Madrigal Pharmaceuticals, Inc.

有人觉得MASH（代谢功能障碍相关脂肪性肝炎‌）没价值？恐怕错得离谱。 Madrigal的THR-β激动剂Rezdiffra是全球首个获批MASH的治疗药物，适用于伴中晚期肝纤维化（F2-F3期）的非肝硬化成人患者。Rezdiffra在2024Q2开始卖，2025年全年销售额已经接近10亿美元，目前最高单季峰值3.21亿美元，2026年全年销售预计超16亿美元。 就这么一个药，让Madrigal这家默默无闻的药企从2022年10亿美元市值，飙升到如今的百亿市值，堪称快速进阶Biopharma的典范。 除了作为全球首个MASH获批药物外，Rezdiffra最大差异化卖点在于纤维化改善，而“逆转或延缓肝纤维化进程”已被全球公认是MASH药物研发的首要目标。在这个方向做出具备显著临床统计学意义的药物，要么成为大爆品，要么被MNC高价买走（诺和诺德52亿美元价格收购了Akero Therapeutics）。 偏偏在抗纤维化这个MASH最核心的治疗目标，众生药业ZSP1601不仅是全球唯一进入临床阶段的泛PDE（pan‑PDE）抑制剂，并且在181例F2‑F3期MASH人群的IIb临床中做出了潜在同类最佳的“纤维化改善≥1分且MASH无恶化”疗效数据，展现出巨大的市场价值。 MASH口服药物ZSP1601对于众生药业这样的老牌药企而言，在GLP-1口服药物新亮点之外，增加了全新的创新爆点。 01 ZSP1601，为什么价值巨大？ 抗纤维化治疗为什么重要？ MASH的发病机制包括脂肪沉积、炎症反应和纤维化形成，肝纤维化是其进展至肝硬化、肝功能失代偿及肝癌的关键环节。纤维化分期越高，肝脏相关并发症及死亡风险越显著提升。 众生药业ZSP1601是一款pan-PDE抑制剂（全球首创），其可同时抑制PDE1A、PDE2、PDE4B、PDE5A等多个亚型，通过升高细胞内cAMP和cGMP水平，经多条通路发挥协同效应： 1）PDE4抑制——抗炎通路，带来TNF-α、IL-6等促炎细胞因子分泌减少； 2）PDE5抑制——抗纤维化通路，抑制肝星状细胞（HSC）活化与迁移，减少胶原沉积； 3）改善脂毒性（抗坏死）—— 临床证实MRI-PDFF显著改善，ALT/AST 下降，提示肝细胞脂毒性减轻、坏死性炎症缓解； 在MASH领域，FDA对相关主要终点定义为“MASH改善且纤维化无恶化”或“纤维化改善≥1分且MASH无恶化 ”。在ZSP1601最新展示的IIb期临床数据采用了后者作为主要疗效终点，肝活检组织学显示达到纤维化改善≥1分且MASH无恶化，100mg组经安慰剂调整后的率差为29.50%。 横向对比已上市Rezdiffra（Resmetirom）52周和司美格鲁肽72周的3期数据，纤维化改善≥1分且MASH无恶化扣除安慰剂率差分别约为11.7%、16.6%；非头对头比较而言，众生药业ZSP1601在抗纤维化疗效层面有着“Best in class”巨大潜力。 另外，在MASH往死里干，不周山下红旗乱！提到，MASH纤维化改善难度＞＞MASH消退（可通过生活方式改善），大部分竞品采用复合终点可能推高整体的率差（MASH消退率+抗纤维化率），存在水分较大的嫌疑；众生药业在最新的交流中也提到，ZSP1601的主要优势在抗纤维化，MASH消退率在十几个点左右。 更值得注意的是，MRI-PDFF（磁共振质子密度脂肪分数）指标是高精度定量肝脏脂肪含量的重要指标（多项临床相对基线下降≥30%‌作为主要或关键次要终点），组织学改善密切相关。众生药业ZSP1601的临床数据显示MRI-PDFF ≥50%下降：35.1% vs 安慰剂0%，而Rezdiffra在IIa期MRI-PDFF相对下降≥30%比例约56%，这也代表了ZSP1601的疗效获得有创金标准和无创影像学生物标志物的共振验证。 在国内的BIC临床数据总会有人质疑，从初步的临床设计严谨性来说，无论是严格采用肝活检入组并校检疗效还是“CMH法 + 分层因素加权率差”的统计方法，ZSP1601这个至少可以说是一个严谨的IIb期临床。 02 Madrigal的BD战略已经说明一切 MASH抗纤维化潜力药物的战略核心性，其实全球领先龙头Madrigal的发展&BD战略已经说明了一切。 在2025年全年业绩和2026Q1报告上，Madrigal展示了未来四大核心战略原则：1）确保Rezdiffra获得F2-F4期MASH的全面批准；2）以Rezdiffra为锚点推进联合疗法；3）投资新模态；4）严格执行资本效率高的临床开发； 先说Rezdiffra，前面提到它的差异化卖点就是抗纤维化，所以F2-F3期（中度纤维化）、F4期（肝硬化）的患者都是必须拿下的甜点市场。 对应F2-F3期患者的三期MAESTRO-NASH研究显示，52周时80mg组和100mg组Rezdiffra的纤维化≥1期改善（NAS 不恶化）率分别为24.2%、25.9%，安慰剂组仅14.2%，抗纤维化疗效明确； 在F4期患者的MAESTRO-NAFLD-1研究中，患者采用Rezdiffra连续2年用药后，超过50%患者实现持续≥25%肝脏硬度下降，第二年F4期向F3期转化的患者比例高达35%。 再从Madrigal目前完成的BD动作来看，大部分主线都是直接或间接可行与Rezdiffra形成“抗纤维化增益”的药物管线。 1）从辉瑞引进DGAT-2（二酰甘油酰基转移酶 2）Ervogastat，Ervogastat从源头切断肝细胞内甘油三酯的从头合成，Rezdiffra则是加速已有脂肪的氧化清除，理论上可协同最大化肝脂减少，最终带来HSC激活减少（抗纤维作用/机制支持）。 2）Madrigal引进石药GLP-1小分子激动剂以及公司自研MGL-2086，通过GLP-1机制带来体重下降，带来适当肝脏脂肪含量下降，对resmetirom 抗纤维化带来增效，同时小分子GLP-1具有高给药依从性，未来可考虑复方或者控制联合方案给药剂量。 3）与Arrowhead合作介入sirna路径（ARO-PNPLA3），PNPLA3 I148M 纯合子/杂合子携带者约占F2/F3 MASH 患者的30%（肝脂肪升高、纤维化风险显著升高），ARO-PNPLA3针对这一高风险MASH人群，协同Rezdiffra进行疗效叠加。 可以看出来，Madrigal的Rezdiffra主要作用于肝细胞，通过强效脂肪改善促进下游肝星状细胞（HSC）激活，而众生药业ZSP1601间接驱动脂肪改善，但直接抑制HSC活化，抗纤维化机制上更为明确，两者显然存在强协同的可能性。 03 潜在买家，GLP-1 MNC 众生药业ZSP1601未来最可能的合作伙伴，可能还是最畅销GLP-1药物的MNC，包括诺和诺德、礼来。 目前诺和诺德的司美格鲁肽已经获批了F2或F3期的非肝硬化MASH，并且诺和诺德了解GLP-1药物在MASH领域的抗纤维化机制局限性，所以在去年收购了拥有强效FGF21药物的Akero Therapeutics。 理论上所有拥有GLP-1药物的MNC都可能成为ZSP1601的潜在买家，两者具备强效的协同机制可能性。 以司美格鲁肽二期MASH临床数据看，在抗纤维化指标上未做出统计学显著性： NASH 缓解率：59% vs 17%，p < 0.001（显著） 纤维化≥1期改善：43% vs 33%，p = 0.48（不显著） GLP-1类药物在MASH领域的强项在于降低肝脏脂肪、降低体重带来的代谢改善，而ZSP1601强项在于免疫抑制和HSC抑制，两者联合很可能达到MASH消退+纤维化改善的双重疗效叠Buff。另外，ZSP1601与GLP-1类药物在细胞内cAMP信号通路上形成上下游互补的双重放大效应，两者叠加可产生显著超过单药的 cAMP 积累，从而放大抗炎和抗纤维化下游效应。 当然从机制上看起来高度协同，最终是否实现双药联合的惊艳疗效，可能还是需要众生药业率先去推去验证临床疗效了（刚好公司也有口服GLP-1产品）。 结语：MASH抗纤维化潜力资产的价值，大家有目共睹，上一次FGF21靶点抗纤维化疗效验证被MNC批量扫货的场景还历历在目：GSK收购Boston Pharmaceuticals花了20亿美金、诺和诺德收购Akero花了47亿美金、罗氏收购89Bio花了24亿美金等等。 众生药业ZSP1601作为全球FIC和潜在BIC资产，相信数据出炉的那一刻已经上了代谢MNC潜在BD目标榜单，期待它未来出海的好消息。 识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入 抗体微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观不本站。

UCB将预付20亿美元收购Candid及其T细胞衔接器管线。此外，UCB还需支付最高达2亿美元的里程碑付款。双方预计将在第二季度末或第三季度初完成该交易。此次收购的核心是Candid的主要资产cizutamig，这是一种在研的双特异性抗体，其作用机制是与浆细胞上的BCMA以及T细胞上的CD3结合，从而促进病变B细胞的清除。双方公司表示，cizutamig的作用旨在“在限制细胞因子释放的同时保持细胞毒性”，并有望成为治疗自身免疫性疾病的“潜在同类最佳”疗法。根据Candid在1月发布的消息，该资产已在100多名多发性骨髓瘤和自身免疫性疾病患者中进行了研究，目前正针对超过10种适应症开展临床试验。UCB宣布此项交易的前一天，Candid刚通过反向合并Rallybio获得了纳斯达克上市地位。根据本次公布的合并协议，Rallybio将收购Candid的全部股份，但合并后的实体将保留Candid品牌，并以股票代码CDRX进行交易。此次合并以及同步进行的私募配售，将给予合并后的公司5.05亿美元的资金实力，足以支持其运营至2030年。对UCB而言，收购Candid紧随其对Neurona Therapeutics的收购：这家比利时公司于4月中旬以6.5亿美元预付款及最高5亿美元的里程碑付款收购了Neurona。Neurona将为UCB带来细胞疗法NRTX-1001，该疗法目前在针对耐药性单侧和双侧内侧颞叶癫痫的1/2期开发阶段。 Madrigal Pharmaceuticals 从 Arrowhead Pharmaceuticals 引进一款siRNA药物ARO-PNPLA3，该药物靶向约 30% 的代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）患者携带的一种基因突变PRPLA3。Madrigal 将首付 2500 万美元，并支付总额高达 10 亿美元的款项，以获得 ARO-PNPLA3 的使用权。这是一款靶向 MASH主要遗传驱动因素的 RNAi 候选药物。在代谢功能障碍相关脂肪性肝病患者中开展的 1 期数据显示，ARO-PNPLA3 治疗在 12 周时将肝脏脂肪减少了多达 46%。ARO-PNPLA3 的获益早在给药后六周就已显现，并持续至 24 周的随访。Madrigal 目前正在与 FDA 沟通，以就 ARO-PNPLA3 的 2 期项目设计方案达成一致。 PCI制药服务公司投资1亿美元，将其位于圣地亚哥工厂的即用型预充式注射器和卡式瓶灌装能力提升一倍以上。这是一项总价值10亿美元的全球扩张计划的一部分。PCI将新增一条高速隔离器灌装线，届时该基地即用型预充式注射器和卡式瓶的灌装能力将提升一倍以上。公司预计该生产线将于2028年上半年投产。PCI目前在圣地亚哥工厂生产超过45种FDA已批准的产品，该工厂是该公司在美国的九个生产地点之一。该公司还在欧洲设有6个基地，在澳大利亚设有1个基地。包括Horizon Therapeutics和Zogenix（后被安进和UCB收购）在内的生物技术公司，已将业务外包给PCI的工厂。其他已知的PCI客户还包括Amylyx Pharmaceuticals和Revance Therapeutics。 安进和赛诺菲正向北美生产基地注入更多资金，分别承诺投资3亿美元扩建波多黎各的一家生物制品工厂，以及投入2.94亿美元在多伦多招聘人工智能专家。总部位于加利福尼亚州的安进于1992年在波多黎各建立了一家生产工厂，并在本世纪初因税收政策变化导致当地生物制药产业萎缩的情况下，仍保留了在该岛的布局。在白宫施压制药商将生产回流美国本土的背景下，安进于去年9月重申了对波多黎各（美国的一个非合并建制领土）的承诺，宣布了一项6.5亿美元的扩建计划。在公布该计划七个月后，安进承诺将向波多黎各再投资3亿美元。安进表示，这笔资金将用于增加美国本土产能、强化下一代技术，并保障患者药品的稳定供应。安进称，这3亿美元将用于巩固现有生产岗位并支持劳动力发展。公司声明中未包含这笔投资可创造多少就业岗位的信息。安进当时预计，先前的6.5亿美元投资将创造近750个工作岗位，其中包括建筑工人岗位。 生物技术公司CellCentric完成一笔2.2亿美元的D轮融资，以推进其核心候选药物的开发。这是一种在研EP300/CBP靶向小分子药物inobrodib，旨在减少晚期血液癌症中的关键驱动因子。此次融资是迄今为止2026年欧洲最大的私营生物技术融资。公司将利用这笔资金，在2026年下半年启动该候选药物inobrodib针对多发性骨髓瘤的3期临床试验。这项名为DOMMINO-2的计划关键性试验，延续了正在进行的2期DOMMINO-1研究，该研究正在测试这种在研的p300/CBP抑制剂与标准疗法联合用于复发或难治性多发性骨髓瘤患者的疗效。CellCentric将inobrodib定位为一种潜在的同类首创口服疗法，可用于在家中治疗经过多线治疗的晚期癌症患者。该生物技术公司还概述了利用D轮融资资金将inobrodib的研究扩展到更多联合用药方案和维持治疗领域的计划。这家初创公司的D轮融资由Venrock Healthcare Capital Partners领投，辉瑞、富达管理与研究公司、Sofinnova Partners、RA Capital Management和Forbion等参与其中。 拜耳以3亿美元首付款收购Perfuse Therapeutics，以推进一款治疗青光眼和糖尿病性视网膜病变的眼部植入物，这标志着该公司自2021年以来的首次制药收购。拜耳为这笔交易支付3亿美元首付款，并承诺特定的开发、监管和商业里程碑付款。收购总价值可能因此达到24.5亿美元。双方未说明预计交易将于何时完成。Perfuse唯一的资产是PER-001，这是一种玻璃体内植入物，旨在持续释放小分子内皮素受体阻断剂。内皮素级联反应参与血管收缩，即血管紧缩以限制血流的过程。根据Perfuse官网的介绍，内皮素水平过高会使细胞缺氧，并导致器官损伤，包括眼部。基于这一机制，PER-001正处于针对开角型青光眼和糖尿病性视网膜病变的中期开发阶段。但Perfuse还将这种小分子内皮素受体拮抗剂定位为干性年龄相关性黄斑变性和视网膜静脉阻塞的潜在疗法。该研究项目尚处于非常早期的开发阶段。一旦收购完成，拜耳将拥有PER-001的全部权利，但该公司尚未透露推进该资产的具体计划。 礼来已与AI基因编辑企业Profluent Bio签署合作协议，达成最高价值达22.5亿美元的重磅交易。此次新签署的研究协议聚焦于开发新型DNA编辑工具，最终为存在严重未满足医疗需求的遗传病研发更精准的疗法。Profluent Bio将运用其AI模型设计靶向特异性重组酶（一种可切割并重连DNA的酶）以作用于多个基因组靶点。礼来将获得独家授权，推进选定项目的临床前研究、临床开发及商业化进程。双方共同致力于突破现有技术限制，实现更大片段DNA的精准插入。由于许多遗传病由多重突变而非单一突变引发，导致难以开发普适性靶向药物。Profluent Bio与礼来认为，通过"千碱基规模DNA编辑"（kilobase-scale DNA editing）技术可攻克此类疾病。Profluent Bio将获得一笔未公开金额的预付款，并有机会从礼来获取额外研发资金。根据协议，Profluent Bio还可获得最高22.5亿美元的开发及商业化里程碑付款，另加净销售额的特许权使用费。成立于2022年的Profluent Bio，于去年底完成1.06亿美元融资，此轮融资由科技投资机构Altimeter Capital与亚马逊创始人杰夫·贝佐斯家族投资办公室Bezos Expeditions共同领投。 艾伯维可能收购Kestrel Therapeutics，正值该生物科技公司启动针对实体瘤患者的口服广谱KRAS抑制剂KST-6051的1期临床试验用药。若Kestrel达成与其治疗实体瘤的口服广谱KRAS抑制剂相关的特定里程碑目标，艾伯维将主张对该公司的权益。根据协议条款，此次潜在交易的估值最高可达14.5亿美元。Kestrel公布该潜在交易的同时，宣布已开始对KRAS驱动型癌症患者进行KST-6051的1期临床试验用药。KRAS是癌症最常见的致病因素之一，约20%的恶性肿瘤病例与其基因突变相关。根据协议，艾伯维将承担KST-6051项目的研发资金。双方未披露触发艾伯维收购权所需达成的具体研发及监管里程碑节点。 GSK以超10亿美元，从时安生物引进一款针对心血管和代谢疾病的研究性siRNA疗法。这10亿美元的总金额涵盖了首付款以及未来的开发、监管和商业里程碑付款，不过双方公司未提供该交易更详细的财务明细。时安生物还将有权从大中华区以外的全球销售中获得分级特许权使用费。作为其投资的回报，GSK将获得SA030的使用权。这是时安生物的一款长效siRNA寡核苷酸，靶向ALK7受体。动物模型已显示，该受体在包括血糖控制和体重下降在内的多种代谢通路中发挥作用。时安生物将负责SA030正在进行的1期开发，此后由GSK接手。据时安生物称，通过靶向ALK7，SA030可在减少腹部脂肪的同时保留瘦体重，进而改善胰岛素敏感性和血脂水平。SA030还能抑制与脂肪细胞相关的炎症。这种作用模式与GSK整体心血管代谢战略非常契合，即避开近几个月竞争日趋激烈的GLP-1赛道。 Angelini Pharma 拟出资41亿美元收购 Catalyst Pharmaceuticals，将三款罕见病药物收入囊中，此举将使这家意大利公司得以进入美国市场。成立于 2002 年、总部位于佛罗里达州的 Catalyst Pharmaceuticals，目前拥有多款已上市药物，其中包括 Firdapse，这是唯一一款获 FDA 批准、用于治疗一种名为兰伯特-伊顿肌无力综合征（LEMS）的罕见自身免疫性疾病的药物。2025 年，这款钾通道阻断剂的总产品收入为 3.584 亿美元，年增长率为 17.1%。Firdapse 曾是Catalyst与Hetero USA之间专利纠纷的焦点，后者要求在 Catalyst 专利到期前获批销售该药的仿制版本。此案原定交由陪审团审理，但Catalyst 今日宣布已达成和解，此举将解决所有未决诉讼。通过此次收购，Angelini 还将获得 Catalyst 的杜氏肌营养不良症治疗药物 Agamree。这是一种皮质类固醇，于 2023 年获 FDA 批准用于两岁及以上患者。此次收购还包括 Fycompa，这是一种抗癫痫注射剂，Catalyst 于 2022 年从卫材获得了其在美国的权益。Angelini 计划以每股 31.50 美元的价格支付 Catalyst 股份，这较该生物技术公司的 30 天平均交易价格溢价 28%。该交易预计于今年第三季度完成。 Coultreon Biopharma完成1.25亿美元超额认购的A轮融资。这家总部位于比利时的企业，正围绕靶向盐诱导激酶（SIK）的药物构建核心业务。其管线核心产品COL-5671是一款口服SIK3抑制剂，目前处于早期研发阶段。公司将利用本轮融资推动该药物于明年进入银屑病和溃疡性结肠炎的2期临床试验，目标是获取概念验证的临床证据。这款设计为每日一次服用的药物，通过抑制关键促炎细胞因子（如IL-23和TNFα）的表达发挥作用，同时提升免疫调节分子IL-10的水平。COL-5671最初由Galapagos研发，并于2025年4月移交Coultreon。除上述适应症外，该药物在克罗恩病和类风湿关节炎等其他免疫介导性疾病中也展现出临床前潜力。本轮融资由Sofinnova投资公司领投，诺和控股（Novo Holdings）、Forbion共同参与。再生元创投（Regeneron Ventures）、Samsara生物资本及Longwood基金亦加入投资。 印度Sun Pharmaceutical宣布以117.5亿美元全现金收购默沙东分拆子公司Organon，旨在跻身全球生物类似药领域头部阵营。此次收购将把Organon旗下70余款产品及欧盟与新兴市场的6处生产基地纳入Sun Pharmaceutical版图。交易完成后，这家印度仿制药巨头预计将跃居全球第七大生物类似药企业，同时成为全球三大女性健康领域公司之一。默沙东于2021年分拆欧加隆，以承接其女性健康、生物类似药及成熟品牌业务。这家新泽西州企业2025年营收达62亿美元，但背负86亿美元债务。Sun Pharmaceutical将以每股14美元的价格完成收购，双方表示该交易将打造"更具现金创造能力的强健企业"，预计将于明年年初完成交割。 礼来收购Ajax Therapeutics，交易核心是Ajax的主打项目一款新一代JAK2抑制剂AJ1-11095，每日口服一次。该药物旨在治疗骨髓增殖性肿瘤（MPNs），这类罕见血液癌症由骨髓过度生成血细胞引发。目前AJ1-11095正在开展针对既往接受过JAK2抑制剂治疗的骨髓纤维化患者的1期临床试验，预计将于今年晚些时候公布概念验证数据。该药物还获得FDA孤儿药资格，成为首个临床阶段、可结合JAK2激酶II型构象的抑制剂（现有疗法均结合I型构象）。此次23亿美元的潜在交易总额包含未披露的前期付款，以及若干临床与监管里程碑付款。 意大利Chiesi集团将KalVista Pharmaceuticals纳入麾下，以每股27美元现金的价格总估值19亿美元收购该生物技术公司的口服疗法Ekterly，用于治疗罕见遗传病遗传性血管性水肿引起的严重肿胀发作。该药于去年夏天获得FDA批准，此后市场投放极为成功。此项收购预计于今年第三季度完成。据这家意大利制药商称，这是“Chiesi集迄今为止以价值计最大的一笔收购”。早在2023年，该公司曾达成一项收购协议，以最高12.5亿美元的预付款收购专注于罕见病的Amryt Pharma及其现已获批的Filsuvez外用凝胶。一旦交易完成，Chiesi将获得KalVista的Ekterly，这是首个上市的口服、按需使用的血浆激肽释放酶抑制剂，用于治疗12岁及以上患者的遗传性血管性水肿急性发作。该遗传病可导致持续数日的肿胀发作，极其疼痛，甚至危及生命。虽然遗传性血管性水肿患者可以接受Ionis的Dawnzera或CSL的Andembry（均为需定期注射以预防发作的预防性药物），但在这三种药物中，Ekterly是唯一可以在发作时按需服用以迅速抑制症状的药物。自去年7月获得FDA批准后，KalVista的疗法在2025年实现了4910万美元的销售额。目前，KalVista已在美国、欧盟及其他地区获得批准，并正在开展评估Ekterly用于12岁以下患者的研究。

同写意主办的首届"大国新药"全球会议将于2026年7月22日-24日在国家会展中心（上海）举办。会议对标J.P.摩根大会，构建"中国创新—全球合作—上海交易"模式，彰显中国新药大国地位，推动中国创新引领全球健康产业发展。 本次大会将设置一天半“小核酸药物创新全球会议”专场，汇聚小核酸领域的顶尖科学家、产业领袖与临床专家，共探小核酸药物的下一个十年。敬请期待！ 小核酸赛道的叙事，不再只有“技术突破”这一章。 继2025年全球小核酸新药市场规模达到71.22亿美元，3款小核酸药物跻身“重磅炸弹”之列后，2026年第一季度，小核酸新药的商业化持续加速，全球已上市小核酸药物合计营收超22亿美元，同比增长约45%。 Alnylam单季迈入“10亿美元俱乐部”，诺华Leqvio在中国医保放量下同比大增76%，Arrowhead的Plozasiran开出首批商业处方，GSK的乙肝新药Bepirovirsen拿下FDA优先审评…… 这几款药物不仅展现出强劲的商业化势头，更共同勾勒出一个关键趋势：小核酸药不再局限于罕见病，而是直指大适应症、慢性病与常见病，兼具长效优势，且正在改写相应疾病的标准治疗。 一个明确的信号已经浮现：小核酸赛道，正在批量涌现“下一代大药”。 TONACEA 01 明星产品放量提速 目前，全球已获批上市的小核酸药物超过20款，包括ASO药物、siRNA药物和核酸适配体药物，涵盖罕见病、心血管疾病、感染性疾病等多个领域。 全球小核酸药物的研发与商业化进程，以海外企业为引领，经过多年积淀，已进入全面收获期。 在2025年盈利基础上，2026第一季度，凭借四款自主商业化的siRNA药物，Alnylam产品收入达10.36亿美元（较2025年第一季度增长121%），成功进阶到"10亿美元季度营收俱乐部"。 其中，Amvuttra和Onpattro的全球净产品收入分别为8.9亿美元和2000万美元，合计TTR产品净收入9.1亿美元，较2025年第一季度增长153%；Givlaari和Oxlumo全球净产品收入分别为7400万美元和5100万美元，合计罕见病产品净收入1.26亿美元，较2025年第一季度增长15%。 诺华的小核酸重磅药物Leqvio®（Inclisiran，英克司兰钠注射液）实现了美国地区之外的加速增长，在2025年达到了重磅炸弹药物基础之上，2026年第一季度销售收入达到4.52亿美元，同比大增76%。 Leqvio是一种注射型处方药物，适用于成人高胆固醇血症患者（包括杂合子型家族性高胆固醇血症），作为饮食与运动的辅助治疗手段以降低LDL-C水平。 去年7月，诺华官宣，FDA主动提议对Leqvio标签进行更新，基于针对PCSK9靶点疗法强有力的降脂数据，Leqvio可单独使用，无需联合他汀类药物使用，并将说明书中的“原发性高脂血症”统一修订为更精准的“高胆固醇血症”，以突出其针对LDL-C降低的核心作用。 这是Leqvio自上市以来最具突破性的适应症扩展，标志着这款RNAi疗法正从“他汀辅助”走向“独立担当”，为更广泛的患者群体带来全新治疗选择。 Leqvio已在全球超过107个国家注册，并在87个国家上市销售。凭借每年两次的给药模式，Leqvio在改善患者依从性和实现长期血脂管理方面独具优势。 值得一提的是，诺华在财报中指出，Leqvio一季度的销售增长，得益于中国区的强劲增长。 在中国市场，Leqvio在2023年8月首次获批上市，在他汀治疗基础上联合使用，或在他汀不耐受时单独/与其他非他汀疗法联用，治疗成人原发性高胆固醇血症（杂合子型家族性和非家族性）或混合型血脂异常患者。 2025年度的医保谈判中，Leqvio该适应症已经成功纳入医保目录之中，自2026年1月1日开始执行，价格从每针9988元降至3000元以内，降幅超70%，医保报销后患者自费价格进入300元一针以内。 今年1月，Leqvio新适应症获得NMPA批准，作为饮食的辅助疗法，单药用于成人原发性高胆固醇血症（非家族性）或混合型血脂异常的患者，以降低LDL-C。 伴随着标签的更新和医保目录正式执行，Leqvio的商业化实现了进一步放量。诺华也一如既往在该品种上进一步推广，2026年Leqvio的增长提速显著，有助于进一步提振小核酸行业的全球发展激情。 TONACEA 02 潜力重磅药物在路上 在商业化产品高歌猛进的同时，多款处于开发阶段的小核酸药物，也陆续取得了突破性进展。 4月28日，Ionis Pharmaceuticals联合GSK宣布，FDA已受理Bepirovirsen（贝普若韦生注射液，GSK3228836/GSK836）的新药申请（NDA），并给予优先审评。 Bepirovirsen是一种用于治疗成人慢性乙型肝炎（CHB）的在研反义寡核苷酸（ASO）药物。FDA已授予Bepirovirsen突破性疗法认定，并设定《处方药用户收费法》（PDUFA）目标审评日期为2026年10月26日。 至此，作为全球首款完成III期研究的慢性乙型肝炎小核酸药物，Bepirovirsen已在美国、欧盟、日本和中国等全球主要市场提交上市申请。 慢性乙型肝炎（CHB）是重大公共卫生挑战，全球受影响人群超过2.5亿，在中国估计有7500万人受其影响。当前的标准治疗方案通常为核苷（酸）类似物，往往需要终身治疗，且功能性治愈率仍较低，通常仅为1%。在中国，每年约有45万人死于慢性乙型肝炎。 Ionis首席执行官Brett P. Monia表示，作为首个能实现具有临床意义的功能性治愈率的药物，Bepirovirsen凭借其抑制乙型肝炎病毒复制、抑制乙型肝炎表面抗原及刺激免疫系统的潜力，在有效治疗慢性乙型肝炎方面具有独特优势。 在心血管领域，3月28日，Arrowhead Pharmaceuticals公布了Plozasiran开放标签扩展（OLE）研究的长期疗效与安全性数据，这些数据支持其作为针对多种高甘油三酯血症（HTG）患者的潜在治疗解决方案。 去年11月，Plozasiran获得FDA批准用于治疗家族性乳糜微粒血症综合征（FCS），为长期处于重度高甘油三酯血症（sHTG）、伴有反复发作急性胰腺炎（AP）风险的患者提供一种全新的靶向治疗选择。该药仅需每3个月进行一次皮下注射，即可实现持久且稳定的疾病管理。 随后1月6日，赛诺菲宣布，Plozasiran正式获得NMPA批准，用于治疗FCS，填补了国内FCS治疗领域的空白。 2026年，Arrowhead迈进从研发到商业化的关键转型期，Plozasiran采用“统一价格”模式，约6万美元/年，一季度，实现首批商业销售，不过Arrowhead并未披露具体销售数据。 Arrowhead正按计划在2026年中期完成SHASTA-3、SHASTA-4和MUIR-3 III期临床研究（旨在支持Plozasiran用于治疗严重高甘油三酯血症的监管提交），在2026年底前向FDA提交补充新药申请——其“由小（罕见病）到大（常见病）”的商业化路径清晰。 除了乙肝及心血管疾病，小核酸还给肥胖领域带来了新的想象空间。 3月26日，Wave Life Sciences更新了INHBE GalNAc-siRNA WVE-007的I期INLIGHT试验数据，240 mg组6个月内脏脂肪减少14.3%，400 mg组3个月内脏脂肪减少5.0%。 WVE-007是Wave的一款靶向INHBE mRNA的GalNAc-siRNA药物，通过沉默INHBE基因实现“减脂不减肌”效果。尽管相比去年12月公布的数据，400mg高剂量组的疗效未出现显著提升，导致Wave股价出现剧烈波动，但其精准减脂机制仍具潜力。 FDA已接受WVE-007的IIa期多剂量部分试验，针对BMI在35-50 kg/m²且伴或不伴2型糖尿病的个体，该部分试验仍按计划于2026年第二季度启动，IIa期研究的数据将为WVE-007在肥胖以及MASH、2型糖尿病和心血管疾病中的进一步开发提供信息。 除了启动IIa期多剂量单药研究外，Wave在最新的战略更新中明确提到，2026年还将启动评估WVE-007作为肠促胰岛素（incretin）的附加疗法以及肠促胰岛素停药后的维持疗法的新临床试验。 从乙肝的功能性治愈，到血脂管理的长效方案，再到减脂不减肌的精准干预——这些尚在路上、却已露出锋芒的下一代小核酸药物，正在为大药时代写下更丰富的注脚。 TONACEA 03 全球交易竞速持续 如果仔细拆解这些小核酸新药的开发，会发现一条清晰的规律：Biotech的技术壁垒与MNC的商业化能力，共同促成了这些重磅分子的诞生。BD与合作，已经成为小核酸产业叙事的关键章节。 Insight数据库显示，近三年全球小核酸药物领域共达成近百起BD合作，交易笔数和交易金额均在逐年提升，其中2025年达成了30多笔BD合作，交易总金额近300亿美元。 2026年初至今，这一趋势进一步放大，包括基因泰克、Madrigal、GSK等先后参与小核酸交易，近日，siRNA赛道迎来两笔超10亿美元的重磅授权，更是将这种趋势推向了新的高潮。 5月6日，时安生物将siRNA新药SA030的大中华区外全球权益授权给GSK，该产品目前已进入I期临床阶段。根据协议，GSK支付首付款、里程碑金额，交易总总额最高达10.05亿美元。 SA030靶向激活素受体样激酶7（ALK7）—— 这是一种针对心脏代谢疾病的已确立的治疗机制。而心脏代谢疾病是约50%慢性肾病与肝病患者的首要死亡原因。 靶向ALK7可在保留瘦体重的同时减少腹部脂肪（内脏脂肪组织，VAT），从而改善胰岛素敏感性、血脂谱，并减轻脂肪细胞驱动的炎症。越来越多的证据表明，VAT与心脏代谢风险存在关联；在慢性炎症性疾病患者中，降低该指标对患者生存产生的影响，要大于仅对基础疾病进行管理的效果。 临床前研究表明，SA030具备差异化的长效作用特性，可通过脂肪细胞靶向递送与低频次给药方案，干预与心血管代谢风险相关的基础性炎症。SA030具备与GLP-1激动剂、SGLT2抑制剂互补且独特的机制，为未来潜在的联合用药方案提供支持，以降低现有疗法未能完全解决的残余心脏代谢风险。 这也是今年2月继与前沿生物达成超10亿美元合作后，GSK在小核酸领域的再度出手。 在这前一天，5月5日，Madrigal Pharmaceuticals与Arrowhead就ARO-PNPLA3达成独家全球许可协议。ARO-PNPLA3是一种处于临床阶段的siRNA药物，靶向patatin样磷脂酶结构域含蛋白3（PNPLA3），后者是MASH的关键遗传驱动因素。 由此，Arrowhead将获得2500万美元的首付款，若达成特定里程碑事件，还将获得最高9.75亿美元的额外付款，以及基于净销售额的特许权使用费。 Madrigal是全球首家成功推出MASH上市药物Rezdiffra（resmetirom）的企业，今年2月，Madrigal曾与瑞博生物达成许可，依托后者的肝靶向RiboGalSTAR ™平台，联合开发六款针对MASH的创新siRNA疗法。 ARO-PNPLA3的许可，为Madrigal的产品管线增添了一种针对MASH高危患者的精准医疗方案。PNPLA3 I148M是公认的MASH进展遗传因素，与肝脏脂肪增加、炎症、纤维化、肝硬化和肝细胞癌相关。 可以看到，当全球小核酸产业实现多维突破时，中国创新药企并未缺席，而是与全球产业同频共振，展现出强劲的全球竞争力，在技术、管线等多个层面加速竞速。 而且从交易聚焦的治疗领域看，交易集中于代谢、MASH等患者基数大、商业化路径清晰的慢病领域，这与中国临床资源及开发效率优势相匹配，也更容易形成差异化竞争。 参考资料： 1.Novartis Q12026 Results，Investor presentation 2.Wave Life Sciences Reports First Quarter 2026 Financial Results and Provides Business Update 3.细胞基因治疗前沿，2026Q1全球小核酸药物营收TOP13 4.同写意，小核酸药的上限，正在打开 5.同写意，2026，小核酸全面“突围” 6.药时代，瑞达普®在华获批，诺奖平台siRNA在极高甘油三酯疾病率先抢滩成功！ 由同写意主办的首届大国新药全球会议（CPIC），将于2026年7月22日至24日，在国家会展中心（上海）盛大举行。 会议期间，由东富龙、益诺思、药康生物联合协办的“小核酸药物创新全球会议”专场，将汇聚小核酸领域的顶尖科学家、产业领袖与临床专家，聚焦递送技术突破、CMC工艺开发、非临床评价及产业化落地等核心议题，共探小核酸药物的下一个十年。