Exatecan mesilate

一、公司发展历程 浙江博锐生物制药股份有限公司（简称“博锐生物”）的业务源头可追溯至海正药业的生物制剂业务部门，2019年1月正式重组为有限公司，2025年12月10日完成股份制改制，总部位于中国，核心定位为“中国领先的综合一体化生物制药公司”，专注于为自身免疫性及炎症性疾病、肿瘤免疫學疾病、免疫系統恶性肿瘤患者提供全面免疫治疗解决方案。发展关键节点如下： 1. 重组起步与产品落地（2019-2021年）：2019年自主研发的TNF-α抑制剂安健宁®（阿达木单抗）获国家药监局批准上市，成为公司首款商业化核心产品；2021年9月英夫利西单抗（安佰特®）获批，同年MetaSight®相关设备完成商业化落地，初步构建自身免疫疾病产品矩阵。 2. 创新突破与医保准入（2022-2023年）：2023年5月，自主研发的1类创新CD20单克隆抗体安瑞昔®（泽贝妥单抗）获批用于弥漫性大B细胞淋巴瘤一线治疗，同年12月纳入国家医保药品目录，推动市场快速渗透；2023年2月曲妥珠单抗（安瑞泽®）获批，拓展肿瘤治疗领域布局。 3. 战略合作与管线拓展（2024-2025年）：2024年10月与优时比达成合作，获比奇珠单抗（IL-17A/F抑制剂）中国内地独家推广权（CSO模式）；2025年1月与Shanton签订许可协议，获BR2251（痛风候选药）大中华区开发及商业化权利；2025年5月与贝达药业达成合作，委托其作为安瑞泽®独家总分销商；2025年12月完成股份制改制，同期向国家药监局提交BR2251、BR113、BR2060等多款候选药IND申请，正式向港交所递交IPO申请。 二、股东与控制权结构 （一）控股股东及持股情况 - 联合控股架构：截至最后可行日期，公司无单一控股股东，PAG Highlander直接持股44.62%，海正药业直接持股39.62%，浙江海正集团、台州市椒江区国有资本运营集团为一致行动人，共同构成控股股东群体。紧随上市完成后（假设超额配售未行使），PAG Highlander及海正药业仍将保持核心持股比例，继续主导公司重大决策。 - 控制权稳定性：控股股东之间业务划分明确，海正药业业务与博锐生物无直接竞争，双方在研发、供应链等领域保持协同但互不干涉核心运营，为公司发展提供稳定支持。 （二）员工持股与外部股东 - 员工持股平台：以上海品瞻企业咨询管理中心（有限合伙）为核心平台，下设上海锐薏、上海博贻等多个有限合伙子平台，涵盖员工激励与投资功能，2025年10月向该平台定向发行股份，进一步完善激励机制。 - 主要外部股东：除PAG系资本外，无明确披露的其他大额外部财务投资者，股权结构集中于产业资本与员工持股平台，股权稳定性较强。 三、融资历史与估值演变 公司融资以股权融资为主，核心资金来源为控股股东增资及战略投资者引入，具体融资细节如下： - 早期融资：重组初期主要依赖海正药业的资本支持，完成核心产品研发与商业化初期投入； - 战略融资：引入PAG Highlander作为核心战略投资者，累计投资规模未明确披露，但形成44.62%的持股比例，成为第一大单一股东； - 员工激励融资：2025年10月向上海品瞻员工持股平台发行股份，募集资金1.4亿元，新增股份1178.57万股，用于强化核心团队绑定； - 估值情况：上市前未明确披露具体估值数据，根据招股书测算，假设按指示性发行价区间中位值计算，上市后市值将基于发行后总股本及发行价确定，核心产品商业化进展与ADC管线潜力为估值核心支撑。 四、产品与核心技术 （一）核心技术平台 1. ADC技术平台：构建两大专有新一代ADC平台——ImADC（免疫调节ADC平台）与BiADC（双重有效载荷ADC平台），依托自主连接子技术，提升药物稳定性、溶解度及安全性，克服传统ADC疏水载荷配方难题，可实现靶向递送免疫调节剂或双重有效载荷，兼顾疗效与安全性。 2. 技术优势：ImADC平台通过精准递送皮质类固醇等免疫抑制载荷，避免全身性用药副作用；BiADC平台整合细胞毒性载荷与免疫激动剂，形成“双重打击”协同效应，增强肿瘤杀伤效果并建立长期免疫记忆，技术水平处于行业前沿。 （二）核心产品与管线 1. 创新产品矩阵 - 比奇珠单抗（倍捷乐®）：全球唯一获批同时靶向IL-17A及IL-17F的创新生物制剂，2024年7月获中国NMPA批准用于强直性脊柱炎，2024年9月获批放射学阴性中轴型脊柱关节炎，中重度斑块状银屑病及化脓性汗腺炎BLA正在评审，2024年全球销售额6.07亿欧元，2025年上半年达7.99亿欧元，峰值预期80亿美元。 - 泽贝妥单抗（安瑞昔®）：中国首款及唯一获批靶向CD20的1类创新单抗，2023年纳入医保后，销售额从2023年1070万元增至2024年2.77亿元，2025年1-9月达2.74亿元，正在开展原发性膜性肾病2期临床试验，计划2026年底沟通3期方案。 - BR2251：潜在同类首创新型痛风药物，2025年12月获中国IND批准，美国2a期试验中100%患者达目标血清尿酸水平，计划2026年上半年启动中国2期试验，2026年下半年参与全球3期MRCT试验。 2. 商业化成熟产品：共6款，覆盖自身免疫与肿瘤领域，包括安健宁®（阿达木单抗，2023年销售额8.99亿元）、安佰特®（英夫利西单抗）、安佰诺®（TNFR2-Fc融合蛋白）、安佰欣®（托珠单抗）、安舒正®（枸橼酸托法替布）、安瑞泽®（曲妥珠单抗），2023-2024年贡献稳定收入，为创新研发提供资金支持。 3. ADC候选药管线 - BR111：全球首个临床阶段ROR1双表位ADC，采用艾日布林载荷，2025年6月启动1期试验，针对晚期实体瘤及B细胞淋巴瘤； - BRY812：中国首个临床阶段LIV-1 ADC，半衰期5.6天（较同类长2-3倍），最大耐受剂量3.6mg/kg，正在开展Ib期剂量扩展试验； - BR2060：IL-4R靶向ImADC，用于特应性皮炎等2型炎症疾病，临床前数据优于度普利尤单抗，2025年12月提交IND申请； - BR113：TROP2靶向BiADC，整合依喜替康与STING激动剂，临床前表现优于现有TROP2 ADC，2025年12月提交IND申请。 （三）市场竞争优势 - 行业地位领先：2023-2024年按自身免疫生物制剂收入计，连续两年位列中国制药企业第一； - 产品矩阵全面：覆盖创新药与成熟生物类似药，涵盖自身免疫、肿瘤、代谢性疾病（痛风）等多个高需求领域； - 技术壁垒显著：ADC平台具备同类首创潜力，核心产品比奇珠单抗、泽贝妥单抗形成差异化竞争优势； - 商业化能力强劲：销售团队超700人，覆盖中国逾4000家医院及2000家线下零售药房，2023年以来成熟产品与创新产品均实现快速放量。 五、财务数据与分析 （一）核心财务指标（人民币） - 收入：2023年12.57亿元，2024年增至16.23亿元（同比增长30.0%），2025年1-9月达13.79亿元（同比增长10.0%），增长动力来自泽贝妥单抗医保放量、比奇珠单抗推广及成熟产品稳定销售； - 净利润：2023年0.19亿元，2024年增至0.91亿元，2025年1-9月达1.22亿元，盈利能力持续提升； - 经调整净利润（非国际财务报告准则）：2023年0.31亿元，2024年1.23亿元，2025年1-9月1.55亿元，剔除一次性因素后盈利质量更高； - 毛利率：2023年82.2%，2024年略降至79.2%，2025年1-9月为74.4%，主要受产品结构变化及服务收入占比提升影响，整体维持生物制药行业较高水平； - 研发开支：2023年2.05亿元，2024年2.45亿元，2025年1-9月2.19亿元，研发投入持续增加，占收入比例稳定在15%-16%； - 资产净值：2023年22.21亿元，2024年23.23亿元，2025年9月末24.54亿元，资产规模稳步增长； - 现金及等价物：2023年6.51亿元，2024年11.02亿元，2025年9月末11.93亿元，现金流充足，支撑研发与商业化推进。 （二）收入结构与运营数据 - 收入结构：2023年销售药品收入占93.9%（成熟产品93.1%、创新产品0.8%），2024年销售药品收入占92.0%（成熟产品74.9%、创新产品17.1%），2025年1-9月销售药品收入占89.3%（成熟产品69.5%、创新产品19.8%），技术许可及服务收入占比逐年提升，收入结构持续优化； - 客户集中度：2023年前五大客户收入占比61.3%，2024年67.9%，2025年1-9月68.7%，客户集中度较高，主要依赖核心分销商； - 生产与销售：杭州生产基地总建筑面积6.2万平方米，设8个生产车间，具备商业化规模生产能力；销售模式以分销为主，2025年1-9月分销收入占比89.2%，与贝达药业等合作优化分销效率。 六、上市相关信息 （一）上市基本情况 - 申请地点：香港联交所主板； - 递表时间：2025年（股份制改制后）； - 联席保荐人：摩根大通等（按英文字母顺序）； - 股份规格：H股每股面值人民币1.00元，以港元发行，发行价区间未明确披露，需缴纳1.0%经纪佣金、0.0027%证监会交易徵费等相关费用； - 豁免情况：获三项关键豁免—— 1. 管理层留港豁免：无需2名执行董事常居香港，由授权代表（刘敏先生、周梓浩先生）及合规顾问（新百利融资有限公司）衔接联交所沟通； 2. 联席公司秘书豁免：杨彬先生无合规资格，由周梓浩先生（香港公司治理公会会员）协助，豁免期3年； 3. 持续关连交易豁免：获批豁免严格遵守上市规则第14A章相关要求。 （二）募集资金用途 - 创新产品商业化：约占募资总额30%，主要用于比奇珠单抗、泽贝妥单抗及成熟产品组合的市场推广； - 管线研发：约20%，用于BR2251、BRY812、BR111等临床阶段及IND准备阶段候选药研发； - 技术平台强化：约15%，支持ImADC、BiADC平台升级及新候选药探索； - 投资与业务发展：约15%，用于免疫學领域潜在并购及战略合作； - 运营能力提升：约10%，强化生产、质量控制及合规体系； - 营运资金补充：约10%，用于日常经营及应急储备。 （三）风险提示 - 研发与监管风险：创新药研发周期长、成本高，核心产品注册进展及临床结果存在不确定性，医保目录调整及带量采购可能影响定价与销量； - 市场竞争风险：面临国际巨头及本土企业竞争，技术迭代压力大，产品市场认可度依赖临床数据与品牌建设； - 财务风险：客户集中度较高，部分产品依赖医保准入，汇率波动可能影响海外业务收益； - 运营风险：依赖分销商网络，核心人才流失、供应链波动及生产设施故障可能影响业务开展； - 合规与知识产权风险：药品生产、销售受严格监管，知识产权保护及数据隐私合规要求高，潜在侵权诉讼风险。 七、总结 博锐生物作为中国自身免疫生物制剂领域的领军企业，依托“创新药+成熟生物类似药”双轮驱动的产品矩阵，叠加差异化ADC技术平台，构建了较强的行业竞争力。公司财务状况稳健，收入与利润持续增长，现金流充足，且通过战略合作快速拓展产品管线与商业化边界。此次赴港上市若成功，将进一步充实研发与市场投入资金，强化在自身免疫、肿瘤等领域的优势地位。尽管面临研发不确定性、市场竞争及监管政策变化等风险，但凭借技术壁垒、商业化能力及行业增长红利，公司有望成为全球免疫治疗领域的重要参与者。 *以官方披露文件为准。

引言 胰腺癌，作为恶性程度极高的消化系统肿瘤，素有 “癌王” 之称。全球范围内，其发病率逐年攀升，而预后情况却不容乐观 —— 国外数据显示总体 5 年生存率仅 13%，中国人群更是低至 8.5%，为所有恶性肿瘤之最。手术是目前唯一可能实现治愈的手段，但由于早期症状隐匿、诊断困难，仅 15%~20% 的患者在确诊时具备直接手术根治的条件，高达 80% 的患者初治需以化疗为主。即便采用最新的 NALIRIFOX 方案（脂质体伊立替康 + 奥沙利铂 + 氟尿嘧啶 + 亚叶酸钙），晚期转移性胰腺癌患者一线治疗的中位总生存期也未超过 1 年，临床治疗陷入严峻窘境。 近年来，靶向治疗、免疫治疗等新兴疗法在其他肿瘤领域屡获突破，为胰腺癌治疗带来了新的希望。2008 年，胰腺癌的 12 条核心信号通路被揭示；2012 年，测序技术明确了 KRAS、TP53、CDKN2A、SMAD4 等高频驱动基因突变。然而，尽管研究不断深入，能从现有靶向治疗中获益的胰腺癌患者比例仍很低，远远滞后于其他肿瘤。本文将系统梳理胰腺癌靶向治疗的最新进展，探讨前沿探索方向，为破解 “癌王” 治疗困局提供思路。 核心靶点：KRAS 突变的靶向突破 在胰腺癌中，近 90% 的患者存在 KRAS 突变，主要集中在 G12、G13 和 Q61 三个密码子，其可激活下游 RAF-MEK-ERK 通路和 PI3K-AKT-mTOR 通路，是胰腺癌最核心的驱动突变。长期以来，KRAS 被认为是 “无药可治” 的不可成药靶点，但近年来，针对 KRAS 突变的靶向药物研发取得了一系列突破性进展。（一）直接靶向突变 KRAS 的药物研发KRAS 小分子抑制剂 ：2013 年，Ostrem 等设计出首个直接针对 KRAS G12C 的抑制剂，开启了 KRAS 靶向治疗的新纪元。在临床试验中，索托拉西布用于 KRAS G12C 突变的转移性胰腺癌二线及以上治疗时，38 例患者的客观缓解率（ORR）为 21%，中位无进展生存期（mPFS）达 4.0 个月，中位总生存期（mOS）为 6.9 个月；阿达格拉西布在 21 例胰腺癌患者中的 ORR 更是达到 33.3%。 除 KRAS G12C 外，常见的突变亚型如 G12D（约 40%）、G12V（约 30%）、G12R（约 15%）也成为研发热点。MRTX1133 是最早研发的 KRAS G12D 特异性抑制剂，已进入 Ⅰ/Ⅱ 期临床试验；国内研发的 G12D 抑制剂 HRS4642 同样进入晚期实体瘤患者 Ⅰ/Ⅱ 期临床试验，为更多 KRAS 突变亚型患者带来希望。三元复合体（tri-complex）抑制剂 ：随着 KRAS 靶向药物临床应用，耐药问题逐渐显现。研究发现，使用 KRAS G12C 抑制剂后，癌细胞易产生继发性 KRAS 突变，抵消抑制剂作用。为克服耐药，三元复合体抑制剂应运而生。 2023 年 8 月，美国纪念斯隆 - 凯特琳癌症中心在《Science》上阐述了分子胶类型复合体药物 RMC-6291，其通过与亲环素 A（CYPA）结合形成二元复合物，再与活跃状态的 RAS 蛋白结合形成三元复合体，靶向 KRAS 的 “on” 状态，中断下游信号传导，有望克服 KRAS G12C 抑制剂的耐药。2024 年 4 月，《Nature》杂志发表的研究显示，可逆性 Tri-complex 抑制剂 RMC-7977 对突变型和野生型 KRAS、NRAS 和 HRAS 变体的活性状态具有广谱活性，且能抑制对 KRAS G12C 抑制剂耐药的肿瘤细胞生长，突破了耐药困局。泛 KRAS 抑制剂 ：泛 KRAS 抑制剂（pan KRAS 抑制剂）可针对所有突变型和野生型 KRAS 亚型，理论上比特异性突变抑制剂更具优势。泛 RAS 抑制剂 RMC-6236 在 Ⅰ 期临床试验中已展现出显著潜力，一例 77 岁携带 KRAS G12D 突变、伴有肝脏和腹膜转移的胰腺导管腺癌患者，用药 2 个周期后部分缓解，4 个周期后完全缓解，6 个周期后仍维持完全缓解，继续治疗 5 个月后无疾病进展，目前 300 mg 已被建议作为 Ⅲ 期临床推荐剂量。 此外，新型 Pan-RAS 抑制剂 BI-2865 及其优化后的 BI-2493，可有效抑制包括 G12A/C/D/F/V/S 等在内的 16 种 KRAS 突变体，且因不直接抑制 KRAS 蛋白功能，治疗相关副作用预期较小，另一作用模式相似的化合物 BI3706674 的 Ⅰ 期临床研究也在计划中。 泛 KRAS 降解剂：近两年，泛 KRAS 降解剂成为研究热点。ASP3082 是全球首个针对 G12D 突变的 KRAS 降解剂，目前处于 Ⅰ 期研究阶段。国内学者构建的肿瘤靶向 KRAS 降解剂（TKD），成功降解了不同的 KRAS 突变体（包括基于 KRAS G12C 的继发性突变），可抑制肿瘤生长，增强程序性死亡受体 1（PD-1）的抗肿瘤作用，协同抑制携 KRAS 突变肿瘤的进展。 泛 KRAS 疫苗：ELI-002 2P 是一种新型双肽疫苗，由双亲分子修饰的 KRAS G12D 和 G12R 突变体肽及免疫刺激性寡核苷酸佐剂组成。其 Ⅰ 期临床试验 AMPLIFY-201 纳入 25 例 KRAS 突变驱动的肿瘤患者（含 20 例胰腺癌患者），治疗后 84% 的患者检测到 KRAS 突变体特异性 T 细胞应答，21 例患者观察到肿瘤生物标志物应答，其中 6 例标志物完全清除，患者中位无复发生存期（RFS）达 16.33 个月。 目前，含 KRAS G12D、G12R、G12V、G12A、G12C、G12S 和 G13D 突变新表位的 7 肽疫苗 ELI-002 7P 正在开发中，该疫苗可针对更广泛患者群体，且可能降低耐药突变几率。（二）靶向 KRAS 上游通路 SHP2 和 SOS1 抑制剂：通过靶向 KRAS 上游的含 Src 同源 2 结构域蛋白酪氨酸磷酸酶（SHP2）和钠 / 氢反转运蛋白（SOS1），可间接抑制泛 KRAS 蛋白活性。目前，SHP2 抑制剂 RMC-4630、TNO155、JAB-3312 等，SOS1 抑制剂 BI-1701963 均已进入临床试验阶段，但单药治疗结果未达预期，未来可能更多作为伴侣制剂用于联合治疗。 EGFR 抑制剂：表皮生长因子受体（EGFR）在大多数胰腺癌中过度表达，抗 EGFR 药物通过阻断配体诱导的 EGFR 酪氨酸激酶活化，抑制肿瘤细胞增殖和存活。此类药物主要包括小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和单克隆抗体。 小分子 EGFR-TKIs 已从第一代优化至第四代，但在胰腺癌中的实际疗效欠佳。Ⅲ 期临床试验显示，抗 EGFR 单克隆抗体西妥昔单抗联合吉西他滨并未改善胰腺癌患者预后，而国内开展的 Notable 研究显示，尼妥珠单抗联合吉西他滨治疗 KRAS 野生型胰腺癌时，mOS 达 10.9 个月，显著优于安慰剂 + 吉西他滨组的 8.5 个月，为 KRAS 野生型患者提供了新的治疗选择。 目前，EGFR 抑制剂联合 KRAS 抑制剂、抗 VEGF 药物及细胞毒药物的临床研究正在开展，以期改善治疗效果，同时 ALK-TKI、JAK-TKI、MET-TKI 等新型小分子抑制剂也在研发中。（三）靶向 KRAS 下游通路MAPKs 信号通路（RAF-MEK-ERK） ：RAF 作为丝 / 苏氨酸蛋白激酶，在 RAS 突变肿瘤的信号转导和耐药性中起关键作用。2024 年，达拉非尼联合曲美替尼的治疗方案被 NCCN 指南纳入 BRAF V600E 突变阳性转移性胰腺癌患者的一线治疗。泛 RAF 抑制剂 CCT3833 在 Ⅰ 期临床中显示对 KRAS 突变肿瘤可能有效，且研究发现，泛 RAF 抑制剂联合 ERK 抑制剂（RAFi/ERKi）垂直抑制 RAF-MEK-ERK 级联，可抵抗负反馈机制，有效诱导 KRAS 突变胰腺癌细胞凋亡。 MEK 抑制剂（如比美替尼、塞尔米替尼）和 ERK 抑制剂（如 GDC-0994、Ulixertinib）也在 KRAS 突变癌症中开展临床试验。新型第三代双 MEK 抑制剂 IMM-1-104 在 KRAS G12V 和 G12D 突变的胰腺癌模型中，与吉西他滨和紫杉醇联合使用时，抗肿瘤活性显著增强。PI3K-AKT-mTOR 通路 ：KRAS 可通过激活 PI3K/AKT/mTOR 通路促进肿瘤生长。PI3K 抑制剂、AKT 抑制剂和 mTOR 选择性抑制剂（如依维莫司、替西罗莫司）已在多种癌症中研究，但替西罗莫司联合吉西他滨治疗局部进展期胰腺癌的临床试验未获得明显临床获益。目前，CDK4/6 抑制剂联合 mTOR 抑制剂或白蛋白紫杉醇的 Ⅰ 期研究正在进行，探索联合治疗的可行性。 其他关键驱动基因的靶向探索 （一）TP53 突变 TP53 是重要的抑癌基因，约 70% 的胰腺导管腺癌（PDAC）存在 TP53 突变。突变型 p53（mutp53）在患者体内积聚，失去正常功能，无法诱导 p21 等基因表达。研究发现，p53-Ptpn14-Yap 可作为关键肿瘤抑制轴，为治疗提供了潜在途径。 WEE1 蛋白激酶是 DNA 损伤修复（DDR）相关通路的重要激酶，可通过调节细胞周期 G2 检查点实现 DNA 损伤修复。WEE1 抑制剂 Adavosertib（AZD1775）可消除 G2M 检查点，发挥抗肿瘤作用，目前处于临床研究阶段。（二）SMAD4 突变 超过 20% 的 PDAC 患者存在 SMAD4 突变或缺失，SMAD4 编码转化生长因子 -β（TGF-β）和骨形态发生蛋白（BMP）超家族的细胞内介质。TGF-β-SMAD4 通路具有抗肿瘤作用，SMAD4 功能丧失后，SMAD4 独立的 TGFβ 通路会补偿激活，促使肿瘤进展。 CONKO-005Ⅲ 期研究发现，SMAD4 突变与吉西他滨反应呈负相关。目前尚无靶向 SMAD4 突变的标准药物，但临床试验数据表明，化疗和免疫治疗可能对 SMAD4 突变的 PDAC 患者有益，具体机制仍需进一步探索。（三）CDKN2A 突变 高达 95% 的胰腺癌存在 CDKN2A 体细胞突变，该基因作为抑癌基因，控制 G1/S 检查点，编码 p16（INK4A）和 p14（ARF）蛋白，p16 可抑制 CDK4 和 CDK6 活性，阻止 RB 蛋白失活磷酸化，导致细胞衰老和周期停滞。 CDKN2A 失活的 PDAC 对紫杉醇等药物表现出敏感性，为治疗提供了方向，但目前尚无针对 CDKN2A 突变的具体药物，进一步研究对于明确治疗策略至关重要。 PARP 抑制剂：基于 “合成致死” 的精准治疗 聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（PARP）是 DNA 修复酶，在 DNA 损伤修复中发挥重要作用。PARP 抑制剂通过 “合成致死” 作用杀伤肿瘤：PARP 抑制剂与 PARP1 或 PARP2 催化位点结合，导致 PARP 蛋白无法从 DNA 损伤位点脱落，DNA 修复功能停滞；而携带 BRCA1/2 基因突变的细胞中，同源重组修复（HRR）无法正常启动，最终导致 DNA 损伤累积，肿瘤细胞死亡。 POLOⅢ 期临床试验显示，奥拉帕利作为铂类药物敏感且存在胚系 BRCA1/2 突变的转移性 PDAC 患者的维持治疗，mPFS 达 7.4 个月，显著优于安慰剂组的 3.8 个月，可降低疾病进展或死亡风险 47%。 PARP 抑制剂联合免疫检查点抑制剂是临床研究热点。Ib/II 期 PARPVAX 研究中，尼拉帕利联合纳武利尤单抗或伊匹单抗治疗含铂化疗稳定的转移性胰腺癌患者，6 个月 PFS 分别为 20.6% 和 59.6%，显示出非细胞毒性维持方案的可行性。II 期 POLAR 试验评估帕博利珠单抗联合奥拉帕利在转移性胰腺癌患者中的疗效，结果将于 2024 年 9 月 ESMO 会议发布，有望为 HRD 突变患者提供新的治疗选择。 肿瘤微环境与抗间质治疗 胰腺癌的肿瘤微环境（TME）复杂，细胞外基质由透明质酸、胶原蛋白等组成，细胞成分包括癌症相关成纤维细胞（CAF）、髓系抑制细胞（MDSC）、肿瘤相关巨噬细胞（TAM）等。其中，CAF 在肿瘤致密基质屏障形成中起关键作用，可改变微血管结构，限制药物和免疫细胞浸润，阻碍治疗效果。 直接去间质的药物（如透明质酸酶抑制剂 PEGPH20）联合化疗虽能提高 ORR，但未改善 OS 或 PFS，可能与间质纤维化降低药物可及性、导致靶向治疗脱靶效应有关。物理不可逆性电穿孔技术、免疫治疗等去间质方法也在探索中。 作为新兴策略，成功去间质不仅可提高化疗药物疗效、改善药物传递，还能抑制肿瘤血管异常生成、减少免疫抑制细胞数量或功能，为联合治疗创造条件。未来，针对肿瘤微环境的精准调控可能成为胰腺癌治疗的重要方向。 抗血管生成药物：协同增效的治疗选择 抗血管生成药物单药治疗晚期胰腺癌疗效有限，主要作为协同增效药物用于联合治疗。其与化疗联用可促进肿瘤血管正常化、降低组织间隙压、改善血管通透性，提高化疗有效性；与免疫治疗联用可降低 Treg 活性、促进 T 细胞招募，重塑 TME。 2023 年 ASCO 发布的 Ib/II 期临床研究显示，索凡替尼联合卡瑞利珠单抗、白蛋白紫杉醇及替吉奥方案作为转移性 PDAC 一线治疗，有效率约 50%，PFS 接近 9 个月。前瞻性、多中心 II 期试验（NCT05493995）采用 PAAG 方案（派安普利单抗 + 安罗替尼 + 白蛋白结合型紫杉醇 + 吉西他滨）治疗晚期胰腺癌，ORR 达 50.0%，疾病控制率（DCR）达 95.5%，为抗血管生成药物的联合应用提供了新参考。 ADC 药物：精准递送的靶向新武器 抗体 - 药物偶联物（ADC）通过将小分子化学药物与特异性单克隆抗体连接，结合抗体的靶向性和小分子药物的细胞毒性，精准向肿瘤输送毒素，减少对正常细胞的损伤，成为胰腺癌靶向治疗的新方向。（一）针对 CLDN18.2 的 ADC 紧密连接蛋白 CLDN18.2 在胰腺癌中高度表达，成为理想靶点。IBI343 是由抗 CLDN18.2 单克隆抗体与拓扑异构酶 I 抑制剂 exatecan 偶联组成的 ADC，与表达 CLDN18.2 的肿瘤细胞结合后释放毒素，引起 DNA 损伤和癌细胞凋亡，且具有旁观者效应。Ⅰ 期研究初步数据显示，6 mg/kg 剂量组的 CLDN18.2 阳性胰腺癌患者（n=10）中，ORR 达 40%，展现出良好的治疗潜力。（二）靶向组织因子（TF）的 ADC 2024 年，MSKCC 的研究团队阐述了靶向 TF 的新型 ADC 药物 MRG004A 的有效性。在接受 2.0 mg/kg 剂量治疗的 12 例可评估胰腺癌患者中，4 例达到部分缓解（PR），6 例疾病稳定（SD）；对于 TF 表达高于 50% 且既往治疗线数不超过 2 线的患者，疾病控制率（DCR）达 100%。2024 年 3 月，MRG004A 治疗胰腺癌适应症获 FDA 授予快速通道资格，加速了其临床转化进程。 前沿探索：代谢重编程与免疫细胞疗法 （一）针对代谢微环境的靶向治疗 胰腺癌的代谢重编程（包括葡萄糖代谢、氨基酸代谢、脂质代谢等）是其显著特征，为靶向治疗提供了新方向。增强的谷氨酰胺分解代谢通路可加重缺氧，导致化疗耐药，小分子谷氨酰胺酶抑制剂 CB-839 可增强吉西他滨疗效，但单药几乎无客观疗效。 研究发现，棕榈酸酯和硬脂酸酯两种饱和游离脂肪酸（FFA）可显著抑制胰腺癌细胞生长并诱导凋亡；二尾 C 同源物 1（BICC1）通过促进色氨酸分解代谢，驱动 PDAC 的干细胞特性和化学耐药性，成为联合治疗的潜在靶点。（二）新兴免疫细胞疗法 CAR-T 细胞疗法：嵌合抗原受体 T 细胞（CAR-T）疗法通过基因修饰患者 T 细胞，使其精准识别并杀伤肿瘤细胞。目前，针对 CLDN18.2 表达阳性、根治性切除术后的胰腺癌术后辅助治疗的探索性临床研究正在开展，以期为术后 CA19-9 异常升高人群提供新的治疗模式；针对 CLDN18.2 的 CAR-T 后线临床研究也展示出初步的有效性及安全性。 TCR-T 细胞疗法：T 细胞受体嵌合型 T 细胞（TCR-T）技术可改造 TCR，使其同时识别膜蛋白和细胞内蛋白，靶点特异性更高。2022 年《柳叶刀》杂志报道的病例显示，晚期胰腺癌患者接受基因工程改造的自体 T 细胞回输治疗后，肺部肿瘤明显缩小，6 个月时肺转移灶缩小 72%，且回输的 T 细胞在体内持续存在 6 个月以上，持续产生免疫效应。 mRNA 疫苗：随着 RNA 技术进步，mRNA 疫苗在胰腺癌 Ⅰ 期研究中显示出初步疗效。MSKCC 开展的基于 mRNA 的个性化新抗原特异性免疫疗法（BNT122），与阿替利珠单抗联合 mFOLFIRINOX 方案治疗手术切除后胰腺癌患者的 Ⅰ 期临床试验获得积极结果，产生免疫应答的患者无复发生存期显著延迟，后续全球随机试验（IMCODE 003、BNT122）正在推进。 此外，JAK-STAT、Hedgehog、Notch 等信号通路的靶向治疗也在胰腺癌中开展相关临床研究，目前仍处于早期探索阶段，期待后续数据披露。 总结与展望 目前，化疗仍是胰腺癌患者的主要治疗手段，但效果欠佳、选择有限且难以产生持久疗效。靶向治疗作为精准医学的核心，为突破 “癌王” 困局提供了重要方向 —— 小分子抑制剂针对 KRAS、TP53 等关键驱动基因，ADC 药物实现毒素精准递送，抗血管生成药物与免疫治疗、化疗的联合应用增强协同效应，肿瘤微环境调控和代谢重编程靶向为治疗开辟新路径，CAR-T、TCR-T、mRNA 疫苗等新兴疗法展现出巨大潜力。 然而，胰腺癌靶向治疗仍面临诸多挑战：部分靶点突变率低、单一靶向药物易产生耐药、肿瘤异质性影响治疗效果等。未来，个体化、规范化、精准化、有效化的联合治疗将成为核心方向 —— 通过多靶点药物联合、靶向治疗与免疫治疗 / 化疗 / 抗血管生成治疗联用等方式，最大限度发挥协同作用，减少耐药性产生。 随着基因测序、多组学研究和精准医学的持续发展，更多潜在靶点将被发现，新型靶向药物将不断涌现，胰腺癌的治疗格局有望被彻底改变，让 “癌王” 不再难治，为患者带来更长生存期和更高生活质量。 往 期 回 顾 1、替吉奥联合尼妥珠单抗：晚期鼻咽癌治疗的新突破 2、同步放化疗联合尼妥珠单抗：为老年食管癌患者带来新希望 3、尼妥珠单抗联合放化疗：局部晚期鼻咽癌治疗的新突破 4、尼妥珠单抗联合放化疗：EGFR 阳性局部晚期非小细胞肺癌治疗新选择 5、尼妥珠单抗：头颈部鳞状细胞癌术前新辅助治疗的新选择 6、尼妥珠单抗治疗儿童难治性脑肿瘤的突破性进展：土耳其33例临床研究深度解析 7、抗癌新突破！尼妥珠单抗联合免疫疗法，为晚期癌症患者打开生命通道 8、PD-1联合抗EGFR或抗血管生成药物在复发转移鼻咽癌再挑战治疗中的回顾性分析 9、尼妥珠单抗联合化疗在晚期胰腺导管腺癌治疗中的临床证据与机制探析 10、尼妥珠单抗联合免疫治疗在ECOG PS评分≥2的复发或转移性口腔鳞癌中的安全性和有效性评估 11、尼妥珠单抗联合免疫疗法：实体瘤治疗新策略 12、SIB-IMRT 联合尼妥珠单抗：局部晚期食管癌治疗新选择的 Ⅱ 期临床探索 13、尼妥珠单抗联合调强放疗在老年局部晚期鼻咽癌治疗中的应用价值与临床实践 14、尼妥珠单抗联合免疫疗法在年轻复发性宫颈癌治疗中的临床实践与价值探讨 15、尼妥珠单抗联合化疗为 EGFR-TKIs 耐药肺腺癌患者带来后线治疗新希望 16、尼妥珠单抗三联方案：晚期食管鳞癌治疗的新突破与临床启示 17、2025 AACR 突破性进展：尼妥珠单抗联合 AG 方案，为胰腺癌肝转移患者打开手术希望之门 18、Red Journal 重磅报道！尼妥珠单抗联合放化疗，为儿童 DIPG 治疗破局 19、晚期口腔癌治疗新选择：尼妥珠单抗联合 DCF 方案的疗效与安全性解析 20、局部晚期宫颈癌治疗新突破：尼妥珠单抗与贝伐单抗疗效持平，安全性优势凸显 21、突破不可切除困境！NCRCN 方案为初始不可切除食管鳞癌患者带来手术希望 —— 解读《欧洲癌症杂志》Ⅱ 期试验新进展 22、晚期口腔癌治疗新突破：尼妥珠单抗联合 DCF 方案的疗效与安全性深度解析 23、中晚期宫颈癌治疗新突破：尼妥珠单抗联合同步放化疗，疗效与安全双优 24、ⅢB 期非小细胞肺癌治疗新选择：尼妥珠单抗联合放化疗的临床价值深度解析 25、胶质瘤治疗新选择：尼妥珠单抗联合放疗，破解 “难治性脑瘤” 困境 26、晚期转移性结肠癌治疗新选择：尼妥珠单抗联合化疗方案，疗效与安全双优！ 27、突破局部晚期宫颈癌治疗瓶颈：尼妥珠单抗联合 CCRT 方案带来新希望 28、2025 CSCO 食管癌指南更新：尼妥珠单抗联合放化疗重塑不可切除患者治疗格局 29、免疫联合抗 EGFR 靶向治疗：局部晚期鼻咽癌治疗的新希望 30、Cancer Cell局部晚期阴茎鳞状细胞癌治疗新突破：TNT 三联方案带来显著生存获益 31、尼妥珠单抗联合吉西他滨：KRAS 野生型晚期胰腺癌治疗新选择 32、尼珠单抗联合放疗治疗老年局部晚期宫颈鳞癌的前瞻性研究进展 33、尼妥珠单抗与伊立替康通过内质网应激和线粒体介导的途径协同诱导活性氧（ROS）介导的凋亡在宫颈癌中的作用 34、分子靶向治疗鼻咽癌的疗效与安全性：网络 Meta 分析最新证据 35、替雷利珠单抗联合 GP 方案新辅助后同步放化疗联合尼妥珠单抗治疗 IV 期鼻咽癌的回顾性研究 36、尼妥珠单抗在印度 HPV 阴性口咽癌治疗中的健康经济学价值 37、顺铂纳米递送与免疫靶向协同治疗：胶质母细胞瘤治疗的新选择 38、尼妥珠单抗联合化疗与免疫治疗 —— 晚期食管鳞癌一线治疗的新选择 39、尼妥珠单抗联合多西他赛与顺铂：复发或转移性鼻咽癌的新一线选择 40、突破中晚期宫颈癌治疗瓶颈：尼妥珠单抗联合根治性同步放化疗的疗效新证 41、尼妥珠单抗联合 mFOLFOX6 方案：晚期转移性结肠癌治疗的新突破 42、晚期胰腺癌合并多种疾病的治疗突破：一位67岁患者的抗癌历程 43、胰腺癌术后直肠转移如何实现病理完全缓解 44、尼妥珠单抗联合放化疗及帕博利珠单抗治疗转移性宫颈癌一例报告 45、突破脆弱人群治疗困境：尼妥珠单抗联合 S-1 同步放疗在老年 / 营养不良局部晚期食管癌中的临床价值 46、突破晚期食管鳞癌一线治疗瓶颈：尼妥珠单抗联合 chemo-immunotherapy 方案的临床新探索 47、尼妥珠单抗联合免疫治疗：为复发性宫颈癌患者开辟新治疗路径 48、局部晚期食管鳞癌治疗新选择：SIB-IMRT 联合尼妥珠单抗的 Phase II 研究突破 49、ASTRO 2025 重磅发布！尼妥珠单抗改写头颈部肿瘤治疗格局，两项研究点亮临床新方向 50、尼妥珠单抗联合放化疗实现局晚期宫颈腺癌完全缓解：单病例突破还是治疗新方向 51、局部晚期 EGFR (+) 鼻咽癌治疗新突破：同步放化疗联合尼妥珠单抗，疗效提升且安全性可控 52、尼妥珠单抗联合卡度尼利单抗和AG方案治疗TMB-H/KRAS野生型晚期胰腺癌病例报告 53、胰腺癌靶向治疗研究进展与临床应用 54、胰腺癌术后转移综合治疗案例分析：放疗同步热疗联合靶向与化疗的临床实践 55、尼妥珠单抗联合AG方案转化治疗局部进展期胰腺癌的临床实践 56、尼妥珠单抗联合放化疗方案在局部晚期胰腺癌转化治疗中的临床效果 57、放疗红皮书发表尼妥珠单抗联合调强放疗治疗老年局晚宫颈癌数据，为老年患者带来新希望 58、放疗联合尼妥珠单抗治疗局部晚期鼻咽癌的临床实践与疗效分析 59、HPV阴性口咽癌治疗新进展 60、尼妥珠单抗治疗局部晚期扁桃体癌的病例报告 61、突破高龄禁区，创新方案助力宫颈低分化鳞癌ⅡB期患者重获新生 62、中国团队改写儿童脑桥胶质瘤治疗格局 63、尼妥珠单抗联合 AG 方案一线化疗序贯尼妥珠单抗+替吉奥维持治疗晚期EGFR阳性胰腺癌1例 64、尼妥珠单抗助力精准治疗55岁胰腺癌患者的绝处逢生与生命新章 65、尼妥珠单抗联合化疗：晚期胰腺癌患者的生命突围之路 66、尼妥珠单抗联合术后辅助化疗相较单纯辅助化疗延长可切除胰腺癌患者生存19.6个月，KRAS G12D突变患者获益明显 67、尼妥珠单抗治疗局部晚期喉癌的病例分享 68、尼妥珠单抗联合放化疗：晚期鼻咽癌治疗的新突破与研究进展 69、尼妥珠单抗与安罗替尼联合放化疗对晚期非小细胞肺癌的疗效分析 70、ESMO ASIA 2025 重磅：免疫难治性鼻咽癌迎新解！尼妥珠单抗联合方案疗效与安全双优 71、国际舞台见证中国方案，鼻咽癌治疗再添新证据 72、ESMO ASIA 2025 再传捷报，中国方案点亮高风险鼻咽癌治疗新方向 73、DCE-MRI 放射组学联合 EGFR：晚期鼻咽癌尼妥珠单抗治疗疗效预测的新突破 74、晚期胰腺癌伴多种合并症的综合治疗策略：1例67岁男性患者的临床启示 75、原发于鼻咽的EBV阳性小细胞神经内分泌癌：一例罕见病例的诊疗启示 76、碳离子放射治疗胰腺癌伴肝转移病例报告 77、尼妥珠单抗与贝伐珠单抗同步放化疗治疗恶性脑胶质瘤的有效性及安全性 78、儿童 DIPG 治疗新探索：尼妥珠单抗 - 长春瑞滨联合疗法的临床价值与展望 79、IV 期胰腺导管腺癌临床亚型新分类：精准治疗的突破口 80、EGFR 单克隆抗体治疗胶质瘤：循证医学证据与临床应用启示 81、突破晚期食管鳞癌治疗瓶颈：尼妥珠单抗联合化疗展现显著疗效 82、靶向联合放化疗：局部晚期宫颈癌完全缓解率显著提升！安徽医科大学研究发布新证据 83、突破治疗瓶颈：尼妥珠单抗联合放化疗为局部晚期宫颈鳞癌带来新希望 84、靶向治疗新突破！尼妥珠单抗联合化疗显著提升晚期胰腺癌疗效 85、尼妥珠单抗联合多模式治疗局部晚期下咽癌一例 86、突破治疗瓶颈：PD-1 单抗联合尼妥珠单抗及化疗为 EGFR 阳性复发 / 转移头颈部鳞癌带来新希望 本平台发布的内容，不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解医学信息以外的目的，本平台不承担相关责任。本平台对发布的内容，并不代表同意其描述和观点。若涉及版权问题，烦请权利人与我们联系，我们将尽快处理。