LM-299

▎徐卉 2024年以来，多家MNC陆续入局PD-1/VEGF赛道，且高度集中在开发一线NSCLC市场。从临床开发角度看，这一场景需要巨大样本量、花费很长时间。与此同时，我们也看到很多企业，开始切入IO后线NSCLC这一临床场景。 今年多家公司都报告了PD-(L)1/VEGF 双抗单药或联用治疗IO经治的后线NSCLC的临床数据。OncoC4刚刚在SITC 2026首次披露其cesalatamig的临床数据，差异化选择了单药治疗2线IO经治NSCLC，达到的客观缓解率（ORR）33%、疾病控制率（DCR）90%、6个月PFS 67%。或许能提供一条相对快速获批的临床路径。 我们整理了横向对比的数据，研究一下后来者的差异化开发思路。 01往后线扩展：IO耐药NSCLC 首先得清楚后线PD-1耐药NSCLC的开发困境。多西他赛成为无驱动基因晚期NSCLC二线标准治疗方案已超过20年，但至今仍未有其他方案获批取代它。  过去这些年，TROP2 ADC、多靶点TKI联合免疫等不同机制的挑战者，在这个适应症接连撞墙，说明开发难度很高。 不过，近两年来年后线治疗涌现出新的希望。例如BioNTech引进的下一代CTLA-4抗体gotistobart，信达PD-1/IL-2双特异性融合蛋白IBI363/TAK-928，复宏汉霖PD-L1 ADC HLX43等。多款在研的PD-(L)1/VEGF双抗也在1/2期试验中对该适应症进行过研究，提供了丰富的研究数据。 传统的Docetaxel作为SoC在多项临床试验中表现，ORR一般在10-20%，mPFS 约4个月，mOS约10个月。 不难发现，在同靶点的产品中，cesalatamig单药（10mg/kg）的ORR数据（33%）优于更高剂量的MK-2010（20 mg/kg和30mg/kg），与pumitamig联用docetaxel、RC148 10mg/kg联用docetaxel基本相当。作为不含化疗的选择，安全性比联合化疗更有优势，更容易为患者所接受。 对比其他靶点的在研管线。相比CTLA-4抗体gotistobart，cesalatamig更有希望提供PFS获益，且安全性更优；对比IBI363、HLX43，cesalatamig在ORR类似的情况下，安全性更具优势。（以上均为跨研究非头对头对比，人群、设计与随访各异，仅供参照） 综上，在无驱动基因的免疫经治 2L+ NSCLC，cesalatamig以单药获得了媲美联合方案的初步疗效，安全性也有比较优势，具备进一步开发的潜力。目前该证据等级仍是1/2期单臂、小样本量，有待更长时间的随访和更大规模的验证。 02 Cesalatamig的临床数据 Cesalatamig为一款四价PD-1/VEGF双特异性抗体。骨架采用了和康方ivonescimab及Merck/礼新MK-2010类似的head-and-tail结构。差异化主要在于：亲和力提升，PD-1抗体序列的亲和力相比ivonescimab提高2.2倍，VEGF抗体序列的亲和力相比ivonescimab提高46倍；相比ivonescimab增加了一个Fc突变位点，L234A/L235A/G237A。 公司认为，这样的分子设计会带来更强的双靶点协同、更强的抗肿瘤疗效，同时更大的治疗安全窗会给未来联用方案提供丰富的可能性。 临床开发采取中美双轨、平行推进：美国BiPAVE-001（NCT06635785）与中国BiPAVE-001 CN（CTR20253261），均为1/2期、开放标签、剂量爬坡设计。值得一提的是，cesalatamig在Ph1/2就入组大量美国患者，全球已招募超过400例患者，其中近300例在美国。适应症以NSCLC和CRC为主，此次报道的是其中一个cohort，2L+ PD-(L)1 R/R NSCLC。 患者基线方面，截至2026年10月，有126例接受至少一剂1、3、10 或 20mg/kg Q3W cesalatamig 单药治疗的NSCLC患者。其中，89例（71%）为非鳞状组织学类型，37 例（29%）为鳞状组织学类型。78%的患者基线ECOG体能状态评分为1。既往治疗线数中位数为2，41%的患者既往接受过3线或以上治疗，85%的患者接受过PD-1治疗。 安全性方面，cesalatamig单药治疗在所有剂量水平下均表现出良好的耐受性。截至2026年10月，1mg/kg、3mg/kg和10mg/kg剂量组的3级以上TRAE分别是22%（n=18），29%（n=31）和36%（n=56）。鳞状与非鳞状组织学类型患者的安全性特征相似。 最常见≥3级TRAE为高血压，无4-5级TRAE。10mg/kg组的3级高血压（Hypertension） 为16%，咳血（Haemoptysis）为2%。 再横向看看已披露的PD-(L)1/VEGF双抗单药安全性数据。考虑到后线经治人群的基线风险通常更高，cesalatamig 的≥3级TRAE 安全性数值（10mg/kg组 36%）与1L初治人群中的同类产品（ivonescimab 41.6%、PF-08634404 42.4%、ABBV-1480 63.6% ）及混合线别的MK-2010（20mg/kg组35%，30mg/kg组43%）相比，目前来说处于较低区间。但跨研究比较仅作参照，最终仍需前瞻、头对头数据验证。 有效性方面。截至10月14日，55例可评估患者的剂量组分布为：1 mg/kg 10例、3 mg/kg 24例、10 mg/kg 21例。ORR随剂量递增：10%、21%、33%；DCR同步递增：40%、67%、90%；6个月PFS rate 分别是 22%、40%、67%；缓解的出现与PD-L1表达水平无关。 暴露-响应分析支持选择10 mg/kg Q3W作为进一步开发的剂量。 公司在大会上表示，计划2027年初开始2L NSCLC的3期临床试验。  3 上市申请时间或许并不落后 国内的PD-1/VEGF已经内卷严重，而国际市场做临床开发的，目前有8个管线，分别是Ivonescimab、Pumitamig、PF-08634404、ABBV-1480、MK-2010、cesalatamig，CR-001和CTX-10726。 前几个PD-1/VEGF双抗的注册III期几乎都押在一线NSCLC、与化疗或ADC联用——患者群体大、市场空间大，收益显而易见；不过，对照组标准通常是pembrolizumab联合化疗，优效性门槛高，主要终点为OS、随访以年计，样本量以千例计。 据ClinicalTrials.gov，pumitamig、SSGJ-707与ABBV-1480（RC148）三项III期的主要终点完成时间均预计落在2029年，而MK-2010的III期还尚未启动。同一适应症、同一年份，入组竞争与审评排队的竞争也可以预期。 作为进度较晚的cesalatamig，选择把第一个注册临床研究放在单药治疗IO耐药NSCLC，逻辑是双重的：1）可选疗法有限，未满足需求的患者不缺入组意愿；2）生存期以月计，事件累积快，达到主要临床终点所需的随访时间天然比较短。2026年9月，FDA授予cesalatamig快速通道资格（Fast Track），覆盖人群为PD-(L)1与含铂化疗治疗后进展的NSCLC。 如果cesalatamig的上市申请时间能够缩小差距、甚至反超进度，那么这样的策略无疑是值得关注和学习的。 结语 随着新玩家的差异化切入，PD-1/VEGF赛道仍然充满悬念：进度更靠后的产品如何才能找到差异化机会？是否会达成更多BD合作？站稳后线之后，cesalatamig会不会回过头来进入一线，与ivonescimab们正面相遇？前几款产品是否都能拿到理想的结果？格局未定，PD-1/VEGF的下半场，答案会一一浮出。 参考资料： 1. OncoC4. Cesalatamig SITC 2026大会报告；Safety and clinical activities of a novel PD-1/VEGF bispecific antibody cesalatamig as monotherapy in PD-(L)1-resistant/refractory NSCLC: results of global, multi-center, open-label Phase 1/2 studies 2.MK-2010: Zhou C, et al. Safety and efficacy of the PD-1×VEGF bispecific antibody MK-2010 in an NSCLC cohort of the first-in-human MK-2010-001 study. Abstract 1183, SITC 2026. 3.RC148 (ABBV-1480): Yu J, et al. RC148 monotherapy or in combination with docetaxel in first- or second-line advanced NSCLC without actionable genomic alterations: updated results from a phase 1/2 study. ESMO 2026 4.Pumitamig (BNT327): A global phase 2, open-label trial of pumitamig (PD-L1 × VEGF-A bsAb) + docetaxel post-chemoimmunotherapy in mNSCLC: First data from ROSETTA Lung-10; ESMO 2026 5.gotistobart (PRESERVE-003): Updated OS analysis: WCLC 2026 6.IBI363: (a) Innovent Biologics. Updated phase 1 proof-of-concept study of IBI363 monotherapy in IO-resistant NSCLC (N=136; squamous NSCLC and EGFR wild-type adenoNSCLC, 3 mg/kg Q3W), ASCO 2026; (b) Randomized phase 1b of IBI363 plus bevacizumab versus docetaxel in IO-resistant, driver–wild-type lung adenocarcinoma (NCT06468098), ESMO 2026 7.ivonescimab (AK112-201): Zhao Y, Chen G, Chen J, et al. AK112, a novel PD-1/VEGF bispecific antibody, in combination with chemotherapy in patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): an open-label, multicenter, phase II trial (NCT04736823). EClinicalMedicine. 2023;62:102106 8.HLX43 in NSCLC were presented in a Rapid Oral Abstract Session at the ASCO 2026 9.HARMONi-2: Zhou C, et al. Ivonescimab versus pembrolizumab in PD-L1–positive NSCLC. Lancet 2025 10.ClinicalTrials.gov登记信息（截至2026年11月） 11.Summit Therapeutics、Crescent Biopharma、Compass Therapeutics等公司新闻 Armstrong技术全梳理系列 GPRC5D靶点全梳理； CD40靶点全梳理； CD47靶点全梳理； 补体靶向药物技术全梳理； 补体药物：眼科治疗的重要方向； Claudin 6靶点全梳理； Claudin 18.2靶点全梳理； 靶点冷暖，行业自知； 中国大分子新药研发格局； 被炮轰的“me too”； 佐剂百年史； 胰岛素百年传奇； CUSBEA：风雨四十载； 中国新药研发的焦虑； 中国生物医药企业的研发竞争； 中国双抗竞争格局； 中国ADC竞争格局； 中国双抗技术全梳理； 中国ADC技术全梳理； Ambrx技术全梳理； Vir Biotech技术全梳理； Immune-Onc技术全梳理； 亘喜生物技术全梳理； 康哲药业技术全梳理； 科济药业技术全梳理； 恺佧生物技术全梳理； 同宜医药技术全梳理； 百奥赛图技术全梳理； 腾盛博药技术全梳理； 创胜集团技术全梳理； 永泰生物技术全梳理； 中国抗体技术全梳理； 德琪医药技术全梳理； 德琪医药技术全梳理2.0； 和铂医药技术全梳理； 荣昌生物技术全梳理； 再鼎医药技术全梳理； 药明生物技术全梳理； 恒瑞医药技术全梳理； 豪森药业技术全梳理； 正大天晴技术全梳理； 吉凯基因技术全梳理； 基石药业技术全梳理； 百济神州技术全梳理； 百济神州技术全梳理第2版； 信达生物技术全梳理； 信达生物技术全梳理第2版； 中山康方技术全梳理； 复宏汉霖技术全梳理； 先声药业技术全梳理； 君实生物技术全梳理； 嘉和生物技术全梳理； 志道生物技术全梳理； 道尔生物技术全梳理； 尚健生物技术全梳理； 康宁杰瑞技术全梳理； 科望医药技术全梳理； 岸迈生物技术全梳理； 礼进生物技术全梳理； 康桥资本技术全梳理； 余国良的抗体药布局； 荃信生物技术全梳理； 安源医药技术全梳理； 三生国健技术全梳理； 仁会生物技术全梳理； 乐普生物技术全梳理； 同润生物技术全梳理； 宜明昂科技术全梳理； 派格生物技术全梳理； 迈威生物技术全梳理； Momenta技术全梳理； NGM技术全梳理； 普米斯生物技术全梳理； 普米斯生物技术全梳理2.0； 三叶草生物技术全梳理； 贝达药业抗体药全梳理； 泽璟制药抗体药全梳理； 恒瑞医药抗体药全梳理； 齐鲁制药抗体药全梳理； 石药集团抗体药全梳理； 豪森药业抗体药全梳理； 华海药业抗体药全梳理； 科伦药业抗体药全梳理； 百奥泰技术全梳理； 凡恩世技术全梳理。