Methylenedioxymetamfetamine

The network is designed to bring together pharmacies, hospitals, contract manufacturers and government facilities to make personalized, rare disease, discontinued and short-supply medicines and emergency countermeasures, close to the patients who need them. Toronto, Ontario--(News - October 7, 2026) - PharmaTher Holdings Ltd. (CSE: PHRM) (OTCQB: PHRRF) (the "Company" or "PharmaTher"), a specialty pharmaceutical company advancing 3D-printed medicines, today announced the launch of the M3DICINES™ National Network Program (the "Network Program"). The program will build a national network of qualified sites that make personalized medicines on CraftMake™ pharmaceutical 3D printers, supported by PharmaTher's M3DICINES™ platform. The network starts with U.S. 503A compounding pharmacies and is designed to expand to hospitals, contract development and manufacturing organizations ("CDMOs") and government facilities (together, "Network Partners"). Illustrative map of the M3DICINES™ Network. PharmaTher releases validated digital recipes to qualified nodes, which print the doses needed locally. Node locations are illustrative, and nodes require site qualification. To view an enhanced version of this graphic, please visit: Each qualified site, or "node," can produce PharmaTher products, licensed formulations, partner programs and research supply and, in time, medical countermeasures for national emergencies. Program Highlights National network launched. Open U.S. 503A compounding pharmacies, hospitals, CDMOs, 503B outsourcing facilities, research institutions and government sites. Medicines ready to print. Network Partners get validated M3DICINES™ formulations, co-developed products for telehealth and other channels, and training and qualification support. Focused on unmet medical needs. Personalized doses, rare and ultra-rare diseases, discontinued medicines, drug shortages, clinical and research supply, and emergency preparedness. Why 3D-Printed Medicines Matter Conventional pharmaceutical manufacturing pays off only at hundreds of thousands to millions of identical units, which leaves many patients poorly served: Personalized doses. Many personalized prescriptions through U.S. telehealth are available only as injections or in a few fixed strengths. Children and rare diseases. Children with rare diseases are often dosed from adult tablets cut at home, and about 95% of the roughly 10,000 known rare diseases have no FDA-approved treatment, according to the U.S. National Institutes of Health. Discontinued medicines. Many medicines are discontinued not because they stopped working, but because demand became too small for a production line. Drug shortages. Many medicines are made in central plants, often overseas, far from the patients who need them. Clinical and research supply. Trials often need many strengths in batches of a few hundred units. National emergencies. Stockpiles hold limited quantities of finished medicines in a few standard strengths and forms, so supplies can run short in a large-scale emergency and may not meet every patient's needs. Pharmaceutical 3D printing changes the economics. With CraftMake™ printers and the M3DICINES™ platform, one validated formulation can print any dose and combine several medicines and release profiles in one unit. Printing at room temperature, without heat or UV curing, opens the door to peptides and other heat-sensitive medicines. Every dose has a digital batch record and can be made where patients are. How the M3DICINES™ Network Works The network runs on one set of validated formulations and quality standards: Validate. PharmaTher and its development partners, including Craft Health, develop and validate M3DICINES™ formulations and the digital recipes for each dose. Qualify. Each Network Partner installs a CraftMake™ system and completes qualification and training with PharmaTher's support. Produce. Qualified sites print medicines for individual patients, PharmaTher products, partner programs and research and clinical supply. Stay ready. Qualified sites can become nodes in PharmaTher's planned National Emergency Preparedness Node Network. PharmaTher is the exclusive North American distributor of Craft Health's CraftMake™ systems, CraftControl™ software, CraftBlends™ materials and service, and works with Craft Health to develop M3DICINES™ formulations using CraftBlends™. A Pharmaceutical Network Powered by 3D Printers PharmaTher's model is built on the network, not on selling as many printers as possible. Over time, each productive node can create value through: Product offerings of validated M3DICINES™ formulations for 503A compounding pharmacies White-label and CDMO programs for telehealth, consumer-health, pharmaceutical and biotech partners Consumables, software and service for every system in the network Research collaborations and clinical supply with pharma, universities and government Government readiness contracts , if awarded The network may become more valuable as it grows. A validated formulation can run at every qualified node, so each new node extends the reach of every product, adds capacity for partners and adds surge capacity for national emergencies. Commercial Work in Peacetime. Countermeasures in an Emergency. Any CraftMake™ system in the M3DICINES™ Network can be qualified as a node in PharmaTher's planned National Emergency Preparedness Node Network. The idea is to stockpile the inputs, not the pills. In normal times, nodes do commercial work. In an emergency, PharmaTher would release validated digital recipes, and qualified nodes would print the doses needed locally, in the quantities, strengths and forms patients need. Under a 2025 U.S. executive order, the Strategic Active Pharmaceutical Ingredients Reserve will stock ingredients for about 26 critical drugs rather than finished doses, and the U.S. Administration for Strategic Preparedness and Response (ASPR) is piloting point-of-need drug manufacturing. PharmaTher plans to demonstrate the node network within the next 12 months and will pursue readiness contracts with ASPR and Defence Research and Development Canada (DRDC). The network is designed to complement national stockpiles, not replace them. Management Commentary "Mass manufacturing was built to make the same medicine millions of times. The M3DICINES™ Network is built to make the right medicine for one patient, close to where that patient is," said Fabio Chianelli, Founder, Chairman and CEO of PharmaTher. "The printer gets us into the pharmacy. Our products, our formulations and the network create the value. Every productive node expands what we can make and who we can reach, from a child who needs a dose no factory makes to a country that needs medicines quickly in an emergency. We are building a national medicines network powered by CraftMake™ pharmaceutical 3D printers, and we believe it can make PharmaTher a leader in 3D-printed medicines." About PharmaTher Holdings Ltd. PharmaTher Holdings Ltd. (CSE: PHRM) (OTCQB: PHRRF) is a specialty pharmaceutical company advancing 3D-printed medicines. Through its M3DICINES™ platform, PharmaTher develops validated formulations that print any dose, release pro combination in one unit on CraftMake™ pharmaceutical 3D printers, for which it is the exclusive North American distributor. PharmaTher's pipeline includes personalized 503A products, including peptides and ketamine; FDA rare and ultra-rare disease programs; psychedelic medicines for clinical trials and special access programs; discontinued medicines; medicines in short supply; and medical countermeasures. PharmaTher also offers CDMO services, white-label products, and formulation licensing to pharmaceutical, biotechnology, telehealth, wellness, and consumer-health companies, and works with pharmacies, academic institutions, and government organizations. Learn more at pharmather.com and m3dicines.com . For more information: Fabio Chianelli, Founder, Chairman and CEO PharmaTher Holdings Ltd. 1-888-846-3171 pharmather.com info@pharmather.com Partner enquiries: Organizations interested in becoming M3DICINES™ Network Partners can visit m3dicines.com or contact partners@m3dicines.com . Neither the Canadian Securities Exchange nor its Market Regulator (as that term is defined in the policies of the Canadian Securities Exchange) accepts responsibility for the adequacy or accuracy of this release. Cautionary Note Regarding Forward-Looking Information This news release contains "forward-looking information" within the meaning of applicable Canadian securities legislation. All information other than statements of historical fact is forward-looking information, including statements about: the M3DICINES™ National Network Program and its expected benefits; the enrollment of Network Partners, including pharmacies, hospitals, CDMOs and government facilities; the terms on which CraftMake™ systems are placed in the network; the expectation that nodes will generate product, licensing, white-label, CDMO, consumables, service, research and government revenue; the development, launch and timing of PharmaTher's 503A and other products; the planned National Emergency Preparedness Node Network, its demonstration and potential readiness contracts; and the Company's ability to lead in 3D-printed medicines. Forward-looking information is based on management's current expectations, estimates and assumptions, including that: Network Partners will join the network on acceptable terms; Craft Health and the Company's other partners will perform as expected; the Company will maintain its exclusive distribution rights; the Company will obtain financing on acceptable terms to expand the network; and regulatory frameworks will develop as expected. Forward-looking information is subject to known and unknown risks, uncertainties and other factors that may cause actual results to differ materially, including the risks that: Network Partners may not join the network, or placements may not generate the expected revenue; expanding the network requires capital that may not be recovered; the Company faces regulatory requirements for compounding, including substance eligibility under Section 503A of the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act and state pharmacy laws; there is no finalized FDA framework for distributed pharmaceutical manufacturing; government funding and procurement are uncertain; and the Company depends on third parties, faces competition and may not obtain financing. No assurance can be given that any of the events anticipated will occur or, if they do, what benefits the Company will derive from them. Readers are cautioned not to place undue reliance on forward-looking information and should review the Company's public filings on SEDAR+ ( ) for a full discussion of risk factors. The Company undertakes no obligation to update forward-looking information except as required by law. Compounded drugs are not FDA-approved. 503A products are prepared by a licensed pharmacy for individual patients under a prescription, subject to substance eligibility and state requirements. Network Partner terms are subject to site qualification and definitive agreements. Nodes require site qualification, and readiness contracts are prospective. Ketamine is a controlled substance, and its compounding, manufacture and distribution require DEA registrations. Psilocybin and MDMA are controlled substances, available only through authorized trials and access programs. CraftMake™, CraftControl™ and CraftBlends™ are trademarks of Craft Health. M3DICINES™ is a trademark of PharmaTher Holdings Ltd. 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发热待查，可能是内科最古老、也最考验思维的一道题。它不像急性心梗有明确的标准流程，也不像社区肺炎有相对清晰的病原谱——它考验的是医生对几百种疾病谱系的熟悉程度，以及信息不足时做判断的定力。本文以《新英格兰医学杂志》2022 年发表的《不明原因发热》综述为底本，结合国内临床实际做了取舍：删掉了主要见于北美的少见病（莱姆病、组织胞浆菌病、巴贝虫病等），把笔墨集中在国内病房真正会遇到的情况上。全文较长，建议收藏后分次阅读；文末附一份可以打印出来贴在办公桌前的问诊与查体清单。 01 先还原一个熟悉的场景 "患者，男性，54 岁，发热 3 周，最高 39.2°C，伴消瘦、乏力。血常规、肝肾功能、肿瘤标志物、腹部 CT、心脏彩超……能查的都查了，还是找不到原因。" 这样的病人，每个内科医生都遇到过。家属在病房门口一遍遍追问"到底什么病"，年轻医生翻着检查单无从下手，上级医生重新问诊、查体、翻病历，也依然没有头绪。如果你在急诊或内科轮转过，大概率还经历过这样的一幕： 白天查房，主任问："这个病人发热多少天了？""21 天。""血培养采了几套？""一套。""查体有没有看皮肤？有没有摸淋巴结？问过吃药史没有？"——然后是一阵沉默。不是年轻医生不努力，而是"发热待查"这四个字，天然就没有标准答案。它不是一个诊断，而是一道开放题。 更让医生焦虑的是时间压力。患者和家属的耐心是有限度的，床位周转是有压力的，上级和同事的目光是实时在场的。于是，最常见的两种反应随之而来：一种是"地毯式轰炸"，把能开的检查全开一遍，指望某个指标跳出来指路；另一种是"经验性赌注"，先上抗生素、不行加激素，退了烧就万事大吉。可惜，这两种反应，恰恰是发热待查管理里被综述反复警告的反面教材。 这个困扰临床一百多年的难题，有个专门的名字——不明原因发热（fever of unknown origin，FUO）。 2022 年，《新英格兰医学杂志》发表了一篇重磅综述（匹兹堡大学 Haidar 和 Singh 撰写），系统梳理了发热待查的定义演变、病因构成、诊断路径和管理原则。本文以这篇综述为底本，结合国内临床实际做了取舍：删掉了主要见于北美的少见病，把重点放在我们日常病房里真正会遇到的情况上。02 "不明原因发热"的定义，本身就有点主观 先简单介绍一下FUO的历史。1907年，马萨诸塞总医院临床病理讨论会创始人之一 Cabot 就把持续2周以上的发热称为"长期发热"。1961年，Petersdorf 和 Beeson 给出了沿用几十年的经典定义：体温 ≥38.3°C、持续至少 3 周，住院检查 1 周仍无法明确诊断。后来门诊医疗体系逐渐成熟，Durack 和 Street 把"检查时间"修订为 3个住院日或至少3次门诊就诊——本质是把"必须住院查"的门槛降了下来。 很多人以为这些数字是铁律，其实不是。荷兰的两项前瞻性研究甚至主张干脆放弃时间标准，改用"一系列关键检查全部阴性"来定义；一项汇总 1995年以来的系统综述显示，28% 的研究定义发热待查时根本不看时间，只看"最低限度检查无果"。为什么时间标准有争议？因为不同国家、不同医疗体系，患者从发热到就诊、到能做完一轮检查的速度完全不同，用一把统一的尺子量，本身就不公平。 但"时间"又不能完全丢弃。它的真正作用，是把那些一两周内自己会好的自限性发热（普通感冒、部分病毒感染）挡在门外——不然"发热待查"四个字就会被滥用成"任何没查明白的发烧"，失去临床意义。至于规定成 2 周还是 3 周，专家之间并无共识，临床上不必较真。表 1：不明原因发热（FUO）的广泛分类 分类 定义与病因 经典 FUO 尽管在住院或门诊环境中已进行合理初始检查仍未能明确病因的 FUO；包括病毒载量受抑制、CD4 计数 >200 个/mm³ 的 HIV 感染者的 FUO。病因分为四类：感染（如结核病、心内膜炎、隐匿性脓肿、惠普尔病、肠热症、梅毒[主要为二期梅毒]、多种人畜共患病和组织胞浆菌病）、肿瘤、自身免疫性和自身炎症性疾病，以及其他病因 院内 FUO 住院期间出现的 FUO ICU患者：病因包括感染（菌血症、肺炎、艰难梭菌感染、真菌血症、导管相关感染、压疮）、血栓栓塞事件、非结石性胆囊炎、药物相关发热、卒中、脑出血和出血 非 ICU患者：与 ICU 中 FUO 所列病因相似，但患者并非危重 免疫缺陷相关 FUO 病因高度多变，取决于潜在免疫缺陷的类型 器官移植受者：病因包括病毒、供体来源感染、粪类圆线虫高度感染综合征、机会性真菌感染、排斥反应，以及罕见情况下的移植物抗宿主病（GVHD）、移植物不耐受综合征（移植肾功能衰竭后原位保留的移植肾所致）、肾移植术后陈旧的失功能动静脉移植物（可引起隐匿感染或发热）、噬血细胞性淋巴组织细胞增生症，以及脲原体相关高氨血症综合征 中性粒细胞减少患者：高风险中性粒细胞减少患者若在合理的经验性抗生素治疗下仍发热 >5 天，可视为 FUO；病因学诊断受中性粒细胞减少持续时间、针对 GVHD 的治疗或预防性免疫抑制以及预防性抗微生物治疗的影响 造血细胞移植受者：植入前病因与中性粒细胞减少性 FUO 的病因相似。植入后早期病因：植入本身、机会性疱疹病毒感染、腺病毒感染、超急性 GVHD、感染性肺炎、特发性肺炎综合征。植入后晚期病因：多种病因，包括肿瘤复发；免疫重建约需 24 个月才能完全恢复，此期间患者仍存在感染风险（如有荚膜微生物感染） 未接受 ART的 HIV 感染者、AIDS 患者：病因包括急性逆转录病毒综合征、分枝杆菌感染、地方性真菌病、弓形虫病、隐球菌病、HHV-8 感染（如卡波西肉瘤、原发性渗出性淋巴瘤、卡波西肉瘤疱疹病毒炎症性细胞因子综合征）和淋巴瘤 旅行相关 FUO 病因包括疟疾、肠热症、钩端螺旋体病、病毒性出血热、斑疹伤寒，以及热带国家急性未分化发热性疾病 所以，抓住发热待查的核心特征就够了，就三句话：查了（做了合理、成体系的检查）、查不到（没有找到明确病因）、烧得够久（足以排除自限性疾病）。国内临床上习惯叫"发热查因"或"发热待查"，指的是同一件事。 这里必须先泼一盆冷水：即使检查做得非常充分，仍有高达 51% 的发热待查病例最终找不到明确病因——这个数字来自2022年 NEJM 综述引用的当代研究。换句话说，大约每两个"标准发热待查"患者里，就有一个可能永远没有诊断标签。这既是给患者的交代，也是给医生的减压阀：有些病，就是查不出来，这不代表你水平差，也不代表病人没救了。03 发热不是敌人，是身体的警报器 先搞清楚发热是怎么来的。人体的"中央空调"在下丘脑视前区，那里有一套体温调定点系统。病原体或炎症刺激会诱导免疫细胞释放致热性细胞因子（白细胞介素-1、白细胞介素-6 等），这些因子作用于脑内皮细胞，刺激前列腺素 E2 合成，前列腺素再把视前区的调定点"上调"——于是身体按新标准执行：皮肤血管收缩减少散热、肌肉颤抖（寒战）增加产热，体温就升上去了。所以发热的本质不是"体温失控"，而是"调定点主动上调"，是一场有组织、有目的的防御动员。发热时胃口变差，同样是前列腺素在起作用，别急着催病人多吃。 图1 发热的发病学示意图（来源于《病理生理学》（第十版） 那么问题来了：发热到底有害还是有益？这个问题的答案，历史上反复横跳。古代医家视发热为良性的修复反应；19 世纪以来，医生们越来越把发热当成坏事，见烧就退。但从进化的角度看，发热在动物界被保守了数百万年，如果它纯属有害，早就被自然选择淘汰了。机制研究给了支持：多数致病菌是"嗜中温菌"，最适宜生长温度约 35°C，发热范围的体温正好抑制它们的增殖；发热还会促使肝脏生成结合游离铁的化合物（铁是细菌复制的口粮）、增强抗生素的抗菌活性、诱导热休克蛋白激活宿主防御、增强 T 细胞反应。 临床数据也温和得令人意外：一项针对危重症患者的研究显示，体温到 39.5°C 都没有观察到不良影响，甚至可能与更好的结局相关。当然，这不等于鼓励"硬扛高热"，过高体温或患者基础状况差时该处理仍要处理，解热镇痛药对症使用没有问题。但请记住一个原则：退烧的目的是让患者舒服、减少消耗，而不是"把炎症压下去"——把发热压掉，诊断线索可能也跟着没了。 还有一个经常被忽略的技术细节：靠外部加温（捂被子、加温毯、热水澡）并没有治疗价值——它改变不了调定点，只是让身体更努力地散热，白白增加耗氧。另外，现代人的"正常体温"本身也在悄悄下降：1868 年 Wunderlich 用脚长一尺、读数要20分钟的温度计测了上百万次腋温，把 37.0°C 定为正常；而当代人群数据提示，人类体温以每十年约 0.03～0.5°C 的速度下降，目前正常范围大约 36.3～36.5°C。所以，别再把 36.7°C 当成"低体温"，也别把 37.1°C 一棍子打成"发热"。 退热药怎么用，也值得说两句。发热待查场景下，退热的目的只有两个：让患者舒服、减少高热的代谢消耗。对乙酰氨基酚和布洛芬类都可用，但要记住三件事： 一、用药前先采好血培养（退热后采血阳性率明显下降）； 二、用量尽量规律、记录体温曲线，热型记录本身就是诊断材料（弛张热提示斯蒂尔病/深部脓肿，稽留热提示伤寒/粟粒性结核，双峰热提示某些立克次体病——虽然热型在现代已不再"一锤定音"，但它是免费的线索）； 三、千万别因为"用了退烧药体温下来了"就放松警惕——退热药掩盖不了感染，也掩盖不了肿瘤。04 病因格局变了？感染仍是第一 一个流传很广的说法是：现在发热待查里，风湿免疫病已经超过感染成为第一位病因。这个说法在学术会议上被反复引用，但它站得住吗？ NEJM 综述的答案是：站不住。汇总 1994—2004 和 2005—2015 两个时期的系统综述都显示：感染仍是发热待查的首位病因，免疫/炎症性疾病并没有"超车"。真实情况是"因时因地而异"：2021 年印度和土耳其的研究里，约 40% 的发热待查由感染引起，免疫病只占四分之一；同期日本、希腊、韩国的数据则是免疫/炎症性疾病占比相当甚至更高。也就是说，病因谱是一张受地域、医院类型（三级 vs 社区）和人群影响的拼图，谁也别想用一个"时代大趋势"概括。 落到国内临床，以下几类感染是真正的"高频考点"，值得逐一说透。 结核病，发热待查里最不能漏的"钉子户"。它是历史最悠久、也最容易阴沟翻船的感染病因。NEJM 综述统计：35 项发热待查研究中，32 项至少有一例最终确诊结核；非美国系列占 10.2%，美国系列占 5.3%，国内三级医院的实际占比只会更高。最难的是粟粒性（播散性）结核：胸片可以完全正常，可以没有既往结核病史，症状可以五花八门——长期午后低热、乏力盗汗、肝功能异常、血三系减少，怎么看都像"疑难杂症"。凡是发热待查，结核相关检查（T-SPOT/IGRA、痰涂片培养、必要时支气管镜肺泡灌洗）都应该排在前面；高度怀疑时，宁可边查边抗结核治疗，也不要干等结果。 伤寒/副伤寒与其他沙门菌。可以引起持续菌血症和长时间发热，典型者相对缓脉、玫瑰疹，但很多人不典型。要特别提醒：老年、有动脉粥样硬化基础者，沙门菌菌血症可能并发血管感染（感染性动脉瘤），CT 上表现为血管壁增厚伴积气，属于可以救命的发现。 感染性心内膜炎，尤其是血培养阴性者。心脏杂音可以没有，发热可以是唯一表现。超声心动图（必要时经食管）是必查项，采血培养要赶在发热高峰、抗生素使用之前，一次至少两套。此前用过抗生素是培养阴性的常见原因——病史里这一条要问清楚。 各种深部感染。腹腔脓肿、肾周脓肿、肝脓肿、前列腺炎、骨髓炎、椎间盘炎，都可能以"长期发热+不明原因炎症指标升高"亮相。腹部 CT 是性价比极高的筛查。 病毒，尤其是 EBV和 CMV。中国一项研究发现，三分之一的发热待查患者血浆中能检出人疱疹病毒（CMV 15.1%、HHV-6 14.0%、EBV 9.7%，10.2% 存在合并感染）——但必须泼冷水：多数检出是基础疾病背景下的"潜伏再激活"，未必是发热的真凶，需要结合临床判断。还有一个容易漏的：中老年人的 EBV 相关传染性单核细胞增多症，表现和青少年完全不同——发热时间更长、白细胞更低，而脾大、咽痛、淋巴结肿大反而少见，非常容易被当成"血液系统疾病"误诊。 最后是一类不能漏的：媒介传播和人畜共患病。很多患者没有明确的蚊虫叮咬或动物接触史，临床表现又是"发热+血细胞减少+转氨酶升高"这类非特异组合，非常容易误诊。下表是结合国内流行情况整理的"重点怀疑清单"（原文中主要见于北美的巴贝虫病、埃立克体病、莱姆病等不在此列）： 表2 可能导致 FUO 的部分人畜共患及媒介传播感染 疾病 国内主要分布 关键线索 经验性治疗 恙虫病 南方各省，夏秋季多见 焦痂/溃疡、淋巴结肿大、皮疹 四环素类（多西环素） 布鲁菌病 北方牧区，接触牛羊、生乳制品 波状热、盗汗、关节痛、肝脾大 多西环素联合利福平 钩端螺旋体病 南方稻田、洪水后 结膜充血、腓肠肌痛、黄疸/肾衰（韦尔病） 青霉素、四环素类 Q 热 牧区、屠宰场、实验室接触 发热、肺炎、肝炎；可致心内膜炎 多西环素、羟氯喹 肾综合征出血热 全国散发，鼠类接触 三红三痛、出血倾向、肾损伤 支持治疗为主 登革热等蚊媒病毒 南方沿海、输入性 皮疹、白细胞血小板下降、肌痛 支持治疗为主 疟疾（输入性） 非洲/东南亚归国人员 周期性寒战高热、脾大 按病原种类规范抗疟 马尔尼菲篮状菌病 华南及东南亚，HIV 或免疫低下者 发热、皮疹/皮下结节、淋巴结、肝脾大 两性霉素 B/伊曲康唑 这类疾病有个共性：病史里"接触史"往往靠追问才能问出来——家里养羊吗？最近下过田、蹚过水吗？被蜱虫、恙螨叮过吗？去没去过非洲、东南亚？问出来的那一刻，诊断就完成了一半。 送检技巧同样决定成败，补几条实操经验： 疑诊恙虫病/立克次体病，尽早采血做特异性 PCR 或抗体，发病早期抗体可能阴性，恢复期复查血清学很关键； 疑诊布鲁菌病，务必告知检验科（血培养需延长培养时间，且有职业暴露风险，必须做好防护）； 疑诊疟疾，厚薄血膜加快速检测双管齐下，恶性疟要当天出结果、按重症处理； 疑诊登革热，发病早期查 NS1 抗原、后期查 IgM。 这些"怎么送、什么时候送"的细节，直接影响阳性率——是发热待查里最容易被忽略、又最省钱省时的隐形环节。05 感染之外的三张牌 感染没查到，就要把目光转向另外三大类病因：肿瘤、自身免疫/自身炎症性疾病、杂类（含药物热）。它们合起来占发热待查的相当比例，而且各有各的"坑"。 一、肿瘤约占发热待查的 2%～25%。最常惹祸的是淋巴瘤（包括藏得很深的血管内淋巴瘤）、肾细胞癌、肝癌、卵巢癌，以及容易漏的心房黏液瘤和 Castleman 病。肿瘤性发热的机制是致热细胞因子释放或肿瘤自发坏死（可合并继发感染）。临床上有一种流传很广的做法叫"萘普生试验"——用萘普生退热来区分肿瘤热和感染热。它的价值有限：萘普生能退热并不能排除感染，绝不能因为"退热了"就放松对感染的排查。反过来，肿瘤患者合并感染的比例不低，查肿瘤之前，感染仍然要放在前面。 二、自身免疫/自身炎症性疾病约占 5%～32%。两种机制的"含金量"不同：周期性发热综合征这类纯自身炎症性疾病是先天免疫紊乱，白细胞介素-1/18 通路失调；自身免疫病则是适应性免疫驱动、干扰素 I 型反应主导；还有一些疾病（如成人斯蒂尔病、类风湿关节炎）是两者混杂。对国内发热待查来说，最该记住的是两张面孔： 第一张面孔是成年人斯蒂尔病（AOSD）是青壮年发热待查的"大头"之一。典型三联征：弛张热（每天午后到傍晚高热、晨起消退）、一过性橙红色皮疹（常常随发热出现又随退热消失，容易被忽略）、关节痛/关节炎。实验室特征：白细胞和中性粒细胞明显升高、铁蛋白显著升高——铁蛋白超过 10000 ng/ml 高度提示成人斯蒂尔病，是性价比极高的线索。老年人则要想到巨细胞动脉炎/风湿性多肌痛：50 岁以上不明原因发热伴头痛、颞区触痛、下颌间歇性跛行、晨僵肩髋痛，颞动脉活检可确诊，延误可能导致失明。还有大动脉炎、血管炎、系统性红斑狼疮等，各有各的窗口期。 成人斯蒂尔病还要注意两件事：一是它的炎症指标可以"高到离谱"（白细胞、CRP、铁蛋白都明显升高），别一看数值吓一跳就怀疑脓毒症、白白送一轮抗生素；二是持续活动或治疗的斯蒂尔病患者可能进展为巨噬细胞活化综合征/噬血细胞性淋巴组织细胞增多症——如果出现持续高热不退、全血细胞进行性下降、肝脾迅速增大、铁蛋白极高，要警惕这个并发症，必要时测可溶性 IL-2 受体、NK 细胞活性并请血液科会诊。类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、皮肌炎等也能以发热起病，但通常伴有各自的典型器官表现——病史和查体在前，抗体在后，别让"抗体全家桶"代替诊断。 第二张面孔是免疫重建综合征（IRIS）容易被忽略：免疫抑制逆转后，机体对机会性病原体产生过度的炎症反应。别以为它只发生在 HIV 患者——结核/麻风患者在逆转病原相关免疫抑制后也会出现类似表现；HIV 启动抗病毒治疗、器官移植后、产后、接受抗肿瘤坏死因子治疗者都是高危人群，隐球菌病、组织胞浆菌病、分枝杆菌感染最常见。发热伴随炎症性组织损害，是 IRIS 的典型画面。表 3：FUO 的部分恶性、自身炎症性/自身免疫性及其他病因 类别 病因 肿瘤 淋巴瘤（包括霍奇金淋巴瘤和血管内淋巴瘤）；广泛转移癌；肝转移性肿瘤；结肠癌、肝细胞癌和肾细胞癌；急性白血病；伴体温调节障碍的脑肿瘤 自身炎症性和自身免疫性疾病 自身炎症性：家族性地中海热、Muckle-Wells 综合征、家族性冷自身炎症性综合征。自身免疫性：自身免疫性淋巴增殖综合征、自身免疫性多内分泌腺病综合征。自身炎症性与自身免疫性表现不一或混合型疾病†：巨细胞动脉炎和大动脉炎、炎症性肠病、某些类型的葡萄膜炎、贝赫切特综合征（白塞病）、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、皮肌炎、多发性肌炎 其他病因 肉芽肿性、特发性、家族性：特发性肉芽肿性肝炎、肉芽肿性多血管炎、慢性肉芽肿病、Rosai-Dorfman 病、佐剂或硅酮诱导的肉芽肿、脂质肉芽肿（如摄入矿物油所致）、Kikuchi-Fujimoto 病（组织细胞坏死性淋巴结炎）、川崎病、硬化性肠系膜炎。血管性：心房黏液瘤、主动脉夹层、深静脉血栓形成、肺栓塞、血肿、血栓性静脉炎、颅内出血和卒中。内分泌性：Addison 病、甲状腺毒症、甲状腺危象、甲状腺炎、嗜铬细胞瘤。血液学：溶血性尿毒症综合征、血栓性血小板减少性紫癜。其他：肝硬化、胰腺炎、噬血细胞性淋巴组织细胞增生症、膀胱内卡介苗灌注、脂质超载综合征（脂质乳剂治疗所致）、人为发热、腹膜后纤维化、齿突冠综合征（焦磷酸钙沉积病） 三、药物热：最常被忽略的凶手。住院患者约 3%～7% 的发热与药物相关，但因为它没有定位体征，极容易被漏。特征性线索：嗜酸性粒细胞升高（约 25%）、相对缓脉（约 10%）、皮疹（约 5%），且往往"用药后出现、停药后消退"。近三分之一的药物热由抗生素引起，β-内酰胺类最常见。诊断方法很简单：把可疑药物停掉观察。 药物热里有两个"高段位"选手：一是 DRESS 综合征（重度皮疹+发热+内脏受累+淋巴结肿大+嗜酸性粒细胞增多+非典型淋巴细胞增多，多在用药 2～6 周后出现，磺胺类、卡马西平、别嘌醇、苯妥英都是经典元凶）；二是高热综合征——血清素综合征（药物刺激 5-羟色胺受体，常见于联用 SSRI、SNRI、曲马多、利奈唑胺、昂丹司琼、圣约翰草等，可有肌阵挛、反射亢进、出汗、腹泻）和神经阻滞剂恶性综合征（阻断多巴胺受体的抗精神病药、止吐药引起，肌强直+高热+意识改变+白细胞升高，常被误诊为血清素综合征）。化疗药物、输注反应（两性霉素 B、万古霉素、单克隆抗体）也能在数小时内引起发热。一句话：面对发热待查，先把病人正在吃的所有药列一张表，逐个审一遍。表 4：经典 FUO 的药物相关病因 药物反应类型 发热常见出现时间 常涉及的药物或其他制剂 超敏反应 7—10 天 抗菌药物（β-内酰胺类、磺胺类、米诺环素）、别嘌醇、抗惊厥药（苯妥英、卡马西平）、甲基多巴、肝素、奎尼丁、奎宁 化疗相关反应 3—19 小时 化疗药物（阿糖胞苷、博来霉素、苯丁酸氮芥、长春新碱、顺铂）、黑色素瘤分子靶向药物（达拉非尼、曲美替尼） 输注相关反应 0.5—3.0 小时 两性霉素 B 制剂、万古霉素、博来霉素、疫苗、单克隆抗体 DRESS 2—6 周 磺胺类、卡马西平、别嘌醇、拉莫三嗪、苯妥英 高热综合征 　血清素综合征 6 小时—数天† 选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）：西酞普兰、艾司西酞普兰、氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、舍曲林；5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI）：度洛西汀、曲唑酮、去甲文拉法辛、左旋米那普仑、米那普仑、文拉法辛；三环类抗抑郁药（TCA）：阿米替林、去甲替林；单胺氧化酶（MAO）抑制剂：非选择性不可逆抑制剂（苯乙肼、反苯环丙胺）、非选择性可逆抑制剂（利奈唑胺）、选择性不可逆 MAO-A 型抑制剂（亚甲蓝）、选择性不可逆 MAO-B 型抑制剂（司来吉兰）；止吐药：昂丹司琼、甲氧氯普胺；5-羟色胺受体激动剂：致幻剂（LSD）、芬太尼、丁螺环酮、曲坦类、锂剂；草药产品：圣约翰草、骆驼蓬（哈尔明和哈尔马灵）；细胞色素 P-450 抑制剂‡：氟西汀、环丙沙星、利托那韦、氟康唑、舍曲林 　恶性高热 0.5—2.0 小时 去极化肌松药：琥珀胆碱；吸入麻醉药：氟烷、七氟烷、异氟烷、地氟烷 　神经阻滞剂恶性综合征 1—2 周 抗精神病药：氟哌啶醇、喹硫平、奥氮平、利培酮；止吐药：甲氧氯普胺、丙氯拉嗪；帕金森综合征-高热综合征：多巴胺激动剂或非多巴胺能药物（金刚烷胺）突然停药 肾上腺素能性发热 不一 拟交感神经药和 MAO 抑制剂：茶碱、可卡因、MDMA（摇头丸） 抗胆碱能性发热 约 2 小时 抗惊厥药：卡马西平；止吐药：东莨菪碱、异丙嗪、丙氯拉嗪；肌松药：环苯扎林、美索巴莫、卡立普多；草药制剂：颠茄、曼陀罗、羽扇豆；抗抑郁药：阿米替林、丙米嗪、去甲替林 氧化磷酸化线粒体解偶联 0.5—3.0 小时 农药和毒素：有机氯化合物、蛇毒来源磷脂酶；水杨酸盐：大剂量阿司匹林 杂类病因还包括：内分泌疾病（甲状腺功能亢进、甲状腺炎、肾上腺皮质功能不全、嗜铬细胞瘤）、血栓栓塞（深静脉血栓、肺栓塞、主动脉夹层、巨大血肿）、血液系统疾病（血栓性血小板减少性紫癜、溶血尿毒综合征）、肉芽肿性疾病（结节病样肉芽肿性肝炎、Kikuchi-Fujimoto 病即组织细胞坏死性淋巴结炎、Rosai-Dorfman 病）、成人 Still 病之外的原发性血管炎、回缩性纤维化、以及人为发热（患者自行制造体温计读数或自我伤害，需警惕，尤其是病程长、住院反复、检查全阴的年轻医务相关患者）。还有人记得：静脉输注脂质乳剂引起的"脂质超载综合征"、膀胱灌注卡介苗等医源性因素。别把思路锁死在"感染 vs 免疫"二元里。 06 按人群拆开看，思路会清晰很多 发热待查不是一种病，而是一组症状。同样烧一个月，普通门诊患者、ICU 患者、移植患者、出国回来的患者，病因几乎是完全不同的集合。按宿主情况拆开看，思路会清晰很多。NEJM 综述按此把发热待查分成四类：经典型、院内型、免疫缺陷相关型、旅行相关型。 ① 经典发热待查——门诊或住院查了一轮没结果。病因就是上面说的四张牌：感染、肿瘤、自身免疫/自身炎症、杂类。注意一个微妙的差异：同样是"查不出"，高收入地区更常见的可能是"难诊断的罕见病"，而资源有限地区更常见的是"检查没做到位"——所以国内临床，先把能做的常规检查做扎实，再谈罕见病。 ② 院内发热待查——住院期间出现的"来源过多的发热"。它不是查罕见病的时候，而是一场"排雷"：血管导管相关感染、尿路感染、医院获得性肺炎、腹腔感染、鼻窦炎、艰难梭菌肠炎，还有压疮、血栓栓塞事件、非结石性胆囊炎、药物热、出血/血肿、脑卒中/脑出血后的神经源性发热。ICU 里尤其如此：一项研究显示，危重发热患者中 31% 是非感染性发热。更要命的是，感染性和非感染性发热的白细胞升高程度几乎一样，白细胞根本分不清。术后发热多数自限（手术应激的炎症反应），但要认真排除吻合口漏、瘘、血肿、急性痛风发作、补液不足+组织缺氧诱发的痛风、网片/移植物感染，以及心外科/骨科/神外术后少见但致命的支原体感染。还有一个流传很广的误区要纠正：肺不张与发热的证据很弱，别再拿"术后肺不张"当万能解释。 ③ 免疫缺陷相关发热待查——这是国内增长最快的板块，因为免疫抑制人群（生物制剂、单克隆抗体、CAR-T、移植）正以肉眼可见的速度扩大。它没有统一的标准定义，但时间与质量准则同样适用，只是阈值要按宿主调整。 HIV 感染者：未治疗者重点查机会性感染（分枝杆菌、隐球菌、弓形虫、马尔尼菲篮状菌）和淋巴瘤；已规范抗病毒治疗且免疫重建良好者，按普通人群思路查。启动抗病毒治疗后出现发热，要警惕免疫重建综合征。急性期（感染后约 2 周、病毒载量高峰）的单核细胞增多症样综合征+皮疹，就是"急性逆转录病毒综合征"——住院时顺手查 HIV 抗体，很多意外诊断就是这样捡到的。 器官移植受者：CMV 已随预防用药显著减少，但 EBV 相关移植后淋巴组织增殖性疾病、腺病毒、细小病毒 B19、HHV-6/8 仍是常客。容易被漏的是粪类圆线虫高度感染综合征和播散性组织胞浆菌病。别忘了"外科原因"：移植肾失功后留置体内的原移植肾、无功能的动静脉移植物，都可能成为隐匿感染灶。抗胸腺细胞球蛋白/阿仑单抗的血清病样反应、排斥反应（可先于发热出现嗜酸性粒细胞升高）、移植物抗宿主病、噬血细胞性淋巴组织细胞增多症，都要纳入考虑。 血液肿瘤/粒细胞缺乏：高危患者规范经验性抗生素后仍发热超过 5 天即可按发热待查处理；中性粒细胞绝对值低于 500/μl 超过 7 天属高危。发热多源于肠道菌群移位（黏膜炎+导管+粒缺三重破防），但只有约三分之一的患者能找到病原，中位发热持续 5 天。粒缺发热要立即上广谱抗生素；超过 7 天加经验性抗真菌（重点覆盖曲霉）；除非病情急剧恶化，否则不要"无限加宽"抗菌谱——等粒细胞恢复本身就是治疗。移植患者还要区分植入期前后：植入期前似粒缺发热；植入早期发热可源于植入本身、疱疹病毒再激活、腺病毒、超急性移植物抗宿主病、特发性肺炎综合征；植入晚期（免疫重建需约 24 个月才完全）要防荚膜菌感染和原发肿瘤复发。 CAR-T 治疗后：约 92% 的患者在输注后 3 周内发热，本质是细胞因子释放综合征（CRS）。体温可能很高，常规病原检查往往一无所获，抗生素照用但常是"陪跑"。目前没有可靠的生物标志物区分 CRS 与感染，CRS 是排除性诊断。高等级 CRS 影响预后，应积极用托珠单抗或糖皮质激素干预——但前提是先把感染查干净。 ④ 旅行相关发热待查——"出国热"背景下越来越重要。全球每年国际旅行量以十亿人次计，我国出境游客目的地又多集中在东南亚、非洲、南亚。NEJM 综述引用的一项大规模数据（1996—2011 年、8 万余例就医的西方旅行者）显示：最常见的是疟疾（占急性病例的 76.9%）、肠热症/伤寒（18.1%）、钩端螺旋体病（2.4%）；从旅行到发病的中位时间是 16 天，91% 有发热。按目的地对号入座：非洲西部多恶性疟，南亚多肠热症，东南亚多钩体病。对回国发热者，第一要务是排除危及生命且可传播的感染——恶性疟、登革热、病毒性出血热、斑疹伤寒类立克次体病、肠热症、结核；还有一个扎心的数据：疫苗可预防的旅行相关疾病患者中，只有 19.7% 出行前看过医生。问一句"出国前打过疫苗吗"，往往能解释为什么"该防的没防"。07 诊断第一步不是开检查，而是重新问病史 发热待查最值钱的动作，永远是详尽的病史 + 完整的查体，再针对线索做检查。数据是残酷的：诊断线索（potential diagnostic clue）能帮助62% 的患者找到答案，但48%～81% 的线索本身可能把人带偏。也就是说，线索既是向导，也可能是陷阱——所以诊断不是"跟着线索跑"，而是"把线索当假设去验证"。 上图 FUO诊断流程图 开检查之前，先把这几件事做扎实：确认发热是真的（反复实测温，排除人为发热和体温计误差）；看皮肤（皮疹、焦痂、溃疡、瘀点）、淋巴结（全身触诊）、关节、口腔黏膜、眼底；摸颞动脉（50 岁以上）；听心脏（新出现的杂音）；问用药史（包括停掉 5 周内的药——长半衰期的药如氟西汀可能停药数周仍诱发血清素综合征）。稳定且不伴粒细胞缺乏的患者，先别急着上抗生素——抗生素会毁掉后面所有培养的价值。 查体要"裸奔式"完整做一遍，而不是只看主诉部位。皮肤焦痂、一过性皮疹、细微淋巴结肿大、心脏杂音变化、颞动脉触痛，这些在发热待查里往往是唯一的线索，错过了就没有第二次机会。 如果初步评估无明显线索，接下来是"最低限度套餐"（国内可执行版）： 血培养 2 套（发热高峰、用抗生素前采）＋血常规、生化、ESR、CRP：炎症指标给方向，血培养给病原，都要赶在抗生素之前。 HIV、梅毒等血清学：成本低、漏诊代价高，所有发热待查都应该做。 胸腹盆 CT（按症状调整范围）＋超声心动图（怀疑心内膜炎时经食管）：CT 找深部病灶，超声找瓣膜病灶。 结核相关检查（T-SPOT/IGRA、痰涂片培养、必要时支气管镜肺泡灌洗）；风湿免疫和甲状腺相关检测（RF、ANA、TSH 等）：按线索决定做哪些，不做"全家桶"。 查体别放过：皮疹（做活检！病理可能直接定案）、淋巴结（必要时穿刺活检）、关节、颞动脉、口腔黏膜、皮肤焦痂。 最该警惕的是"算法式检查轰炸"。降钙素原对细菌性肺炎有价值，β-D-葡聚糖（G 试验）对侵袭性念珠菌病和部分曲霉病有价值，但这两项指标放在"没有定位体征的稳定发热患者"身上，结果极难解读：没有影像、没有脓毒症表现、没有宿主高危因素，仅凭一个升高的降钙素原或G试验就启动抗生素或抗真菌治疗，是不明智的。检查要按线索和验前概率开，而不是按"开得越多越安心"开——后者只会制造假阳性，把诊断带进沟里。 还有一个被严重低估的动作：重新问一遍病史。药物史（包括已停药的）、生乳/生肉饮食、动物接触、旅行史、职业暴露、性接触史、家族史、既往结核病史——很多诊断线索是在第二次、第三次问诊时"新冒出来"的。NEJM 综述特别提醒：初次问诊问不出来的接触史，往往在复问时出现。此外，老年发热待查患者可以考虑颞动脉活检（巨细胞动脉炎）；几十年前流行的"发热待查剖腹探查"已被CT完全取代，别再走回头路。 实验室结果的解读，也有三个常见的坑。 其一，炎症指标"正常"不等于没病——部分深部脓肿、肿瘤、免疫病的 ESR/CRP 可以只是轻度升高，甚至正常，尤其老年人和免疫抑制者；反过来 ESR 显著升高（如超过 100）提示结核、深部感染、血管炎、骨髓瘤等，值得认真追。 其二，自身抗体阳性不等于诊断——低滴度 ANA、类风湿因子在感染和健康人中也不少见，必须结合临床；只有高滴度、特异性抗体（如抗 CCP）或伴随典型器官表现才有分量。 其三，铁蛋白是"性价比之王"：轻度升高常见，>10000 ng/ml 高度提示斯蒂尔病或噬血细胞综合征，这个数值得反复核对，别让检验科自动稀释掉。08 两大现代武器：PET-CT 与 mNGS 一、FDG PET-CT。荟萃分析显示其对发热待查的敏感性86%～98%、特异性52%～85%，诊断收益超过50%，比常规 CT 高出约30%。它对感染和肿瘤的检出能力好于自身免疫病；对感染和肿瘤找病灶、定活检部位，价值很大。最被低估的一点：PET-CT 阴性结果强烈提示发热会自发缓解——这对"要不要继续折腾"的决策极有帮助。国内大城市 PET-CT 已经不难约，但费用不低、有辐射，不是第一线检查，而是"常规套路走完仍无头绪"时的破局工具。它比单纯的 PET、镓扫描、白细胞显像都强，但要注意：炎症（包括无菌性炎症、术后、近期穿刺）同样会摄取 FDG，阳性不等于感染，要结合形态学解读。 二、宏基因组测序（mNGS）。国内开展已经很普遍。原理是把标本里所有核酸无偏倚测序，一次覆盖细菌、真菌、病毒、寄生虫、结核分枝杆菌（普通培养的"死角"），还能避开"用了抗生素培养阴性"的坑。NEJM 综述的态度是：分子诊断很有前景，但发热待查中的常规使用证据仍不足，应当留给常规路径查不出的病例（排在 PET-CT 之后）。mNGS 的报告要会读：检出背景菌/定植菌不等于致病；血浆 mNGS 的假阳性、假阴性都存在，结果必须回到临床对质。血、肺泡灌洗液、脑脊液、组织都是可选标本，标本选择跟着线索走。它解决的是"没想到"的问题，不是"想得到但查不到"的问题——所以先想清楚要问什么，再送什么标本。 最后说说未来。NEJM 综述的展望很清醒：随着宏基因组测序、宿主反应生物标志物（基因组、转录组、蛋白组、代谢组技术）成熟，发热待查的诊断可能逐步从"依赖临床敏锐度"走向"分子诊断精准化"，甚至有人预言发热待查这个范畴会慢慢"消失"。但综述同时提醒：这些先进手段大概率先惠及高收入地区，发展中国家更需要的是快速、可靠、可在基层开展的即时检测——这一点，对幅员辽阔、基层检测能力差异巨大的中国同样有现实意义。换句话说：越是基层，问诊查体基本功越值钱；越是中心，分子工具越能兜底。两者不矛盾，是发热待查这堂课的一体两面。09 最难的一关：忍住经验性治疗的冲动 面对烧了一个月的患者，给一组抗生素、甚至一组激素，往往是阻力最小的选择——家属看着，上级问着，什么都不做需要的勇气，比做什么大得多。但 NEJM 综述的原则非常明确：除非患者粒细胞缺乏、严重免疫抑制或病情快速恶化，否则应当先诊断、后治疗。 为什么这么"狠"？经验性抗生素可能诱发耐药、抑制苛养菌生长，让后续培养全部"假阴性"，把诊断窗口直接关死；对病毒这类自限性疾病，退烧还会造成"已经治好了"的错觉，掩盖真实病因。激素更危险——把发热压下去，等于把诊断线索一起压下去，还带来感染播散的风险。我们常说的"一边退热一边漏病"，说的就是这种情况。 例外情况（此时"边治边查"是合理的）：当线索强烈指向某一诊断时，可以在等待检查结果的同时做治疗性试验——高度怀疑立克次体病/恙虫病用多西环素、高度怀疑结核上抗结核治疗、高度怀疑地方性真菌病上抗真菌药、特定自身免疫病场景下（如巨细胞动脉炎危及视力）谨慎使用糖皮质激素。治疗性试验的前提是"诊断假设足够强 + 药物足够特异 + 疗程足够短以便评估"，它不是"抗生素+激素+抗真菌大包围"。 最后是全文最反直觉、也最值得记住的结论：始终查不出原因的发热待查患者，预后其实很好，相当一部分会自发缓解。NEJM 综述明确支持这一点，并建议：如果 PET-CT 和追加检查仍无收获，可以告知患者"约一半病例最终找不到原因"，然后观察等待。这听起来像"不作为"，其实是基于预后数据的理性管理。做医生的，有时候最难的姿势就是"站着不动，等真相自己浮现"。 给临床的实操建议：把"会不会是药物热""要不要停药观察""血培养够不够""有没有被漏掉的接触史"作为每次查房必过的问题；对仍无诊断的患者，与其反复换药，不如一周一次系统复盘，把新出现的症状当新线索重新评估。 最后补充一个国内越来越可行的办法：多学科会诊（MDT）。发热待查天然横跨感染、风湿免疫、血液、肿瘤、影像、病理、核医学多个专科，一个人"扛"很容易陷入单科盲区。当常规路径走完仍无头绪时，带着完整的病历资料（时间线+检查结果+影像）组织一次感染/风湿/血液为主的 MDT，往往能碰撞出被单科忽略的线索——这也符合现代发热待查"团队作战"的趋势。会诊前把"问题清单"写好：目前最怀疑什么、证据在哪、缺口在哪、下一步建议做什么。会诊记录本身，就是给家属和上级最好的交代。10 实战案例复盘：那些"阴沟翻船"的时刻 理论讲完，用几个真实案例把上面的原则钉牢。以下案例均改编自 NEJM 综述正文及配图中的典型病例，并做了国内化处理——它们共同说明一件事：发热待查的失败，很少是因为检查不够先进，更多是因为病史没问透、查体没看全、线索被误导、治疗压过了诊断。 案例一：烧了一个月，主动脉里藏着气。一位 60 岁男性，发热 1 个月，反复按"感冒""肺炎"治疗无效，后来出现腹痛。腹部 CT 一看：主动脉弓假性动脉瘤，管壁周围大量积气——沙门菌主动脉炎（图1）。这类病人往往先有沙门菌菌血症，细菌钻进已有粥样硬化的血管壁。教训有两条：一是老年不明原因发热，血培养和血管影像不能省；二是"发热+腹痛/背痛"要想到血管感染，气体积聚就是铁证。 图1 案例二：肉芽肿不等于结节病，激素下去就晚了。一位患者因"肺门淋巴结肿大+非干酪样肉芽肿（图2）"被按结节病用了激素，病情持续恶化，再次住院查肺泡灌洗液和骨髓，培养出了组织胞浆菌（国内同类场景常换成马尔尼菲篮状菌——在华南及东南亚，HIV 或免疫低下者发热伴皮疹、淋巴结、肝脾大，一定要查这个菌）。回看最初的骨髓涂片，银染后满视野都是酵母菌，只是当初没人去看。教训：免疫抑制患者出现"肉芽肿+发热"，先排除结核和真菌再谈结节病；激素是诊断的敌人，不是朋友。 图2 案例三：激素、抗生素、抗真菌都试过，病灶在假体里。一位患克罗恩病的患者，持续约 6 个月发热、盗汗、消瘦，抗生素、激素、抗真菌药都试过，统统无效。反复读 PET-CT，终于发现髋关节假体旁有一处积液，穿刺培养出链球菌——假体周围感染。手术清创+头孢曲松后完全康复。教训：体内有假体（关节假体、血管移植物、起搏器、人工瓣膜）的发热待查，感染永远是第一怀疑对象；PET-CT 的"高摄取"要结合解剖结构找液体积聚。 案例四：一个被忽略的"焦痂"。一位患者从野外回来后发热、头痛、肌痛，全身查体时在腋窝发现一个带黑色痂的溃疡——恙虫病的特征性焦痂，多西环素两天后退热。教训：发热待查查体，一定要"翻遍全身"找焦痂、皮疹、溃疡，尤其是在南方夏秋季；一个不起眼的皮肤病灶，可能就是全部答案。 这四个案例串起来，就是发热待查的核心心法：病史问到底、查体翻遍全身、线索当假设验证、治疗别抢在诊断前面。11 给临床医生的三句话 一、发热待查考的不是检查数量，而是问诊、查体的功力，加上对国内病因谱的熟悉程度。检查是用来验证假设的，不是用来碰运气的。 二、警惕两种过度：检查过度（算法式轰炸只会制造假阳性）和治疗过度（经验性抗生素+激素是诊断的头号杀手）。 三、查不出来不等于没希望：一半患者最终自行缓解，把不确定性如实告知，比反复加药更专业——医患之间最深的信任，往往建立在你承认"我不知道，但我会继续查"的那一刻。 发热待查，与其说是一个诊断，不如说是一道思维题。它提醒我们：医学的进步，不等于诊断的万能；真正的临床功力，在于知道该查什么，也在于知道什么时候可以停下来。把每一个"查不出原因"的病人，都当成一次重新审视自己临床基本功的机会——这是发热待查给这个时代的医生，最公平的一份考卷。 12 附录：发热待查实用清单 一、问诊必问十项。 发热何时开始？每天什么时段最高？有没有寒战、盗汗、皮疹史？ 近 3 个月用过什么药（含中药、保健品、已停用的药）？有没有药物过敏或嗜酸粒细胞升高史？ 近期是否接触动物（牛羊、猫狗、鼠类、禽类）、生乳或生肉、生鱼片？ 近期是否去过外地/境外（尤其是东南亚、非洲、南亚、牧区、疫区）？同行者有无发热？ 职业与环境：农田、水田、屠宰、养殖、实验室、野外作业？ 既往病史：结核、免疫病、肿瘤、心脏病（瓣膜/假体）、糖尿病；手术与植入物史。 家族史：风湿病、周期热、肿瘤、结核。 体重变化、胃口变化、乏力程度。 性接触史、输血史、吸毒史（HIV/梅毒相关）。 是否自行测量过体温？有没有"别人量就正常、自己量就高"的情况（提示人为发热）。 二、查体必看六处。 皮肤：全身皮疹、焦痂、瘀点、紫癜、结节——发现就拍照，必要时活检。 淋巴结：颈部、腋下、滑车上、腹股沟，记录大小、质地、融合情况。 心脏：新出现的杂音、摩擦音；周围血管征。 关节与黏膜：关节肿痛、口腔溃疡、结膜充血、咽部脓点。 腹部：肝脾大小、压痛、肾区叩痛。 50 岁以上：颞动脉触痛、脉搏减弱、眼底检查。 三、检查阶梯（按顺序推进，不跳跃、也不原地打转）。 第一层（最低限度）：血培养 2 套＋血常规/生化/ESR/CRP＋HIV/梅毒血清学＋胸腹盆 CT＋超声心动图。 第二层（按线索扩展）：结核（T-SPOT/IGRA、痰、支气管镜）、风湿免疫（RF/ANA/抗CCP等）、甲状腺、肝炎病毒、EBV/CMV 抗体与核酸、聚焦部位的活检。 第三层（仍无头绪时）：FDG PET-CT；仍阴性则考虑 mNGS（血/灌洗液/组织），同时系统复盘病史与查体。 全程并行：逐药排查药物热；每次查房问"有没有新症状/新线索"。 四、随访与沟通建议。给未确诊患者建一份随访档案，约定每周/每两周复查节点；如实告知"约一半发热待查最终找不到原因，预后总体良好，可能自行缓解"；避免反复加抗生素和激素；新症状出现是重新评估的信号，不是"再上一组药"的信号。给患者一张"发热日记"模板（每天最高体温、伴随症状、用药变化），下次复诊时它比任何检查都值钱。 本文基于 Haidar G, Singh N. Fever of Unknown Origin. N Engl J Med 2022;386:463-77（DOI: 10.1056/NEJMra2111003）改写。