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点击蓝字 关注我们 编者按 2026年6月，国际顶刊《柳叶刀》子刊eClinicalMedicine重磅推出妇科肿瘤完整专题系列三篇综述，覆盖妇科肿瘤全诊疗链条：从人群一级预防、术中数字化精准外科，到晚期复发肿瘤创新ADC系统治疗，搭建起一套从健康人群筛查到终末期个体化用药的完整学术体系。 此前我们已经把前两篇进行了梳理，本篇为本系列收官综述，聚焦晚期、复发妇科肿瘤全身系统治疗核心突破——抗体药物偶联物（ADC）。既往复发铂耐药卵巢、晚期宫颈、子宫内膜癌治疗手段有限，化疗获益有限，而ADC药物依靠靶向抗体精准递送细胞毒性载荷，实现“精准杀伤肿瘤、降低全身毒副作用”，近十年十余款ADC进入临床，三款已获批妇科肿瘤适应症，上百款处于各期临床试验。本文完整拆解ADC分子结构、作用机制、旁观者效应核心优势，分卵巢、子宫内膜、宫颈癌梳理全部关键Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ期临床试验客观缓解率、疾病控制率、不良反应数据，系统归纳ADC特征性特殊毒性（眼损伤、间质性肺病、口腔黏膜炎、出血）标准化多学科管理方案，同时探讨生物标志物筛选、给药序贯、联合治疗、下一代双特异/免疫刺激ADC研发四大前沿方向，为妇科肿瘤内科、放疗科医师提供完整ADC临床使用循证参考。 一、ADC药物基础结构与核心作用机制 ADC是一类融合单克隆抗体、细胞毒性载荷、连接子的复合型靶向抗肿瘤药物，也是近十年实体瘤药物研发最热赛道。截至2026年，全球已有15款ADC获批实体瘤适应症，超210款ADC处于临床各阶段研发，妇科肿瘤因多靶点高表达，成为ADC研发核心赛道。ADC三大组成元件共同决定药效、安全性，每一部分结构差异直接带来临床疗效与不良反应巨大区分。 图1. ADCs靶向的主要肿瘤相关抗原概述，以及妇科癌症研究中处于更深入阶段的ADCs结构示意图 （一）靶向单克隆抗体 多为人源化IgG1抗体，特异性识别肿瘤细胞表面高表达、正常组织低表达抗原，最大限度降低脱靶毒性；抗原特异性直接决定药物肿瘤靶向富集效率，也是妇科肿瘤ADC分类核心依据，当前成熟靶点包括FRα、HER2、TROP2、组织因子TF、CDH6、CLDN6、B7-H3/B7-H4、Nectin-4、NaPi2b九大核心抗原，不同妇科肿瘤靶点表达谱存在显著差异。 （二）细胞毒性载荷 分为两大主流类别，毒性谱完全不同： 1.微管抑制剂（MMAE、DM1、DM4等）：代表药物维汀类ADC，核心不良反应为周围神经病变、血小板减少； 2.拓扑异构酶I抑制剂（DXd、SN-38、依喜替康衍生物）：代表药物T-DXd、戈沙妥珠，核心不良反应为间质性肺病、口腔黏膜炎、胃肠道反应。 载荷脂溶性直接决定“旁观者效应”强弱，脂溶性载荷可穿透肿瘤细胞膜，杀伤周边无抗原表达异质性肿瘤细胞，完美解决妇科肿瘤空间异质性难题，是ADC相较传统靶向药最大优势。 （三）连接子 分为可裂解、不可裂解两类：可裂解连接子在肿瘤溶酶体酸性、蛋白酶环境下断裂，释放游离载荷，旁观者效应更强；不可裂解连接子需完整抗体降解才释放药物，脱靶毒性更低，但旁观者效应微弱。连接稳定性平衡全身毒性：不稳定连接子血液中提前释放载荷，造成全身化疗样不良反应；过于稳定则肿瘤内药物释放不足，抗肿瘤活性下降。新型亲水连接子可提升药物抗体比（DAR）至8，同时避免药物聚集、加速清除问题，大幅优化新一代ADC药代动力学。 （四）药物抗体比（DAR） 即单个抗体偶联的载荷数量，理论DAR越高抗肿瘤活性越强，但高脂溶性载荷高DAR会造成药物聚集，被网状内皮系统快速清除，疗效下降。亲水改良连接子突破该限制，实现高DAR稳定药物，是新一代ADC核心技术革新。 二、三大妇科肿瘤ADC临床研究完整循证数据 （一）卵巢癌ADC研发全景——妇科ADC研究最充分领域 卵巢癌全球女性第八高发恶性肿瘤，晚期铂耐药患者5年生存率仅20%，传统化疗获益有限，FRα、HER2、TROP2、CDH6、NaPi2b多靶点高表达，大量ADC进入临床。 FRα靶点ADC 01 Mirvetuximab soravtansine（MIRV）是首款获批FRα靶向ADC，FORWARDⅠ Ⅲ期试验因FRα评分标准宽泛未达主要终点，后续采用PS2+精准分层筛选高FRα人群，SORAY Ⅱ期试验高表达铂耐药患者客观缓解率（ORR）32.4%，中位缓解持续6.9个月；核心Ⅲ期MIRASOL试验证实相较传统化疗，中位无进展生存期5.62个月 vs. 3.98个月，总生存16.46个月 vs. 12.75个月，ORR为42.3%，因此获FDA、EMA批准用于三线及以上高FRα铂耐药卵巢癌。 针对低FR表达人群，新一代Rina-S、AZD5335、LY4170156无需严格高表达筛选，各分期铂耐药人群ORR维持50%左右，Ⅲ期临床试验正在开展；既往退市STRO-002虽疗效可观，但企业战略终止研发。 HER2靶点ADC 02 T-DXd（德曲妥珠单抗）DESTINY-PanTumor02篮子试验纳入40例HER表达卵巢癌，整体ORR45%，HER2 3+人群缓解率更高，约10%患者出现低级别间质性肺病；IBI354、DB-1303等国产HER2 ADC处于I期，初显抗肿瘤活性。 TROP2、CDH6、NaPi2b多靶点ADC 03 Sacituzumab govitecan、Dato-DXd在铂耐药卵巢ORR为40%~43%；CDH6靶向R-DXd Ⅱ期试验铂耐药ORR为50.5%；NaPi2b靶点LIFA一线联合化疗疗效突出，但UpRi因安全性问题终止研发，TUB-040全新载荷药物Ⅰ期数据亮眼，无眼、肺特征毒性。 表1. 部分ADC药物在卵巢癌中的疗效与安全性 （二）子宫内膜癌ADC进展 子宫内膜癌是高收入国家最高发妇科恶性肿瘤，铂联合免疫失败后缺少有效方案，主流靶点TROP2、HER2、FRα。T-DXd在40例复发内膜癌队列ORR为57.5%，HER2 3+人群达84.6%，Ⅲ期DESTINY-Endometrial01正在推进；Sac-TMT、戈沙妥珠在经治复发患者ORR为22%~34%；MIRV联合帕博利珠单抗在高浆液型内膜癌ORR为37.5%，长效完全缓解病例突出；Rina-S无眼部毒性，更适配长期耐受不佳患者。 （三）宫颈癌ADC进展 Tisotumab vedotin（TV）是唯一获批宫颈癌ADC，Ⅲ期InnovaTV301证实二线相较化疗显著延长生存，ORR17.8%；TV联合卡铂、帕博利珠单抗一线5年长期随访ORR超50%，成为全新一线联合方案。TROP2靶点SG、Sac-TMT在复发宫颈癌ORR为24%~43%，联合PD-1抑制剂缓解率提升至57.9%；HER2、Nectin-4、B7-H3多款国产ADC进入I/Ⅱ期，用于后线挽救治疗。 三、ADC特征性特殊不良反应多学科标准化管理 ADC区别于传统化疗存在专属靶向毒性，不同靶点药物毒性类型差异极大，综述整理四大重点不良事件分级预防、干预、停药规范，形成临床可直接套用管理流程。 （一）眼部毒性（MIRV、TV、Dato-DXd高发） TV靶向角膜组织因子，输注前后必须使用缩瞳、激素滴眼液，输注全程冰敷眼罩；MIRV无角膜靶点，毒性为非特异性摄取，以人工泪液长期维持，重度角膜溃疡永久停药；两类药物2级以上眼部损伤均需减量或暂停给药，全程基线+每2周期眼科筛查。 （二）间质性肺病（ILD，DXd类ADC核心风险） 遵循“五S”管理准则：筛查基线肺部病史、高频胸部HRCT扫描、多学科协同、疑似立即停药、大剂量激素干预；1级无症状患者密切随访，2级及以上永久停药并启动全身激素治疗，是临床最高优先级致死性不良反应。 （三）口腔黏膜炎（拓扑载荷ADC） 预防为主：术前牙科评估、日常温和口腔护理、冰含漱预防；分级处理，34级黏膜炎延迟给药、剂量下调，类固醇漱口水为标准对症方案。 （四）出血风险（TV特有） TV靶向凝血因子，易鼻出血、阴道出血，2级出血暂停给药，3~4级大出血永久停药，全程避免抗凝药物与侵入性操作。 其余共性血液毒性（中性粒细胞减少、贫血）采用常规升白、支持治疗，可通过周期剂量调整管控，极少永久停药。 四、ADC临床四大核心待解决关键问题 （一）预测生物标志物缺失 临床发现同一抗原高表达人群疗效差异巨大，肿瘤空间、时间异质性、载荷敏感性、肿瘤微环境共同影响疗效，仅依靠免疫组化单一抗原表达无法精准筛选获益人群。动态液体活检、多组学基因组、载荷相关突变是未来标志物研发核心方向，当前缺少全球统一标准化抗原检测判读标准，各临床试验入组阈值不统一，难以横向对比数据。 （二）ADC给药最优序贯策略 同靶点不同载荷、同载荷不同靶点存在交叉耐药风险，如T-DXd进展后使用SG疗效下降；乳腺癌成熟序贯经验可借鉴至妇科，但妇科缺少大型前瞻性序贯Ⅲ期试验，暂无统一诊疗路径，是后线治疗最大临床困惑。 （三）联合治疗方案探索 三大协同联合路径正在大规模Ⅲ期验证：ADC+免疫检查点抑制剂（释放肿瘤新抗原，重塑免疫微环境）、ADC+抗血管生成药物（改善肿瘤药物递送）、ADC+PARP抑制剂（DNA损伤叠加杀伤），多项一线维持、二线挽救联合试验等待最终生存数据，有望重塑晚期一线标准治疗。 （四）耐药机制复杂 耐药分为靶标相关（抗原下调、异质性）、载荷相关（药物外排泵、靶点突变）、胞内转运异常三类，新一代双特异ADC、免疫刺激ADC用于克服多重耐药。 五、下一代ADC前沿研发方向 传统单靶点ADC局限于单一抗原表达肿瘤，四类创新架构药物成为研发热点： 1.双特异性ADC：同时绑定两种肿瘤抗原，克服肿瘤异质性，提升靶向特异性； 2.前体药物偶联物（PDC）：仅肿瘤微环境激活，大幅降低全身脱靶毒性； 3.免疫刺激ISAC：递送STING激动剂，同步杀伤肿瘤并激活全身抗肿瘤免疫，将“冷肿瘤”转为免疫敏感型； 4.双载荷ADC：单个抗体携带两种不同毒性药物，规避单一载荷交叉耐药，拓展广谱抗肿瘤活性。 同时口服ADC、全新非细胞毒性载荷管线持续推进，未来5年妇科肿瘤治疗选择将迎来爆发式增长。 六、总结 ADC药物彻底改写复发、晚期妇科肿瘤治疗格局，多款药物已成为国际标准二线、后线治疗方案，一线联合免疫、抗血管方案Ⅲ期数据不断产出，有望革新初治晚期患者治疗体系。但临床仍存在标志物标准化缺失、给药序贯无统一规范、特征毒性管理复杂、药物可及性不足等现实难题。未来随着新一代多靶点、免疫刺激ADC陆续进入临床，结合精准动态生物标志物分层，妇科肿瘤个体化靶向治疗将进一步细化，持续延长晚期患者生存、改善生活质量。临床医师需熟练掌握不同ADC疗效、毒性差异与标准化管理流程，结合最新临床试验进展为患者制定最优分层治疗方案。 参考文献Ciliberti E, Nerone M, Ricco V et al. Antibody drug conjugates in gynaecological cancers: navigating between opportunities and challenges. eClinicalMedicine, 2026; 97 （来源：《肿瘤瞭望》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

抗体偶联药物（ADC）是抗肿瘤治疗领域的新兴药物，这类药物将单克隆抗体与强效细胞毒性药物（有效载荷）相结合，从而在提高疗效的同时最大限度地降低全身毒性。基于多项 III 期随机对照研究（RCT）结果，ADC 已经改写了乳腺癌的临床治疗格局[1]。近年来，ADC 不断优化药物设计、拓展治疗组合，取得了不少创新进展[1]。但肿瘤异质性、获得性耐药仍是临床面临的重要挑战[1]。本文梳理了乳腺癌 ADC 临床应用挑战及未来方向。乳腺癌 ADC 创新探索HER2 ADC多年来，HER2 一直是乳腺癌 ADC 研发的热门靶点[1]。恩美曲妥珠单抗（T-DM1）是首个获批用于治疗 HER2 阳性转移性乳腺癌的 HER2 ADC。EMILIA 研究证实了 T-DM1 在既往经曲妥珠单抗联合紫杉醇治疗的 HER2 阳性局部晚期乳腺癌或转移性乳腺癌患者的疗效和安全性[2]。T-DM1 相较拉帕替尼联合卡培他滨，延长了中位无进展生存期（mPFS）（9.6 个月 vs 6.4 个月，HR = 0.650，P < 0.001）和中位总生存期（mOS）（30.9 个月 vs 25.1 个月，HR = 0.682，P = 0.0006）[2]。尽管 T-DM1 具有治疗优势，但由于 HER2 表达降低或 HER2 异质性等导致原发性和继发性耐药影响了 T-DM1 的临床疗效[1]。德曲妥珠单抗（T-DXd）是一种新型 HER2 ADC，由 HER2 单克隆抗体通过稳定的可裂解四肽连接子，与拓扑异构酶 I 抑制剂有效载荷（依喜替康衍生物）连接组成。在 III 期 DESTINY-Breast03 研究中，头对头比较了 T-DXd 和 T-DM1 在既往接受过 ≥ 1 线抗 HER2 治疗的 HER2 阳性转移性乳腺癌（mBC）患者的疗效和安全性[3]。T-DXd 组和 T-DM1 组的 mPFS 分别为 29.0 个月 vs 7.2 个月（HR = 0.30；95% CI 0.24～0.38），mOS 分别为 52.6 个月和 42.7 个月（HR = 0.73，95% CI 0.56～0.94）[3]。此外，T-DXd能够有效靶向 HER2 低表达的肿瘤细胞，并表现出旁观者效应。DESTINY-Breast04 研究验证了 T-DXd 治疗 HER2 低表达乳腺癌的疗效[4]。此外，其他几种新型 HER2 ADC，如 ARX788[5]、RC48-ADC[6] 和 T-VEd9[7]，目前正在进行临床研究，并显示出作为下一代 HER2 靶向疗法的新兴 ADC 药物的潜力。除了 HER2 之外，靶向 EGFR/HER1 或 HER3 的 ADC 用于乳腺癌治疗的研究同样也在探索中[8,9]。TROP2 ADC另一个极具潜力的靶点是 TROP2。戈沙妥珠单抗（SG）是由抗 TROP2 单克隆抗体与拓扑异构酶 I 抑制剂偶联而成的 TROP2 ADC，在转移性三阴性乳腺癌（TNBC）[10]及内分泌耐药的 HR+/HER2- 转移性乳腺癌[11]中证实了疗效。德达博妥单抗也在内分泌治疗失败的 HR+/HER2- 转移性乳腺癌治疗领域展开了探索。III 期 TROPION-Breast01 研究证实，对于内分泌治疗失败且化疗后的 HR+/HER2 低表达或阴性转移性乳腺癌，德达博妥单抗组与化疗组的 mPFS 分别为 6.9 个月和 4.9 个月（HR = 0.64，95% CI 0.53～0.76，P < 0.0001）[12]。此外，芦康沙妥珠单抗在晚期 TNBC 和内分泌治疗失败的 HR+/HER2- 转移性乳腺癌中展现出治疗潜力。OptiTROP-Breast01 研究证实，对于既往接受过至少 2 线标准化疗方案（包括至少一种用于转移性阶段的治疗）的局部晚期、复发或转移性 TNBC 患者，芦康沙妥珠单抗组和化疗组的 mPFS 分别为 6.7 个月和 2.5 个月（HR 0.32，95% CI：0.24～0.44，P < 0.00001）[13]。OptiTROP-Breast02 研究显示，对于既往接受过内分泌治疗且在晚期阶段接受过系统治疗的 HR+/HER2- 乳腺癌患者，芦康沙妥珠单抗组与化疗组 mPFS 分别为 8.3 个月 vs 4.1 个月（HR = 0.35，95% CI 0.26～0.48，P < 0.0001）[14]。ADC 研发及乳腺癌治疗面临的挑战肿瘤异质性和耐药性无论是在原发肿瘤内部还是在转移部位之间，肿瘤异质性都限制了 ADC 的疗效。一项研究显示，转移性乳腺癌患者不同部位肿瘤的 HER2 表达存在显著差异，由此仅依赖单次活检或目前 HER2 低表达分类来指导 ADC 治疗决策可能存在风险[15]。此外，一项针对 HER2 阳性早期乳腺癌的临床试验提示，恩美曲妥珠单抗和帕妥珠单抗治疗 HER2 表达异质的乳腺癌未达到完全缓解，而 HER2 表达均一的乳腺癌完全缓解（CR）率达到了 55%[16]。这表明，即使肿瘤内存在少量 HER2 阴性细胞，也可能导致对部分 ADC 治疗耐药。ADC 毒性ADC 的毒性主要由细胞毒药物导致。数据表明，大多数副作用是由有效载荷的药理作用而非靶点引起的[1]。此外，连接子化学性质也会影响毒性：不可裂解的连接子具有更高的系统稳定性，但会限制药物释放；而可裂解的连接子则可能由于有效载荷过早释放而增加脱靶效应[1]。因而，持续改进有效载荷和连接子设计以提高安全性和耐受性非常有必要。患者筛选和生物标志物开发尽管 ADC 在乳腺癌治疗中展现出巨大潜力，但其临床成功与否取决于能否找到可靠的生物标志物来预测治疗反应、监测新出现的耐药机制并优化患者筛选。组织检测、液体活检动态监测以及新型检测技术有助于优化患者筛选以及耐药性监测[1]。未来的研究应优先开展前瞻性临床研究，以验证这些策略的有效性，从而促进其纳入标准治疗方案。ADC 发展的未来方向和展望ADC 设计中的人工智能和机器学习目前，人工智能（AI）和机器学习（ML）的融合正在从多个方面革新 ADC 的研发。例如，筛选靶点、设计抗体、预测药物疗效等[1]。ADC 个体化治疗ADC 的个体化治疗取决于肿瘤分子分型和动态生物标志物监测[1]。例如，HER2 低表达乳腺癌（IHC 1+ 及 2+/FISH 阴性）便是这一模式的典型代表，T-DXd 等 ADC 在传统意义上 HER2 阴性人群中也展现出疗效[4]。诊断技术的进步相较传统免疫组化（IHC），ADC 的伴随诊断需要更高的定量精度，这也对病理诊断提出了更高的要求。AI 驱动的数字病理平台目前在 HER2 判读方面取得了进展，在 HER 低表达分类中灵敏度达到 97%，特异性达到 82%，并观察者间差异从 30% 降低至 < 5%[17]。新型分子成像技术可将 ADC 在肿瘤内的分布可视化，从而揭示药物渗透性差的区域，为药物研发提供指导。未来的伴随诊断将整合空间转录组学数据，以绘制肿瘤基质内的抗原可及性图谱，从而识别出「ADC 适用」微环境。此外，研发双特异性抗体、靶向耐药通路的 ADC，提高 ADC 安全性以拓宽治疗窗口也是未来 ADC 发展的方向[1]。总结ADC 的出现重塑了乳腺癌治疗格局，标志着乳腺癌治疗向更具靶向性和有效性的方向发生转变。本文重点介绍了 ADC 应用及临床挑战，并展望未来的发展方向。期待通过持续的研究，这些进展可转化为更优的治疗方案，为乳腺癌患者提供更有效、更安全的 ADC 治疗选择。审批号：CN-188944  有效期至：2027-07-22声明：本材料由阿斯利康支持，仅供医疗卫生专业人士参考内容审核：李淳