Pembrolizumab Biosimilar(Amgen)

继续和 MRCLUB 的小伙伴们分享跨国药企高管动态，从武田制药离任后，卫博科的去向也公布了。 前几天活动比较多，没顾上和小伙伴们及时分享这个消息。 9 月 10 日，乐天医药（Rakuten Medical）宣布，武田制药原总裁兼首席执行官卫博科（Christophe Weber）已加入公司，出任董事会副主席。 据大咪了解，这一职位此前由三木谷浩史担任，后者已于今年 7 月转任乐天医药执行董事会主席。 同时，乐天医药宣布，曾任第一三共全球研发负责人的竹下健一（Ken Takeshita）出任董事。卫博科和竹下健一的任命均于 9 月 1 日生效。此外，公司还宣布任命哈桑·达内西（Hassan Danesi）担任首席医学官（CMO）。 对于此次管理架构调整，乐天医药表示，卫博科和竹下健一都是拥有丰富全球经营经验的业界高管，他们的加入将进一步提升乐天医药董事会的专业能力和经营监督职能，加强公司在美国开展业务的相关工作，同时强化负责业务运营的领导团队。 乐天医药是一家总部位于美国圣迭戈、专注于癌症治疗的全球生物技术公司，核心技术是将药物与特定波长的光照相结合的 Alluminox 光免疫疗法。公司在美国、日本、中国台湾、瑞士和印度设有业务据点，基于这一技术开发的药品和医疗器械已于 2020 年在日本获批，用于治疗不可切除的局部晚期或复发性头颈癌。 目前，乐天医药正在推进 ASP-1929 光免疫疗法联合帕博利珠单抗用于复发性头颈癌一线治疗的全球Ⅲ期临床研究，目标于 2028 年向美国 FDA 提交生物制品许可申请。对于头颈癌以外的适应证，公司也在推进研发，争取早日获得批准，并为未来的商业化销售强化业务基础。 正是处于当前的这一关键阶段，乐天医疗邀请了这两位熟悉全球市场业务的高管加入董事会。 对于卫博科，MRCLUB 的小伙伴们应该非常熟悉了，其自 2014 年 4 月起，加入武田制药，担任首席运营官，两个月后升任武田制药总裁，并于 2015 年 4 月被任命为首席执行官，成为武田制药历史上首任非日籍掌门人。 卫博科（Christophe Weber） 今年 6 月 24 日，武田制药宣布，朱莉·金（Julie Kim）已正式获任命为武田代表董事、总裁兼首席执行官，卫博科从公司及董事会退休（见 MRCLUB 历史消息：官宣了！武田制药新CEO上任）。 而且，自今年 2 月起，卫博科担任跨国医疗器械企业波士顿科学的董事，乐天医药表示，期待他也能为结合药品与医疗器械的 Alluminox 疗法的业务增长作出贡献。 此次出任董事的竹下健一，曾作为第一三共全球研发负责人，统筹以抗体偶联药物（ADC）为核心的研发管线战略。他还曾在安进、新基、凯特制药（Kite Pharma）等公司担任临床开发要职，拥有主导血液肿瘤和实体瘤领域全球开发，以及推动包括 CAR-T 等细胞疗法在内的新型治疗方式走向实际应用的经验。 在进入制药行业前，竹下健一还曾在耶鲁大学医学院及纽约大学医学院从事血液学领域的教学工作。 可以看出，竹下健一拥有多元化的行业经验，乐天医药表示，竹下健一曾领导多种带来革新性进展的治疗方式的开发，期待他发挥顶尖专业能力，为包括 Alluminox 平台在内的新治疗技术平台的进一步发展作出贡献。 乐天医药执行董事会主席三木谷浩史表示，卫博科在全球经营方面的经验，以及竹下健一在肿瘤研发领域的专业能力，将成为加速公司成长的重要力量。 至于卫博科和竹下健一的薪酬，乐天医药表示不予披露。 近日热点： 2026年全球药企50强 谈完了！2026医保国谈正式收官 第7批耗材国采拟中选结果 又一药界大佬退居幕后！两大药企更换董事长 涉案1.84亿！国家医保局披露大三甲行贿案 38家药企进入失信名单，市场禁入 湖北严查慢特病领域用药，立案28人 国家医保局：又有124家药企进入失信名单 10亿美金！GE医疗拟收购核药企业 毕井泉一审宣判公布，获刑14年 前诺华中国总裁张颖，下一站公布！ 血液肿瘤治疗进入多元创新时代：阿斯利康加速拓展管线布局 “举报”变诬告，医院科室负责人被查处 医药代表备案学历问题，最新官方解读 武田制药前总裁去世 治理变相带金销售，14部门确定任务分工 销售“回流药”，7家药企被查处 诺和诺德，连签两个大单！ 50家药企年收将超百亿！医药行业重磅文件发布 央视曝光“回流药”黑色产业链 曾为辉瑞代表，她将出任安斯泰来首席合规官 代表交流： 医药代表的7个职业路线 全球制药行业三大超级赛道 医药代表职业规划路线图，你处于哪个阶段？ 最新职位： 来拜耳中国上班！最新热招职位一览 首药控股商业化启航，诚招英才 最新药企内部招聘（9月19日更新） 医药代表 伴您成长！

每次听到人说创新药是新风向，我就有点想笑。是啊，哪里创新了呢？回过头看，这不过是夕阳的最后一抹灿烂的余晖罢了。黄昏过去后呢？大概是漫长的黑暗。 肿瘤药大断代 属于创新药的诸神黄昏 BGM Golden Hour Goodbye  在最后的暮光中狂舞 2026年4月13日，Revolution Medicines公布RASolute 302三期临床试验结果。入组患者都曾接受过治疗，胰腺癌已经转移。研究结果显示，用药组患者的中位总生存期为13.2个月，对照组患者的中位总生存期为6.7个月。研究者计算出的风险比为0.40，p值小于0.0001。 胰腺癌临床试验很少取得这样的结果，许多从业者因此感到了欣喜。 Daraxonrasib抑制的是RAS家族蛋白。1982年，Der、Krontiris与Cooper从一株人肺癌细胞系中分离出其中的KRAS基因，《美国国家科学院院刊》第79卷刊登了这项研究。此后三十年，制药行业一直将RAS列为“不可成药”的靶点。 四十四年后的春天，Daraxonrasib让一批胰腺癌患者获得了比对照组多六个半月的中位生存期。制药行业今天最令人振奋的进展，仍然依靠四十四年前的基础发现。 01 / 07追忆似水年华 “真正的天堂，是那些已经失去的天堂。” ——马塞尔·普鲁斯特 · 《追忆似水年华·重现的时光》 图 01 · 概念插画 1960年，Nowell和Hungerford在费城发现了一条短了一截的染色体。二十五年后，Shtivelman鉴定出BCR-ABL融合转录本。伊马替尼于2001年获得上市批准，这项治疗成果与最初的染色体发现相隔四十一年。 PARP相关药物经历了更长的研发过程。Chambon、Weill和Mandel于1963年首次描述PARP这种酶。2005年4月14日，《自然》同一期刊登了Bryant与Farmer的两篇论文，两项研究确认了PARP作为特定基因缺陷肿瘤治疗靶点的价值。奥拉帕利于2014年获得上市批准，PARP从发现到药物获批经历了五十一年。 PD-1的名称保留了研究者早期的误判。Ishida与Honjo于1992年克隆出这个基因，两人根据它可能参与细胞程序性死亡的判断，为它取了这个名字。十年后，Iwai团队与Dong、Chen团队分别确立了PD-1作为肿瘤免疫靶点的价值，研究者仍然沿用了原来的名称。帕博利珠单抗于2014年获得上市批准。 其他上市肿瘤药所使用的靶蛋白，也有相近的发现时间。Lipinski等人1981年找到TROP2；Nadler实验室1980年鉴定CD20，1983年鉴定CD19；Horoszewicz在1987年做出识别PSMA的单抗；Yamada于1992年克隆SSTR2受体；FAP则由两个团队在1990年分别发现。今天的制药行业已经围绕这些蛋白开发出一款或几款上市药，而研究者对这些蛋白的发现全部早于1993年。 今天在售的重要肿瘤药，都采用了研究者在2010年之前发现的靶蛋白。 LAG-3、DLL3和GPRC5D的研究，容易让人对这条时间界线产生疑问。Woo等人2012年阐明LAG-3在肿瘤免疫中的作用，瑞拉利单抗2022年获批；Saunders于2015年确立DLL3在小细胞肺癌中的价值，塔拉妥单抗2024年获批；Smith在2019年提出用GPRC5D做免疫治疗靶点，talquetamab于2023年获批。三款药都获得了上市批准，研究者对相应治疗价值的确认也都发生在2010年之后。 研究者发现这些蛋白的时间，则要早得多。Triebel在1990年克隆LAG-3，Dunwoodie在1997年克隆DLL3，Bräuner-Osborne在2001年克隆GPRC5D。后续研究补充了这些蛋白在不同细胞表面的分布情况，也找到了利用这些分布特点开展治疗的方法。 融合基因研究也为已知基因找到了新的治疗用途。Kohno在2012年确立RET融合驱动肺腺癌；Arai与Borad在2013年确立FGFR2融合驱动肝内胆管癌；Fernandez-Cuesta于2014年报告NRG1融合；Paik于2015年确立METex14跳读突变的临床可干预性。研究者此前已经认识这些基因，后续工作确认了它们能够驱动的具体肿瘤类型。 另一批工作找到了旧基因之间的关系。WRN与微卫星不稳定性高的肿瘤之间的合成致死关系，确立于2019年；PRMT5·MTA与MTAP缺失的依赖关系，确立于2016年；PKMYT1与CCNE1扩增的关系，确立于2022年；Polθ与同源重组缺陷的关系，确立于2015年。 这些工作确定了已知分子的分布，拓展了它们的治疗用途，也揭示了它们之间的相互关系。 突变型CALR构成了这份名单中的一个例外。2013年12月，Klampfl和Nangalia两个研究组独立在《新英格兰医学杂志》报告：骨髓增殖性肿瘤中存在突变型钙网蛋白。CALR基因末端的移码突变，产生了一段全新的蛋白序列。研究者发现这一突变时，也找到了这段能够作为治疗靶点的新序列。 其他靶点通常需要经历十几到二十年的验证。研究者完成基因克隆后，需要确认基因与肿瘤的关系，并证明阻断它能够产生疗效。化学家依据这些验证结果设计药物分子。CALR的移码突变产生了新的蛋白序列，研究者将这段序列作为识别对象，因而省去了基因发现与靶点发现之间的那段等待。 Incyte据此开发了专门识别突变型CALR的单克隆抗体INCA033989。2025年6月的欧洲血液学协会年会上，公司公布一期剂量递增数据：试验纳入49例经过治疗后耐药或不耐受的高危原发性血小板增多症患者。400毫克及以上剂量组中，86%的患者达到了完全或部分血液学缓解。研究者从报告突变到公布这组临床数据，用时不到十二年；这个项目具有名单上最短的转化周期。 制药行业仍在推出新药、公布试验结果并扩大销售。基础发现的停滞发生在这些工作之前：研究者需要找到一个此前无人认识的分子，并确认它能够引发疾病、接受药物干预。 过去十五年，这项工作交出的新结果是零。原本支持这类发现的研究人员和资金，已经转向其他领域。 02 / 07十日谈 “同情受苦的人，是人之常情。” ——乔万尼·薄伽丘 · 《十日谈》序言 图 02 · 概念插画 1996年，Yu等人在《科学》发表论文，克隆出Werner综合征的致病基因WRN。此后的二十三年里，数据库保存着这个基因的记录。 到了2019年，四个独立团队在十六天内报告了同一个发现：微卫星不稳定性高的肿瘤，对WRN存在合成致死依赖。 Lieb等人的论文取得了最早的发表日期，即3月25日。勃林格殷格翰与维也纳分子病理学研究所等机构开展合作，Lieb等人据此在eLife报告了Project DRIVE的shRNA筛选结果。四天后，IDEAYA Biosciences的Kategaya等人在iScience发表了相同结论。该团队采用了等基因HAP1细胞系统和siRNA敲低方法。 十二天后的4月10日，《自然》同时刊出两篇论文。Broad研究所的Chan等人用CRISPR和RNAi两套平台做了交叉验证；威康桑格研究所的Behan等人则使用Project Score全基因组CRISPR筛选，覆盖324个细胞系、30种瘤型。 4月29日，《自然评论：癌症》的研究亮点介绍Chan那篇论文，也提及另外三个团队近期通过癌细胞系筛选找到了同一依赖关系。 四个实验室使用了相近的材料和方法。它们选用的细胞系存在大量重叠，都属于研究者反复使用的公开体系。TKOv2、TKOv3、Avana和KY等sgRNA文库为这些筛选提供了公开可用的工具，normLRT、CERES和Chronos等统计方法则为相关研究提供了评估选择性依赖的判据。相近的数据和判据，让四个团队几乎同时找到了WRN。 公开的筛选资源为研究者提供了规模化发现靶点的条件。2017年7月，Project Achilles首次大规模公开依赖图谱，覆盖501个细胞系。2018年4月，DepMap门户上线，此后每季度更新。到2024年2月，Pacini等人整合Broad与桑格的数据，已经覆盖930个细胞系、17647个基因。其中500个基因呈现高度选择性的适应度谱，研究者据此提名了370个独特的抗癌靶点。 研究者最终送入临床的合成致死项目只有十几个。Huang、Garraway、Ashworth和Weber曾在综述中指出，CRISPR工具普及后，这类发现大幅增加；Achilles与DRIVE提名、经过充分验证的新可成药靶点仍然有限，PRMT5和WRN是其中最好的例子。 研究者提名了370个候选靶点，送入临床的合成致死项目却只有十几个。成药性问题限制了候选靶点向药物的转化。筛选实验能够证明肿瘤对某个分子具有依赖，药物研发还需要找到能够安全、选择性地阻断这种依赖的化合物。后者要求研究者完成更困难的工作，也决定了患者等待治疗的时间。 六年后，诺华在2025年欧洲肿瘤内科学会年会上公布HRO761首次人体I/Ib期试验的中期分析。35例入组者患有微卫星不稳定性高或错配修复缺陷的晚期实体瘤，总缓解率为8.6%。 四个团队在十六天里找到了靶点。六年后的首批临床数据记录了三名患者的肿瘤缩小。 03 / 07等待戈多 “什么也做不了。” ——塞缪尔·贝克特 · 《等待戈多》第一幕 图 03 · 概念插画 PSMA单抗于1987年问世，Pluvicto于2022年获得上市批准，两项成果之间相隔三十五年。研究者从1990年发现FAP到2018年将FAPI送入临床，经历了二十八年。1982年的KRAS克隆研究与2026年取得阳性结果的三期试验，则间隔四十四年。 一支风险投资基金通常设定十年的存续期，基金管理者一般在前五年完成新增投资。一家生物技术公司从成立到上市，中位时间接近六年。基金需要在十年内取得回报，而研究者将新发现的靶点验证成药，常常需要三十年以上。这样的期限差异，使基金更愿意接手其他研究者已经完成验证的成果。 药企也在减少对基础发现工作的投入。前二十大生物制药公司2015—2021年申报的138个获批新药中，65%来自外部，并购贡献了41%，内部发明只占28%。2012—2021年，十四家头部药企合计花掉9106亿美元研发经费，平均每个获批新药对应59亿美元。 十几年前，一些药企已经放弃了整个治疗领域的基础研究。2009年4月，赛诺菲叫停十几个在研项目。2010年1月，葛兰素史克关闭英国哈罗的神经科学研发机构，退出抑郁症和疼痛研究。2012年2月，阿斯利康裁撤约2200名科学家。2018年1月，辉瑞退出神经科学早期研究，裁撤300个岗位，终止四个阿尔茨海默病项目。安进在2019年底也终止了神经科学项目。 2025年，阿斯利康再次退出，将阿尔茨海默病、偏头痛和疼痛领域的三个在研药物移出管线。首席执行官帕斯卡·索里奥特当时说：“我们没有办法什么领域都做，中枢神经系统这个领域，或许交给专注于它的其他公司来做会更好。” 研究者首次获得资助的年龄，也反映了基础研究经费紧缩的影响。美国国立卫生研究院的统计显示，2021—2025财年，首次获得R01资助者的中位年龄为42至43岁。拥有博士学位的研究者，其首次获得R01资助的中位年龄从1990财年的36岁升至2016财年的43岁。他们从博士毕业到首次获得R01资助的中位间隔，则从六年延长到十二年。各年龄组获得资助的概率相近，等候时间却翻了一倍。 一名研究者在四十二岁之前，需要用十二年的时间完成其他人设定的研究题目。 长期资助和对失败的容许，会怎样影响研究者的工作？2011年，Azoulay、Graff Zivin与Manso在《兰德经济学杂志》比较了霍华德·休斯医学研究所资助的研究员与美国国立卫生研究院资助的对照组。霍华德·休斯提供长期资助，以人为考核对象，也容许早期失败。受其资助的研究员，总发文量比对照组高39%，进入被引用前1%的论文数量高97%；与此同时，他们的失败论文数量相对自身基线也高出35%。 研究者证明一个靶点成立之前，通常需要面对大量看似失败的实验。当资助考核周期短于验证所需的时间，资助者便会减少对这类实验的支持。 制药行业正在把资金投入其他治疗领域。德勤2026年5月发布的第十六期年度报告，统计了全球前二十大药企2025年的数据：这些药企的预测研发内部收益率为7%；剔除GLP-1和GIP资产后，剩余资产的预测研发内部收益率为2.9%。单个获批资产的平均研发成本，从2024年的22.3亿美元升至2025年的26.7亿美元。肥胖症药物占预测销售总额的比例，2022年还是1%，2025年已达四分之一。 这份报告发布十六年来，肥胖症药物的管线预测价值首次超过了肿瘤药物。 生物技术公司的数量也在下降。上市公司从2021年的977家减至2025年的758家；2025年底，三分之一的公司剩余现金不足以支持一年运营。首次公开募股数量则从2021年的约一百家，降至2025年的八家。 开展临床试验的研究团队，也在争取有限的患者资源。截至2021年底，PD-1和PD-L1单抗的临床试验累计5683项，涉及约300个不同靶点和通路。单药试验计划入组的平均人数，从2014年的892人降至2021年的110人。美国成年癌症患者参加过治疗性临床试验的比例为8.1%；未参加者中，55.6%所在的医疗机构没有与其癌种、分期匹配的试验。 肿瘤药临床成功率在2006—2015年为5.1%，2011—2020年为5.3%。另一个口径下，全领域的一期成功率正在下降：Citeline统计显示，它从2006—2008年的超过75%降至不足40%。两组统计采用了不同的口径，分别反映了肿瘤药研发与全领域一期试验的成功情况。 那批经过验证的靶点，支撑着肿瘤药5.3%的临床成功率。 研究者围绕同一靶点更换药物分子形态，需要承担的风险远低于开发新靶点的风险。制药行业因此依靠既有靶点，维持新药产出。 04 / 07机械复制时代的艺术作品 “在机械复制的时代，消逝的是艺术作品的灵韵。” ——瓦尔特·本雅明 · 《机械复制时代的艺术作品》第二节 图 04 · 概念插画 抗体偶联药物吸引了近年肿瘤研发领域的大量投入，行业通常将这类药物的繁荣归功于靶点发现。但这些靶点在药物中承担的具体作用，提供了另一种解释。 敲除TROP2并未妨碍小鼠存活，也没有损害小鼠正常生育和发育的能力。人类TACSTD2基因的双等位失功能突变，会引发胶样滴状角膜营养不良这种眼病。这些现象说明，TROP2在正常生理中的地位有限，肿瘤对它的依赖同样有限。研究者能够在多种正常组织中检测到TROP2，包括皮肤、宫颈和食管的复层鳞状上皮，以及乳腺、肾脏和胰腺。不同文献对TROP2是否属于驱动基因持有不同看法，部分综述已将它称为促瘤驱动因子。 研究者至今没有确定B7-H3的受体。后续研究未能验证此前提出的TLT-2结合关系，研究者对IL-20RA与PLA2R1的受体身份也仍然只有推测。针对B7-H3的I-DXd已进入IDeate-Lung02三期试验，计划纳入约540例接受二线治疗的复发性小细胞肺癌患者。该试验没有将B7-H3表达水平列入患者的入组标准。 研究者也缺少足够强的表达量与疗效关联证据，来支持严格的患者筛选。ASCENT最终分析认为，使用戈沙妥珠单抗无需检测Trop-2表达。治疗与表达水平的交互作用，在无进展生存期分析中未达到统计学显著性，在总生存期分析中则处于统计学显著性的临界水平。 研究者在更早的生物标志物分析中，根据H-score将患者分成高、中、低表达组。三组用药患者的中位无进展生存期分别为6.9、5.6和2.7个月。这个梯度显示了疗效随表达量升高而提高的趋势，但关联强度尚不足以支持研究者据此筛选患者。HERTHENA-Lung01纳入225例患者，研究者在具有不同HER3膜表达水平的患者中都观察到了疗效。DAISY的HER2免疫组化评分为0的队列中，T-DXd客观缓解率达到29.7%。 这类药物利用靶点标出的细胞表面位置，将载荷送到肿瘤细胞。 研究者发现这些载荷的时间，比发现靶蛋白的时间还要早。Wall与Wani在1966年从中国原产植物喜树的树皮中分离出喜树碱；Kupchan在1972年从Maytenus ovatus中分离出美登素。卡奇霉素来自1980年代中期采于德克萨斯Kerrville的一份白垩土样本；Pettit于1987年从截尾海兔中分离出海兔毒素10；研究者于1965年就已报告吡咯并苯二氮卓类母核蒽霉素的合成与结构。 第一制药在1995年做出水溶性的六环喜树碱exatecan，今天广泛使用的DXd是它的衍生物。SN-38是伊立替康在体内代谢生成的活性产物，同样源自喜树碱。六款抗体偶联药物使用喜树碱衍生物作为载荷，另有十一款使用微管抑制剂。唯一称得上现代设计的是2026年获批的pivekimab sunirine所用IGN烷化剂。其余载荷，几乎都来自六十年代至八十年代分离的天然产物。 靶蛋白的发现时间落在1980年前后至2001年，载荷的分离时间落在1965—1987年。近年的研究主要改进了连接子的化学设计，并提高了偶联比例的控制精度。这些成果推动了药物制造工艺的进步。 对啊，只是工艺。 05 / 07西西弗神话 “必须想象西西弗是幸福的。” ——阿尔贝·加缪 · 《西西弗神话》 图 05 · 概念插画 德里克·洛威在《化学世界》写过，蛋白质结构信息极少成为药物发现项目的限速步骤。他谈的是AlphaFold这类结构预测模型：小分子与靶点的结合会改变靶点构象，而研究者缺少模型训练所需的配体结合态结构数据。 2025年接受Bio-IT World采访时，洛威指出了两个更大的障碍：靶点选择和人体毒性预测。目前的人工智能还无法解决这两个问题，而这两个问题导致了大多数药物发现项目的失败。 几家从事人工智能制药的公司，已经公布了各自项目的临床结果。2020年1月30日，Exscientia与大日本住友制药将DSP-1181送入一期临床，宣称从设计到临床只用了不到一年，远短于行业平均的四年半。后来，住友因一期结果未达预期标准而终止项目。Exscientia的另一款药EXS-21546也遭终止；2024年，公司以约6.88亿美元被Recursion收购。 BenevolentAI的BEN-2293在二期a试验中达到了安全性和耐受性要求，疗效结果却是阴性。Recursion于2025年5月5日终止四个项目，其中治疗脑海绵状血管畸形的REC-994，在400毫克剂量组取得的结果与疾病自然病程一致。6月10日，公司宣布裁员两成。合并时，两家公司曾宣称十八个月内会有十项临床读出。 英矽智能的rentosertib二期a试验于2025年发表于《自然·医学》。研究者将71名入组者随机分入安慰剂组与三个剂量组，各组包含十七至十八人。试验为患者安排了十二周的治疗，并将安全性设为主要终点。研究者将FVC列为探索性终点。每日一次、每次60毫克剂量组的患者，其FVC平均增加了98.4毫升；安慰剂组患者的FVC平均减少了20.3毫升。论文作者指出，试验的样本量较小，研究地点集中，随访时间较短。 研究者判断靶点是否正确，仍然需要生物实验和人体临床试验提供证据。这类验证通常需要十五年以上，细胞实验、动物实验和患者的临床观察，共同决定了验证所需的时间。 人工智能的能力持续提升，新药研发的进度却在放慢。制药行业仍然需要解决生物实验和临床验证中的问题。 06 / 07百年孤独 “多年以后，面对行刑队，奥雷里亚诺·布恩迪亚上校将会想起那个遥远的下午……” ——加西亚·马尔克斯 · 《百年孤独》开篇节选 图 06 · 概念插画 今天受到关注的研发项目，也反映了制药行业对既有发现的依赖。 Daraxonrasib所属的泛RAS抑制剂，作用于RAS家族；1982年从人肺癌细胞系中克隆出的KRAS，是其中一员。Schulze等人在2023年8月的《科学》报告了这款药的三元复合物机制：小分子重塑亲环蛋白A的表面，使其能够结合活性状态的RAS。这项研究提出了新的化学方法，同时沿用了研究者对靶蛋白、突变和通路的既有认识。 研究者在上世纪九十年代已经认识PRMT5这种酶。1981—1982年的研究报告了MTAP缺失细胞可被选择性杀死的现象，2016年的研究确立了PRMT5·MTA相关依赖。Mirati的Smith于2022年提出协同抑制剂的化学概念。TNG462联合daraxonrasib，用于MTAP缺失且RAS突变的转移性胰腺癌，在12例患者中取得92%的客观缓解率。 研究者于1996年发现WRN基因，并于2019年确立了它与微卫星不稳定之间的依赖关系。 研究者于2001年发现B7-H3，但至今仍未确定它的受体。I-DXd的IDeate-Lung01二期主分析纳入137例患者。研究结果显示，确认客观缓解率为48.2%，中位总生存期为10.3个月。该药的PDUFA审批日期为2026年10月10日。 1996年的研究鉴定出了KAT6A和KAT6B。Turner-Ivey等人在2014年确立其管腔型乳腺癌依赖靶点价值。prifetrastat与氟维司群的联合治疗，在43例患者中取得了30.2%的客观缓解率。研究者正在开展三期KATSIS-1试验。 Gallo等人于2022年确立了PKMYT1与CCNE1扩增的依赖关系。两个实验室于2015年在同一期《自然》背靠背发表论文，报告了Polθ与同源重组缺陷的关系。2024年的研究则确立了KIF18A与染色体不稳定的关系。靶向CDH6的药物取得了突破性疗法认定，研究者正在开展raludotatug deruxtecan的三期REJOICE-Ovarian01试验。 研究者在1982年、上世纪九十年代、1996年和2001年发现了这些蛋白，又在2015年、2016年、2019年、2022年和2024年确认了旧蛋白之间的关系。这份名单采用的最新致癌分子，仍然来自2001年的发现。 突变型CALR需要单独列出。研究者于2013年发现该突变及其产生的新蛋白，并据此开发了治疗药物。突变、蛋白和药物都产生于2010年之后，使CALR成为这份名单中唯一的例外。相关药物针对的适应症，是一种血液病。 1966年，Wall与Wani分离出喜树碱时，在论文标题中将它称为一种新的生物碱类白血病与肿瘤抑制剂。当时的Wall已经五十岁，Wani已经四十一岁。六十年后，研究者将这个分子装到抗体上，再将它送入乳腺癌患者的肿瘤细胞。 1982年，Der分离出了KRAS。此前一年，他取得了博士学位。那时候的研究者拥有充足的研究时间。 07 / 07长日将尽 “黄昏是一天中最美好的时光。” ——石黑一雄 · 《长日将尽》 图 07 · 概念插画 肿瘤药研发的断代，发生在基础发现与后续开发之间。上一代研究者留下的分子、靶点和作用机制，仍在支撑今天的临床试验；新一代研究却没有提供足以接续它们的发现。 药企可以改进药物的递送方式，提高选择性，也可以让更多患者从旧靶点中获得收益。这些进步具有真实的治疗价值，但它们无法证明新的基础发现正在增加。 漫长的开发周期掩盖了这种变化：几十年前的研究还在转化为新药，今天减少的探索却要等到多年以后，才会表现为患者缺少新的治疗选择。当资本的退出期限决定了项目的取舍，当研究者必须先证明成果可期才能获得探索的时间，行业就会反复奖励那些已经得到验证的答案。 人工智能能够加快分子的设计，企业能够扩大临床试验的规模，而这些能力都无法替代对未知机制的发现。 医药行业因此迎来了一次黄昏。 旧发现仍在延长患者的生命，也让这个行业维持着繁荣的表象；这种繁荣掩盖了下一代发现的缺席。 黑夜还没有到来，我们仍然看得见光，但眼前的光来自过去。 尾声 / SONGGolden HourGoodbye 我们吃着冰淇淋，穿着银色舞鞋，用一支舞迎接世界的落幕。 VERSE 1 Streetlights blink like fireflies along the avenuePeach light on the telephone wires, melting into blueWe buy the last two ice creams as the sirens find a tuneYour silver shoes are full of sand; we're dancing on the moon PRE-CHORUS Count it down from ten, your fingers holding mineThe ocean lifts a little, spilling over every line CHORUS Dance with me, a golden hour goodbyeCherry-coloured clouds across a tangerine skyLet the old stars tumble, let the skylines swayKiss me when the sun goes out; we'll dance it all awayOh, hey, a golden hour goodbyeYour laughter like a paper kite against the burning sky VERSE 2 Newspapers go wheeling where the buses used to runA wedding veil of chimney smoke comes floating past the sunYou stick a yellow flower in the button of my coatWe send our little wishes out on paper dinner boats PRE-CHORUS Count it down from ten, your fingers holding mineThe ocean lifts a little, spilling over every line CHORUS Dance with me, a golden hour goodbyeCherry-coloured clouds across a tangerine skyLet the old stars tumble, let the skylines swayKiss me when the sun goes out; we'll dance it all awayOh, hey, a golden hour goodbyeYour laughter like a paper kite against the burning sky BRIDGE Your shadow on the pavement, my ribbon in your hairA record skipping softly in the empty summer airYou turn and bow; I take your handOne more spin above the sand FINAL CHORUS Dance with me, a golden hour goodbyeCherry-coloured clouds across a tangerine skyLet the old stars tumble, let the skylines swayKiss me when the sun goes out; we'll dance it all awayOh, hey, a golden hour goodbyeYour laughter like a paper kite against the burning sky OUTRO Goodnight, goodnight, the radio glowsRound and round on our tiptoesGoodnight, goodnight, the tide comes throughOne last turn, and I'm with you 肿瘤药大断代 · END