症 肿瘤细胞靶点 贝林妥欧单抗（倍利妥） 2014 急性淋巴细胞白血病 B细胞表面CD19 莫妥珠单抗（皓罗华） 2022 复发/难治性滤泡性淋巴瘤 B细胞表面CD20 Tebentafusp (Kimmtrak) 2022 不可切除或转移性葡萄膜黑色素瘤 葡萄膜黑色素瘤细胞表面gp100肽-HLA-A 特立妥单抗（泰立珂） 2022 复发/难治性多发性骨髓瘤 骨髓瘤细胞表面BCMA 埃纳妥单抗（易瑞欧） 2023 复发/难治性多发性骨髓瘤 骨髓瘤细胞表面BCMA Epcoritamab (Epkinly) 2023 复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤 B细胞表面CD20 格菲妥单抗（高罗华） 2023 复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（非特指型） 大B细胞淋巴瘤 B细胞表面CD20 塔奎妥单抗（拓立珂） 2023 复发/难治性多发性骨髓瘤 骨髓瘤细胞表面GPRC5D Tarlatamab (Imdelltra) 2024 小细胞肺癌 (SCLC) SCLC细胞表面DLL3 表2：FDA批准的双特异性T细胞接合剂概览（含加速批准，截至2025年11月）。缩写：CD：分化簇；gp100：糖蛋白100；HLA-A：人类白细胞抗原-A；BCMA：B细胞成熟抗原；GPRC5D：G蛋白偶联受体C家族5组成员D；DLL3：Delta样配体3；R/R：复发或难治性。来源：美国食品药品监督管理局 双特异性T细胞接合剂作为癌症治愈手段的局限性 Bi-TCEs在血液系统恶性肿瘤治疗领域被视为变革性疗法，但仍面临诸多局限。经典Bi-TCEs（如贝林妥欧单抗等）为缺乏Fc段的小分子抗体片段（约55 kDa），经肾脏滤过迅速清除，血浆半衰期仅数小时。为维持治疗浓度需持续静脉输注，增加患者负担及医疗资源消耗。 Bi-TCEs通过交联CD3与肿瘤抗原诱导多克隆T细胞活化，引发大量细胞因子释放 (IL-6、IFN-γ、TNF-α)，即细胞因子释放综合征 (CRS)。CRS临床表现为发热、低血压及多器官功能障碍。此外，Bi-TCEs还存在神经毒性风险，特别是免疫效应细胞相关神经毒性综合征 (ICANS)。此类毒性反应可能危及生命，需住院治疗，并使用糖皮质激素或IL-6受体拮抗剂（如托珠单抗）干预。 Bi-TCEs在血液系统恶性肿瘤中活性显著，但实体瘤治疗临床成效有限，主要障碍包括肿瘤组织穿透性差、抗原异质性及免疫抑制性微环境。另一关键局限是靶向非肿瘤毒性现象。许多肿瘤相关抗原（如CD19、BCMA、EpCAM）在正常组织中亦有低水平表达。因此，Bi-TCEs可能引导T细胞攻击健康细胞，导致附带组织损伤，并限制抗原选择范围。 双特异性T细胞接合剂在癌症研究中的最新进展 Bi-TCEs的最新进展彰显了科研界为应对上述挑战、进一步推动此类疗法发挥更大临床作用所付出的共同努力。持续的创新正提升治疗的精准性、安全性及持久性，使Bi-TCEs成为快速演进的免疫疗法，在多种癌症类型中展现广阔前景。最具代表性的策略包括： 半衰期延长型双特异性T细胞接合剂 (HLE Bi-TCEs)： 经典Bi-TCE分子因缺乏Fc段，半衰期仅为2至4小时，需持续静脉输注。为克服此局限，研究人员开发了HLE Bi-TCEs，通过将Bi-TCE与Fc段融合，利用新生儿Fc受体 (FcRn) 的再循环机制延长体内存留时间。临床前及早期临床研究显示，靶向CD19和BCMA的HLE Bi-TCEs在保持活性的同时，半衰期可达210小时，支持每周一次给药。 CD3亲和力调控与2:1结构优化： Bi-TCEs中的CD3亲和力调控技术旨在调整CD3结合臂的亲和力，精准控制T细胞活化程度。降低CD3结合亲和力可在维持有效肿瘤杀伤能力的同时，减少过度细胞因子释放，提升安全性。2:1结构设计包含两个肿瘤抗原结合域和一个CD3结合域，通过确保在与癌细胞更强结合后再激活T细胞，显著提高肿瘤特异性与杀伤效力。CD3亲和力调控与2:1结构优化是新一代Bi-TCEs疗法中平衡疗效与耐受性的核心工程策略。 双靶点与三特异性接合剂： 为应对抗原异质性与逃逸问题，研究人员正推进双靶点及三特异性接合剂的研发：前者通过共靶向两种肿瘤抗原以提高特异性和覆盖范围，后者则增加共刺激臂以增强T细胞在免疫抑制环境中的功能。双特异性T细胞接合剂拥有两个结合位点（分别针对T细胞上的CD3和肿瘤相关抗原），强制形成免疫突触并诱导细胞毒性。三特异性接合剂 (TriTEs) 在此基础上扩展第三个结合位点，既可靶向第二种肿瘤抗原以防逃逸，也可结合CD28等共刺激受体以增强T细胞活化。这一新增结构域提升特异性与杀伤效力，确保在T细胞参与前实现更强肿瘤识别。利用双肿瘤抗原靶向的“与门”策略有助于降低Bi-TCEs的靶向非肿瘤毒性。 新型递送系统： Bi-TCEs的新型递送系统旨在克服半衰期短及需持续输注的局限。基于腺相关病毒的基因疗法可实现Bi-TCEs体内表达，通过患者自身细胞持续产生药物，有望实现单次给药治疗。此外，研究人员正探索利用细胞外囊泡等载体将Bi-TCEs直接递送至肿瘤微环境，以增强局部免疫激活效应。 其他策略包括靶向新型肿瘤抗原以扩大Bi-TCEs在实体瘤中的疗效。部分Bi-TCEs采用微环境介导的激活机制，仅在肿瘤特异性条件下结合，从而降低脱靶毒性。通过引入白蛋白结合域，利用天然白蛋白再循环机制可延长Bi-TCEs半衰期并改善药代动力学特性。此外，Bi-TCEs正与免疫检查点抑制剂、细胞因子或细胞疗法联用，以增强免疫激活并克服耐药机制。 临床试验指明Bi-TCEs疗法的未来方向 我们分析了Clinicaltrials.gov的数据，以洞察该领域临床试验现状。如图5所示，状态为"进行中且正在招募"的试验，绝大多数为成熟且已获FDA批准的候选药物，主要集中在血液系统恶性肿瘤领域（196项试验）；针对实体瘤的试验占比较小但意义重大（33项试验）；而自身免疫性疾病、轻链淀粉样变性（AL淀粉样变性）及肾脏疾病领域的探索相对有限。 图5：双特异性T细胞接合剂的临床开发现状。来源：Clinicaltrials.gov，检索于2025年10月。 各适应症中，II期临床试验数量最多（122项），其次为I期（40项）和I/II期（30项），表明临床研发管线日趋成熟但仍聚焦于早中期阶段。仅少数候选药物进入III期（28项试验），反映了将T细胞重定向疗法从血液系统拓展至其他领域所面临的挑战。 我们的分析揭示了两大趋势：一是B细胞恶性肿瘤领域临床发展势头强劲；二是Bi-TCEs正逐步向实体瘤及非肿瘤疾病领域拓展。部分实体瘤III期临床试验涉及已获批药物与其他化疗药物或免疫检查点抑制剂的联合应用（例如：Tebentafusp联合帕博利珠单抗）。 尚未获FDA批准的新型候选药物及其详细信息汇总于表3： Bi-TCE候选药物（研发企业） 适应症 肿瘤细胞靶点 临床试验编号及阶段 创新亮点 AZD0486（阿斯利康） B细胞恶性肿瘤 CD19 NCT06564038，I/II期 采用低亲和力CD3以降低细胞因子释放综合征风险 XmAb541 (Xencor, Inc.) 卵巢癌、子宫内膜癌、生殖细胞肿瘤 CLDN6 NCT06276491，I期 采用2+1结构提升特异性 BI764532（勃林格殷格翰） 小细胞肺癌、神经内分泌肿瘤 DLL3 NCT05882058，Ⅱ期 靶向DLL3的实体瘤双特异性T细胞接合剂 BA3182 (BioAtla,Inc.) 晚期腺癌 EpCAM NCT05808634，Ⅰ期 条件性活性结合，仅在肿瘤微环境中发挥作用 CLN-049 (CullinanTherapeutics Inc.) 复发/难治性急性髓系白血病、骨髓增生异常综合征 FLT3 NCT05143996，I期 靶向新型肿瘤抗原 (FLT3) AMG 509 (安进)   前列腺癌 STEAP1 NCT04221542，I期 采用2+1结构，靶向新型实体瘤抗原 (STEAP1) AMG 305（安进） 晚期实体瘤 CDH3/ MSLN NCT05800964，I期 双靶点双特异性T细胞接合剂 VNX-202 (VironexisBiotherapeutics Inc.) HER2阳性实体瘤 HER2 NCT07192432，I/II期 基于AAV基因疗法实现Bi-TCEs体内递送 VNX-101（Vironexis Biotherapeutics Inc.） B细胞恶性肿瘤 CD19 NCT06533579，I/II期 基于AAV基因疗法实现Bi-TCEs体内递送 表3：临床开发中备受瞩目的双特异性T细胞接合剂候选药物汇总。缩写：R/R：复发/难治性；AML：急性髓系白血病；MDS：骨髓增生异常综合征；EpCAM：上皮细胞黏附分子；CLDN6：紧密连接蛋白6；FLT3：FMS样酪氨酸激酶3；STEAP1：前列腺六跨膜上皮抗原1；CDH3：钙黏蛋白3；MSLN：间皮素；HER2：人表皮生长因子受体2；AAV：腺相关病毒。 这些新型Bi-TCEs在早期临床研究中已展现出巨大潜力与良好疗效，表明该领域正处于快速演进阶段。新一代Bi-TCEs的研发致力于在提升疗效的同时改善安全性特征。 Bi-TCEs正在肿瘤治疗领域确立其关键地位，有望为患者带来更优的临床预后。此外，它们在非肿瘤疾病的治疗中也可能发挥重要作用。随着研究的不断深入，Bi-TCEs有望在不久的将来推动新的治疗突破，为全球患者带来更多希望。 表1 参考文献： Slaney CY, Wang P, Darcy PK, Kershaw MH. CARs versus BiTEs: A Comparison between T Cell-Redirection Strategies for Cancer Treatment. Cancer Discov. 2018 Aug;8(8):924-934. doi: 10.1158/2159-8290.CD-18-0297. Epub 2018 Jul 16. PMID: 30012854. Edeline, J., Houot, R., Marabelle, A. et al. CAR-T cells and BiTEs in solid tumors: challenges and perspectives. J Hematol Oncol 14, 65 (2021).  https://doi.org/10.1186/s13045-021-01067-5 Dalal PJ, Patel NP, Feinstein MJ, Akhter N. Adverse Cardiac Effects of CAR T-Cell Therapy: Characteristics, Surveillance, Management, and Future Research Directions. Technology in Cancer Research & Treatment. 2022;21. doi:10.1177/15330338221132927 CAS Insights | 数据分析报告 透过数据洞见未来机遇，扫描下方二维码查看： Copyright © 2026 American Chemical Society 点击“阅读原文” 你“在看”我吗？