Exatecan mesilate

点击上方蓝字 关注我们编者按：药物抗体比（DAR）是影响抗体偶联药物（ADC）疗效和安全性的重要因素，DAR过高可能增加毒副作用，而过低则可能无法达到满意的临床疗效。如何增加DAR值并改善DAR均质性，是改进ADC疗效和安全性的重要策略。本文将向读者介绍DAR的定义，以及如何通过偶联技术的改进，从而得到高DAR值且均质性好的ADC。何为DAR？抗体偶联和细胞毒性有效载荷可以影响ADC的药代动力学特征和疗效。传统的药物偶联通常发生在单克隆抗体（mAb）主链上，通过赖氨酸侧链的烷基化或乙酰化，主要见于吉妥珠单抗（GO）和T-DM1（Trastuzumab emtansine）等ADC；或者通过还原二硫键以释放可与连接子结合的半胱氨酸（Cys）残基，主要见于布伦妥昔单抗（BV）等ADC[1]。传统的ADC药物偶联策略是随机的，导致ADC具有一定的异质性，药代动力学特征、疗效和安全性表现有所差异。到目前为止，几乎所有获批的ADC都是通过非特异性修饰Cys或Lys抗体残基或使用还原二硫结构连接子获得的，此类ADC的异质性难以避免，使其治疗效果受限。评估ADC效率的一个重要因素是药物-抗体比（DAR），即每个单克隆抗体（mAb）上结合的药物分子数量。最佳DAR取决于有效载荷的性质[3-4]。目前，不同ADC的DAR差异较大，这主要取决于偶联位点以及轻链或重链的使用。DAR值可影响药物的疗效，因为药物装载量低会导致效力下降，而药物装载量高可能会影响毒性和药代动力学（PK）[4-5]。DAR越高越好吗？目前，已获批ADC的DAR值为2~8。以往认为ADC的最佳DAR值为4，但近期一些DAR值为8的新型ADC相继获批，使得前述观点受到质疑。将mAb与连接子通过定位活性分子的共轭技术（如疏水性掩蔽技术）对于提高DAR的均质性至关重要[6]。一般来说，DAR较高的ADC在体外更活跃，能够更快地分布到血浆中。在对实验室小鼠进行的临床前研究中，DAR为8的ADC，其血浆清除速度相比DAR为2的ADC快五倍，而且没有表现出细胞毒性增加[6]。这主要得益于抗体-连接子复合物的疏水性增加，可以通过使用不影响血浆清除的亲水结构来实现。根据所使用的偶联方法，可以产生具有不同DAR和结合位点的ADC，尤其是一些具有靶向特异性的偶联方法，使用修饰的残基、修饰的糖链、酶连接和化学偶联剂，可以提供均质性更好的ADC产品。通常情况下，偶联氨基酸为Cys或Lys的ADC具有一定的异质性，主要由于以下的潜在问题：（1）产品中可能残留少量未偶联的抗体，从而占据并填充ADC结合位点，降低效率；（2）DAR较高的ADC在体外更活跃，但在体内耐受性较差，并且比DAR较低的ADC清除更快。目前ADC主要有两种偶联方式：随机偶联和位点特异性偶联（SSC）。一般来说，随机偶联占主导地位，但SSC的功能和分析优势更为突出，能够优化偶联位置，增强生物活性及其分析表征，从而合成均质性更好的ADC[7]。在Cys上的SSC方法是利用设计具有Cys残基和链间二硫键的mAb，以利用现有的有效载荷进行马来酰亚胺偶联[8]。确实有！DAR高且均质性好的ADC总的来说，有效的偶联策略可谓ADC成功的关键所在。这一步骤决定了生物偶联物的性质和特性，并显著影响偶联效率。经典的偶联方法是随机偶联到Lys残基和在mAb铰链区还原Cys残基的偶联[9]。这些方法包括在抗体序列中引入修饰的Cys残基或非天然氨基酸，或通过转谷氨酰胺酶和糖基转移酶进行酶偶联。尽管可以通过特定的偶联技术调节DAR曲线，但SSC方法可以得到更加均质的ADC产品，从而提高产量和生物物理特性。蛋白质工程技术则能够在特定位置放置残基，从而实现选择性化学偶联反应。因此，偶联稳定性取决于特定修饰的Cys位点，能够提高治疗指数，同时增加偶联稳定性和PK特性。下表总结了使用不同DAR策略优化一些ADC效率的效果[2,10,11]。表1. 不同偶联策略的效果[2,10,11]偶联策略效果增加DAR+ 增强效力− 增加蛋白质聚集− 改变生物功能− 通过破坏B细胞耐受性引发免疫反应− 增加抗体清除− 减少药物暴露− 增加毒性− 增加蛋白质聚集药物通过抗原结合区域附近的位点附着− 影响体内和体外偶联物稳定性− 连接子不稳定− 药物暴露通过抗原结合区域对称附着DAR+ 增强疗效+ 增加耐受性+有利于；-不利于长期以来，DAR为4被认为是最优的，但最近的研究表明，这主要适用于具有第二代连接子且有效载荷为DM或MMAE的ADC，例如mirvetuximab soravtansine（DAR 3.5），抗BCMA thiomab-amanitin（DAR 2）和depatuxizumab mafodotin（DAR 4）[12,13]。SG是同时具备高DAR且不降低载荷治疗效率的ADC，这是一种抗TROP-2的mAb与SN-38偶联而成的新一代ADC[12,13]，这款ADC的亮点之一是通过在连接子结构中加入聚乙二醇单元，使其具有高DAR（7.6），但并没有降低治疗的耐受性或有效性。另一个高DAR且不降低效载荷治疗效率的ADC是T-DXd，其有效载荷为exatecan衍生物DXd，这是一种体外活性比SN-38强十倍的细胞毒性剂，具有更好的安全性，包括更好的溶解性和对邻近癌细胞的旁观者效应，可以有效克服肿瘤异质性；此外，T-DXd的半衰期短，能够减少非靶向毒性；再者，T-DXd通过在抗HER2的曲妥珠单抗Cys残基上使用蛋白酶敏感的马来酰亚胺连接子进行生物偶联，使其不仅DAR值高达7.8，而且均质性好[12,13]。总之，DAR是影响ADC疗效和安全性的重要因素。近年来，随着ADC偶联技术的改进，通过一些增加偶联稳定性和PK特性的SSC方式，能够获得DAR值高，且均质性好的ADC。参考文献上下滑动查看更多内容[1]Abuhelwa, Z.; Alloghbi, A.; Nagasaka, M. 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在刚刚过去的2025年美国癌症研究协会（AACR）年会上，抗体偶联药物（ADC）的研发进展成为全球肿瘤治疗领域的焦点；作为兼具靶向性和细胞毒杀伤能力的“生物导弹”，ADC在实体瘤治疗中的潜力进一步释放。本届会议不仅延续了对传统靶点的优化探索，更在双靶点、双载荷、联合治疗及技术创新等方面展现了突破性进展，尤其是中国药企展现出了强大的研发活力。一、靶点创新：从单点到多维的精准突破CDH17：CDH17（钙粘蛋白17）的异军突起，让消化道肿瘤治疗有了新的想象空间。这一靶点在胃癌、结直肠癌中高表达（50%-90%），却在正常组织中几乎“隐身”，成为ADC开发的热门选择。1.LBL-054（维立志博）由人源化CDH17IgG1单抗与拓扑异构酶抑制剂exatecan通过亲水可切割连接子偶联（DAR=6）。临床前数据显示，LBL-054在血浆中高度稳定，并在异种移植模型中展现出强效肿瘤消退能力，且旁观者效应显著，支持其进入临床开发。2.HDM2017（华东医药）采用CPT衍生物作为毒素，EC50低至0.1-1.0nM，在结直肠癌（CRC）和胃癌（GC）模型中分别实现71-97%和71-90%的肿瘤生长抑制（TGI）；其高效内化（43-75%）和靶向特异性为其临床转化奠定基础。3.双靶点ADC VBC108（橙帆医药）全球首创的CDH17/CLDN18.2双抗ADC，通过协同靶向机制突破胃肠道癌症治疗瓶颈。临床前数据显示其可同时激活双靶点通路，降低脱靶毒性并提升疗效，已进入快速临床开发阶段。4.其他候选药物SCR-A008（先声药业）：采用新型拓扑异构酶抑制剂CPT116（DAR=8），在实体瘤模型中显示潜在“最佳治疗药物”特性。YL217（宜联生物）：基于TMALIN®平台开发，利用肿瘤微环境激活毒素释放，已获FDAIND许可。BSI-721（博奥信）：MMAE偶联ADC，在CDH17低表达的胰腺癌模型中仍显著抑制肿瘤生长，展现广谱潜力。MSLN：间皮素（MSLN）在卵巢癌、胰腺癌等高致死率肿瘤中过表达，是ADC开发的经典靶点。本届会议重点呈现了两款差异化MSLN ADC：1.PF-08052666（辉瑞/诺纳生物）采用新型拓扑异构酶抑制剂SGD-12280和高DAR设计，克服了传统DM4毒素的局限性。在卵巢癌、肺癌及结直肠癌模型中，其疗效显著优于基准ADC，且可在可溶性MSLN存在下维持细胞毒性，目前处于I期临床试验（NCT06466187）。2.RC88（荣昌生物）通过Thiel-bridge偶联技术将MMAE与MSLN抗体结合，对MSLN不同区域（尤其是C端）具有独特结合动力学，在铂耐药卵巢癌中获FDA快速通道资格；I/II期试验（NCT04175847）显示其单药及联合治疗潜力。PSMA：前列腺特异性膜抗原（PSMA）是前列腺癌治疗的核心靶点。金赛药业开发的GenSci143作为双抗ADC，同时靶向B7-H3和PSMA，在转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）模型中展现出优于DS-7300和ARX517的疗效；其血浆稳定性显著提升，且食蟹猴药代动力学数据支持其临床转化潜力。二、技术跃迁：双载荷与双靶点的协同效应双载荷ADC的崛起成为本届会议的一大亮点。康弘药业的KH815作为首款进入临床的双payloadADC，靶向TROP-2并结合拓扑异构酶抑制剂与RNA聚合酶2抑制剂，通过羧基和糖苷偶联技术实现双毒素协同杀伤，临床前数据显示其剂量耐受性高达40mg/kg/dose，可能为TROP-2阳性肿瘤提供新选择。ArarisBiotech则进一步突破，推出三payloadADC，利用去糖基化IgG结合转谷氨酰胺酶技术（AraLinQ™），在靶向Nectin-4时展现出多毒素协同效应，克服了传统ADC的敏感性局限。康宁杰瑞的JSKN021和JSKN022则代表双靶点双载荷ADC的技术高峰：JSKN021靶向EGFR/HER3，通过糖基定点偶联技术将拓扑异构酶Ⅰ抑制剂T01与微管抑制剂MMAE精准偶联，在多种肿瘤模型中疗效显著优于单载荷ADC；JSKN022则整合PD-L1与ITGB6/8双靶点，利用恩沃利单抗（Envafolimab）的免疫调节机制，为PD-1/PD-L1耐药患者提供新方案。双抗ADC的研发同样呈现多样化。宜联生物的双毒素平台结合拓扑异构酶1抑制剂与微管蛋白抑制剂，旨在通过多机制协同克服耐药性。橙帆医药的CDH17/CLDN18.2双抗ADC则通过靶向空间分布互补的抗原，提升肿瘤细胞识别精准度，其Nectin4/TROP2双抗ADC此前已入选AACRLate-Breaking摘要，显示出策略前瞻性。三、临床转化：单药还是联合更有优势？恒瑞医药的SHR-A1811针对HER2突变非小细胞肺癌（NSCLC）的II期数据显示，ORR达74.5%，中位PFS为11.5个月，12个月OS率达88.2%，有望成为该适应症的一线选择。君实生物的JS107（CLDN18.2ADC）联合特瑞普利单抗及化疗一线治疗胃癌，ORR高达81%，首次证实CLDN18.2ADC联合免疫疗法的临床获益，且安全性可控。此外，JS107单药治疗CLDN18.2高表达胃癌的ORR为34.8%，中位PFS为4.11个月，显示其在不同治疗场景下的应用潜力。联合策略的创新不止于药物组合。CatalYm的研究表明，GDF-15中和抗体visugromab可通过逆转肿瘤微环境免疫抑制，增强ADC疗效，在卵巢癌和肝癌模型中验证了协同效应。乐普生物的GlycoConnect™和博锐生物的CysX™技术则通过优化偶联位点与DAR值，提升ADC均一性和稳定性，降低脱靶毒性。四、未来挑战：技术瓶颈如何破局？中国药企在本届AACR的表现堪称耀眼：全球97款ADC在研药物中，46款来自中国企业，CDH17、CLDN18.2等靶点布局密度全球领先；但这种繁荣背后暗藏隐忧——11款CDH17 ADC中，8款采用相似的exatecan毒素+可切割连接子设计，差异化创新明显不足。橙帆医药的双靶点ADC、康宁杰瑞的双载荷技术虽令人耳目一新，但其临床转化仍需跨越三重门：生产工艺的稳定性、毒副作用的可控性、商业化的成本效益比。全球竞争中，乐普生物的GlycoConnect技术通过糖基化位点实现均一性偶联，将批间差异控制在5%以内；博锐生物的CysX技术利用链间二硫键优化DAR值，使毒素释放精准度提升40%。但这些技术突破能否转化为临床优势？当辉瑞、阿斯利康等巨头加速布局双抗ADC时，中国企业的技术储备是否足以应对新一轮卡位战？五、结语2025年AACR大会标志着ADC领域从单点突破向系统创新的跨越，双靶点、双载荷设计拓展了治疗维度，联合策略与技术创新则提升了临床获益；中国药企凭借靶点选择的本土化、技术平台的差异化，正逐步从参与者转变为规则制定者。然而，如何在激烈竞争中保持持续创新能力，平衡研发速度与安全性，将是下一阶段的核心命题，随着更多临床数据的积累与技术壁垒的攻克，ADC有望重塑实体瘤治疗格局，为全球患者带来更精准、更持久的生存希望。药事纵横投稿须知：稿费已上调，欢迎投稿