Gemcitabine Hydrochloride

Volume 32 Issue 4, April 2026 本期封面故事概要：迪拜的基因组筛查 Alblooshi等人的研究，阐述了迪拜在全市范围内推行的一项强制性婚前基因组筛查项目，探讨了它的可行性与具体实施过程。本期封面上，一条DNA双螺旋被巧妙地编织成当地“khoos”的模样，那是一种古朴的阿联酋传统织艺，静立于迪拜璀璨的天际线之前。整幅画面中弥漫着的柔和的蓝色调，仿佛让人又回到了迪拜初兴之时，那座生于大海的宁静渔港，它无声地呼应着这座城市与海洋之间源远流长的故事。 Nature Medicine最新一期发表的研究论文： 1. 免疫化疗下午三点前输注改善肺癌预后2. 免疫联合放化疗保膀胱疗效良好3. PPARγ反向激动剂治尿路上皮癌初显效4. 体内生成CAR-T治多发骨髓瘤可行5. CD73抑制剂联合化疗治胰腺癌有效6. 肠镜和粪便检测提高早期肠癌诊断7. 肿瘤全基因组测序发现可靶向变异8. AI乳腺筛查未能达到双人阅片水平9. 吸烟、感染和饮酒导致大量癌症10. 粪菌移植联合靶免延长肾癌生存期11. 粪菌联合免疫一线治肾癌安全有效12. 粪菌移植增敏免疫治疗多种癌症13. 抗生素可长期改变肠道菌群结构14. 多部门治理和监测降低抗生素耐药15. 刚果不明发热暴发与疟疾和病毒有关16. 奥罗普切病毒感染被严重低估17. 单剂登革疫苗长期有效且安全18. 尼帕病毒mRNA疫苗安全且持久19. 反义核苷酸治婴儿癫痫有效但脑积水20. 反义核苷酸沉默LRRK2治帕金森21. ANGPTL3 siRNA药物降血脂效果显著22. 脉冲场消融治房颤4年疗效稳定23. 不良饮食致缺血性心脏病负担沉重24. 体力活动影响超越心血管疾病25. 能源转型慢地区空气污染死亡多26. 绘制环境暴露与表型健康关联图谱27. 全市婚前基因筛查识别高危夫妇28. 孤独症致病基因变异跨祖源一致29. 双特异性抗体治难治性结缔组织病有效30. 多种迷幻药共享脑功能重组特征 Nature Medicine最新一期研究论文所属学科分类如下： 肿瘤治疗学免疫化疗时辰改善肺癌预后【1】免疫联合放化疗保膀胱疗效好【2】PPARγ反向激动剂治尿路上皮癌【3】体内生成CAR-T治骨髓瘤可行【4】CD73抑制剂联合化疗治胰腺癌【5】全基因组测序指导实体瘤靶向治疗【7】 肿瘤筛查与癌症流行病学肠镜及粪便检测提高早诊率【6】AI乳腺筛查未达双人阅片标准【8】吸烟感染饮酒致癌负担巨大【9】 微生物组与免疫治疗粪菌移植联合靶免延长肾癌生存【10】粪菌联合免疫一线治肾癌有效【11】粪菌移植增敏免疫治疗多癌种【12】抗生素对肠道菌群有长期影响【13】 全球卫生与抗微生物耐药多部门治理和监测降抗生素耐药【14】 传染病与疫苗学刚果不明发热与疟疾病毒相关【15】奥罗普切病毒感染被严重低估【16】单剂登革热疫苗长期安全有效【17】尼帕病毒mRNA疫苗持久应答【18】 神经科学与精神疾病治疗ASO治婴儿癫痫有效但致脑积水【19】ASO沉默LRRK2治帕金森病【20】多种迷幻药共享脑功能重组特征【30】 心血管疾病防治ANGPTL3 siRNA降脂效果显著【21】脉冲场消融治房颤四年疗效稳【22】不良饮食致缺血性心脏病负担重【23】 公共卫生与环境健康体力活动的健康影响超越心血管【24】能源转型慢地区空气污染死亡多【25】绘制暴露组与表型健康关联图谱【26】 遗传学与生殖健康全市婚前基因筛查识别高危夫妇【27】孤独症致病变异跨祖源共享【28】 自身免疫病治疗双特异性抗体治难治性结缔组织病【29】 导读 本期研究跨越肿瘤、神经、微生物组及全球卫生等多个前沿领域，集中展现了精准医学与公共健康深度融合的趋势。时间治疗学正从时辰化疗向临床实践直接转化；体内细胞生成与粪菌移植等活体疗法，标志着从体外制备走向体内重编程的范式变革。与此同时，单剂疫苗与mRNA技术正重塑对新发传染病的防御体系，而环境暴露组图谱和多部门耐药治理则从宏观层面回应了健康公平与地球健康的重大挑战。 推荐阅读以下三篇研究论文 免疫化疗下午三点前输注改善肺癌预后【1】：该研究近乎零成本，仅通过调整输液时间就显著延长了晚期肺癌的无进展生存期，可立即在全球范围内推广，是极具现实转化价值的“非药物”干预。 体内生成CAR-T细胞治骨髓瘤可行【4】：它颠覆了当前需昂贵体外制备的细胞治疗模式，直接在体内完成编程，一旦成熟将大幅降低成本与等待时间，有望使CAR-T疗法惠及更广泛的全球患者。 尼帕病毒mRNA疫苗安全且持久【18】：面对致死率高达40%-75%且被世卫组织列为需优先防控的新兴病原体，该疫苗展现了mRNA技术平台的快速响应潜力，为防范下一次大流行提供了关键工具储备。 以下是最新Nature Medicine文章汇总信息： 【1】Time-of-day immunochemotherapy in non-small cell lung cancer: a randomized phase 3 trial（非小细胞肺癌的时间免疫化疗：一项随机3期试验）：In this randomized phase 3 trial, patients with treatment-naive stage III–IV nonsmall cell lung cancer who received sintilimab or pembrolizumab in combination with chemotherapy early in the day (before 15:00 h) experienced longer progression-free survival compared with those receiving late time-of-day infusions. 该研究于2026年2月2日发表，是一项随机3期临床试验，在初治的III–IV期非小细胞肺癌患者中发现，与在较晚时间（下午3点后）输注相比，在每日较早时段（下午3点前）接受信迪利单抗或帕博利珠单抗联合化疗的患者，其无进展生存期显著更长。该研究最相关的研究方向为肿瘤时间治疗学与免疫治疗。其科研价值在于，首次通过高等级随机对照试验证实了免疫化疗的输注时间节点能够影响生存结局，为在不增加额外成本的前提下，通过优化给药时辰改善肺癌患者预后提供了可直接转化至临床实践的精确证据，并推动了时辰化疗个体化方案的探索。 【2】Ipilimumab and nivolumab followed by chemoradiotherapy as bladder-sparing treatment in muscle-invasive bladder cancer: a phase 2 trial（伊匹木单抗和纳武利尤单抗序贯放化疗用于肌层浸润性膀胱癌的保膀胱治疗：一项2期试验）：As presented at the 2026 ASCO Genitourinary Cancers Symposium, in the phase 2 INDIBLADE trial, induction therapy with ipilimumab and nivolumab followed by consolidating chemoradiotherapy in stage II/III muscle-invasive bladder cancer led to encouraging bladder-intact event-free survival outcomes that were associated with ctDNA clearance. 2026年2月27日发表并于2026年ASCO泌尿生殖系统肿瘤研讨会上报告的INDIBLADE 2期试验显示，在II/III期肌层浸润性膀胱癌中，采用伊匹木单抗和纳武利尤单抗进行诱导免疫治疗后，再行根治性放化疗巩固，能够获得令人鼓舞的膀胱保留无事件生存结局，且这一获益与循环肿瘤DNA（ctDNA）的清除密切相关。该研究最相关的研究方向为膀胱癌免疫治疗与器官保留策略。其科研价值在于，为希望避免膀胱全切的患者提供了一种“免疫诱导+放化疗”的全新保膀胱方案，并将ctDNA动态清除确立为可能替代临床终点的疗效监测生物标志物，对提升患者生活质量具有重要现实意义。 【3】A small-molecule inverse agonist of PPARγ for advanced solid tumors: a phase 1 trial（针对晚期实体瘤的PPARγ小分子反向激动剂：一项1期试验）：As presented at the 2026 ASCO Genitourinary Cancers Symposium: results from a phase 1 trial of a first-in-class small-molecule inverse agonist of PPARγ in solid tumors show an acceptable safety profile and preliminary tumor activity in urothelial carcinoma. 2026年2月28日发表并在2026年ASCO泌尿生殖系统肿瘤研讨会上报告的首创小分子PPARγ反向激动剂1期试验显示，该药物在实体瘤中安全性可接受，并在尿路上皮癌中观察到初步的抗肿瘤活性。该研究最相关的研究方向为肿瘤药理学与泌尿系统肿瘤药物开发。其科研价值在于，首次在人体中验证了通过反向激动PPARγ这一全新机制治疗实体瘤的可行性，为传统上缺乏明确驱动基因靶点的尿路上皮癌提供了潜在的精准治疗选择，并为PPARγ在肿瘤发生中作为癌基因的理论提供了临床证据。 【4】In vivo generation of anti-BCMA CAR-T cells in relapsed or refractory multiple myeloma: a phase 1 study（在复发或难治性多发性骨髓瘤中体内生成抗BCMA CAR-T细胞：一项1期研究）：In a phase 1 trial, the in vivo generation of anti-BCMA CAR-T cells by lentiviral delivery was feasible and did not lead to dose-limiting toxicities in five patients with relapsed or refractory multiple myeloma. 该2026年3月25日发表的1期试验在5名复发或难治性多发性骨髓瘤患者中证实，利用慢病毒载体在体内直接生成抗BCMA CAR-T细胞的策略是可行的，且未观察到剂量限制性毒性。该研究最相关的研究方向为血液肿瘤细胞治疗与体内基因递送技术。其科研价值在于，如果体内生成CAR-T的方法获得成功，将彻底绕开当前体外制备CAR-T细胞所需的长周期、高成本和复杂个体化生产流程，为全球患者提供一种更可及、更便捷的现货型细胞治疗替代方案，有望颠覆现有细胞治疗产业模式。 【5】Quemliclustat and chemotherapy with or without zimberelimab in metastatic pancreatic adenocarcinoma: a randomized phase 1 trial（Quemliclustat联合化疗加用或不加用Zimberelimab治疗转移性胰腺腺癌：一项随机1期试验）：In a phase 1b trial, patients with treatment-naive metastatic pancreatic adenocarcinoma received the CD73 inhibitor quemliclustat plus gemcitabine and nabpaclitaxel with or without the anti-PD1 antibody zimberelimab, showing encouraging clinical response rates and survival in quemliclustat-treated patients. 2026年3月30日发表的1b期试验表明，在初治的转移性胰腺癌患者中，给予CD73抑制剂Quemliclustat联合吉西他滨和白蛋白紫杉醇，无论是否加用抗PD-1抗体Zimberelimab，均显示出令人鼓舞的临床缓解率与生存期。该研究最相关的研究方向为胰腺癌免疫微环境调控与联合治疗。其科研价值在于，针对“免疫荒漠”型的高度致死性癌症——胰腺癌，通过靶向CD73-腺苷通路来解除微环境免疫抑制，提供了克服化疗耐药和免疫逃逸的新策略，为长期陷入治疗困境的胰腺导管腺癌带来了新的治疗希望。 【6】Colonoscopy and fecal immunochemical testing versus usual care in diagnostic colorectal cancer screening: the SCREESCO randomized controlled trial（结肠镜检查和粪便免疫化学检测对比常规诊断性结直肠癌筛查：SCREESCO随机对照试验）：The diagnostic phase of a population-based colorectal cancer screening trial involving over 270,000 Swedish adults found that colonoscopy or fecal immunochemical testing both increased the proportion of diagnoses of early-stage cancers relative to usual care. 2026年2月20日发表的SCREESCO试验诊断阶段结果显示，这项涉及超过27万瑞典成年人的基于人群的随机对照筛查试验证实，与常规医疗相比，使用结肠镜检查或粪便免疫化学检测（FIT）进行筛查，均能显著提高早期结直肠癌的诊断比例。该研究最相关的研究方向为癌症筛查与公共卫生策略。其科研价值在于，以大规模人群随机对照数据直接支持了有组织筛查在结直肠癌防控中的核心地位，为各国选择结肠镜或FIT作为标准筛查路径提供了坚实证据，有助于推动癌症早诊早治、降低人群死亡率。 【7】Real-world clinical utility of tumor whole-genome sequencing in solid cancers（肿瘤全基因组测序在实体癌中的真实世界临床效用）：In a real-world cohort of 888 patients with solid cancers receiving whole-genome sequencing profiling, actionable biomarkers were identified in 73% of patients, and targeted therapies were associated with clinical benefit in patients without prior systemic therapy. 2026年3月20日发表的该项研究在一组包含888例实体癌患者的真实世界队列中发现，接受全基因组测序（WGS）后，73%的患者可检出具有潜在临床干预意义的生物标志物，且在未接受过全身治疗的患者中，依据WGS结果匹配的靶向治疗能够带来临床获益。该研究最相关的研究方向为精准肿瘤学与基因组医学实施科学。其科研价值在于，利用真实世界数据证实了全面的WGS检测在日常临床诊疗中对发现靶点的极高贡献率，特别是对初治患者的治疗决策具有明确指导价值，为将WGS纳入癌症标准诊疗路径提供了关键的循证依据。 【8】AI-based triage and decision support in mammography and digital tomosynthesis for breast cancer screening: a paired, noninferiority trial（基于人工智能的乳腺X线摄影与数字断层合成乳腺癌筛查分诊和决策支持：一项配对、非劣效性试验）：The breast cancer screening trial found that using automated artificial intelligence to triage and support decisions in mammography and digital breast tomosynthesis was not noninferior to double reading. 2026年3月19日发表的该项乳腺癌筛查试验表明，在乳腺X线摄影和数字乳腺断层合成检查中，应用人工智能进行自动分诊和决策支持的效果，未能达到不劣于双人阅片的标准。该研究最相关的研究方向为医学影像人工智能与癌症筛查评价。其科研价值在于，以严格的大规模前瞻性非劣效设计给出了重要警戒：尽管AI筛查潜力巨大，但在未充分验证安全性时盲目取代人工双人阅片可能导致漏诊风险，为监管部门和临床如何审慎部署AI辅助筛查提供了关键的决策参考。 【9】Global and regional cancer burden attributable to modifiable risk factors to inform prevention（可改变风险因素导致的全球及区域癌症负担，为预防提供信息）：Global cancer estimates across 185 countries show that 7.1 million new cancer cases were attributable to modifiable risk factors in 2022, with smoking, infections and alcohol consumption being the leading contributors to cancer burden. 2026年2月3日发表的该项涵盖185个国家的全球癌症估计显示，2022年全球有710万新发癌症病例可归因于可改变的风险因素，其中吸烟、感染和饮酒是导致癌症负担最主要的三大贡献者。该研究最相关的研究方向为癌症流行病学与肿瘤预防。其科研价值在于，精确量化了主要可控风险因素造成的全球癌症绝对负担，为各国政府层面制定更具针对性和成本效益的一级预防政策、确定公共卫生资源优先投入方向，提供了无可辩驳的数据支持。 【10】Fecal microbiota transplantation plus pembrolizumab and axitinib in metastatic renal cell carcinoma: the randomized phase 2 TACITO trial（粪便微生物移植联合帕博利珠单抗和阿昔替尼治疗转移性肾细胞癌：随机2期TACITO试验）：In a double-blind, placebo-controlled phase 2 trial in patients with metastatic renal cell carcinoma treated with anti-PD-1 plus a VEGFR tyrosine kinase inhibitor, donor fecal microbial transplantation (FMT) from complete responders to immunotherapy did not significantly improve the primary endpoint of 12-month progression-free survival (PFS) but did significantly improve median PFS versus placebo FMT. 2026年1月28日发表的这项双盲、安慰剂对照的2期TACITO试验发现，在接受抗PD-1单抗联合VEGFR-TKI治疗的转移性肾癌患者中，移植来自免疫治疗完全缓解者供体的粪菌，虽未显著改善主要终点（12个月无进展生存率），但相比安慰剂粪菌移植，中位无进展生存期获得了具有统计学意义的显著延长。该研究最相关的研究方向为肠道菌群与肿瘤免疫治疗增效。其科研价值在于，首次在随机试验中证明特定的“应答者供体”菌群移植可能增强肾癌靶免联合治疗的疗效，为通过微生物组干预克服免疫耐药提供了关键的概念验证和菌株筛选方向。 【11】Fecal microbiota transplantation plus immunotherapy in metastatic renal cell carcinoma: the phase 1 PERFORM trial（粪便微生物移植联合免疫疗法治疗转移性肾细胞癌：1期PERFORM试验）：In a phase 1 trial testing healthy donor fecal microbial transplantation with immune checkpoint blockade in patients with previously untreated renal cell carcinoma, treatment was safe with an encouraging response signal and microbiome analyses, suggesting specific donor taxa associations with toxicity. 2026年1月28日发表的1期PERFORM试验在初治的肾细胞癌患者中证实，健康供体粪菌移植联合一线免疫检查点抑制剂治疗是安全的，并观察到令人鼓舞的应答信号；微生物组分析还提示，供体特定的菌种分类群与免疫治疗相关毒性的发生有关。该研究最相关的研究方向为微生物组-免疫治疗交互与毒性预测。其科研价值在于，验证了健康供体粪菌作为一线免疫增敏剂的可行性和初步疗效，并首次建立了特定肠道菌与免疫相关不良反应的联系，为未来利用菌群预测和管理不良反应提供了线索。 【12】Fecal microbiota transplantation plus immunotherapy in non-small cell lung cancer and melanoma: the phase 2 FMT-LUMINate trial（粪便微生物移植联合免疫疗法治疗非小细胞肺癌和黑色素瘤：2期FMT-LUMINate试验）：In a phase 2 trial evaluating healthy donor fecal microbial transplantation plus either anti-PD-1 in patients with non-small cell lung cancer or anti-PD-1 and anti-CTLA-4 in patients with melanoma, encouraging efficacy was seen in both cohorts, with responses linked to significantly greater loss of baseline bacterial species. 2026年1月28日发表的2期FMT-LUMINate试验，在非小细胞肺癌（联合抗PD-1）和黑色素瘤（联合抗PD-1与抗CTLA-4）两个队列中均观察到健康供体粪菌移植联合免疫治疗具有令人鼓舞的抗肿瘤疗效，且患者的应答与自身的基线肠道细菌物种被更大幅度地置换相关。该研究最相关的研究方向为跨癌种肠道微生态重塑与免疫疗效。其科研价值在于，将粪菌移植增敏免疫治疗的策略从单一癌种拓展至不同实体瘤，并揭示“原菌群被充分置换”可能是疗效关键，为设计更优的菌群干预疗法指明了方向，推动了该策略的跨癌种临床应用。 【13】Antibiotic use and gut microbiome composition links from individual-level prescription data of 14,979 individuals（基于14,979人个体处方数据的抗生素使用与肠道微生物组成关联）：Using individual-level data from the Swedish Prescribed Drug Register and fecal metagenomes of 14,979 individuals in Sweden, the authors examined the association between oral antibiotic use over 8 years and gut microbiome and found evidence that antibiotics can have long-lasting impacts on the gut microbiome. 2026年3月11日发表的此项研究，利用瑞典处方登记处的个体化数据以及14979名个体的粪便宏基因组，探究了8年间口服抗生素使用史与肠道菌群组成之间的关联，获得了抗生素可对肠道微生物组产生持续性长期影响的明确证据。该研究最相关的研究方向为药物-微生物组互作与人群健康。其科研价值在于，以前所未有的大规模人群数据和精确的个体用药史，警示抗菌药物使用可能对肠道生态系统造成长达数年的深远扰动，为评估抗生素对免疫、代谢等长期健康后果的影响，以及制定减少不必要抗生素使用的菌群保护策略提供了关键的流行病学证据。 【14】Evaluation of antimicrobial resistance governance across 193 countries to inform the 2026 Global Action Plan update（对193个国家抗菌药物耐药治理的评估，为2026年全球行动计划更新提供信息）：An evaluation across 193 countries for the 2026 Global Action Plan update showed that countries with strong multisectoral governance and early surveillance adoption achieved long-term improvements in reducing antimicrobial resistance. 2026年3月3日发表的对193个国家的评估明确指出，那些构建了强有力的多部门协同治理体系并较早部署耐药监测系统的国家，在遏制抗菌药物耐药性方面取得了长期且实质性的改善。该研究最相关的研究方向为全球卫生治理与抗微生物药物耐药性政策。其科研价值在于，为世界卫生组织2026年全球行动计划（GAP）的更新提供了直接的决策依据，明确将“多部门治理”和“早期监测”标定为实现耐药性持久下降的两个最具决定性的杠杆点，指导全球各国优化抗微生物药物管理的战略布局。 【15】Deciphering the etiology of the 2024 outbreak of undiagnosed febrile illness in Panzi, Democratic Republic of the Congo（解密2024年刚果民主共和国潘兹地区不明原因发热疾病暴发的病因）：This multidisciplinary response to investigate the large outbreak of unknown febrile illness in the Panzi Health Zone in the Democratic Republic of the Congo in late 2024 suggests that the outbreak was largely associated with malarial cases and concurrent viral respiratory infections. 2026年2月18日发表的这项多学科应急调查表明，2024年末发生在刚果民主共和国潘兹卫生区的大规模不明原因发热疾病暴发，其主要病因与疟疾流行以及在人群中并发的多种病毒性呼吸道感染密切相关。该研究最相关的研究方向为传染病暴发调查与全球卫生安全。其科研价值在于，在公众对新发未知病原体高度恐惧的背景下，通过深入、快速的多学科现场调查，以确凿的实验室证据解释了复杂疫情的本质是已知常见病原体的共感染叠加，避免了不必要的恐慌，并为资源有限地区应对X疾病的流调提供了标准范本。 【16】Transmission dynamics of Oropouche virus in Latin America and the Caribbean（拉丁美洲和加勒比地区奥罗普切病毒的传播动力学）：The transmission dynamics of the 2023–2024 Oropouche virus (OROV) outbreak in Brazil (Manaus City) revealed a twofold increase in Oropouche seroprevalence in Manaus, and in a separate historical reconstruction, the authors estimate that there were approximately 9.4 million OROV infections during major outbreaks across Latin America and the Caribbean. 2026年3月24日发表的该研究在揭示2023-2024年巴西马瑙斯市奥罗普切病毒暴发的传播动力学时发现，当地人群血清阳性率在疫情后翻了一倍；同时，研究通过历史重建模型估算，在拉丁美洲和加勒比地区的历次主要暴发中，累计感染人数可能达到约940万。该研究最相关的研究方向为虫媒病毒流行病学与数理建模。其科研价值在于，用血清学和大数据模型揭示了奥罗普切病毒被严重低估的巨大隐性感染负担和快速传播潜力，将其确立为急需关注的新兴公共卫生威胁，并强调加强该区域虫媒监测和媒介控制的极端紧迫性。 【17】Long-term efficacy and safety of the single-dose tetravalent Butantan dengue vaccine（单剂四价Butantan登革热疫苗的长期效力和安全性）：This 5-year follow-up of the double-blinded, placebo-controlled phase 3 DEN-03-IB trial evaluating the efficacy and safety of the Butantan dengue vaccine in participants aged 2–59 years in Brazil found that a single dose of the vaccine was effective against DENV-1 and DENV-2, regardless of serostatus at baseline, and was safe. 2026年3月4日发表的DEN-03-IB双盲、安慰剂对照3期试验的5年随访结果表明，在巴西2至59岁的接种人群中，单剂Butantan登革热疫苗在5年观察期内对DENV-1和DENV-2型病毒持续有效，且无论受种者基线时的血清状态如何，疫苗均表现出良好的长期安全性。该研究最相关的研究方向为疫苗学与登革热疾病防控。其科研价值在于，单剂次接种且不受预存免疫力干扰的特性，解决了当前多剂次登革热疫苗在大规模接种运动中依从性差和血清学筛查繁琐的核心痛点，为全球登革热流行国家提供了一种可大面积推广、经济高效的基础防控工具。 【18】A structure-based mRNA vaccine for Nipah virus in healthy adults: a phase 1 trial（基于结构的尼帕病毒mRNA疫苗在健康成人中的1期试验）：In this phase 1, open-label dose-escalation study in healthy adults found that the mRNA vaccine (mRNA-1215), encoding the Nipah virus Malaysian strain chimeric pre-fusion F protein linked to glycoprotein G, was safe and induced elevated immune responses at 1 year of follow-up, indicating that this is a promising vaccine candidate for further development. 2026年3月12日发表的该项开放标签、剂量递增的1期试验表明，编码尼帕病毒马来西亚株嵌合预融合F蛋白与G蛋白的mRNA-1215疫苗，在健康成人中安全性良好，并在接种1年后仍维持较高水平的免疫应答，极具开发前景。该研究最相关的研究方向为新兴人兽共患病疫苗与mRNA技术平台。其科研价值在于，针对生物安全四级、致死率极高的尼帕病毒，成功建立了首个在人体内诱导出持久强效免疫的mRNA疫苗概念验证，为抵御该病毒未来潜在的大流行威胁提供了可快速生产的应急疫苗平台。 【19】Antisense oligonucleotide-mediated knockdown therapy in two infants with severe KCNT1 epileptic encephalopathy（反义寡核苷酸介导的敲低疗法治疗两例严重KCNT1癫痫性脑病婴儿）：Two individuals with KCNT1-related epileptic encephalopathy were treated with a KCNT1-targeting antisense oligonucleotide, leading to significant reductions in seizure frequency and intensity, but also the development of hydrocephalus. 2026年4月14日发表的该研究报告，两名患有KCNT1相关癫痫性脑病的婴儿在接受靶向KCNT1的反义寡核苷酸（ASO）治疗后，其惊厥发作的频率和严重程度均得到大幅且明确的控制，但治疗过程中两名患儿均并发了脑积水这一严重不良事件。该研究最相关的研究方向为神经遗传病与个体化核酸治疗。其科研价值在于，首次为该基因突变导致的毁灭性婴儿癫痫提供了直接的ASO病因治疗方法，获得确切的疗效证据；同时毫无保留地揭示了治疗相关的严重神经系统安全性信号，为后续此类个体化核酸药物的研发设定了关键的风险-获益评估基线。 【20】LRRK2-targeting antisense oligonucleotide in Parkinson’s disease: a phase 1 randomized controlled trial（靶向LRRK2的反义寡核苷酸治疗帕金森病：一项1期随机对照试验）：The first-in-human clinical trial of the LRRK2-targeting antisense oligonucleotide BIIB094 in Parkinson’s disease demonstrates that the treatment is well tolerated and produces dose-dependent reductions in cerebrospinal fluid levels of LRRK2 and phosphorylated Rab10, indicating successful target engagement. 2026年3月24日发表的这项首次人体随机对照试验证实，靶向LRRK2的反义寡核苷酸药物BIIB094在帕金森病患者中耐受性良好，并能以剂量依赖的方式显著降低脑脊液中LRRK2蛋白及磷酸化Rab10水平，表明该药物成功与中枢靶点结合并产生下游药理效应。该研究最相关的研究方向为帕金森病的靶向修饰治疗与反义寡核苷酸技术。其科研价值在于，首次在人类中枢神经系统中实现了对帕金森病最关键遗传靶标LRRK2的基因沉默，开启了帕金森病从对症治疗向疾病修饰、延缓病程进展的历史性转变。 【21】Zodasiran for cholesterol and triglyceride lowering in patients with hyperlipidemia: final report of phase 1 basket trial（Zodasiran用于高脂血症患者降低胆固醇和甘油三酯：1期篮式试验最终报告）：In a phase 1 basket trial, the small interfering RNA zodasiran, targeting ANGPTL3, lowered triglycerides in patients with severe hypertriglyceridemia and lowered both triglycerides and low-density lipoprotein cholesterol in patients with heterozygous familial hypercholesterolemia. 2026年4月7日发表的1期篮式试验最终报告显示，靶向ANGPTL3的小干扰RNA药物Zodasiran，在重度高甘油三酯血症患者中可有效降低甘油三酯，而在杂合子家族性高胆固醇血症患者中，能同时显著降低甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇。该研究最相关的研究方向为脂质代谢紊乱的RNA干扰治疗。其科研价值在于，一种长效siRNA药物实现了对多项致动脉粥样硬化血脂指标的同时调控，为治疗复杂的混合型血脂异常和遗传性高胆固醇血症提供了一针制敌的变革性策略，对未来心血管事件的一级和二级预防具有深远影响。 【22】Pulsed field ablation versus conventional thermal ablation for paroxysmal atrial fibrillation: 4-year outcomes in the ADVENT-LTO study（脉冲场消融对比传统热能消融治疗阵发性心房颤动：ADVENT-LTO研究4年结局）：Long-term follow-up of participants in the ADVENT trial, which compared pulsed field ablation to conventional thermal ablation in patients with paroxysmal atrial fibrillation, shows preserved effectiveness of pulsed field ablation over the course of 4 years. 2026年2月6日发表的ADVENT试验长期随访结果显示，在阵发性心房颤动患者中，接受脉冲场消融治疗与接受传统热能消融（射频或冷冻）的患者相比，维持正常窦性心律的有效性在长达4年的随访期内得到了很好的保持。该研究最相关的研究方向为心脏电生理学与房颤介入治疗。其科研价值在于，用远期随访数据彻底消除了学界对脉冲场消融这种非热能、组织选择性新技术的疗效持久性质疑，证实其长期效果不劣于传统消融，而安全性更优，从而巩固了脉冲场消融作为房颤导管消融一线优选疗法的地位。 【23】Global, regional and national burden of ischemic heart disease attributable to suboptimal diet, 1990–2023: a Global Burden of Disease study（1990-2023年归因于不良膳食的缺血性心脏病全球、区域及国家负担：一项全球疾病负担研究）：Global Burden of Disease analysis found that in 2023, suboptimal diet was estimated to be responsible for 4 million deaths and 97 million morbidity burdens from ischemic heart disease. 2026年3月30日发表的该项全球疾病负担研究分析显示，在2023年，不合理的膳食结构估计导致了全球范围内约400万例缺血性心脏病死亡，并造成了高达9700万的伤残调整生命年等发病负担。该研究最相关的研究方向为营养流行病学与全球心血管代谢健康。其科研价值在于，以最新、最全的宏观数据无可辩驳地证实了饮食因素是缺血性心脏病的第一大可变驱动因素，为全球各国修订居民膳食指南、对含糖饮料或高盐食品采取强制性的公共卫生措施提供了最有力的量化科学论据。 【24】Physical activity for public health in the 21st century（面向21世纪公共健康的体力活动）：WHO STEPS survey data help assess global physical activity inequalities, and inform a new framework to recognize the impact of physical activity on health beyond cardiometabolic disease. 2026年3月9日发表的该文献利用世界卫生组织阶梯式监测（STEPS）调查数据评估了全球体力活动水平的不平等现状，并提出了一个全新的认知框架，用以全面界定体力活动对心血管代谢系统疾病以外的更广泛的健康影响。该研究最相关的研究方向为体力活动流行病学与公共卫生政策框架。其科研价值在于，打破了公共卫生领域对体力活动健康价值的传统局限，将其认知从防治心脏病和糖尿病明确拓展到改善精神健康、预防癌症及促进全生命周期福祉，为各国构建更具包容性和公平性的促进体力活动公共政策提供了前瞻性的科学指引。 【25】Socioeconomic and energy transition disparities in air pollution-related mortality across Europe（欧洲空气污染相关死亡的社会经济与能源转型差异）：Analysis of 653 regions across 31 countries revealed that socioeconomic conditions and regional variation in the pace of renewable energy adoption were linked to disparities in air pollution-related mortality. 2026年3月19日发表的这项研究，通过对欧洲31个国家共653个区域的分析，揭示了各地的社会经济水平以及可再生能源替代化石燃料的转型速度差异，与该区域空气污染相关死亡率的显著不均密切相关。该研究最相关的研究方向为环境流行病学与能源政策健康影响评估。其科研价值在于，首次将清洁能源转型议题与健康公平进行了深度链接，指明在推进碳中和的过程中，政策制定者必须关注弱势地区的转型迟滞问题，以防止产生新的环境健康鸿沟，确保气候行动能公平地增进全人群健康。 【26】An atlas of exposome–phenome associations in health and disease risk（暴露组-表型组关联图谱：健康与疾病风险）：An exposome-wide association study of 619 exposures and 305 quantitative phenotypes shows that blood lipids, persistent pollutants and vitamin E are key contributors to phenotypic health traits. 2026年3月18日发表的这项暴露组范围关联研究，系统扫描了619种生活方式与环境暴露与305项数量表型之间的关联，发现血脂、持续性有机污染物以及维生素E是驱动人体表型健康特征差异的关键贡献因子。该研究最相关的研究方向为暴露组学与系统流行病学。其科研价值在于，绘制出全景式、无偏倚的“环境-健康”关联图谱，超越了单病因研究范式，精准锁定了混杂环境中真正影响大众健康的核心干预靶点，为制定精细化的环境治理和个体化营养预防策略提供了全新的科学坐标。 【27】Citywide premarital genomic screening in a Middle Eastern population（中东城市人群的全市婚前基因组筛查）：One thousand couples were included in a mandatory, citywide premarital screening program in Dubai. In total, 782 genes were targeted, and 79 couples were identified as carriers of disease-causing variants in the same gene. 2026年4月21日发表的此项研究报道，在迪拜开展的一项全市规模的强制性婚前筛查计划中，对1000对夫妇进行了涵盖782个基因的基因组检测，成功识别出79对双方均携带同一基因致病性变异的夫妇。该研究最相关的研究方向为遗传筛查与生殖健康。其科研价值在于，在中东地区独特的社会文化背景下，率先证明了在全市范围内实施大型、泛基因组婚前筛查的可行性，为在高近亲婚配和高隐性遗传病风险的社区中，通过技术干预直接识别高危夫妻、预防致死致残性单基因病患儿的出生，提供了可复制、可推广的精准公共卫生实证。 【28】Deleterious coding variation associated with autism is shared across ancestries（与自闭症相关的有害编码变异具有跨祖源共享性）：Genetic analyses in more than 15,000 individuals from across the Americas, including individuals with autism and family members, define the genetic landscape of autism in Latin American populations and identify significant overlap with other ancestries. 2026年3月30日发表的这项研究，对来自拉丁美洲的超过15000名个体（含孤独症患者及其家庭成员）进行遗传分析，清晰描绘了拉丁美洲人群孤独症的遗传架构，并发现该人群中导致疾病的有害编码变异，与其他祖源人群（如欧洲人群）存在显著的重叠。该研究最相关的研究方向为精神疾病遗传学与健康公平。其科研价值在于，直接弥补了孤独症大规模基因组研究中长期缺乏非欧洲裔群体的关键空白，证实了核心的致病性遗传变异具有跨祖源的普适性，这不仅提升了多基因风险评分在少数族裔中的准确性，也为实现孤独症遗传诊断的全球公平性奠定了科学基础。 【29】Bispecific T cell engagers for treatment-refractory autoimmune connective tissue diseases（双特异性T细胞衔接器治疗难治性自身免疫性结缔组织病）：In a case series of five patients with treatment-refractory antisynthetase syndrome and five patients with treatment-refractory systemic sclerosis, bispecific T cell engagers blinatumomab and teclistamab improved disease activity and were well tolerated. 2026年2月19日发表的该病例系列报告，在5例重度难治性抗合成酶综合征和5例难治性系统性硬化症患者中，使用双特异性T细胞衔接器博纳吐单抗和特立妥单抗，成功使疾病活动度获得了明确的临床改善，且患者对治疗的耐受性良好。该研究最相关的研究方向为自身免疫病的免疫重建与B细胞清除策略。其科研价值在于，开创性地将原本用于血液肿瘤的、以深度清除B细胞/浆细胞为目标的强效双特异性抗体应用于风湿免疫性疾病，为难治性结缔组织病提供了一种通过深度免疫重置来打破自身免疫循环的全新治疗范式。 【30】An international mega-analysis of psychedelic drug effects on brain circuit function（迷幻药物对脑回路功能影响的国际大型荟萃分析）：Analysis of neuroimaging datasets across five major psychedelics revealed a shared brain signature and provides a comprehensive insight into how these drugs reorganize brain architecture. 2026年4月6日发表的这项大规模荟萃分析，整合了五种主要经典致幻剂作用下的脑功能神经影像数据，揭示出这些结构各异的药物能够在大脑中诱导出一种共通的、具有跨药物一致性的活动特征，并系统阐明了它们是如何大范围重组大脑功能架构的。该研究最相关的研究方向为神经精神药理学与计算精神病学。其科研价值在于，找到了致幻剂治疗效应的通用神经回路机制，为将这些药物开发为针对抑郁症、创伤后应激障碍等的快速起效且长效的处方疗法，提供了可定量评估的生物学靶点和客观的作用机制解释，并有望据此设计出保留疗效但无致幻作用的新一代精神药物。 以下是本期Nature Medicine封面内容链接：https://www.nature.com/nm/ 简介：Nature Medicine是《自然》（Nature）旗下专注于医学研究领域的国际权威期刊，由Springer Nature出版集团（总部位于英国）发行。（最新的影响因子为50.0）。 参考文献/链接（上下滑动阅读）：原文链接（点击底部左下角“阅读原文”可直达）： 温馨提示：本文没有单独列出每篇文章的链接，但可以通过“阅读原文”或者以下任意链接进入到Nature Medicine官网，然后搜索您所关注的文章既可。 【Home page】https://www.nature.com/ ☯ END ☯ 【声明】本文中的图片来自参考文献，侵删。本文文字属于《细胞自然科学》公众号原创内容，90%以上的文字内容由本公众号编辑团队编辑，未经允许请勿转载到微信公众号之外的其他平台，若需转载请后台发送“人工”呼叫，无回复就联系微信号：Tiyand191108。本文对于原文内容的描述和分析若有不当或有待改进之处请各位读者多多指教。本文若侵犯您的合法权益，请您及时到后台联系我们商讨相关事宜。最后感谢您的阅读，愿您身体健康，万事顺意！ ------------ 本文底线 ----------

点击蓝字 | 关注我们 本文大部分内容引用自：杨中华,张鹏霞,夏佳琪.生物活性肽在生物医学领域的应用[J].中国生物化学与分子生物学报,2026,42(5):742-753. 生物活性肽 (bioactive peptides，BPs) 是一类对生物机体有益且易被机体吸收的小分子聚合物。与传统的化学合成药物相比，BPs 具有良好的生物安全性、易合成且靶向性强、毒副作用弱、特异性强和载药量高等优点，因此，被广泛研究并极大地促进了抗肿瘤多肽药物、疾病诊断靶标分子以及自组装多肽的研发［1-3］。BPs 是由 2～50 个氨基酸通过酰胺键脱水缩合形成的短链肽，广泛存在于动物、植物和微生物中［4-6］。BPs 具有多种生物学功能，包括促进人体的生长发育、参与大脑内的传递信息、抗肿瘤作用、免疫调节、抗氧化和抗感染等。BPs 能在一定肿瘤微环境下发生可逆性重组的独特理化性质，可作为装载药物的良好载体，实现药物的高效递送，也可以作为免疫调节剂，诱导免疫应答［7，8］。由于 BPs 灵敏度高、易修饰的特性，可作为特异性探针与靶点精准结合，被用于疾病诊断及治疗［9，10］。BPs 作为自组装多肽，因生物相容性好、易于合成与修饰等优点，成为组织工程领域研究的热点。BPs 能破坏细菌、真菌等病原体的细胞膜或干扰其代谢过程，成为传统抗生素的重要补充［11］。 本文对常见的 BPs 的种类和作用进行了综述，并介绍了 BPs 在肿瘤治疗、疾病诊疗、组织工程和抗感染领域的应用研究。 01 生物活性肽的种类和功能 1902年 Bayliss 和 Starling 首次在动物胃肠里发现了活性多肽物质，也开启了多肽的功能性研究，此后，越来越多的 BPs 被发现。常见的 BPs 包括神经肽、抗肿瘤多肽、抗氧化肽、免疫调节肽和抗菌肽（antimicrobial peptides, AMPs）等，Table 1 总结了常见的 BPs 的种类和功能。神经肽的主要功能是在神经系统中传递疼痛信号，P 物质是最早发现的神经肽［12］。Lu 等人［13］研究发现，在患有糖尿病的成年人中，血液流动不良会导致伤口迅速恶化，而伤口通常非常缓慢或无法愈合，神经肽降钙素基因相关肽可以通过作用于特定类型的免疫细胞来促进伤口愈合。恶性肿瘤严重威胁人类生命健康，抗肿瘤多肽药物以其靶向性强和易于穿膜吸收等特点，在抗肿瘤研究及临床治疗中得到广泛关注和应用。Liang 等人［14］研究发现，长非编码 RNA CDKN2B-AS1 编码的抗肿瘤多肽 66CTG（66 amino-acid peptide via CUG-initiated translation）可通过稳定致癌蛋白 c-Myc（重要的转录因子）促进三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer, TNBC）发展，这一发现为 TNBC 的诊断和治疗提供了新的靶点。免疫调节肽可以通过调节机体的免疫系统，提高机体对外源有害因子的抵御能力和自身产生的凋亡细胞的清除能力。Wu 等人［15］构建用于肿瘤免疫治疗的颗粒酶 B 响应水凝胶佐剂体系，注射水凝胶佐剂可诱导肿瘤部位免疫应答，在黑色素瘤和结直肠肿瘤小鼠模型上均能有效抑制肿瘤增殖。抗氧化肽作为一种天然抗氧化剂，具有较强的抗氧化活性，能中和自由基并减少氧化损伤。Ren 等人［16］制备、纯化和鉴定了藏羊胎盘抗氧化肽，为新型抗氧化肽的制备提供了理论基础。抗菌肽具有较强的抗菌活性，可以抵御细菌等病原微生物侵袭。Torres 等人［17］合成了来自肠道细菌普氏菌（Prevotella copri）编码的 prevotellin-2 AMPs，具备与常用抗生素多粘菌素 B 相当的抗菌活性，有望解决抗生素耐药性难题。 BPs 具有丰富功能的同时还易合成，且制备与纯化成本较低。BPs 的制备方式主要包括酶解法、微生物发酵法和化学合成法。酶解法通过特定的蛋白酶，进行酶促修饰，将蛋白质酶解为小分子活性肽，是目前较为常见、容易控制掌握的方法，微生物发酵法则利用基因工程菌株发酵表达重组活性肽［18-20］，化学合成法主要有固相多肽合成技术和液相多肽合成技术，Merrifield 于 1963 年提出的固相多肽合成法运用最为广泛［21］。纯化过程包括膜分离技术、色谱分离技术和电泳技术，保障 BPs 的高纯度与生物活性［22］。基于上述制备与纯化的 BPs 已开发出多种产品，包括诊断试剂、临床治疗药物、组织工程材料和抗菌肽类制剂等，用于肿瘤精准诊断、代谢性疾病治疗、组织修复再生和抗感染等。 02 生物活性肽在疾病诊疗中的应用 BPs 凭借靶向性强和毒副作用低的优势，在肿瘤与代谢性疾病诊疗中极具应用价值。其可作为肿瘤药物递送载体，抗肿瘤药物与肿瘤多肽疫苗实现肿瘤的精准诊疗。对于糖尿病、肥胖症等代谢性疾病，BPs 可以作为早期诊断标志物、诊断探针与治疗药物，助力疾病的精准诊疗。 2.1 生物活性肽在肿瘤诊疗中的应用 BPs 因具备优异的生物活性，已成为药物递送系统不可或缺的组成部分，可作为药物递送载体，促进治疗药物穿过细胞与组织屏障靶向递送至肿瘤部位［42，43］。BPs 不仅能实现治疗药物的精准递送，还可增加肿瘤微环境响应性释放，最终提升肿瘤靶向治疗效果。 2.1.1 增强肿瘤靶向性 肿瘤靶向肽可以实现治疗药物的精准递送，是一类具备高度特异性识别与结合能力的 BPs，可特异性识别并结合肿瘤细胞表面过表达的受体，主要包括表皮生长因子受体 (epidermal growth factor receptor，EGFR) 肿瘤靶向肽、人表皮生长因子受体 2 (human epidermal receptor 2，HER2) 肿瘤靶向肽。该类分子在与相应受体特异性结合时，通过连接子 (linker) 以化学偶联等方式连接抗肿瘤有效载荷 (payloads)，构建成靶向递送系统，可将化疗药物、毒素、核酸等精准携带至肿瘤部位，并通过连接子响应肿瘤微环境信号实现可控释放，从而发挥靶向治疗作用［44，45］。GE11 (YHWYGYTPQNVI) 属于人工合成的 EGFR 靶向肽，与天然配体表皮生长因子 (epidermal growth factor，EGF) 不同，GE11 与 EGFR 结合后不会激活下游信号通路，避免了促肿瘤生长的风险，同时仍能利用 EGFR 的内吞机制将药物递送至细胞内。由于 EGFR 在多种上皮源性肿瘤中过表达，GE11 在乳腺癌、肺癌、结直肠癌等多种癌症的治疗中展现出广泛的应用前景［46］。 Kahvecioglu 等人［47］设计了新一代 EGFR 靶向肽 P20，与化疗药物联用可降低 EGFR 表达及蛋白激酶 B 磷酸化水平，增强抗肿瘤疗效，且无体内毒性。HER2 阳性乳腺癌细胞内均呈现明显的 HER2 高表达，Wu 等人［48］发现，具备有效抑制作用的新型 HER2 靶向肽 - 喜树碱偶联物，对于改善患者预后具有积极的意义。 基于肿瘤微环境弱酸性、基质金属蛋白酶 (matrix metalloproteinase，MMPs) 异常表达以及锌离子 (Zn²⁺) 浓度异常升高等特点，可在肿瘤部位精准响应并触发 payloads 的释放，既提升 payloads 对肿瘤细胞的作用效率，又可以降低对正常组织的毒副作用［49］。Liu 等人［50］设计了一种可注射的 pH 响应型 OE (VKVKVOVK-VDPPT-KVEVKVKV-NH₂) 肽水凝胶，其作为抗肿瘤药物吉西他滨 (gemcitabine) 和紫杉醇 (paclitaxel，PTX) 的载体材料，可在肿瘤部位释放药物，获得较好的抗肿瘤效果。Zhang 等人［51］成功构建了一种基于细胞内微环境的 pH 响应型仿生纳米基因药物递送系统 (CCM-CS/ZnO@siRNA)，借助促氧化应激作用诱导肿瘤细胞凋亡，为肿瘤基因治疗提供了潜在新方案。Xiao 等人［52］研发了一种 pH 和 MMPs 双重响应的纳米药物，能够程序性地激活抗肿瘤免疫应答，展现出了显著的抗肿瘤疗效 (Fig．1)。 2.1.2 诱导肿瘤细胞凋亡 诱导肿瘤细胞凋亡的 BPs 是开发新型抗肿瘤药物的重要候选者，其通过调控细胞凋亡通路杀伤肿瘤细胞［53，54］。肿瘤细胞凋亡通路中的死亡受体主要有 Fas、肿瘤坏死因子受体 1（tumor necrosis factor receptor 1，TNFＲ1）、死亡受体 4（death receptor 4，DＲ4）、死亡受体 5（death receptor 5，DＲ5）。B 细胞淋巴瘤 - 2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）多肽通过竞争性结合抗凋亡成员，调控线粒体依赖的肿瘤凋亡通路，纠正家族成员表达失衡，进而逆转肿瘤细胞凋亡抵抗。 配体模拟多肽可以模拟天然配体的功能结构域，凋亡过程中的死亡受体 Fas、TNFＲ1、DＲ4 和 DＲ5 与配体模拟多肽结合后发生同源三聚化，促进死亡诱导信号复合体（death inducing signaling complex，DISC）形成，启动外源性凋亡信号。DISC 进一步激活胱天蛋白酶 8（caspase-8），活化的胱天蛋白酶 8 可特异性切割促凋亡蛋白 Bid 生成活性片段 tBid；tBid 靶向线粒体并激活促凋亡效应蛋白 Bcl-2 相关 X 蛋白（Bcl-2-associated X protein，Bax）/Bcl-2 拮抗因子（Bcl-2 homologous antagonist/killer，Bak），促使其寡聚化并形成线粒体外膜孔道，释放线粒体间隙中的细胞色素 c（cytochrome C，Cyt c）。Cyt c 与胞质中的凋亡蛋白酶激活因子 1、脱氧腺苷三磷酸组装形成凋亡小体，激活胱天蛋白酶 9（caspase-9）；同时，Bcl-2 多肽通过模拟 BH3-only 蛋白（仅含 BH3 结构域蛋白）的 BH3 结构域，竞争性拮抗抗凋亡蛋白，解除其对 Bax/Bak 的抑制［55］。最终，活化的胱天蛋白酶 9 并进一步激活下游关键因子胱天蛋白酶 3（caspase-3），并通过降解细胞内关键蛋白质，导致癌细胞凋亡［56-58］。Li 等人［59］开发了整合多个 DＲ5 靶向多肽与组蛋白脱乙酰酶抑制剂联合治疗结肠癌。Wang 等人［60］利用非典型氨基酸构建 BH3 类似物，实现对急性髓性白血病中的髓细胞白血病因子 1 蛋白和 B 细胞淋巴瘤超大蛋白（B-cell lymphoma-extra large，Bcl-xl）的双重抑制，为开发靶向性更强、结合亲和力更强、疗效更佳的先进 BH3 类似物奠定了基础（Fig．1）。 2.1.3 激活抗肿瘤免疫应答 肿瘤多肽疫苗、免疫检查点抑制剂在肿瘤免疫治疗中，通过激活抗原特异性 T 细胞应答、阻断肿瘤免疫逃逸通路、重塑肿瘤免疫抑制微环境等途径发挥抗肿瘤作用，为肿瘤精准治疗提供新路径［42，61］。 肿瘤多肽疫苗在进入机体后被抗原呈递细胞（antigen-presenting cell，APC）摄取并加工，其多肽片段与 APC 表面的主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC）分子结合，形成 MHC - 肿瘤多肽复合物，该复合物与 T 细胞受体（T cell receptor，TCＲ）特异性结合，为 T 细胞活化提供第一信号；同时，APC 表面的共刺激分子（例如 CD40）与 T 细胞表面的 CD28 分子结合提供第二信号，二者协同作用方可有效激活 T 细胞，其免疫反应的速度通常快于 DNA 和ＲNA 疫苗［62］。肿瘤特异性抗原多肽疫苗因特异性和免疫原性强应用广泛［63］。有针对突变 KＲAS 基因（致癌驱动突变基因）的疫苗研究，Pant 等人［64］研究开发的 ELI-002 2P 癌症疫苗，能够精准靶向 KＲAS 基因突变，现已进入临床研究，有望成为胰腺癌和结直肠癌治疗的重要补充。Blass 等人［65］开发出了针对黑色素瘤患者的个性化抗癌疫苗 —NeoVaxMI 疫苗，显著提升了疫苗的免疫原性。这种个性化治疗策略不仅能够提高治疗效果，还能减少对正常细胞的损伤，降低治疗的副作用。 关键的免疫检查点包括程序性死亡受体 - 1（programmed death-1，PD-1）/ 程序性死亡配体 - 1（programmed death ligand-1，PD-L1）与细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4（cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4，CTLA-4）等。目前，上市的 BPs 免疫检查点抑制剂主要是 PD-1/PD-L1 抑制剂和 CTLA-4 抑制剂［66］，例如 BMS-986189 作为一种高效且选择性的 PD-L1 抑制剂，在黑色素瘤、肺癌等多种癌症治疗中展现出极大潜力［67］。Ｒamanayake 等人［68］开发了 CTLA-4 抑制剂 EＲY2-4，能特异性结合 CTLA-4，代表了一类新的免疫疗法候选药物（Fig．1）。 2.1.4 抑制肿瘤血管生成 血管生成是肿瘤生长的必由之路，也是肿瘤转移的途径之一，血管生成在恶性肿瘤的生存、进展和转移中发挥至关重要的作用［69］。因此，针对肿瘤血管相关的 BPs 药物已成为肿瘤治疗领域里的新研究热点，主要有血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）与血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFＲ）通路抑制剂和整合素（integrins）拮抗剂。 BPs 类 VEGF/VEGFＲ通路抑制剂通过阻断 VEGF 与 VEGFＲ的结合及下游信号传导，抑制肿瘤新生血管生成，切断肿瘤营养和氧气供应，最终抑制肿瘤生长、侵袭和转移［70］。Li 等人［71］研发了新型 VEGFＲ抑制剂（ZLF-095），临床前研究显示，该抑制剂对多种实体瘤模型具有显著抗肿瘤活性，且毒性较低，可能成为癌症治疗的潜在血管生成抑制剂。 整合素可介导多种生长因子诱导的血管生成，其中 α5β1 和 αvβ3 或 αvβ5 整合素的表达水平在侵袭性卵巢肿瘤中显著升高［72］。最经典的多肽类整合素拮抗剂是精氨酸 - 甘氨酸 - 天冬氨酸（Arg-Gly-Asp，ＲGD）肽，iＲGD（internalizing ＲGD，iＲGD）是肿瘤穿透性增强的ＲGD 变体，可特异性靶向肿瘤血管并穿透肿瘤组织［73］。PD-1 抗体 - iＲGD 环肽偶联物（αPD-1-(iＲGD)₂）是一种很有前景的抗体 - 环肽偶联治疗剂，该偶联物通过 PD-1 抗体与 T 细胞表面 PD-1 的特异性结合，协同 iＲGD 环肽的肿瘤靶向穿透作用，显著增强抗肿瘤功效［74］。西仑吉肽是一种强效的整合素拮抗剂，在对胶质母细胞瘤和其他癌症的研究均已显示出抗血管生成的作用（Fig．1）。 2.2 生物活性肽在代谢性疾病诊疗中的应用 BPs 在疾病诊断中的应用引起关注，它可以作为早期诊断标志物，通过检测体液中特定肽分子的表达水平、结构修饰或浓度变化，实现对疾病的早期筛查；也可以作为诊断探针，利用其对靶标分子的精准识别能力，与荧光染料、放射性核素等信号载体偶联，完成病灶的可视化定位与定性诊断。疾病治疗的多肽类药物在 Ⅱ 型糖尿病和肥胖症等具有显著的疗效。因具有活性显著、特异性强和毒性较弱，在体内不易产生蓄积等特点，大量多肽药物已进入临床研究［75，76］。 2.2.1 早期诊断标志物 内源性 BPs 是机体发生疾病时异常表达的早期诊断标志物，具有高特异性和敏感性的特点，其可通过血液、尿液等无创样本检测，为疾病早期检测提供精准依据。脑钠肽 (brain natriuretic peptide，BNP) 及氨基端前脑钠素 (N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP) 是心血管功能生物标志物，同时也是急性失代偿性心力衰竭 (acute decompensated heart failure，ADHF) 诊断、病情严重程度及预后评估的首选［77］。淀粉样蛋白质 (amyloid 1-40，Aβ1-40) 是一种与阿尔茨海默病 (Alzheimer’s disease，AD) 相关的多肽，Aβ1-40 通常作为生物标志物来辅助 AD 的诊断和研究［78］。相较于传统标志物，内源性 BPs 凭借疾病特异性表达、无创检测及早期响应的特性，在疾病诊断领域展现出不可替代的应用潜力，但其临床转化仍需进一步明确检测阈值的标准化 (Fig．2)。 2.2.2 诊断探针 多肽诊断探针，具有高亲和力、高特异性、高渗透性和快速排泄能力的靶向识别特性。这类探针在与成像部分结合，可以实现快速和特异性的检测，适用于靶向诊断中的体内分子成像。Roberts 等人［79］开发了近红外示踪剂 E4x12-Cy7，近红外光声示踪剂基于艾塞那肽 (exenatide) 的氨基酸序列，靶向胰高血糖素样肽 - 1 受体 (glucagon-like peptide-1 receptor，GLP-1R)，成为监测胰腺糖尿病进展的重要工具。Fan 等人［80］开发了 S-NEP 近红外肽分子探针，通过靶向肥胖状态下异常高表达的中性粒细胞弹性蛋白酶活性的特异感测和光声成像，实现肥胖及相关代谢综合征的早期无创成像。多肽诊断探针可根据疾病靶标特征进行序列精准设计与功能化修饰，这一特性使其相较于抗体类探针更具组织穿透性与临床转化效率，但目前其应用仍需进一步优化探针的信号放大效率与跨物种适用性，以推动其从基础研究向临床常规诊断工具的转化 (Fig．2)。 2.2.3 药物治疗 Ⅱ 型糖尿病 (type 2 diabetes mellitus，T2DM) 是一种慢性内分泌代谢疾病。GLP-1 和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽 (glucose-dependent insulinotropic polypeptide，GIP) 是 T2DM 治疗的靶点。胰岛素治疗 T2DM 的药物有利拉鲁肽 (liraglutide)、阿必鲁肽 (albiglutide) 和艾塞那肽，都属于胰高血糖素样肽 - 1 受体激动剂 (GLP-1 receptor agonist，GLP-1 RA)(Fig．2)［81-83］。多靶点 GLP-1 RA 替尔泊肽 (tirzepatide) 是全球首个 (GLP-1/GIP) 双靶点受体激动剂［84］。胰淀素 (amylin) 作为一种神经内分泌厌食性 BPs 激素，在血糖调节和体重管理等方面具有重要作用，成为新的治疗靶点［85］。 肥胖症相关的 BPs 药物尤其是以 GLP-1 RA 为基础的新型减重药物不断问世，减重效果也不断提升［86］。司美格鲁肽 (semaglutide) 和 liraglutide 为 GLP-1R 的长效制剂、贝那鲁肽 (beinaglutide) 为 GLP-1R 的短效制剂，tirzepatide 是针对 GLP-1 和 GIP 受体的双靶点激动剂［87-90］。这 4 种减重药物获得国家药品监督管理局批准，并用于成年原发性肥胖症患者减重。卡瑞林肽 (cagrilintide) 属于胰淀素受体激动剂 (amylin RA)，用于治疗 Ⅱ 型糖尿病和肥胖症。GLP-1 RA 和胰淀素 RA 联合治疗具有协同效应，例如索马鲁肽 (cagrisema)(semaglutide 和 cagrilintide 的组合) 在血糖调节和体重减轻方面效果显著，优于单一疗法且安全性良好，目前，正在进行 III 期临床试验［91］。 重组人脑利钠肽 (recombinant human brain natriuretic peptide，rhBNP) 作用于酪氨酸激酶受体，是一种治疗 ADHF 的 BPs 药物。具有扩张血管、利尿排钠、迅速降低心血管前后负荷的作用［92］；卡培立肽 (atrial natriuretic peptide，ANP) 可降低中心充盈压和血浆醛固酮浓度、增加心输出、利尿、以及改善 ADHF 患者急性期血流动力学与长期预后［93］；乌拉立肽 (ularitide) 是作用于 G 蛋白偶联受体的多肽类药物，对于急性心衰患者，使用后可通过调节体内水钠平衡、扩张血管、降低心血管前后负荷，同时改善心肌顺应性与血流动力学稳定性，缓解呼吸困难和水肿等临床症状，产生良好的生理效应［94］。血管紧张素转换酶 (angiotensin converting enzyme，ACE) 抑制肽通过抑制血管紧张素转化酶活性发挥降压作用，是临床常用的降压肽类。其他降压肽包括动物来源的沙海蜇 ACE 抑制肽，墨鱼源 BPs 等［95］。 BPs 药物在 AD、帕金森病 (Parkinson’s disease，PD)、脑卒中和神经病理性疼痛等神经类疾病的研究中取得显著进展［96］。Ta 等人［97］研发了一种新型的模拟 Aβ 淀粉样蛋白核心 (mimic the Aβ amyloid core，ACMs) 的约束肽。不仅在结合与识别淀粉样蛋白上具备高效性和特异性，在人体血浆中也显示出高度的蛋白质水解稳定性，成为一种潜在的可以有效治疗 AD 的抗淀粉样蛋白药物。Hou 等人［98］发现，将 D - 对映体肽 (D-peptide) D-TLKIVWC 自组装成淀粉样蛋白可以将 AD 中具有致病性的 tau 蛋白原纤维分解为无毒性的良性片段。该发现为淀粉样蛋白相关疾病首创疗法开发，提供了关键理论依据与研究方向。Kulesskaya 等人［99］研究开发了一种基于人脑多巴胺神经营养因子 (cerebral dopamine neurotrophic factor，CDNF) 的穿透脑肽模拟化合物 HER-096，成为针对 PD 的疾病缓解疗法的候选药物。Jin 等人［100］开发了一种 BPs Tat-βsyndegron，该肽可快速降解 α- 突触核蛋白，在 PD 小鼠模型中显著降低 PD 相关的神经元损伤与运动功能损伤，是一种具有潜在临床应用价值的 PD 治疗候选药物。 BPs 药物在代谢疾病中的研究价值，不仅可以对糖脂代谢紊乱、胰岛素抵抗、肥胖相关炎症等病理靶点的精准干预，也可以通过序列修饰与功能化设计，突破传统药物靶向性不足、易引发全身性副作用等临床转化瓶颈，为糖尿病、肥胖症等代谢性疾病的治疗开辟了更具针对性的新方向。 03 生物活性肽在组织工程中的应用 BPs 在组织工程中的应用引起了越来越多的关注。其通过构建功能性生物材料支架，实现受损组织的修复再生，从而达到疾病治疗的目的。自组装多肽是一类极具应用前景的生物学材料，在该领域发挥关键作用。目前，自组装多肽的纳米颗粒已经成为组织工程的强大工具，可以促进骨缺损、软骨损伤、皮肤溃疡等疾病相关受损组织的修复与再生，以实现相关疾病的治疗［101］。 自组装多肽水凝胶是一种新型可注射的生物材料，可以支持成骨细胞等细胞黏附，为骨相关疾病的治疗提供支撑。例如：海藻酸钠与二肽芴基 - 9 - 甲氧基羰基 (Fmoc)- 二苯丙氨酸 (FF)(属于 BPs) 相结合的水凝胶，其具有诱导成骨分化和促进钙化的作用，可精准作用于骨缺损病灶部位，通过修复骨组织缺损实现对骨质疏松性骨折、骨肿瘤术后缺损等疾病的治疗［102］。在血管相关疾病治疗中，多功能自组装多肽支架通过调控细胞排列、黏附和分化，促进血管组织再生与内皮化，为缺血性心血管病、下肢动脉硬化闭塞症等缺血性疾病的治疗提供新思路。Qi 等人［103］设计并合成新型糖肽分子，并使其与明胶 - 吡咯烷酮羧酸钠复合，构建为甘油磷酸钠 (glycerophosphat，GP) 水凝胶，并在凝胶中掺入促血管生成因子去铁胺 (desferrioxamine B，DFOB)，自组装的 GP 凝胶在体外可作为持续释放 DFOB 和诱导内皮细胞毛细血管形态发生的储存库，有望通过促进缺血病灶部位血管再生，实现对缺血性疾病的靶向治疗。 04 生物活性肽在抗感染中的应用 AMPs 和抗病毒肽 (antiviral peptides，AVPs) 的发展得益于抗生素耐药微生物的出现。AMPs 是不同生物体先天免疫系统的重要组成部分，对细菌、真菌、寄生虫和病毒具有广泛的抑制作用。AVPs 具有更强的靶向性［104，105］，不良反应小和来源广泛等特点。 4.1 抗菌肽 AMPs 作为一类具有天然免疫活性的小分子多肽，因其广谱抗菌活性、快速杀菌作用、低毒性和不易产生耐药性等特点，在抗感染治疗等领域有着良好的医学应用前景［106］。尤其在全球细菌耐药性问题日益严峻、传统抗生素疗效逐渐衰减的背景下，AMPs 被认为是替代传统抗生素的潜在候选药物，成为抗感染领域的研究热点。有研究表明，天蚕素 A (cecropin A) 作为一种经典的阳离子抗菌肽，可提升鸡蛋清溶菌酶 (hen egg white lysozyme，HEWL) 对耐药性较强的肠道沙门氏菌血清的抗菌活性，有效解决了单一溶菌酶对耐药菌株效果不佳的问题，HEWL/cecropin A 组合是针对肠道沙门氏菌的溶菌酶的有效且安全的替代品［107］，为临床治疗耐药菌感染提供了新思路。 此外，AMPs 的应用场景已突破传统抗感染领域，拓展至肿瘤治疗等方向。Kamarajan 等人［108］研究发现，乳酸链球菌素可作为治疗头颈部鳞状细胞癌 (head and neck squamous cell carcinoma，HNSCC) 的新型潜在治疗药物。该药物借助自身阳离子特性，转运促凋亡调节因子的蛋白同系物 1 (cation transport regulator homolog 1，CHAC1) 并上调其细胞内表达，同时伴随细胞外钙流入对 HNSCC 发挥作用，从而诱导细胞凋亡及细胞周期停滞，减少 HNSCC 中的细胞增殖，为肿瘤的多肽靶向治疗提供了新的候选分子。 尽管 AMPs 具有显著优势，但在其研发与临床应用过程中仍面临诸多瓶颈，主要包括天然来源有限导致的产量不足、体内易被蛋白酶降解而结构不稳定、部分 AMPs 存在潜在溶血毒性或细胞毒性，以及生物利用度偏低等问题，这些因素严重限制了其产业化与临床转化进程。为突破上述限制，许多研究者致力于通过化学修饰、序列改造或模拟设计等策略，开发与天然 AMPs 具有相似正电性和疏水基团组成特征的 AMPs 类似物，以提升其稳定性、降低毒性并增强抗菌效能［109，110］。 4.2 抗病毒肽 AVPs 是一类能够特异性抑制病毒复制、入侵或组装过程的多肽分子，其具有靶向性强、毒性低、不易诱导病毒产生耐药性等优势，已成为抗病毒药物研发的重要方向。目前，AVPs 的研究聚焦于性能优化，通过多种结构修饰 (例如环化、N 端酰化、聚乙二醇化) 提升其体内稳定性 (抵抗蛋白酶降解) 与半衰期，同时借助纳米载体递送系统 (例如脂质体、聚合物纳米粒) 增强其生物利用度与靶向性，为其临床转化奠定基础［111］。 在临床转化进程中，针对多种高致病性病毒的 AVPs 已进入临床前或 Ⅰ 期临床试验阶段，展现出良好的安全性与显著的抗病毒活性，为病毒性疾病的治疗提供了新的希望［105］。其中，恩夫韦肽是首个获批临床应用的抗 HIV-1 融合抑制剂类 AVPs，可防止 HIV 感染体内的健康 CD4+ T 淋巴细胞，为艾滋病的治疗提供了重要的药物选择。例如，Xue 等人［112］研究发现，LP-98 作为新型 HIV 融合抑制脂肽，可通过阻断病毒包膜与宿主细胞膜的融合过程，进而抑制 HIV 病毒进入宿主细胞，动物实验证实，LP-98 能够有效预防恒河猴的 HIV 感染及病毒体内播散，且具有良好的体内安全性，为 HIV 的预防与治疗提供了新的候选药物。 除 HIV 外，针对流感病毒、新冠病毒、乙肝病毒等多种病毒的 AVPs 研究也取得了显著进展。在针对新冠病毒 (SARS-CoV-2) 的研究中，Maisonnass 等人［113］基于病毒刺突蛋白 (S 蛋白) 的受体结合域 (receptor binding domain，RBD) 与宿主血管紧张素转换酶 2 (angiotensin-converting enzyme 2，ACE2) 的相互作用位点，设计出靶向 S 蛋白的 AVPs COVA1-18，可特异性结合 S 蛋白 RBD 区域，阻断 S 蛋白与 ACE2 的结合，从而抑制新冠病毒入侵宿主细胞；体外实验证实，此类 AVPs 对野生型及德尔塔、奥密克戎等变异株均具有抑制活性，为新冠病毒感染的治疗提供了潜在的应急药物方案。 05 问题与展望 BPs 因具备易于合成与修饰、生物相容性优异、肿瘤靶向性强及良好的药代动力学特性等优势，在生物医学领域的研究中受到广泛关注。本文综述了 BPs 作为新型多肽药物、疾病诊断标志物、自组装多肽及 AMPs，在抗肿瘤、疾病诊断与治疗、组织修复和抗感染领域的应用进展。目前，已有大量治疗性多肽药物获批上市或进入临床阶段，涵盖代谢疾病、心血管疾病、神经系统疾病、恶性肿瘤等多个治疗领域，多肽诊断探针可特异性识别不同疾病的分子标志物，实现快速精准检测；多肽自组装能够介导组织再生，进而完成损伤组织的修复；AMPs 主要通过破坏细菌细胞膜完整性发挥抗菌作用，对多重耐药菌仍保持强效抑制活性。上述研究与应用进展充分展现 BPs 在生物医学领域广阔的应用前景。 尽管 BPs 相关研究已取得显著进展，但仍有诸多问题亟待解决：首先，多肽药物易被体内蛋白酶降解、存在聚集倾向且半衰期较短，限制了其临床应用。其次，已进入临床试验阶段的多肽诊断探针数量相对有限。自组装多肽在生理环境中易发生解聚，影响其功能稳定性。此外，进一步提高 BPs 的生物活性，是实现从研究向临床转化的关键所在，也是未来该领域的重要研究方向。随着上述关键问题的逐步解决，将促使 BPs 在生物医学领域发挥更重要的作用，为疾病的精准诊疗、组织修复及抗感染治疗提供更高效、安全的新策略。 参考文献 ※因参考文献众多，请滚动下滑查看全部文献 ［1］ Wang P, Zhang Y, Hu J, et al. 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