Exatecan mesilate

抗体药物偶联物（Antibody-drug conjugates, ADC）已成为抗癌药物研发的热点之一。自2000年首个ADC药物吉妥珠单抗获得FDA批准上市以来，至今全球已有20款ADC药物获批上市(其中1款已撤市)，5款靶向HER2，3款靶向TROP2（完整表格见研发进展部分）。本文梳理了ADC的组成、作用机制、研发进展和主要挑战。 一、ADC的组成 ADC由抗体、细胞毒性有效载荷和化学连接子组成。理想的ADC药物应在血液循环中保持稳定，能够精准到达治疗靶点，并最终在靶点（例如癌细胞）附近释放细胞毒性有效载荷。每个组成部分都会影响ADC的最终疗效和安全性，因此，ADC的研发通常需要考虑所有这些关键因素，包括靶抗原、抗体、细胞毒性有效载荷、连接子的选择以及偶联方法。 Signal Transduct Target Ther. 2022;7(1):93. 1. 靶抗原的选择 肿瘤细胞表面表达的靶抗原是ADC识别肿瘤细胞的导航方向，也决定了将细胞毒性有效载荷递送至癌细胞的机制（例如，内吞作用）。因此，选择合适的靶抗原是ADC设计的首要考虑因素。 为了降低脱靶毒性，靶抗原首先应在肿瘤细胞中特异性或主要表达，而在正常组织中表达稀少或低。理想情况下，该抗原应为表面（或细胞外）抗原，而非细胞内抗原，以便被循环ADC识别。例如，某些类型肿瘤中HER2受体的表达水平比正常细胞高约100倍。其次，靶抗原应为非分泌型，因为循环中的分泌型抗原会导致ADC与肿瘤部位以外的组织发生不必要的结合，从而降低肿瘤靶向性并增加安全性问题。第三，理想的靶抗原应在与相应抗体结合后被内化，从而使ADC-抗原复合物能够进入癌细胞，随后通过适当的细胞内转运途径快速释放细胞毒性有效载荷。 目前，已获批准的ADC的靶抗原通常是癌细胞中过表达的特异性蛋白，例如实体瘤中的HER2、TROP2、NECTIN4和EGFR，以及血液系统恶性肿瘤中的CD19、CD22、CD33、CD30、BCMA和CD79b。 2. 抗体部分 肿瘤靶向抗体对于靶抗原与ADC之间的特异性结合至关重要。理想的抗体分子除了对靶抗原具有高亲和力外，还应促进高效内化、具有低免疫原性并保持较长的血浆半衰期。在ADC药物研发的早期阶段，主要采用鼠源性抗体，但由于严重的免疫原性相关副作用，其研发失败率较高。随着重组技术的出现，鼠源性抗体大多被嵌合抗体和人源化抗体所取代。 目前，ADC越来越多地采用免疫原性显著降低的全人源化抗体。在20种已获批准的ADC药物中，仅有维布妥昔单抗（brentuximab vedotin）使用了嵌合抗体。 作为血清中免疫球蛋白的主要成分，目前ADC药物中使用的抗体大多为免疫球蛋白G（IgG）抗体，包括四种亚型：IgG1、IgG2、IgG3和IgG4。IgG1是ADC常用的亚型，因为IgG1在血清中含量最丰富，并且能够通过与Fc受体的高亲和力结合，诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）、抗体依赖性吞噬作用（ADCP）和补体依赖性细胞毒性（CDC）等强效效应功能。这些Fc介导的效应功能在抗体药物的抗癌活性中有至关重要的作用。IgG3由于清除率快，很少用于ADC。与其他三种亚型半衰期约为21天不同，IgG3在血清中的半衰期仅约为7天。IgG2在体内常易形成二聚体和聚集体，导致ADC药物浓度下降。IgG4可诱导 ADCP，然而，IgG4 是一种异常活跃的抗体，其 Fab 臂可发生交换，导致疗效降低和靶向作用不佳。 关于抗体-抗原复合物的内化，其效率主要取决于抗体与肿瘤细胞表面抗原之间的结合亲和力，亲和力越高，内化速度通常越快。然而，高抗原亲和力的抗体反过来可能会降低其在实体瘤中的渗透性。由于实体瘤中存在“结合位点屏障（BSB）”，实体瘤的治疗比血液肿瘤更为复杂。在BSB中，抗体与抗原之间极强的结合会导致ADC渗出血管后滞留在血管附近，而远离血管的肿瘤细胞的渗透性较差。因此，应优化抗原与抗体之间的合理亲和力，以平衡靶细胞的快速吸收和抗癌效力。 除了结合亲和力外，影响肿瘤渗透性的另一个因素是抗体的大小。IgG抗体的大分子量（约150 kDa）通常会给其穿过毛细血管和肿瘤组织基质带来挑战。因此，早期ADC主要靶向血液系统恶性肿瘤。为了使ADC更好地应用于实体瘤治疗，研究人员尝试通过去除Fc片段来缩小抗体体积。缩小后的抗体不仅保持了高亲和力和特异性，而且更容易穿过血管进入实体瘤，从而显著提高对实体瘤的杀伤效果。然而，研究发现这种改变也会导致体内半衰期缩短。因此，在设计采用缩小抗体的ADC时，应考虑多种因素。 3. 连接子 ADC中的连接子将抗体与细胞毒性药物连接起来。它是影响ADC稳定性和有效载荷释放曲线的关键因素之一，因此对ADC的最终治疗指数至关重要。理想的连接子不应诱导ADC聚集，并且能限制有效载荷在血浆中的过早释放，促进活性药物在目标靶点释放。根据细胞内的代谢途径，大多数ADC药物采用了可裂解连接子和不可裂解连接子两种类型的连接子。 可裂解连接子利用体循环和肿瘤细胞之间的环境差异来精确释放游离的细胞毒性药物，它们可进一步分为化学裂解连接子（腙键和二硫键）和酶裂解连接子（葡萄糖醛酸键和肽键）。腙是一种典型的酸敏感（pH敏感）连接子。腙连接的ADC通常在血液循环中稳定，但在被靶向癌细胞内化后，会在溶酶体（pH 4.8）和内体（pH 5.5–6.2）中水解，从而释放细胞毒性有效载荷。然而，肼键的水解并非完全局限于溶酶体，偶尔也会在血浆中发生水解，导致靶向效率降低和脱靶效应。目前，含肼连接子的ADC主要用于血液系统恶性肿瘤的治疗。例如，吉妥珠单抗和奥加伊妥珠单抗均使用腙键将卡利奇霉素与单克隆抗体连接，分别用于治疗急性髓系白血病（AML）和急性淋巴细胞白血病（ALL）。 就酶敏感性连接子而言，肽基连接子对溶酶体蛋白酶敏感，已被应用于多种ADC中。溶酶体蛋白酶，例如组织蛋白酶B，通常在癌细胞中过表达，从而能够将药物精确释放到肿瘤附近。此外，由于血液中存在蛋白酶抑制剂，肽基连接子通常在体循环中保持稳定，从而降低了副作用的风险。大部分已获批的ADC使用肽基连接子，例如维布妥昔单抗使用缬氨酸-瓜氨酸连接子。 相比之下，不可裂解连接子（例如硫醚或马来酰亚胺己酰基）在体内常见的化学和酶促环境中呈惰性。不可裂解连接子的最大优势在于其较低的脱靶毒性，这得益于其血浆稳定性的提高。至今获批的20款ADC，仅恩美曲妥珠单抗和玛贝兰妥单抗2款采用不可裂解的连接子。 4. 细胞毒性有效载荷 细胞毒性有效载荷是ADC进入癌细胞后发挥细胞毒性作用的“弹头”。由于静脉注射后仅有约2%的ADC能够到达靶向肿瘤部位，因此ADC有效载荷的化合物需要具有高活性（IC50在纳摩尔和皮摩尔范围内） 。此外，这些化合物应在生理条件下保持稳定，并具有可用于与抗体偶联的功能基团。目前，用于ADC的细胞毒性有效载荷主要包括强效微管蛋白抑制剂和DNA损伤剂。 微管是细胞骨架的主要成分，在细胞分裂中发挥着重要作用，尤其是在肿瘤细胞快速增殖过程中。微管蛋白抑制剂，包括微管蛋白聚合促进剂和干扰微管依赖性有丝分裂的微管蛋白聚合抑制剂，已成为抗癌药物研发的热点之一。微管蛋白聚合促进剂靶向微管蛋白二聚体的β亚基，从而干扰微管的生长，例如MMAE和MMAF。在20种已获批准的ADC中，有8种以MMAE/MMAF为有效载荷。微管蛋白聚合抑制剂则阻断微管蛋白二聚体的聚合，从而抑制成熟微管的形成，包括美登素衍生物DM1和DM4。 与微管抑制剂的纳摩尔级IC50相比， DNA损伤剂的IC50值可达皮摩尔级，因此，与DNA损伤剂偶联的ADC有时更有效，且其作用可能独立于细胞周期，甚至对抗原表达低的细胞也有效。DNA损伤剂的作用机制主要包括：(i) DNA双链断裂，例如卡利奇霉素类化合物； (ii) DNA烷基化，例如杜卡霉素类化合物； (iii) DNA嵌入，例如拓扑异构酶I抑制剂；(iv) DNA交联，例如吡咯并苯并二氮杂卓类化合物（PBD）。SN-38、DXd和Exatecan是ADC载荷中目前最具竞争力的DNA拓扑异构酶抑制剂。 5. 共轭方法 除了抗体、连接子和有效载荷的选择外，小分子部分（即连接子加有效载荷）与抗体的连接方式对于ADC的成功构建也至关重要。通常，抗体上的赖氨酸和半胱氨酸残基提供了可及的偶联反应位点，早期ADC药物通常利用预先存在的赖氨酸或半胱氨酸残基，通过适当的偶联反应进行随机偶联。此类偶联的稳定性有时不足，会导致有效载荷过早释放，从而产生脱靶毒性。此外，难以保证有效载荷与抗体上一致的位点连接，也难以获得质量控制和临床应用所需的均一的药物抗体比（DAR）。为了降低ADC的异质性，新型ADC中已开发出多种位点特异性偶联策略。，引入工程化的反应性半胱氨酸残基已成为位点特异性偶联的常用方法。 二、ADC的作用机制 当ADC的单克隆抗体与癌细胞表面特异性表达的靶抗原结合后，ADC被细胞内吞/内化形成早期内体，随后成熟为晚期内体，最终与溶酶体融合。细胞毒性有效载荷通过溶酶体介导的化学或酶促释放，靶向DNA或微管，导致细胞凋亡或死亡。当释放的有效载荷具有通透性或跨膜性时，它还可能诱导旁观者效应，从而增强ADC的疗效。此外，这些药物的旁观者效应也可能改变肿瘤微环境，进而进一步增强ADC的杀伤作用。 此外，ADC的抗癌活性还与ADCC、ADCP和CDC效应有关。某些ADC抗体的Fab片段可以与病毒感染细胞或肿瘤细胞的抗原表位结合，而FC片段则与杀伤细胞（NK细胞、巨噬细胞等）表面的FCR结合，从而介导直接杀伤作用 。此外，ADC的抗体成分可以特异性地与癌细胞的抗原表位结合，并抑制抗原受体的下游信号转导。例如，T-DM1的曲妥珠单抗可以与癌细胞的HER2受体结合，并阻断HER2与HER1、HER3或HER4之间异二聚体的形成，从而抑制细胞存活和增殖的信号转导通路（如PI3K或MAPK），最终诱导细胞凋亡。 Signal Transduct Target Ther. 2022;7(1):93. 三、ADC的研发进展 经过数十年对关键组分的优化，目前已有超过100种ADC处于临床开发阶段。截至2026年1月，全球共有20种ADC药物获得上市许可(其中1款已撤市)。下表概述了获FDA/NMPA批准上市的ADC，包括其分子设计、首次获批年份、上市公司、获批国家和获批适应症。 HER2和TROP2是ADC研发的热门靶点；可裂解的多肽连接子为研发主流。 四、主要挑战 1. 复杂的药代动力学特征 ADC给药后，体循环中可能存在三种主要形式，即完整的ADC、裸抗体和游离的细胞毒性有效载荷。由于靶点结合、清除和去偶联作用，这三种形式的比例会动态变化。在典型的ADC药代动力学曲线中，随着ADC的内吞和抗体的清除，偶联ADC和裸抗体的浓度均持续下降。影响抗体清除的因素包括单核吞噬细胞系统和FcRn介导的再循环。所有这些因素，加上患者间的高度差异性，使得建立药代动力学PK和药效动力学PD模型来描述ADC的临床特征并辅助新型ADC的设计变得极具挑战性。 2. 不可避免的副作用 在已获批准的ADC中，最常见的严重副作用（3级或以上）是血液毒性，包括中性粒细胞减少症、血小板减少症、白细胞减少症和贫血。血液毒性以及肝毒性和胃肠道反应可能与细胞毒性有效载荷过早释放入血有关。这与主要影响快速增殖的健康细胞的传统化疗药物的作用机制一致。此外，ADC抗体部分诱导的免疫反应可能导致继发性损伤，进而引起肾毒性。根据近期的临床观察，ADC治疗期间潜在的肺毒性作用（如间质性肺病）应引起重视。在T-DM1和DS-8201的临床试验中，已有数例死亡病例报告与间质性肺病相关。然而，ILD 的详细作用机制仍不清楚。有推测认为，其可能原因之一与ADC在健康肺细胞中的不良摄取以及ADC释放的游离有效载荷有关。由于肺部血流量最大且药物滞留时间最长，ADC 的不良摄取和血液中游离有效载荷最常发生在肺部，从而诱发 ILD。因此，需要对下一代 ADC 进行相应的优化，以最大限度地减少副作用。在用药过程中，应密切监测不良反应，并进行预防或给予支持治疗。 3. 肿瘤靶向和有效载荷释放 与传统细胞毒性药物相比，ADC的分子量更大，导致其肿瘤渗透效率受限。现有研究表明，仅有少量ADC进入患者体内后能够到达肿瘤细胞，因此在设计ADC时需要考虑有效载荷的效力。 4. 耐药性 ADC研发的另一挑战是耐药性，其耐药机制尚未得到充分阐明。由于ADC的作用机制各不相同，其耐药机制可能更为复杂多样。现有证据表明，肿瘤可以通过多种方式逃避ADC的治疗，例如降低抗原表达水平、改变细胞内转运途径以及对有效载荷产生耐药性。这些潜在机制已在临床前体外和动物研究中得到验证，但证实这些机制的临床证据仍然有限。例如，乳腺癌细胞系长期暴露于靶向HER2的ADC后，会降低HER2受体的表达并减少溶酶体酸化，从而减缓蛋白质降解和代谢。一些ATP结合盒（ABC）转运蛋白已被发现对抗癌药物的输出至关重要，并导致肿瘤产生耐药性。ADC中常用的有效载荷，如MMAE、MMAF和卡利奇霉素，可通过ABC转运蛋白排出癌细胞外，这使得这些ADC表现出耐药性。 目前ADC的研发仍不断向前，双特异性抗体ADC、多载荷ADC、纳米抗体ADC已逐渐步入临床，不难预见，未来的ADC将在癌症靶向治疗领域带来更多惊喜。 参考文献：Antibody drug conjugate: the “biological missile” for targeted cancer therapy

News List 政策与监管动态 1. 中医体质分类与判定国家标准首次制定发布 研发与产品进展 1. 远大医药创新RDC药物TLX591-CDx新药上市申请获国家药监局受理 2. 百利天恒iza-bren食管鳞癌适应症上市申请获CDE受理 3. 礼来(LLY.US)FRα ADC获FDA突破性疗法认定 4. 基因编辑治疗新药获FDA新药临床试验批准 5. 恩华药业：获得右酮洛芬氨丁三醇注射液的药品注册证书 6. 艾伯维(ABBV.US)利生奇珠单抗新适应症在华获批 用于治疗溃疡性结肠炎 7. 辉瑞(PFE.US) 1类新药新适应症在中国申报上市 8. 英矽智能(03696)：AI驱动的NLRP3抑制剂ISM8969临床试验申请获得FDA批准具有“同类最佳”潜力 地方与区域发展 1. 上海首个动物药材GAP基地诞生 和黄药业蟾酥共建基地为中药原料质量树立新标杆 市场合作与投融资 1. 英硅智能与衡泰生物达成超5亿港元合作 共同开发新型血脑屏障穿透性NLRP3抑制剂 2. 海融医药完成1.4亿元新一轮融资，加码1类创新药研发与商业化 3. 诺瓦瓦克斯医药授权辉瑞制药使用Matrix-M佐剂，交易价值高达5.3亿美元 4. CORXEL宣布完成2.87亿美元D1轮融资，加速推进包括其口服小分子GLP-1受体激动剂在内的心血管代谢管线开发 5. 生物制药公司Janux Therapeutics与施贵宝达成合作 滑动查看更多热点新闻 一 政策与监管动态 1. 中医体质分类与判定国家标准首次制定发布 新华社北京1月19日电 市场监管总局（国家标准委）近日批准发布《中医体质分类与判定》（GB/T 46939—2025）推荐性国家标准。这一标准由国家中医药管理局组织起草，将自4月1日起正式实施。 据了解，《中医体质分类与判定》规定了中医9种基本类型的特征、中医体质分类的判定，主要具有三方面特点： 一是应用场景全域覆盖。标准适用于医疗、公共卫生、科研、教学及健康产业全领域，为治未病中心、体检机构、基层医疗等提供判定依据。 二是体质特征循证革新。根据2009—2024年的最新中医体质研究结果，对平和质、气虚质、阳虚质、阴虚质、痰湿质、湿热质、血瘀质、气郁质和特禀质等中医体质的特征表述，选择了具有较好循证证据的最新结果作为依据，体现了中医体质学最新研究成果。 三是确定了体质辨识方法。标准中将复杂专业的体质类别判定通过选取代表不同体质的典型体感问题，并匹配相应的等级计分算法，形成了标准化的判定方法，促进了体质辨识的开展与推广。 该标准的发布实施，标志着中医体质学走向更加规范化、标准化的发展新阶段，将为提升全民健康素养、优化健康服务模式提供有力支撑。 二 研发与产品进展 1. 远大医药创新RDC药物TLX591-CDx新药上市申请获国家药监局受理 证券日报讯 （记者张敏）1月19日，港股上市公司远大医药集团有限公司（以下简称“远大医药”）发布的公告称，公司用于诊断前列腺癌的创新放射性核素偶联药物（RDC）TLX591-CDx向国家药监局递交的新药上市申请（NDA）已获受理。这是该公司在核药抗肿瘤诊疗领域的重要研发进展。 TLX591-CDx是一款基于放射性核素—小分子偶联技术的靶向前列腺特异性膜抗原（PSMA）的诊断型放射性药物，适用于初诊和复发性前列腺癌的诊断。远大医药介绍，本次NDA申请包含了TLX591-CDx中国临床研究的数据，该研究于2025年12月份公布了积极的初步结果，该研究是一项单臂、开放标签的Ⅲ期临床研究，在超过100例前列腺癌生化复发患者中使用TLX591-CDx并进行正电子发射断层成像/计算机断层扫描（PET/CT）或正电子发射断层成像/磁共振成像（PET/MRI）检测，以评估产品的诊断有效性，同时评估产品在中国人群中的安全性和耐受性。 2. 百利天恒iza-bren食管鳞癌适应症上市申请获CDE受理 百利天恒官方资讯，1月20日，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网显示，由百利天恒自主研发、全球首创（First-in-class）、新概念（New concept）的双抗ADC药物iza-bren，又有一项新药上市申请已获受理，用于治疗既往经PD-1/PD-L1单抗联合含铂化疗治疗失败的复发性或转移性食管鳞癌。 本次新增适应症的上市申请，基于iza-bren在食管鳞癌的III期临床试验(研究方案编号: BL-B01D1-305) 的积极结果：经独立数据监查委员会（iDMC）判断，在预设的期中分析中达到无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）双主要终点，均取得阳性结果。 值得注意的是，这也是全球首个ADC药物在食管鳞癌领域取得PFS和OS双阳性结果的III期临床研究。依托这一重磅研究突破，iza-bren有望成为食管鳞癌领域的首个ADC标准治疗方案。 3. 礼来(LLY.US)FRα ADC获FDA突破性疗法认定 智通财经资讯，1月20日，礼来(LLY.US)宣布FDA已授予sofetabart mipitecan(LY4170156)突破性疗法资格，用于治疗既往接受过贝伐珠单抗治疗、且符合用药条件的患者在接受过索米妥昔单抗治疗后的成人铂耐药上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者。LY4170156是Mablink Bioscience(已被礼来收购)开发的一款FRα ADC药物，采用自主研发的连接子技术，搭载依沙替康作为有效载荷，DAR值为8。 FDA此次授予突破性疗法认定是基于LY4170156的Ia/b期研究的积极初步数据。研究结果显示，该药物在各剂量水平下均能产生疗效，且不受患者FRα表达水平的限制，即便是既往接受索米妥昔单抗治疗后疾病进展的患者，也能从中获益。初步数据还表明，该药物具有良好的耐受性，间质性肺病、周围神经病变、脱发等不良反应发生率较低，且未观察到显著的眼部毒性。 4. 基因编辑治疗新药获FDA新药临床试验批准 中国科学报1月21日讯（见习记者江庆龄）近日，由复旦大学附属眼耳鼻喉科医院教授洪佳旭与周行涛团队自主研发并发起临床研究的遗传性角膜营养不良基因编辑治疗新药GEB-101，获得美国食品药品监督管理局（FDA）的新药临床试验批准。该药物是全球首个针对TGFBI（转化生长因子β诱导蛋白）相关角膜营养不良的体内基因组编辑疗法。 TGFBI相关角膜营养不良是一种常染色体显性遗传眼病，由TGFBI基因突变导致异常蛋白在角膜内持续沉积，引起患者严重畏光、反复眼痛和进行性视力下降，最终可致盲。传统的表层角膜切削术或角膜移植术仅能暂时清除沉积物或更换角膜，无法从基因层面阻止疾病复发，患者面临多次手术的负担。 GEB-101是一种基于核糖核蛋白的体内基因组编辑疗法，具有“即用且快速降解”的特性，可从根源上针对致病基因，实现高效靶向编辑的同时追求更低的脱靶风险。 临床试验预计于2026年第二季度在美国的研究中心启动患者入组，并适时在国内开展相关研究。试验将采用序贯入组方式，评估GEB-101通过单次角膜基质内注射，在TGFBI相关角膜营养不良患者中的安全性、耐受性及初步有效性。 5. 恩华药业：获得右酮洛芬氨丁三醇注射液的药品注册证书 财联社1月22日电，恩华药业(002262.SZ)公告称，公司近日获得国家药品监督管理局核准签发的化学药品右酮洛芬氨丁三醇注射液的《药品注册证书》。该药品是一种非甾体抗炎镇痛药，作为阿片类镇痛药的辅助，用于成人不适合口服给药的急性中度至重度术后疼痛。右酮洛芬氨丁三醇注射液为公司首个围手术期注射用非甾体抗炎药（NSAIDs），其上市销售将对公司今后业绩的提升产生积极的影响。 6. 艾伯维(ABBV.US)利生奇珠单抗新适应症在华获批 用于治疗溃疡性结肠炎 1月22日，艾伯维(ABBV.US)宣布利生奇珠单抗(risankizumab，商品名：喜开悦)在华获批第二项适应症，用于治疗对传统治疗或生物制剂治疗应答不足、失应答或不耐受的中重度活动性溃疡性结肠炎(UC)成年患者。 利生奇珠单抗是一种IL-23抑制剂，可通过与IL-23p19亚基结合来选择性阻断IL-23。IL-23是一种参与炎症过程的细胞因子，被认为与许多慢性免疫介导疾病有关。 此次获批新适应症是基于INSPIRE和COMMAND两项III期临床试验的积极结果。 结果显示，在INSPIRE诱导治疗试验中，与安慰剂相比，利生奇珠单抗治疗12周显著提高了临床缓解率(20.3% vs 6.2%;调整后组间差异14.0%[95% CI：10.0%–18.0%];P<0.001);在COMMAND维持治疗试验中，180mg和360mg两种维持剂量治疗52周的临床缓解率均显著优于安慰剂组(40.2% vs 37.6% vs 25.1%)。 2025年3月10日，利生奇珠单抗在中国首次获批上市，用于治疗对传统治疗或生物制剂治疗应答不足、失应答或不耐受的中重度活动性克罗恩病成年患者。 7. 辉瑞(PFE.US) 1类新药新适应症在中国申报上市 1月22日，国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)官网显示，辉瑞(PFE.US) 1类新药“马塔西单抗注射液”新适应症申报上市，注册分类为2.2类。根据公开信息和临床试验进展，本次适应症或为抑制先天性血友病患者(存在凝血因子 VIII 或因子 IX 抑制剂)的出血倾向。 马塔西单抗(Marstacimab、PF-6741086)是辉瑞开发的一种靶向组织因子途径抑制物(TFPI)K2 结构域的单克隆抗体，属于血友病再平衡疗法。TFPI 是一种天然抗凝蛋白，具有防止血栓形成和恢复止血的功能。辉瑞公司2025年11月宣布，全球首款只需每周一次固定剂量皮下注射的非因子创新药物友瑞宁®(通用名：马塔西单抗)已获中国国家药品监督管理局(NMPA)正式批准上市。 该药已陆续在美国、欧盟、日本和中国获批上市。获批适应症为：用于规律性治疗患有不伴凝血因子抑制物的重型血友病 A(先天性凝血 VIII 因子缺乏症，FVIII<1%)或者重型血友病 B(先天性凝血 IX 因子缺乏症，FIX<1%)的 12 岁及以上且体重不低于35公斤的患者，以减少出血的发作。 该药获批后，成为全球首个B型血友病每周一次皮下注射药物，也是首个适用于A/B型血友病的固定剂量方案。 8. 英矽智能(03696)：AI驱动的NLRP3抑制剂ISM8969临床试验申请获得FDA批准 具有“同类最佳”潜力 智通财经1月23日资讯，英矽智能(03696)发布公告，用于炎症及神经退行性疾病治疗的口服 NLRP3抑制剂ISM8969的临床试验申请获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准，用于帕金森病治疗。即将开展的这项I期临床研究旨在评估ISM8969在健康人群中的安全性、耐受性及药代动力学表现，并找到临床推荐最佳剂量以供后续的进一步研究。 ISM8969作为一款潜在同类最佳(best-in-class)的NLRP3抑制剂，是透过英矽智能自主研发的生成式化学引擎Chemistry42发现并优化。该分子于临床前研究中展现卓越疗效与良好安全性，且于多种疾病模型中表现显著抗炎活性。值得注意的是，ISM8969具理想血脑屏障(BBB)渗透能力，使其能够穿过血脑屏障，为神经炎症相关疾病治疗带来潜在受益。 基于具有前景的临床前数据，英矽智能已确认ISM8969为该项目的临床前候选化合物，并于多种神经系统疾病模型中对该分子进行广泛评估。 近期国内外研发进展活跃，国产创新药成果频出。百利天恒全球首创双抗ADC在食管鳞癌取得OS和PFS双阳性结果并报产，有望填补治疗空白；远大医药创新RDC药物申报上市，推动核药诊疗一体化发展。同时，源自中国团队的基因编辑疗法首获FDA临床批准，及AI驱动的新药快速进入临床，表明前沿技术正加速转化为实际疗法，行业创新质量与效率同步提升。 三 地方与区域发展  1. 上海首个动物药材GAP基地诞生 和黄药业蟾酥共建基地为中药原料质量树立新标杆 美通社资讯，1月19日，上海市药品监督管理局公布最新中药材GAP基地延伸检查结果，上海和黄药业有限公司（以下简称"上海和黄"）与上海金蟾药业科技有限公司（以下简称"上海金蟾"）共同建设的蟾酥生产基地正式通过延伸检查，成为上海首个动物药材GAP基地。 这一重要成果标志着上海和黄在GAP体系建设上实现了从植物药材到动物药材的重要拓展，不仅为核心产品麝香保心丸提供了高质量的原料保障，更填补了上海在动物药材标准化生产领域的空白，为全国动物药材GAP基地建设，提升产业链质量控制水平，提供了可复制的实践范本。 上海首个动物药材GAP基地的建立，是对中药原料生产环节进行标准化、规范化管理的重要实践。这不仅能从源头保障中成药的产品质量与疗效稳定，也为全国动物类药材的标准化生产提供了可参考的范例，是推动中医药产业高质量发展、增强产业链韧性的切实举措。 四 市场合作与投融资 1. 英硅智能与衡泰生物达成超5亿港元合作 共同开发新型血脑屏障穿透性NLRP3抑制剂 财中社资讯，1月20日，英硅智能（03696）发布公告，宣布与深圳衡泰生物科技有限公司达成全球战略合作，双方将共同开发新型血脑屏障穿透性NLRP3抑制剂ISM8969。 根据协议，英硅智能将授予衡泰生物对ISM8969在全球范围内进行研究、开发、注册、生产和商业化的权利，双方各持有该项目50%的全球权益。 此次合作预计将为英硅智能带来最高达6600万美元（约合5.15亿港元）的预付款及里程碑付款，其中包括在协议生效后30日内支付的1000万美元（约合7800万港元）预付款。 2. 海融医药完成1.4亿元新一轮融资，加码1类创新药研发与商业化 商业新知1月20日资讯，近日，专注于创新药、改良型新药及高端仿制药自主研发的化学制药企业——南京海融医药科技股份有限公司(以下简称“海融医药”)宣布成功完成新一轮股权融资，融资金额达1.4亿元人民币。本轮融资的投资者包括具有产业背景的疌泉(南通)化工产业转型升级投资基金、老股东关联企业海南瑞克卫医药有限公司，以及自然人陈红霞。 据悉，本次募集资金将重点投向公司在研的核心产品之一——1类创新药HR1405-01注射液项目，旨在加速该产品的临床研究、注册申报及未来的商业化进程，为公司创新管线的推进提供强劲动力。 聚焦核心管线，HR1405-01注射液前景可期 HR1405-01注射液是海融医药自主开发的、具有全新作用机制的1类创新药，拟用于成人术后疼痛的治疗，目前已完成Ⅱ期临床试验，达到主要终点指标，正在进行Ⅲ期临床试验，该项目针对的适应症领域存在显著的未满足临床需求，有望为相关患者提供更优的治疗选择。此次融资资金的重点投入，体现了海融医药对该项目的高度重视及将其快速推向市场的决心，也反映了新老投资者对公司核心创新能力的认可与信心。 3. 诺瓦瓦克斯医药授权辉瑞制药使用Matrix-M佐剂，交易价值高达5.3亿美元 英为财经1月20日资讯，马里兰州盖瑟斯堡 - 诺瓦瓦克斯医药(NASDAQ:NVAX)周二宣布，已与辉瑞制药达成非独家许可协议，允许后者在最多两个疾病领域使用其Matrix-M佐剂技术。这家市值13亿美元的疫苗开发商在过去十二个月内实现盈利，收入达10.6亿美元。 根据协议条款，诺瓦瓦克斯医药将获得3000万美元的预付款，并有可能获得高达5亿美元的开发和销售里程碑付款。该公司还有资格获得任何使用Matrix-M的辉瑞制药产品销售额的分级高个位数百分比特许权使用费。根据InvestingPro数据，诺瓦瓦克斯医药目前的市盈率仅为3.8，这表明市场可能尚未充分评估其技术授权潜力和未来盈利增长。 辉瑞制药将全权负责使用该佐剂技术的产品开发和商业化，而诺瓦瓦克斯医药则负责Matrix-M的供应。 4. CORXEL宣布完成2.87亿美元D1轮融资，加速推进包括其口服小分子GLP-1受体激动剂在内的心血管代谢管线开发 箕星药业科技资讯，1月22日，美国新泽西州——箕星药业有限公司（下文简称“箕星”），一家致力于为全球心血管代谢疾病患者开发创新疗法的临床阶段生物制药公司，今日宣布已成功完成D1轮融资，募集资金高达2.87亿美元。本轮融资资金将主要用于推进其在研管线CX11的开发。CX11是一款具有独特优势的口服小分子GLP-1 RA，目前由箕星在美国开展一项其治疗肥胖及超重患者的2期临床试验，并由合作方闻泰医药在中国开展一项3期临床试验。此外，募集资金还将用于推进其它心血管代谢项目，包括针对急性缺血性脑卒中和高血压的管线开发。 本轮融资新增投资者包括SR One、TCGX、Adage Capital Management、RA Capital Management、HBM Healthcare Investments、SymBiosis、Adage Capital Management、Invus、SilverArc Capital及其他投资方。现有投资者RTW Investments和横店资本继续参投，显示其对CX11独特临床优势、箕星临床开发能力及公司长期战略的持续信心。 本轮募集资金将用于：推进公司核心在研管线CX11的开发项目，包括正在美国开展的CX11治疗肥胖和超重的2期临床试验，以及计划中的治疗2型糖尿病的全球2期临床试验，并支持CX11 3期临床试验的前期准备工作；推进其他心血管代谢项目的临床开发，并且强化全球运营和开发能力以支持在全球开展国际多中心临床试验临床试验。 5. 生物制药公司Janux Therapeutics与施贵宝达成合作 格隆汇1月22日资讯，临床阶段生物制药公司Janux Therapeutics宣布，与百时美施贵宝达成合作和全球独家许可协议。这一合作将专注于开发一种尚未公开的新型肿瘤激活治疗药物。根据协议，Janux将完成临床前开发直至提交IND申请，而百时美施贵宝将持有IND并负责后续开发和全球商业化。Janux可能获得高达5000万美元的预付款和近期里程碑付款，并有可能获得总计约8亿美元的额外开发、监管和商业里程碑付款。 近期行业合作与资本动向活跃。英硅智能与衡泰生物就NLRP3抑制剂达成超5亿港元合作，诺瓦瓦克斯授权辉瑞使用佐剂技术......多家公司完成大额融资。这些举措有助于企业整合研发与商业资源，分散创新风险，并推动前沿技术的快速应用与价值实现。 【免责声明】本公众号提及的新闻资讯、数据及观点均来源于第三方公开渠道，仅为信息整合与作交流参考，BIONNOVA对内容的时效性、真实性、准确性等不作担保；所述观点均保持中立，不构成医疗、投资建议或法律意见，如有错误或侵权请与我们联系。 欢迎报名第七届BIONNOVA生物医药创新者论坛暨展览会↑