Exatecan mesilate

本期看点： 1. Zymeworks的FRα靶向抗体偶联药物（ADC）ZW191公布1期剂量优化数据，在铂耐药卵巢癌患者中观察到抗肿瘤活性，经确认的客观缓解率最高可达92.1%。 2. ArriVent BioPharma的CDH17靶向ADC疗法ARR-217公布胃肠道肿瘤1期结果，在经多线治疗的结直肠癌患者中观察到缓解信号，并进入1b期剂量优化阶段。 ZW191：公布1期试验剂量优化结果 Zymeworks公布FRα靶向抗体偶联药物ZW191的1期剂量优化结果。该药携带可产生旁观者效应的拓扑异构酶I抑制剂载荷ZD06519。研究将80例铂耐药卵巢癌患者随机分配至6.4 mg/kg组（37例）或9.6 mg/kg组（43例），受试者既往接受治疗的中位线数为4线，中位随访时间为7个月。 在高等级浆液性铂耐药卵巢癌的可评估患者中，两剂量组经确认的客观缓解率分别为64.5%和55.3%，疾病控制率分别为100%和92.1%；且在FRα低表达或阴性患者中观察到经确认的客观缓解。6.4 mg/kg组≥3级治疗相关不良事件发生率为22%，低于9.6 mg/kg组的44%，两组均未报告因治疗伴发不良事件导致的死亡。中位缓解持续时间尚未达到。 ARR-217：公布胃肠道肿瘤1期试验结果 ArriVent BioPharma公布CDH17靶向ADC疗法ARR-217（MRG007）的初步1期数据。该药采用糖链连接的exatecan类载荷，研究聚焦结直肠癌、胰腺癌等胃肠道肿瘤。共123例经多线治疗的患者接受2～8 mg/kg范围内的6个剂量水平治疗，其中113例为结直肠癌患者。 在6 mg/kg、每三周一次的29例经治结直肠癌患者中，观察到的客观缓解率为44.8%（13/29），其中7例为已确认部分缓解、4例部分缓解待确认，另有2例未确认部分缓解；疾病控制率为93.1%。全部剂量下≥3级治疗相关不良事件发生率为30.1%，6 mg/kg组为20.4%，未观察到5级治疗相关不良事件或间质性肺病（ILD）。该研究已进入1b期剂量优化阶段。 zolucatetide：更新1/2期临床数据 Parabilis Medicines更新α螺旋多肽zolucatetide的1/2期数据。该药直接抑制β-catenin与TCF的相互作用，研究在硬纤维瘤及其他Wnt/β-catenin通路驱动肿瘤中开展。共76例硬纤维瘤患者接受治疗，其中48例以≥450 mg的起始剂量接受诱导治疗，46例可评估疗效。 在完成32周影像学评估的18例患者中，客观缓解率为72.2%（13/18）；全部46例可评估患者的疾病控制率为100%，尚未观察到疾病进展。治疗相关不良事件多为低级别，常见事件包括疲劳、脱发和恶心，未有患者因治疗相关事件停药。该公司计划于2027年上半年启动PEDESTAL 3期注册性研究，并预计在2029年获得结果。 faridoxorubicin：更新1a/1b期试验数据 Avacta Therapeutics更新FAP激活型多肽偶联前药faridoxorubicin（AVA6000）的1a/1b期结果。该前药可在FAP富集的肿瘤微环境中被切割，从而释放多柔比星。唾液腺癌扩展队列共纳入51例患者；公司报告的疗效分析子集包含32例接受310 mg/m²及以上剂量、并符合既定组织学及既往治疗条件的患者。 该32例子集的中位无进展生存期为11.4个月，较文献报道的6～6.7个月历史对照数据更长；同时观察到3例部分缓解和6例轻微缓解。药代动力学及成纤维细胞活化蛋白抑制剂正电子发射断层显像（FAPI-PET）结果提示，部分患者在接受超过10个治疗周期后，肿瘤中仍可观察到持续的多柔比星释放。研究没有同期对照，且疗效来自筛选后的子集，历史比较易受人群差异影响，因此不能据此证明优于现有治疗。 KT-579：公布1期试验药效学结果 Kymera Therapeutics公布口服IRF5靶向蛋白降解剂KT-579的健康受试者1期结果。单次给药后即观察到持续的IRF5降解；在多次递增给药部分，多个剂量水平的血液IRF5中位降解幅度达到或超过90%，并在至第3个剂量水平时降解效应已趋于饱和，皮肤组织中也观察到相似的靶蛋白下降。 离体刺激分析显示，对所有多次递增给药（MAD）队列进行汇总分析显示，第14天TNFα、IL-12/23p40、IL-1β和IFNβ的中位抑制幅度分别为88%、87%、94%和98%，并伴随相关基因转录下调。安全性与安慰剂相近，未报告严重或重度不良事件，也无人因不良事件停药。 TJ101：公布初步1期数据并启动1b期 拓济医药（Phrontline Biopharma）公布EGFR×B7-H3双特异性ADC疗法TJ101的初步1期数据。该药携带拓扑异构酶I抑制剂载荷，目前正在一项针对晚期实体瘤的全球1期研究中开展剂量递增及不同给药方案探索。8例可评估尿路上皮癌患者中有6例达到部分缓解，其中包括既往接受过enfortumab vedotin及帕博利珠单抗的患者。 研究还在鳞状非小细胞肺癌、小细胞肺癌和前列腺癌患者中观察到早期抗肿瘤活性，公司表示目前的安全性和耐受性结果支持进一步临床探索，并已完成1b期首例患者给药。 参考资料： [1] Zymeworks Presents New Phase 1 Data for Folate Receptor Alpha-Targeting Antibody-Drug Conjugate ZW191 at ESMO Congress 2026. 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引言 抗体偶联药物通过将单克隆抗体的靶向特异性与细胞毒性载荷的强大杀伤力相结合，实现了对恶性细胞的选择性清除。自首个ADC药物获批以来，这一领域持续变革肿瘤治疗格局，迄今已有十余种ADC药物获得监管批准，另有数百项临床试验正在全球范围内推进。 在ADC设计的三大要素中，连接子长期被视为"被忽视的配角"。然而，随着临床经验的积累和失败案例的深刻反思，连接子的重要性日益凸显——它绝非简单的"化学胶水"，而是决定ADC何时、何地以何种方式释放载荷的“分子开关”。连接子的稳定性、释放动力学和选择性直接决定了ADC的治疗指数，进而影响其临床获益与安全性的平衡。 然而，许多ADC仍然面临一个根本性限制：连接子组分在全身循环过程中的过早断裂。这一不稳定性导致有毒载荷在偶联物到达预定靶标之前就被释放到外周血中，引起脱靶毒性、剂量限制性毒副反应以及治疗获益的显著降低。 以临床上广泛使用的缬氨酸-瓜氨酸（valine-citrulline, VC）二肽连接子为例，其设计初衷是以组织蛋白酶B（cathepsin B）等溶酶体蛋白酶为切割靶标，在ADC被内化进入肿瘤细胞后于溶酶体内释放载荷。然而，近年来的研究表明，VC连接子可在细胞外被中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）降解，NE是一种由活化的中性粒细胞分泌的丝氨酸蛋白酶，在炎症微环境和肿瘤相关微环境中高度富集。细胞外过早裂解导致系统性载荷释放，进而引发中性粒细胞减少症（neutropenia）等不良事件。 这一发现揭示了传统可裂解连接子的"选择性悖论"：一方面，连接子需要在循环中保持惰性以避免毒性；另一方面，它又必须在靶组织中高效裂解以释放载荷。对于以单一蛋白酶为靶标的连接子而言，这种双重需求往往难以兼顾——因为循环系统和靶组织微环境中的蛋白酶谱存在显著重叠。 中性粒细胞弹性蛋白酶 中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）是由活化的中性粒细胞分泌的一种丝氨酸蛋白酶，在炎症过程和肿瘤相关微环境中显著富集。NE在宿主防御、组织重塑和炎症信号转导中发挥重要作用，其异常活化与多种病理状态密切相关，包括慢性炎症性疾病、自身免疫疾病和恶性肿瘤。 值得注意的是，肿瘤微环境（TME）中普遍存在中性粒细胞浸润和NE的高表达。肿瘤相关中性粒细胞（Tumor-Associated Neutrophils, TANs）通过分泌NE等蛋白酶参与细胞外基质重塑、肿瘤血管生成和免疫逃逸等过程。这种肿瘤微环境中NE的富集特性，使其成为ADC连接子设计的理想内源性触发因子。 有趣的是，NE对VC连接子的细胞外降解原本被视为ADC系统不稳定的"罪魁祸首"。但既然NE能够在特定微环境中高效切割肽键，何不将这种蛋白酶活性转化为可控的药物释放触发机制？关键在于，NE在外周循环中的活性受到内源性抑制剂（如α₁-抗胰蛋白酶）的严密调控，而肿瘤微环境中NE的活性则相对不受抑制。因此，如果能够设计一种连接子，使其仅在NE活性足够高的病理微环境中被切割，而在正常循环系统中保持稳定，那么NE就可以成为理想的"疾病部位触发器"。这一思路的核心挑战在于：如何在分子层面上区分"循环中的NE"与"肿瘤微环境中的NE"。 连接子分子设计原理 酸性β-同型氨基酸与α-甲基氨基酸的引入 专利WO 2026/077389 A1公开的连接子构造包含酸性β-同型氨基酸（acidic β-homoamino acids）或酸性α-甲基氨基酸（acidic α-methylamino acids），并与缬氨酸、瓜氨酸、丙氨酸或赖氨酸残基以及聚乙二醇（PEG）间隔基组合使用。具体而言，这些非天然氨基酸包括β-高谷氨酸（β-homoglutamic acid）、β-高天冬氨酸（β-homoaspartic acid）、α-甲基谷氨酸（α-methyl-glutamic acid）及其相关衍生物。 从分子设计角度看，这些非天然氨基酸的引入具有多重功能意义： 第一，构象改变与蛋白酶识别调节。 β-同型氨基酸在α-碳和β-碳之间额外插入了一个亚甲基（-CH₂-），使氨基酸主链延长一个原子。这种骨架延伸会改变肽链的构象偏好和空间排布，从而扰乱蛋白酶对底物的识别模式。类似地，α-甲基氨基酸在α-碳上引入了一个甲基取代基，增加了空间位阻，可以阻断蛋白酶对相邻肽键的接近。这些结构修饰的联合效应是：改变了蛋白酶识别位点的拓扑结构和电子特性，使得某些蛋白酶（如循环中的非特异性蛋白酶）难以切割，同时保留或增强了NE等目标蛋白酶的结合与切割能力。 第二，电荷互补与微环境响应。 酸性氨基酸（谷氨酸和天冬氨酸的衍生物）携带负电荷侧链，在生理pH下可形成离子相互作用网络，有助于稳定连接子的构象。更重要的是，这种负电荷特性可能与NE底物识别口袋的正电荷残基形成互补，增强NE的特异性识别。 聚乙二醇（PEG）间隔基的多重角色 连接子构造中引入了不同长度的PEG链作为间隔基（spacer）。PEG的引入至少具有三重功能： 亲水性调节与水溶性增强：PEG链的高度亲水性可以增加整个ADC分子的水溶性，改善药代动力学特性。这对于疏水性载荷（如某些细胞毒性药物）尤为重要，可以减少ADC的聚集倾向。 构象柔性调控：PEG链的柔性和延展性为连接子和载荷提供了适当的空间自由度，有助于维持抗体-抗原结合能力和载荷在连接子切割后的有效释放。 稳定性贡献： PEG的屏蔽效应可以减少连接子肽段对血浆中蛋白酶的暴露，降低非特异性降解的风险。这种"PEG屏蔽"策略在多肽药物的开发中已有广泛应用。 专利中展示了多个代表性化合物的结构（化合物17、18、19和21），这些化合物具有类似的核心骨架，但在PEG链长度和氨基酸侧链组成上存在差异。HNE消化48小时的体外实验数据显示：化合物17的游离药物（exatecan）释放率为1.36%，化合物18为0%，化合物19为0.4%，而化合物21为5.56%。 模块化架构与生物正交化学 该连接子平台的核心优势之一在于其模块化架构。每个连接子系统由四个基本功能模块组成：偶联基团（conjugating group）、可裂解连接元件（cleavable linker element）、含PEG的间隔基（PEG-containing spacer）以及一个或多个效应分子（effector molecule）。 这种模块化设计的直接优势是即插即用的灵活性。不同的靶向分子（单克隆抗体、抗体片段、多肽等）可以通过不同的偶联化学接入同一连接子骨架；不同的载荷（细胞毒性药物、免疫调节剂、放射性核素等）也可以通过不同的释放机制（自消去间隔基、酶催化裂解等）被连接到间隔基的远端。这使该技术可以被定位为一种广谱递送平台，而非单一产品创新。 连接子系统对靶向分子的兼容性极为广泛，包括单克隆抗体、抗体片段（Fab、scFv等）、多肽及其他疾病靶向生物分子。这意味着该平台不仅适用于传统的IgG型ADC，还可扩展至双特异性抗体、抗体-药物偶联物前药、多肽-药物偶联物（PDC）等多种递送格式。 实验验证与生物学证据 专利中报道了HER2靶向ADC系统，载荷分别为MMAF和exatecan。治疗效力的评估在HER2阳性异种移植小鼠模型中进行，将肿瘤生长抑制和抗肿瘤活性与已建立的ADC对照进行比较。实验结果表明，HER2靶向ADC成功偶联，保持了靶点结合能力，具有有利的药代动力学行为、可控的载荷释放以及显著的抗肿瘤效力。双载荷构建体与对照ADC相比具有改善的肿瘤生长抑制效果。 HNE消化实验（48小时）数据显示了游离药物（exatecan）从各化合物中的释放百分率。其中化合物21显示出最高的释放率（5.56%），而化合物18显示零释放。这一数据看似“低”，但需要从以下几个维度来理解： 首先，该实验使用的是重组HNE的纯酶系统，而非完整细胞或肿瘤微环境。在体内条件下，肿瘤微环境中的NE浓度和活性可能远高于体外实验的酶量。其次，NE的切割活性只是一个触发步骤——一旦载荷从连接子上被释放，其后续的细胞摄取和细胞毒性效应可以被显著放大。第三，体外低释放率恰恰证明了该系统在非靶组织中的稳定性——如果NE在纯酶系中都能大量释放载荷，那么在循环中的非特异性切割将更为严重。 因此，该数据应被解读为“在保持系统稳定的前提下，实现疾病部位的可控释放”这一设计理念的验证，而非简单的“释放效率”指标。 技术意义与临床转化前景 该技术的意义远不限于肿瘤领域。由于NE参与了众多炎症过程，这些连接子系统可能对自身免疫性疾病、炎症性疾病以及其他以蛋白酶活性升高为特征的病理状态中的靶向递送策略具有重要价值。例如，类风湿性关节炎、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、炎症性肠病等疾病中均存在NE的异常活化。基于NE响应性连接子的药物偶联物，有望实现对这些疾病病灶的靶向药物递送。 传统VC连接子在循环中被NE降解是中性粒细胞减少症的重要诱因。通过重新设计连接子以抵抗循环中的非特异性切割，该平台有望从根本上降低这类血液学毒性的风险。血浆稳定性实验和药代动力学数据为这一预期提供了实验支撑。 此外，由于该连接子系统在正常组织中的低切割率（如化合物18的0%释放），其脱靶毒性风险理论上将显著低于传统可裂解连接子系统。这对于扩大ADC的临床适用人群——尤其是那些因基础疾病或既往治疗而处于较高毒性风险的患者——具有积极意义。 局限性与挑战 尽管该技术展示了令人鼓舞的潜力，仍需审慎评估其局限性和面临的挑战。 第一，NE在肿瘤微环境中的异质性表达。 不同肿瘤类型、不同患者之间，肿瘤微环境中NE的表达水平和活性可能存在显著差异。对于NE表达较低的肿瘤，连接子可能无法实现足够的药物释放效率。这要求临床上需要对患者进行生物标志物筛查，以确定NE富集的肿瘤亚群。 第二，体外与体内数据的差距。 目前报道的HNE消化实验数据来自体外纯酶系统，其在复杂体内微环境中的实际切割效率尚待进一步验证。未来需要更多来自体内模型的组织分布和肿瘤内药物释放数据。 第三，低释放率的解释。 化合物17-21的体外释放率普遍偏低（0%-5.56%），虽然这可以被视为系统稳定性的体现，但也提出了一个问题：在体内条件下，这一释放水平是否足以产生有效的治疗浓度？这需要通过体内药效学模型来进一步回答。 第四，连接子切割后的代谢产物安全性。 非天然氨基酸（β-同型氨基酸、α-甲基氨基酸）的代谢途径和长期安全性尚不明确，需要系统的毒理学评价。 结语 基于中性粒细胞弹性蛋白酶响应性连接子的ADC平台代表了连接子工程领域的一次重要创新。通过巧妙地将“传统问题”（NE引起的连接子不稳定性）转化为“设计优势”（NE触发的选择性释放），该技术实现了血浆稳定性与疾病部位激活性的精准平衡。 该平台的核心价值可归纳为以下三点：其一，模块化架构和生物正交偶联化学赋予其广泛的靶向分子和载荷兼容性，使其成为通用型递送平台；其二，通过非天然氨基酸引入和PEG屏蔽实现的耐药性设计，从根本上解决了循环中过早释放的问题；其三，NE作为触发因子的选择，使该技术可以跨越肿瘤学边界，延伸至炎症和自身免疫领域。 展望未来，随着ADC领域对治疗指数优化的日益重视，连接子工程将成为下一代精准生物偶联治疗药物发展的核心驱动力。 参考资料：Neutrophil Elastase-Responsive Linkers for Precision Antibody-Drug Conjugates. ACS Med Chem Lett.2026 Jul 14;17(8):1710-1713. 小药说药系列电子书 《CAR-T细胞疗法的基础与前沿》 《小药说药肿瘤免疫全集》 《抗体药物与抗体技术》 《双特异性抗体与T细胞衔接器》 《抗体偶联药物：从基础到临床》 《ADC的最新研究进展》 《自身免疫疾病药物开发前沿》 《疫苗原理与研究前沿》 《肿瘤微环境》 《肿瘤免疫细胞生物学》 《肿瘤免疫检查点：机制、靶点与临床转化》 《分子靶向核药：从基础到临床》 《靶点说》 《肿瘤生物标志物》