A Phase II Study Of Intravenous DX-8951f (EXATECAN MESYLATE) Administered Daily For Five Days Every Three Weeks To Pediatric And Young Adult Patients With Ewing's Sarcoma (ES), Primitive Neuroectodermal Tumor (PNET), Or Desmoplastic Small Round Cell Tumor (DSRCT)

RATIONALE: Drugs used in chemotherapy use different ways to stop tumor cells from dividing so they stop growing or die.
PURPOSE: Phase II trial to study the effectiveness of exatecan mesylate in treating patients who have relapsed or refractory Ewing's sarcoma or peripheral primitive neuroectodermal tumor or desmoplastic small round cell tumor.

开始日期2003-01-01

申办/合作机构

Daiichi Sankyo Co., Ltd.

NCT00055939

/ Completed临床2期

A Phase II Study Of Intravenous DX-8951f (EXATECAN MESYLATE) Administered Daily For Five Days Every Three Weeks To Pediatric Patients With Relapsed Or Refractory Rhabdomyosarcoma

RATIONALE: Drugs used in chemotherapy use different ways to stop tumor cells from dividing so they stop growing or die.
PURPOSE: Phase II trial to study the effectiveness of exatecan mesylate in treating children who have relapsed or refractory rhabdomyosarcoma.

开始日期2003-01-01

申办/合作机构

Daiichi Sankyo Co., Ltd.

NCT00041236

/ Completed临床2期IIT

Exatecan As Second-Line Treatment In Advanced Adult Soft Tissue Sarcoma: A Phase II - Study Of The EORTC Soft Tissue And Bone Sarcoma Group

开始日期2002-05-01

申办/合作机构

European Organisation for Research & Treatment of Cancer

100 项与依沙替康相关的临床结果

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100 项与依沙替康相关的转化医学

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100 项与依沙替康相关的专利（医药）

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项与依沙替康相关的文献（医药）

2025-11-11·ONCOGENE

A novel FAP-targeting antibody-exatecan conjugate improves immune checkpoint blockade by reversing immunosuppressive microenvironment in pancreatic cancer

Article

作者: Wei, Xiaobao ; Wu, Jiangchao ; Meng, Tao ; Zhang, Qi ; Shao, Zhenduo ; Cao, Wanyue ; Hu, Chengyang ; Liang, Tingbo ; Zhang, Yize ; Chen, Qitai ; Weng, Weining ; Meng, Xun

Pancreatic cancer is a highly aggressive malignancy with a dismal prognosis, characterized by a complex tumor microenvironment that promotes immunosuppression and limits the efficacy of immune checkpoint blockade (ICB) therapy. Fibroblast activation protein (FAP) is overexpressed in the tumor stroma and represents a promising target for therapeutic intervention. Here, we developed a novel antibody-drug conjugate (ADC) targeting FAP, and investigated its anti-tumor activity and ability to enhance ICB efficacy in pancreatic cancer. We conjugated a humanized anti-FAP antibody with the potent topoisomerase I inhibitor exatecan to generate a novel FAP-targeting ADC (FAP-ADC) with a drug-to-antibody ratio of eight. The cytotoxicity and internalization of FAP-ADC were evaluated in vitro using FAP-expressing cell lines, and its anti-tumor activity was assessed in vivo using cell-derived xenograft models. Mechanistic studies revealed that FAP-ADC synergistically improved the efficacy of anti-PD-L1 antibody in vivo by leading to an increased level of M1-polarized macrophages and reduced abundance of myeloid-derived suppressor cells and regulatory T cells in the tumor microenvironment. Furthermore, FAP-ADC treatment enhanced the infiltration of CD8⁺ T cells into the tumor and upregulated the expression of pro-inflammatory cytokines. Combination therapy with FAP-ADC and anti-PD-L1 antibodies resulted in superior anti-tumor efficacy compared to either monotherapy. Collectively, our novel FAP-targeting ADC exerts potent anti-tumor activity in pancreatic cancer by selectively depleting FAP-expressing cells and reversing the immunosuppressive tumor microenvironment. The combination of FAP-ADC with ICB therapy represents a promising therapeutic strategy to improve the treatment outcomes for patients with this fatal cancer.

2025-11-03·MOLECULAR CANCER THERAPEUTICS

TUB-040, a Homogeneous and Hydrophilic NaPi2b-Targeting ADC with Stably Linked Exatecan, Exhibits Long-lasting Antitumor Activity and a Well-Tolerated Safety Profile

Article

作者: Gerlach, Marcus ; Leonardi, Natascia ; Schmitt, Saskia ; Trail, Pamela A. ; Hock, Björn ; Mai, Isabelle ; Waldmann, Florian ; Kasper, Marc-André ; Machui, Paul ; Fingerle-Rowson, Günter R. ; Helma, Jonas ; Hauswald, Danila ; Cyprys, Philipp ; Marcq, Olivier ; Ochtrop, Philipp ; Vogl, Annette M. ; Schumacher, Dominik ; Kozlowska, Izabela ; Kitowski, Annabel ; Herterich, Sarah

Abstract:

TUB-040 is a highly homogeneous and hydrophilic antibody–drug conjugate (ADC) targeting sodium-dependent phosphate transport protein 2b (NaPi2b), a surface receptor overexpressed in ovarian cancer and non–small cell lung adenocarcinoma. Previous NaPi2b-directed therapies have shown target-mediated and expression-dependent clinical activity. However, none of the previous tubulin inhibitor-based ADCs have been able to leverage the full therapeutic potential of the target. TUB-040 was constructed with a drug-to-antibody ratio of 8 using the Tubutecan linker-payload technology based on ethynylphosphonamidates (P5 conjugation chemistry), a protease cleavage site, and exatecan, a potent topoisomerase 1 inhibitor. TUB-040 induces potent antigen-specific cytotoxicity against NaPi2b-expressing cancer cells and demonstrates strong bystander activity. It displays favorable pharmacokinetic behavior, showing dose proportionality and superimposable total antibody and intact ADC curves, as well as low free payload levels, reflecting the high stability of TUB-040 enabled by the P5 conjugation platform. This specific feature also ensures sustained delivery of exatecan to tumor sites, which translates into excellent in vivo efficacy and tolerability. In cell line– and patient-derived xenograft models, including those with low target expression, single-dose TUB-040 administration leads to prolonged tumor growth inhibition and significant rates of complete remission, with a minimally effective dose level of 1 mg/kg in the OVCAR-3 model. Repeated-dose toxicologic assessment in rats indicates that TUB-040 is well tolerated, with no evidence of lung toxicity or thrombocytopenia. Taken together, TUB-040 is designed to enable long-lasting, durable tumor responses and to optimize both efficacy and tolerability, supporting the advancement of TUB-040 into clinical trials.

2025-11-01·EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACEUTICS AND BIOPHARMACEUTICS

Payload-dependent photostability of antibody-drug conjugates

Article

作者: Mäder, Karsten ; Mahler, Hanns-Christian ; Wöll, Steffen ; Thiess, Carl Oliver

Antibody-Drug Conjugates (ADCs) are nowadays an important therapeutic modality. The (cytotoxic) payload, being the drug, is herewith conjugated to an antibody, which provides targeting. Whilst a lot of attention for technical characterization and stress testing often focuses on the antibody piece, there has been little attention for the payload. Hence, the present study compared the photostability of model ADCs with different payloads, chosen to be representative for the main payload classes used in current clinical and commercial ADC products (Auristatins (MMAE), Maytansinoids (DM1) and Camptothecins (Exatecan)). After photodegradation, the stability of ADCs was evaluated for sizing and charge differences, as well as presence of reactive oxygen species (ROS). Out of the three tested ADCs and the native mAb, the Exatecan-conjugated ADC exhibited the strongest photodegradation, demonstrated by strong coloration, increase in aggregate levels up to ∼ 8.5 % in size-exclusion HPLC, and a change in charge profile leading to a decrease in ion-exchange chromatography peak height to 27 % compared to unstressed samples. Additionally, strong presence of ROS was demonstrated only in samples containing Exatecan-ADC and Exatecan drug-linker. As the analyzed ADCs only vary in the conjugated payload, and the unconjugated mAb remained stable during forced photodegradation, our results indicate that Exatecan acts as a strong photosensitizer. This finding is different from photodegradation of monoclonal antibodies, in which proteinogenic photosensitizers such as tryptophan are typically responsible for photodegradation. Therefore, companies developing ADCs should -apart from the antibody framework- also focus their attention on the payload and how it plays a role in stress-related degradation pathways.

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项与依沙替康相关的新闻（医药）

2025-11-23

·网易号

ADC药物载荷的选择不只看活性

在过去十年中，抗体药物偶联物（ADCs）的发展为提高细胞毒性药物的疗效和降低毒性带来了希望，与传统细胞毒性化疗药物相比具有显著临床优势。ADCs将单克隆抗体的精准靶向性、特异性和细胞毒性化疗药物的强大杀伤力相结合，其核心理念是通过最小化系统毒性来拓宽药物的治疗指数。一般来说，ADC的结构组成包括一个靶向肿瘤特异性抗原或相关抗原的抗体，以及通过连接子连接到抗体上的多个细胞毒性分子（也称为载荷）。当ADC进入血液循环后，它会选择性地结合到肿瘤细胞表面表达的受体上。随后，受体-ADC复合物通过内吞作用被内化。在肿瘤中，连接子被切割，细胞毒性载荷被释放，游离的载荷通过其作用机制诱导细胞死亡。很多人认为，ADC设计的关键因素主要集中在抗体的选择上，因为抗体是将细胞毒性药物递送至肿瘤的载体。有趣的是，尽管抗体的选择很重要，但ADC的连接子稳定性以及载荷的选择可能对临床成功更为关键。一个很好的例子是用于治疗HER2阳性转移性乳腺癌的两种ADC药物：德曲妥珠单抗（ENHERTU）和恩美曲妥珠单抗（KADCYLA）。在一项三期研究中，研究者比较了德曲妥珠单抗与恩美曲妥珠单抗在既往接受过曲妥珠单抗和紫杉类治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者中的疗效，主要终点是无进展生存期。尽管两种ADC药物使用了相同的抗体，但接受德曲妥珠单抗治疗的患者疾病进展或死亡的风险显著低于接受恩美曲妥珠单抗治疗的患者。在524名随机分配的患者中，12个月时无疾病进展且存活的患者比例在德曲妥珠单抗组为75.8%，而在恩美曲妥珠单抗组为34.1%。两种ADC采用的同一抗体，差异主要在连接子和载荷方面（如下表示例所示）。这些结果突显了在ADC开发早期阶段选择最合适的载荷分子（以及连接子设计）的重要性。这一理念在当前ADC竞争激烈的环境中尤为重要。许多ADC药物在临床开发过程中因毒性过大而失败，包括血液学、肝脏、神经学和眼部事件等，这些毒性削弱了药物的获益-风险比。实际上，许多已获批的ADC药物仍有一定比例的患者因ADC相关毒性需要减少剂量、暂停治疗或停止治疗。本文围绕ADC设计中细胞毒性载荷发现和开发的关键属性和考量因素展开。常见载荷ADC本质上是通过携带的载荷杀伤癌细胞，载荷的选择就显得尤为重要。在ADC药物发展的早期阶段，载荷以传统的化疗药物如甲氨蝶呤、长春碱和阿霉素等细胞毒性药物为主。然而，由于这类ADC药物对癌细胞的细胞毒性效力不足以及在肿瘤细胞内的蓄积量低，导致疗效一般，临床试验陆续失败。研究显示，经静脉给药后，只有大约1%到2%的ADC分子能够到达目标肿瘤部位。这就要求载荷需要具有很高的活性（IC50值处于低纳摩尔和皮摩尔水平）。目前，已获批ADC药物的载荷主要有两大类高活细胞毒性药物：抗微管药物（例如奥瑞他汀类和美登素类）以及造成DNA损伤的药物（例如喜树碱类、卡利霉素类和吡咯并苯二氮䓬类）微管蛋白抑制剂微管是细胞骨架的主要组成部分，在细胞分裂过程中发挥着关键作用，尤其是在肿瘤细胞快速增殖期间。微管蛋白抑制剂可分为两类：微管聚合促进剂和微管聚合抑制剂。这两类分子均是通过干扰微管依赖的有丝分裂发挥作用。奥瑞他汀（Auristatin）是一种合成的抗肿瘤药物，源自天然产物dolastatin 10。Dolastatin 10本身是一种非特异性毒性药物，因此不被用作ADC载荷。然而，其结构类似物如单甲基奥瑞他汀E（MMAE）通过阻断微管聚合过程，导致细胞周期停滞，已在ADC中大量使用。例如，已上市ADC产品Adcetris的细胞毒性载荷就是MMAE，用于治疗复发或难治性霍奇金淋巴瘤和系统性间变性大细胞淋巴瘤。美登素类（Maytansinoids）通过阻止微管二聚体聚合形成成熟微管来抑制有丝分裂和细胞复制。美登素类是从灌木Maytenus serrata中分离出来的天然产物，目前有两种美登素衍生物DM1和DM4被用于ADC设计。其中，DM1是用于治疗HER2扩增型乳腺癌的ADC药物Kadcyla的弹头。DNA损伤剂顾名思义，DNA损伤剂是一类能够对DNA分子造成损伤的化合物，通过干扰DNA的正常结构和功能，从而抑制细胞增殖、诱导细胞周期停滞或细胞凋亡。严格意义上讲，虽然微管破坏剂主要通过干扰微管蛋白的聚合来抑制细胞分裂，但它们也可以间接导致DNA损伤，算是DNA损伤剂的一种。除此以外，还有两类主要的DNA损伤剂：一类是拓扑异构酶I抑制剂（Topoisomerase I Inhibitors），通过干扰DNA的拓扑结构，阻止DNA复制和转录，从而诱导细胞凋亡。目前，大多数拓扑异构酶I抑制剂是喜树碱（camptothecin）的衍生物，包括拓扑替康（Topotecan）、司他曲安（Govitecan）、SN-38、Exatecan 和 Deruxtecan 等。例如，Enhertu是一种获批用于治疗转移性HER2阳性乳腺癌的ADC药物，载荷用的就是拓扑异构酶I抑制剂。另外一类DNA损伤剂是吡咯并苯二氮䓬类（Pyrrolobenzodiazepines, PBDs），一类从天然产物安曲霉素（anthramycin）衍生而来的DNA损伤剂。它们通过结合DNA小沟中的5′-嘌呤-鸟嘌呤-嘌呤序列，并与鸟嘌呤的外环氨基形成共价键，从而干扰DNA的正常功能。比如Tesirine（SG3199）和 Talirine 等PBDs因其高细胞毒性而被用作ADC的载荷。已上市ADC药物Zylonta载荷就是PBD。卡利霉素类（Calicheamicins）也是一类DNA损伤剂，通过结合DNA小沟，诱导双链DNA断裂，从而导致细胞死亡。例如，N-乙酰-γ-卡利霉素被用于Mylotarg和Besponsa等ADC药物的载荷。为什么理解载荷的ADME非常重要ADC的不良反应通常包括靶向作用相关的不良反应和非靶向作用相关的不良反应，其中非靶向作用相关的不良反应是决定其最大耐受剂量的主要因素。既然是非靶向作用，这些剂量限制性毒性往往与靶向的抗原和/或治疗的癌症类型无关，常常限制了ADC的剂量，使其低于能够实现最佳抗癌效果的剂量。细胞毒性药物的低皮摩尔级活性是导致ADC不良反应的重要因素，因此仅靠细胞毒性药物的活性，可能很难实现远高于1的治疗指数。因此，除了具有极高的活性外，ADC的药物载荷还必须具备适当的药物代谢和药代动力学（DMPK）特性。DMPK是药物发现过程中的重要组成部分。在过去十年中，对药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄（ADME）以及药代动力学（PK）特性的理解，已经从描述性研究转变为定量和机制方面的理解，以了解药物在体内的过程。对于传统的口服小分子药物而言，DMPK科学家主要关注两个方面：化合物是否具有生物药剂学上合适的、可成药的药代动力学特性，以及化合物是否具有可能在临床中引发安全问题的特性。为此，清除率和生物利用度是前者的关键特征，而药物相互作用（DDIs）和代谢相关的特异性药物反应（生物活化）则是后者的首要考虑因素。在这种背景下，可以尝试将ADC药物载荷的开发重点与用于口服给药的小分子药物进行对比。载荷的溶解性对于口服小分子药物候选物需具有可接受的生物利用度。因此，在药物发现过程中，药物候选物在水性介质中的溶解性是需要优化的关键理化性质之一。一般来说，候选药物需要具有高于10μM的溶解度，才能进行临床前测试。此外，低溶解度分子的口服生物利用度通常变异比较大，且往往剂量/暴露量之间不成比例，通常需要进行制剂配方优化。不过，ADC毕竟是静脉给药，看似不涉及口服生物利用度这一问题。尽管口服吸收与ADC药物载荷无关，但仍需了解候选载荷的几个基本特性：大小、极性、亲脂性和构象动力学。这些理化性质很重要，因为药物载荷需要具有适合大规模偶联到抗体的功能基团。比如许多高活性小分子药物，缺乏所需的化学功能基团用于偶联，如果这类载荷进行修改，引入这些“反应基团”，可能会对药物载荷的活性产生不利影响。此外，除了需要具备“反应基团”外，候选载荷还必须具有足够的溶解性，因为抗体偶联过程是在水性环境中进行的。为什么不在有机溶剂中呢？因为，偶联反应中过度暴露于有机溶剂可能会使抗体变性，导致蛋白质构象变化和聚集，从而导致ADC功能丧失，并可能增加免疫原性风险。载荷渗透性和旁观者效应一般来说，小分子药物穿过脂质生物膜的能力是决定其ADME属性的关键，影响生物利用度（如穿过胃肠道上皮）或药理学特性（如穿透器官屏障），决定药物能够发挥预期的治疗效果。因此，药物的亲脂性（描述化合物在水相和脂相之间分配的指标）是药物发现过程中需考察的基本理化性质指标。对于口服给药的分子来说，渗透性是一个关键的指标，与分子口服生物利用度高低直接有关。尽管口服生物利用度对于ADC的药物载荷来说并不是一个重要考虑因素，但高渗透性这一特性仍然需要关注。因为，一些药物载荷在被内吞并杀伤肿瘤细胞后，会从最初的肿瘤细胞中逸出，并穿过邻近肿瘤细胞的细胞膜，发挥“旁观者效应”，形成不依赖TAA的肿瘤杀伤。这种杀伤效果的强弱对载荷的细胞膜渗透性就有比较高的要求。李等人（Li and others）研究了药物载荷旁观者效应对ADC疗效的药理学作用，比较了两种ADC的体内活性，这两种ADC具有相同的抗体和连接子，但药物载荷不同（MMAE和MMAF）。在这项研究中，渗透性更好的MMAE展示了对邻近肿瘤细胞的强烈旁观者杀伤作用，而膜渗透性较差的药物载荷MMAF未能在体内介导旁观者杀伤。载荷的代谢另一个支持ADC载荷选择的关键指标之一是未结合药物的清除速率。一般来说，药物在进入体内后，需要到达作用部位才能发挥其药理学效应。然而，如果药物的PK特性不理想（如高清除率和/或短半衰期），那么该分子可能无法实现预期的药效学（PD）效应。一般来说，大多数脂溶性药物首先在肝脏中被代谢，然后才能被排泄。药物的代谢可以分为I相（修饰）和II相（结合）。I相反应通过氧化、还原、水解等方式改变脂溶性药物的化学结构，使其成为更具极性的分子，通常是通过移除氢原子或添加氧原子来实现。细胞色素P450酶家族负责这些I相反应的大部分过程。利用人和动物肝脏进行的体外代谢研究，以及在临床前种属中进行的体内代谢研究，是识别药物代谢途径的主要方法。通常认为，苯甲基C-H键、烯丙基甲基和O-、N-、S-甲基基团是P450介导的药物氧化反应的敏感代谢位点。对于II相代谢，药物通过结合反应与另一分子结合，产生一种药理学上无活性且有一定水溶性的化合物，从而更容易排泄。结合机制包括甲基化、乙酰化、硫酸化、葡萄糖醛酸化以及甘氨酸或谷胱甘肽结合。小分子药物代谢的原理与ADC载荷的代谢完全相同。不过，从ADC释放的载荷不会像口服小分子药物那样经历首过消除。当然，ADC载荷会被药物代谢酶处理，并在未结合载荷消除过程中发挥重要作用。因此，除了了解载荷发生了哪些化学修饰外，还需要确定哪些药物代谢酶促进了载荷的消除。在载荷选择过程中，进行肝药酶表型研究可以帮助识别参与载荷代谢的特定酶。这些表型研究的结果可以支持后续的DDI研究。而且，ADC细胞毒性载荷的剂量反应关系陡峭和治疗指数狭窄，这一试验结果就显得尤为重要。毕竟，多药联用以及老年肿瘤患者合并其它用药，潜在的DDI风险，可能会导致载荷系统暴露量的变化，并可能在某些个体中导致严重甚至危及生命的毒性。比如ADC载荷SN-38，其常见的严重毒性包括中性粒细胞减少症和腹泻。在人体中，SN-38的消除主要通过UDP葡萄糖醛酸转移酶（UGT1A1）将药物结合成β-葡萄糖醛酸苷结合物SN-38G来实现。在临床中，由于UGT1A1个体间基因多态性，SN-38的葡萄糖醛酸化程度存在很大差异，其中具有UGT1A1*28多态性的患者对SN-38的葡萄糖醛酸化能力降低，从而导致更高的SN-38暴露量。另外，UGT活性的降低与伊立替康（SN-38的前药）观察到的毒性风险增加有关。虽然载荷的肝脏代谢表征比较重要，但成功的ADC载荷还要关注在肿瘤中的稳定性。毕竟，载荷毒素的药理学靶点在肿瘤细胞内，因此载荷在释放到细胞内后必须能够抵抗降解及随后的失活，以保持生化环境中的稳定。例如，酸敏感载荷在溶酶体中不稳定，而含有二硫键、烯烃或环氧化物等功能基团的载荷可能被酶还原或转化，从而影响载荷向其使命终点的递送。ADC的体内生命周期通常是这样的，首先被静脉注射进入系统循环，之后识别肿瘤细胞表面表达的目标抗原，并随后形成抗原-ADC复合物。接下来，整个抗原-ADC复合物通过形成有被小窝并进一步发展为早期内体，内化进入细胞内。之后，一部分ADC与FcRn结合，并被反向转运回到细胞外。剩余的抗原-ADC复合物经历早期内体成熟为晚期内体，之后与溶酶体融合，并将ADC运输到降解部位，从而释放载荷。溶酶体通过H+ -ATPase持续输入质子，维持pH值在4.5到5.0之间的酸性环境，并且还含有高浓度的蛋白水解酶，如组织蛋白酶和胶原酶。释放或游离的载荷必须成功地通过内体/溶酶体的考验，才能发挥其预期的药理学效应。载荷的未来方向ADC在实体瘤和血液瘤的全面开花，吸引了工业界和学术界的广泛关注，并开始设计下一代ADC。下一代ADC主要围绕三个核心组成部分展开，即抗体、连接子和载荷。载荷方面，两类非细胞毒性治疗药物——蛋白降解靶向嵌合体（PROTACs）和小干扰核糖核酸（siRNAs）——似乎是理想的ADC载荷。PROTACs是由针对目标蛋白（POI）的配体部分通过化学连接子与E3泛素连接酶配体连接而成的双功能化合物。这些分子的药理作用机制依赖于它们将POI和E3连接酶拉近到足够近的距离，从而触发POI的定向多泛素化和随后的蛋白酶体介导的降解。尽管PROTACs是高效的降解剂，但通常不具备组织特异性。因此，通过安装一种增强组织特异性PROTAC降解的手段（例如ADC），可以减少PROTACs的副作用，优化临床治疗窗口，从而增强其在癌症治疗中的潜力。当然，抗体与分子胶偶联也能达到类似目的。这个领域已经产生了不少的交易。2023年9月7日，Seagen与Nurix签订一项合作协议，共同开发抗体偶联降解剂（Degrader-Antibody Conjugates，DAC），Nurix将获得6000万美元的预付款，并有可能获得高达约34亿美元的多个项目的研究、开发、监管和商业里程碑付款。2023年11月，Orum公司宣布与BMS签署了一项协议，BMS以1亿美元预付款收购了Orum的靶向蛋白降解剂ORM-6151，并有望获得总交易价值约1.8亿美元的里程碑付款。2023年12月12日，C4 Therapeutics宣布与默沙东签订协议，共同开发DAC。作为合作的一部分，C4T将负责开发有效载荷；默沙东将负责抗体偶联，在药物发现阶段创建DAC。C4T将获得1000万美元的预付款；对于合作的首个靶点，C4T有望获得总计约6亿美元的里程碑付款，以及未来销售的分级特许权使用费。此外，默沙东还拥有三个合作项目的扩大选择权，倘若行使权利，C4T将有资格在整个合作中获得高达约25亿美元的潜在付款。siRNAs是一类属于小非编码核糖核酸（sncRNA）家族的药物，能够通过与mRNA的特异性序列识别来靶向并沉默特定基因表达，例如癌基因、肿瘤抑制基因和其他调控基因。siRNAs存在两点局限性，限制了其成药性。一是大小和高负电荷，使其无法通过被动摄取进入细胞；二是未修饰的siRNAs通常在生理条件下半衰期较短，因为容易被细胞外和细胞内核酸酶快速降解。然而，通过使用选定的连接子和偶联化学将这类分子与靶向大分子结合，生成一种新的ADC设计，可能会增强这类分子的成药性。引自：Beyond Cytotoxic Potency: Disposition Features Required to Design ADC Payload药理毒理开发1-6群已满，7群还有100名额，进群的加微信，备注姓名+企业名称+专长领域。比如王**+A企业+注册或毒理。名额有限，已经在1-6群的朋友就不要跨群了。

抗体药物偶联物临床结果临床3期

2025-11-21

·博药

癌王攻坚战：十二年，从“治疗荒漠”到“希望星火”

2014年，在世界胰腺癌联盟推动下，首个世界胰腺癌日诞生，日期被定为每年11月的第三个周四。其目的一方面是提高公众认知，让80%的胰腺癌患者确诊即晚期的局面得到改善，更让这个生存率居恶性肿瘤末位的疾病走进大众生活。另一方面，也是为了推动政策关注与资源注入，进而让这个长期面临研究资金不足、筛查手段缺乏、专业诊疗资源不均等困境的常见肿瘤能享有如“非小细胞肺癌、乳腺癌、血液肿瘤”等疾病一样的产研界重视。 2025年11月20日，值此第12个世界胰腺癌日，胰腺癌被誉为“不可攻克堡垒”的魔咒是否已被打破？如今的临床治疗又与12年前有何区别？更关键的是，作为“癌中之王”的胰腺癌，何时才能迎来了真正的突破性疗法？现状：低生存与“诊断即晚期”的困境胰腺癌作为恶性程度极高的消化系统肿瘤，2024年流行病学数据显示其5年生存率仅13%，其中，中国群体中比例进一步降至8.5%，是现阶段所有恶性肿瘤中数值最低的。更关键的是，据国家癌症中心2022年至2024年统计数据显示，胰腺癌近年发病率呈上升趋势，目前已位列我国男性恶性肿瘤发病率的第9位，女性第12位。而治疗层面，PC还是典型的“诊断即晚期”，手术作为其目前唯一可能获得治愈的手段，现实中仅有15%～20%的患者能在确诊时得到手术根治，超80%的患者初治策略仍以药物治疗为主（化疗+靶向治疗+免疫治疗）。治疗：指南推荐与临床局限过去十数年间，胰腺癌的整体治疗进展相对缓慢，目前绝大部分患者的初治策略仍以化疗为主，即使最新的NALIRIFOX方案（脂质体伊立替康+奥沙利铂+氟尿嘧啶+亚叶酸钙），其针对晚期转移性胰腺癌患者一线治疗的中位总生存期（OS）也没有超过1年，其余化疗方案效果更是有限。而之所以胰腺癌治疗如此困难，其主要归因于其自身特性，肿瘤异质性强、微环境特殊、耐药机制活跃及诊断偏晚等多重因素叠加，导致药物难以有效作用于癌细胞。 ① 靶向治疗：明确推荐但获益人群有限 2012年，随着胰腺癌的四大高频突变基因逐渐被揭示，KRAS、TP53、CDKN2A、SMAD4相关的靶向治疗策略逐渐成为领域新药研发的主要方向。但整体上，目前胰腺癌从靶向治疗中获益的患者群体仍不高，且胰腺癌靶向治疗的发展也远远落后于其他肿瘤，其基础之上，CACA胰腺癌诊治指南（2025版）对其仅做了四类靶向治疗进行了推荐： EGFR抑制剂：早在2007年，厄洛替尼就作为PC的第一个靶向治疗药物，与吉西他滨联用已被推荐作为局部进展期与合并远处转移PC的一线治疗，但后续厄洛替尼的总体疗效不高，临床应用并不广泛。 PARP抑制剂：2019年，奥拉帕利作为第一款PARP抑制剂被用于一线化疗后无进展BRCA1/2基因突变合并远处转移的胰腺癌患者的维持治疗，成功将PFS从3.8个月延长至7.4个月，算是真正开启了PC靶向治疗新时代。 KRAS G12C抑制剂：作为胰腺癌中最常见的突变，KRAS是理论上最具前途的治疗靶点，然后，由于基础研究技术的限制，KRAS长期以来存在成药性局限，截至目前全球仍没有任何一款KRAS G12C抑制剂被批准用于治疗PC，但Sotorasib、Adagrasib等新药在针对部分胰腺癌的临床试验中却也取得了积极效果（前者：ORR 21%，mPFS 4.0个月，mOS 6.9个月；后者：ORR 33.3%），但可惜的是，G12C突变类型在胰腺癌群体中数量占比不高（仅1%—2%）。 RGFR单抗：2023年，尼妥珠单抗被批准用于与吉西他滨联用治疗KRAS野生型局部进展或转移性胰腺癌，该药也是现阶段唯一一款获批胰腺癌治疗的RGFR单抗。当然，除上述药物类型之外，指南还针对部分罕见突变的相关药物进行了推荐，例如恩曲替尼、拉罗替尼、赛尔帕替尼、达拉非尼+曲美替尼、德曲妥珠单抗等则是分别针对NTRK融合突变、RET突变、BRAF V600E突变、HER2扩增。 ② 免疫治疗：仅适用于特定分子特征患者虽近年来，免疫疗法确实在实体瘤中展现出显著疗效，这使其在胰腺癌治疗中也同样备受期待。但胰腺癌本身固有的免疫逃逸特性及高度抑制的肿瘤微环境（TME），导致该疗法在胰腺癌中的应用存在诸多局限。 TME作为一个复杂的生态系统，其低免疫原性、CAFs及基质成分与复杂的免疫抑制信号网络及耗竭的效应细胞等独特性质之下，不仅促进肿瘤生长，还阻碍了药物和免疫细胞的渗透，导致单一免疫治疗难以有效逆转其免疫抑制环境。 CACA胰腺癌诊治指南（2025版）指出，仅针对高度微卫星不稳定性（MSI-H）/错配修复缺陷（dMMR）或高突变负荷（TMB）分子特征的局部进展或合并远处转移的PC，可选择性使用PD-1单抗。且着重强调，目前尚无证据表明使用免疫检查点抑制剂CTLA-4/PD-1/PD-L1抗体可使无上述分子特征的PC获益。因此，对于胰腺癌的未来治疗，一款新机制或新靶点的疗法成为临床所迫切需要的产品。在研管线突破：多维度疗法革新一方面，随着胰腺癌领域内临床需求愈发严峻；另一方面，也由于精准医疗与基因测序技术的进步，全球范围内关于胰腺癌新药的研发大幅加速，目前已登记的临床在研管线项目就已超百余个。疗法类型上看，靶向治疗、免疫疗法与ADC等新型药物构成了研发管线的主力，而CAR-T、基因疗法与肿瘤疫苗则也同样为领域突破带来了更多可能性。 ① 新一代靶向疗法：聚焦KRAS与PARP靶点正如上文所讲，随着胰腺癌突变基因的揭示，曾经被认为“靶向荒漠”的胰腺癌也迎来了越来越多创新靶向疗法。据悉，在胰腺癌体细胞突变类型中，KRAS突变占比近90%，因此，KRAS靶向新药理所当然的成为了胰腺癌领域在研新药的主流方向。而由于KRAS G12C抑制剂虽在疗效上确有进步，但受众群体却占比太小。因此，共价抑制策略的影响下，领域逐渐出现更多新颖的KRAS靶向抑制剂，为胰腺癌靶向治疗带来了突破的曙光。 G12D抑制剂基于KRAS G12C成药的经验，近年KRAS G12D的研发起始还算顺畅，但由于其与G12C抑制剂依靠反应性弹头与突变体Cys12形成稳定的共价键不同，G12D蛋白在SwitchⅡ口袋附近缺乏相应的反应性残基，因此，设计针对KRAS G12D突变的抑制剂相对困难。但好在，随着基于结构的药物设计和优化水平上涨，全球范围内关于KRAS G12D抑制剂的研究逐年增多，目前已有超60款KRAS G12D抑制剂在研，最高临床阶段已至Ⅲ期，且中国管线占比超半数。数据来源：药智数据（如有错误请指正）泛KRAS抑制剂该疗法通过识别KRAS蛋白的共有结构特征，以共价或非共价结合方式广泛抑制包括G12C、G12D、G13D在内的多种突变形式，理论上有望突破当前KRAS靶向药的覆盖度和耐药性方面的局限，被视为当前攻克KRAS驱动型癌症的关键方向。目前泛KRAS抑制剂的研发尚处于早期阶段，全球在研的泛KRAS抑制剂超10余款，但均处于临床前或早期临床阶段。 PARP抑制剂 PARP作为DNA修复酶，其主要通过与PARP1或PARP2催化位点结合，导致PARP蛋白无法从DNA损伤位点上脱落，继而DNA修复蛋白功能停滞，复制中断。而过程中，由于同源重组修复缺陷的肿瘤对PARP抑制剂更敏感，因此PARP抑制剂被研究者期待用于胰腺癌治疗。目前，全球已获批的PARP抑制剂已接近10款，但绝大多数适应症均针对卵巢癌、输卵管癌、腹膜癌等，获批用于治疗胰腺癌的PARP抑制剂至今仍仅“奥拉帕利”一款。其在一项Ib/Ⅱ期PARPVAX临床研究中，将接受16周含铂类化疗后病情稳定或有反应的转移性胰腺癌患者随机分组，接受尼拉帕利联合免疫检查点抑制剂治疗，分别为尼拉帕利/纳武利尤单抗组和尼拉帕利/伊匹单抗组，23个月与6个月的PFS分别为20.6%、59.6%。胰腺癌领域中的PARP抑制剂药品名称靶点产品阶段适应症阶段（最高相关）原研单位临床更新日期奥拉帕利Olaparib PARP-1;PARP2 批准上市获批上市阿斯利康；默沙东（合作） 2025-07-31 氟唑帕利 Fuzuloparib PARP-1;PARP2 批准上市临床Ⅲ期恒瑞医药;江苏豪森 2025-10-29 JPI-547 PARP-1;PARP2;TNK1;TNK2 临床Ⅱ期临床Ⅱ期韩国第一药品株式会社 2025-10-10 HTMC0435 PARP 临床Ⅱ期临床Ⅱ期汇伦医药 2025-07-23 甲苯磺酸尼拉帕利 Niraparib Tosylate PARP-1;PARP2 批准上市临床Ⅱ期 TESARO Inc;默沙东；再鼎医药;强生;武田（合作） 2025-07-01 TSL-1502 PARP-1;PARP2 临床Ⅱ期临床Ⅱ期 Tasly Pharmaceuticals Inc 2024-02-22 Mefuparib Hydrochloride PARP-1;PARP2 临床Ⅱ期临床Ⅱ期中国科学院上海药物研究所;甫康生物;辰欣药业 2023-09-18 芦卡帕利 Rucaparib PARP-1;PARP2;PARP3 批准上市临床Ⅱ期 Clovis Oncology Inc;辉瑞 2023-08-04 HS-10502 PARP-1 临床Ⅰ期临床Ⅰ期江苏豪森 2025-06-05 IMP-1734 PARP-1 临床Ⅱ期临床Ⅰ期瑛派药业Eikon Therapeutics（合作） 2025-03-13 KBP-2205 PARP 临床Ⅰ期临床Ⅰ期凯复（苏州）生物 2024-04-24 NMS-03305293 PARP-1 临床Ⅱ期临床申请 Nerviano Medical Sciences Srl；默克（合作） 2025-04-09 XIN-5104 PARP-1 临床申请临床申请 XinThera Inc;吉利德科学 2023-05-11 XIN-5789 PARP-1 临床申请临床申请 XinThera Inc;吉利德科学 2023-05-11 XIN6301 PARP-1 临床申请临床申请 XinThera Inc;吉利德科学 2023-05-11 BSI-401 PARP-1 临床前临床前 BiPar Sciences Inc;赛诺菲 - 数据来源：药智数据（如有错误请指正）其余在研PARP抑制剂中，关于胰腺癌适应症的研究也在有序推进中，比如恒瑞医药的氟唑帕利，早期转移性胰腺癌适应症已进入临床Ⅲ期，但后续因入组困难而被迫终止，如今适应症也已调整为联合化疗治疗胰腺癌（临床Ⅱ期）。 ② 新一代免疫疗法：由冷转“热”的创新策略由于胰腺癌是典型的“免疫冷肿瘤”，其TMB极低，新抗原生成不足，难以有效激活T细胞。因此，单纯依赖PD-1/CTLA-4等免疫检查点抑制剂难以取得显著疗效。要想提高胰腺癌的免疫治疗响应率，一味开发新免疫疗法事倍功半，想方设法将胰腺癌免疫应答由“冷”转“热”反而更可取：重塑肿瘤微环境：一者可将免疫疗法与化疗联用，以化疗诱导免疫原性细胞死亡以释放肿瘤抗原，并清除免疫抑制细胞浸润，降低间质含量，改善肿瘤微环境，从而提高PD-1抗体疗效；二者可将免疫疗法与靶向基质药物联用，基质药物可降解透明质酸，旨在打破坚硬的细胞外基质壁垒，重塑呈抑制状态的免疫微环境，提高肿瘤细胞药物摄取。双免疫检查点阻断策略：理论上双ICI可产生不同程度的协同效益，可协同激活效应T细胞并耗竭调节性T细胞，如伊匹木单抗（Ipilimumab）联合纳武利尤单抗的双免方案，但该领域研究较少，其临床获益仍需证实。局部手段提高肿瘤细胞免疫原性：如通过放射治疗或不可逆电穿孔等局部治疗方式等。不同于其他热门肿瘤领域中免疫治疗发展迅速，胰腺癌的免疫治疗仍处于探索阶段。目前可用作治疗效果预测的生物标记物在胰腺癌中的发生率极低（微卫星不稳定性仅约1%），因此，免疫治疗直接获益人群极为有限。 ③ ADC药物：靶向杀伤的新希望在ADC药物看来，胰腺癌治疗中，传统化疗疗效有限，患者耐受程度不一，长期易耐药；靶向疗法存在较为严重的副作用，限制了患者长期用药；免疫治疗在胰腺癌中的临床价值缺乏高质量证据支持。因此，利用连接子将特异性抗体与细胞毒性小分子药物进行偶联后形成的ADC药物，兼具高度靶向性、良好抗肿瘤活性及不良反应少的优势，应该是理论上胰腺癌靶向杀伤的新希望。目前，ADC在胰腺癌中的研究多数处于临床前研究和临床试验阶段，实际临床转化应用仍需进行多方面综合评价，但过程中仍有部分创新疗法值得期待： IBI343：作为一种CLDN18.2单抗+Exatecan的ADC药物，其可与表达CLDN18.2的肿瘤细胞结合后释放毒素药物引起DNA损伤，引发癌细胞凋亡，游离的毒素药物也可以通过质膜扩散到达并杀死相邻的肿瘤细胞，具有一定的旁观者效应。在一项经一线治疗的胰腺癌I期临床试验中（NCT05458219），接受6mg/kgIBI343治疗的CLDN18.2（IHC1/2/3+≥60%）胰腺癌受试者（n=10）中，ORR为40%。 MRG004A：作为一款靶向TF的新型ADC，2024年MSKCC的Wungki Park阐述了其有效性，在接受2.0mg/kg剂量治疗的12例可评估的胰腺癌患者中，4例达到部分缓解（PR），6例疾病稳定（SD）。且对于TF表达高于50%且既往治疗线数不超过2线的患者，MRG004A的DCR达到了100%。2024年3月MRG004A用于治疗胰腺癌适应症已获FDA授予快速通道资格。总体来看，ADC可以靶向间质细胞或基质成分，通过抗原介导的小分子药物内化作用促进细胞毒性药物的有效渗透，并利用旁观者效应杀伤靶抗原阴性细胞，有效应对胰腺癌的异质性和耐药问题，尤其是随着偶联技术的进步，如PDC、ApDC（核酸适配体偶联药物）等在ADC的基础上得到结构和功能优化的新偶联类型，进一步增强了药物在胰腺癌中的渗透性、靶向性与对突变基因的抑制作用，为行业带来了更多想象空间。未来：挑战与希望并存尽管近年来胰腺癌在靶向治疗和免疫治疗方面取得了一定进展，不断有新药及治疗方案问世，但仍面临诸多挑战。首先，靶向治疗开始继G12C之后不断有全新的靶向疗法亮相，比如KRAS G12D、泛KRAS抑制剂等，但作为靶向疗法，其效果仍难逃持续性局限，且机制复杂多样（涉及旁路信号通路激活、代谢重编程及细胞内自噬机制增强等）成药性未知；而免疫疗法，在无法有效改变胰腺癌肿瘤微环境的情况下，其总体应答率也注定不会太高，治疗潜力也随之大降；至于ADC疗法，其虽理论上被认为是未来胰腺癌的新希望，但其相关研究仍处于早期阶段，实际临床转化应用仍需进行多方面综合评价。而在治疗层面之外，领域内还有诸多其他亟待突破的难点，比如早期诊断困难、治疗精准度有限、预测及预后生物标志物匮乏等，这些看似与具体疗法无关的概念，却也从根本上阻碍了胰腺癌诊疗事业的进步。可以预见，对于胰腺癌的治疗的未来，其整体短时间或仍将以化疗为基石，至于靶向疗法、免疫疗法、ADC、CAR-T甚至肿瘤疫苗等创新产品在领域的应用则尚需时间的考验，有望在未来成为综合治疗的重要组成部分。小结回首过去12年，胰腺癌治疗虽未根本上彻底打破“不可攻克”的魔咒，但显然已从“化疗独撑”的停滞期迈入“精准破局”的探索期。现有治疗以及未来短期内，化疗方案仍大概率是晚期患者的基石疗法，但仍难逃中位OS不足1年的局限；靶向治疗层面，虽已有奥拉帕利率先开启胰腺癌靶向治疗时代，但现有靶向疗法仍存在疗效、受众群体的重大局限；而免疫治疗层面则由于胰腺癌的“冷肿瘤”特性，短期内似乎也很难有重大进步，多数患者目前似乎仍“无药可用”。好在，目前全球数百条在研管线正从多维度撕开“癌王”防线，为众多迫切患者带来新的希望： KRAS G12D：作为胰腺癌最大突变类型，目前超60款G12D抑制剂已进入临床，“靶向荒漠”格局或将彻底改变。泛KRAS抑制剂：有望覆盖近90%突变人群，彻底改变“靶向荒漠”格局。 PARP抑制剂：作为胰腺癌老靶点，其并非怠惰，而是仍在试图与免疫、化疗等疗法联用，进一步拉高疗效天花板。免疫治疗：目前正在努力走出单药困境，通过与化疗、靶向基质疗法的联用，重塑肿瘤微环境。 ADC药物：异军突起，以靶向杀伤+旁观者效应破解肿瘤异质性与耐药难题。当然，挑战与希望并存，目前的胰腺癌新药领域仍存在诸多问题存在：靶向疗法的耐药机制尚未完全阐明，免疫微环境的复杂调控仍是核心壁垒，ADC疗法的临床转化需跨越更多验证关卡。而早期诊断困难、生物标志物匮乏等问题，仍从源头制约着诊疗效率。未来，胰腺癌治疗将长期维持“化疗为基、创新为翼”的格局，随着KRAS G12D抑制剂、泛KRAS抑制剂、PARP联合方案、ADC药物等创新疗法的临床落地，以及早筛技术的迭代升级，“癌王”治疗或将逐步从“缓解”转向“精准”的分层模式。博腾股份成立于2005年，主要为全球药企、生物科技公司、科研机构等提供从临床前研究到药品上市全生命周期所需的小分子药物、多肽与寡核苷酸药物、蛋白与偶联药物以及细胞与基因治疗药物等一站式服务解决方案，研发、生产、运营场地覆盖中国（重庆、上海、四川、江苏、江西、湖北）、美国、斯洛文尼亚、比利时、瑞士和丹麦等地。我们始终坚持以客户为中心，致力于为客户提供创新、可靠的全球化、端到端CDMO服务，让好药更早惠及大众。免责声明：本文仅作者个人观点的表达，文中观点不代表博腾及其所属子公司立场，亦不对本文所提供信息做任何形式的保证。同时，本文不做治疗方案推荐，也不承担因使用或依赖本文信息所产生的任何直接或间接的后果。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

2025-11-21

·药研网

双载ADC/PDC药物崛起：研发全景盘点

前言双载荷抗体药物偶联物（ADC）与肽类药物偶联物（PDC）的出现，标志着靶向治疗领域的重要进化。 01 背景抗体药物偶联物（ADCs）因其能够将细胞毒素精准递送至癌细胞而备受关注，被誉为治疗肿瘤的“魔法子弹”。然而，ADC在临床应用中仍面临肿瘤异质性和耐药性问题。临床数据表明，对拓扑异构酶I抑制剂（Topo1i）类ADC产生耐药性后，往往对同类机制的ADC也会同步耐药，且这种耐药性与靶向抗原无关。在化疗时代，药物组合常用于解决肿瘤的异质性和癌症治疗中的获得性耐药的问题。进入精准治疗时代后，将ADC与多种抗癌药物（包括传统化疗、分子靶向药物和免疫疗法）联合使用自然作为一种思路延伸。为了在保持安全性的同时提升单有效载荷ADC的治疗效果，双有效载荷ADC应运而生。 02 新兴疗法：双载荷ADC/PDC 抗体‑药物偶联物（ADC）是将靶向抗体、连接子（linker）与细胞毒性药物（payload）结合的一种靶向治疗策略，利用抗体识别肿瘤细胞，随后经内吞、连接子断裂释放有效载荷，从而杀伤肿瘤细胞。然而，单载荷ADC依赖单一细胞毒性机制可能使耐药亚群逃逸。双有效载荷ADC是在同一抗体分子上偶联两种互补的细胞毒性药物或功能分子，因此可以同时杀死多种肿瘤细胞，有望克服药物耐药性、增强肿瘤选择性并拓宽治疗窗口。这一策略类似联合疗法，但以单一药物形式递交。安全性对于ADC在低靶点抗原和异质肿瘤中的疗效至关重要”。多种新兴的单剂结合药物模式，包括双特异性ADC、前体-药物偶联物、免疫刺激型ADC和蛋白质降解剂ADC等，已被视为应对这些挑战的下一代ADC平台。 The Structure of Dual-payload ADCs 对PDC而言同样如此。肽小巧灵活、穿透性强，通过精确设计，科学家可以控制每种药物的释放方式和时间。使载荷可以在肿瘤的特定部位依次激活，或仅在特定肿瘤特异条件下激活，把“组合疗法”做到更精细的递送控制中。双有效载荷PDC因此具备与ADC类似的优势，同时利用肽的小型化特点提升递送灵活性和精准性。 A schematic of a peptide–drug conjugate structure 03 双载荷ADC/PDC：全球研发动态一览作为新兴疗法，目前临床试验中的双重有效载荷药物仍不多见，目前ADC在开发阶段领先于PDC，双有效载荷 ADC 中已有两款处于早期临床试验阶段，而双有效载荷 PDC 尚未进入临床。药研网据公开数据统计，全球目前已有超20家制药企业公布其双载荷ADC管线布局，包括Araris、CrossBridge Bio、Sutro 、Hummingbird等海外企业，以及信达生物、康弘药业、康宁杰瑞、宜联生物、多禧生物、启德医药、Adcoris、亲合力生物等国内企业。其中，中国药企在双有效载荷ADC方面进展领先：进度最靠前的两款分别是信达的IBI3020和康弘药业的KH815。全球双有效载荷ADC管线盘点（药研网团队据公开数据不完全统计） 1 双载荷ADC—IBI3020和KH815驶入快车道IBI3020，是首款基于Innovent专有DuetTx双有效载荷ADC平台开发的双有效载重ADC，也是全球首个开始人体试验的双有效载荷ADC，目前进度领先于同类产品，今年4月在晚期恶性肿瘤患者中的I期研究完成首例患者给药。IBI3020针对CEACAM5，包含两个已临床验证的有效载荷。CEACAM5是一种细胞表面糖蛋白，参与癌细胞的粘附、侵入和转移。它在结直肠癌、非鳞状肺癌、胃癌和胰腺癌等实体肿瘤中表达过多，但在健康组织中表达有限，因此成为潜在安全且有前景的治疗靶点。另一款康弘药业的KH815是一期试验;其资产是一种靶向TROP2分子，具有拓扑异构酶1抑制剂和RNA聚合酶2抑制剂载荷。该研究原计划于四月开始第一阶段试验，但目前看来尚未开始招募患者。总体来看，中国 Biotech 企业在临床前研发上领先，而国外企业在融资和合作方面表现更为活跃，详见下表。双载荷 ADC 交易一览双载荷 ADC 融资一览 2 双载荷PDC：Avacta公司领先在双有效载荷 PDC 领域，Avacta Therapeutics凭借其双有效载荷pre|CISION 技术脱颖而出。据Labiotech报道，Avacta公司CEO透露：“我们研发的连接技术可将两个独立药物分子连接至pre|CISION肽链，当肿瘤微环境中发生单次FAP（成纤维细胞激活蛋白）裂解时，这些药物分子便会释放。Avacta专有的pre|CISION肽是其药物递送平台的基础，该平台针对实体瘤中的FAP发挥作用。" FAP是一种蛋白酶，在90%的人类实体瘤基质区细胞外表面表达。关键在于FAP介导的细胞外载荷释放具有两大特性：其一，pre|CISION肽对FAP具有高度选择性，不会被其他蛋白酶激活，从而形成高度特异性的肿瘤释放机制；其二，基于细胞外释放特性，该疗法能显著激活旁观者效应——即释放的载荷既能杀伤基质中的FAP阳性细胞，也能消灭FAP阴性的肿瘤细胞。" Avacta公司已有一款单载荷PDC候选药物进入临床阶段，近期公布的首次临床前数据显示：其双载荷pre|CISION技术在多种互补载荷组合中均展现出强劲的FAP选择性递送能力及显著的抗肿瘤活性。作为该市场的首个进军者，Avacta开发了一种基于广泛使用机制的组合疗法—将拓扑异构酶I抑制剂（例如exatecan或SN38）与DNA损伤修复（DDR）通路中关键耐药机制的抑制剂相结合。这种联合方案旨在让强效抗癌药物通过破坏DNA或遗传密码发挥作用，同时抑制该药物的耐药机制。"此类联合疗法将使我们能够针对最易对拓扑异构酶I抑制剂产生耐药性的癌症进行精准打击。“Avacta公司CEO表示，“借助与Tempus的战略合作，我们将运用人工智能优化组合方案设计，基于人类癌症中观察到的耐药机制规划理性组合疗法。我们的双载荷PDC候选产品预计将于2027年向卫生部门提交。” 04 总结新一代双重载荷药物旨在提升肿瘤清除率、延缓或预防耐药性，为癌症患者提供更强效、更灵活的治疗方案。双载荷 ADC/PDC 或将成为推动癌症治疗领域发展的下一个重要里程碑。随着更多候选药物通过临床前及早期临床研究阶段，它们也凸显了精准联合疗法在肿瘤学领域日益增长的潜力。期待不久后有更多双有效载荷候选产品如双特异性抗体般迎来爆发式增长。参考资料 1.Wen M, Yu A, Park Y, Calarese D, Gerber HP, Yin G. Homogeneous antibody-drug conjugates with dual payloads: potential, methods and considerations. MAbs. 2025 Dec;17(1):2498162. doi: 10.1080/19420862.2025.2498162. Epub 2025 May 5. PMID: 40322862; PMCID: PMC12054377. 2.Fu C, Yu L, Miao Y, Liu X, Yu Z, Wei M. Peptide-drug conjugates (PDCs): a novel trend of research and development on targeted therapy, hype or hope? Acta Pharm Sin B. 2023 Feb;13(2):498-516. doi: 10.1016/j.apsb.2022.07.020. Epub 2022 Aug 3. PMID: 36873165; PMCID: PMC9978859. 3.https://www.labiotech.eu/in-depth/dual-payload-adcs-pdcs/ 4.https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT06885645 End 声明：本公众号所有发文章(包括原创及转载文章)系出于传递更多信息之目的，且注明来源和作者。本公众号欢迎分享朋友圈或大群，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载/商务/投稿 | 联系微信15618157102（sum_Gmi）商务合作稿件征集点击了解详情往期回顾创新药中场复盘：泡沫挤压后的新起点 10月：17家国内生物医药企业投融资概览

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D01432	依沙替康	-	DB12185

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
胰腺癌	临床3期	美国	Daiichi Sankyo Co., Ltd.	2001-07-01
胰腺癌	临床3期	加拿大	Daiichi Sankyo Co., Ltd.	2001-07-01
胰腺癌	临床3期	波多黎各	Daiichi Sankyo Co., Ltd.	2001-07-01
促纤维增生性小圆细胞瘤	临床2期	美国	Daiichi Sankyo Co., Ltd.	2003-01-01
促纤维增生性小圆细胞瘤	临床2期	加拿大	Daiichi Sankyo Co., Ltd.	2003-01-01
外周性原始神经外胚层肿瘤	临床2期	美国	Daiichi Sankyo Co., Ltd.	2003-01-01
外周性原始神经外胚层肿瘤	临床2期	加拿大	Daiichi Sankyo Co., Ltd.	2003-01-01
复发性尤文肉瘤	临床2期	美国	Daiichi Sankyo Co., Ltd.	2003-01-01
复发性尤文肉瘤	临床2期	加拿大	Daiichi Sankyo Co., Ltd.	2003-01-01
食管癌	临床2期	美国	Daiichi Sankyo Co., Ltd.	2001-04-01

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


Pubmed \| Eur J Cancer	临床2期	局部晚期软组织肉瘤	-	Exatecan	淵鬱積簾積願鹹襯積餘(製顧繭憲構觸窪淵壓廠) = 構鹽願膚網鏇繭淵觸夢膚醖淵餘衊獵襯獵顧齋 (選蓋選範願願獵鹽鬱製 ) 更多	不佳	2007-04-01
Pubmed \| J Clin Oncol	临床3期	晚期胰腺腺癌一线	349	Exatecan plus gemcitabine	壓築築鑰積窪顧窪窪顧(壓顧築衊膚齋鹹鹹範製) = 壓廠鹽獵鹹願製範艱簾製構範積鬱鹽構鹹簾鑰 (齋網繭範夢廠獵鹹鬱鬱 ) 更多	不佳	2006-09-20
Pubmed \| J Clin Oncol	临床3期	晚期胰腺腺癌一线	349	Gemcitabine alone	壓築築鑰積窪顧窪窪顧(壓顧築衊膚齋鹹鹹範製) = 簾糧餘餘遞範艱積艱繭製構範積鬱鹽構鹹簾鑰 (齋網繭範夢廠獵鹹鬱鬱 ) 更多	不佳	2006-09-20
ASCO2004	临床3期	胰腺癌	349	DX-8951f (Exatecan Mesylate; DX) + Gemcitabine (GEM)	繭窪鹽鏇觸積繭艱願製(壓襯繭鑰獵遞製選鑰範) = 淵願顧選構繭鬱鏇鹽廠餘鹹鏇淵艱獵糧齋夢鏇 (積襯繭淵選淵襯齋選構 ) 更多	不佳	2004-07-15
ASCO2004	临床3期	胰腺癌	349	Gemcitabine (GEM)	繭窪鹽鏇觸積繭艱願製(壓襯繭鑰獵遞製選鑰範) = 網鹽鹹鹹膚鏇齋夢構憲餘鹹鏇淵艱獵糧齋夢鏇 (積襯繭淵選淵襯齋選構 ) 更多	不佳	2004-07-15
ASCO2004	临床2期	转移性胃癌	41	DX-8951f	範願鬱膚廠積顧製選糧(選遞獵積鹽膚憲醖願醖) = 鏇醖鹽築鹽網鹽夢蓋艱鏇齋獵鬱壓襯鑰遞遞鹹 (願鹽鏇鏇繭鬱獵獵淵顧 )	-	2004-07-15
ASCO2004	临床3期	胰腺癌	339	Ensiv	遞鹹積齋積獵鹹鏇繭憲(範遞願廠夢蓋壓築構餘) = 簾範蓋觸積膚憲網鹽築觸繭夢憲艱糧膚憲遞窪 (積憲憲襯遞蓋鑰蓋襯鬱 ) 更多	-	2004-07-15
ASCO2004	临床3期	胰腺癌	339	Gemcitabine	遞鹹積齋積獵鹹鏇繭憲(範遞願廠夢蓋壓築構餘) = 築憲鑰壓鹹築觸鹽蓋衊觸繭夢憲艱糧膚憲遞窪 (積憲憲襯遞蓋鑰蓋襯鬱 ) 更多	-	2004-07-15
NCT00005091 (Pubmed \| Lung Cancer)	临床2期	晚期非小细胞肺癌一线	39	Exatecan mesylate (DX-8951f)	鹽獵鏇製繭構簾憲觸鑰(蓋繭夢憲獵鏇淵鬱築廠) = 築鏇醖範廠壓憲獵觸蓋簾鹹衊獵繭願鹹壓淵憲 (齋觸鑰築願鑰衊鬱積繭 ) 更多	不佳	2003-08-01