Icodec Insulin/Semaglutide

前言 AIDD Pro 根据国内外各大网站以及人工智能药物设计主流新闻网站及公众号，从 AIDD会议、AIDD招聘，重大科研进展、行业动态、最新报告发布等角度，分析挖掘了每周人工智能辅助药物设计领域所发生的、对领域技术发展产生重大推动作用的事件，旨在帮助 AIDD领域研究人员和业内人士及时追踪最新科研动态、洞察前沿热点。如果您觉得符合以上要求的内容我们有遗漏或者更好建议，欢迎后台留言。 科研进展2024年12月6日【分子性质预测】J. Chem. Inf. Model. | 从SMILES到增强的分子性质预测：一个统一的多模态框架与预测三维构象和对比学习技术2024年12月6日【QSAR】ACS Omega | 49种不同5,6-融合双环杂芳香核心RET激酶抑制剂的QSAR结构建模及专利驱动验证2024年12月5日【蛋白质相互作用】ACS Omega | 使用蛋白质-蛋白质相互作用预测指导竞争性结合分析：HER2 -粘附蛋白用例2024年12月5日【配体】J. Chem. Theory Comput. | 通过配体竞争饱和进行位点识别的配体结合位点水网络建模：对配体结合方向和相对结合亲和力的影响2024年12月4日【生成模型】J. Chem. Inf. Model. | 当前基于口袋的3D生成模型有多好？：基于蛋白质口袋的三维分子生成模型的基准设置与评价2024年12月3日【药物-靶标相互作用】J. Chem. Inf. Model. | 基于多模态融合的药物-靶标相互作用预测增强泛化轻量级模型 具体信息，请滑动下方文字 1.【分子性质预测】 我们提出了一种新的分子特性预测框架，该框架只需要SMILES格式作为输入，但通过结合预测的3D构象表示设计为多模态。我们的模型通过利用SMILES的序列特征结构和构象的三维空间结构来捕获全面的分子特征。该框架采用对比学习技术，利用InfoNCE损失来对齐smile和一致性嵌入，以及特定于任务的损失函数，例如用于回归的ConR和用于分类的SupCon。为了解决数据不平衡问题，我们结合了特征分布平滑（FDS），这是药物发现中的一个常见挑战。我们通过多个案例研究对该框架进行了评估，包括SARS-CoV-2药物对接评分预测、使用MoleculeNet数据集进行分子特性预测，以及使用PubChem整理的定制数据集预测JAK-1、JAK-2和MAPK-14的激酶抑制剂。结果始终优于最先进的方法，ConR和FDS显着改善了回归任务，而SupCon增强了分类性能。这些发现突出了我们的多模态模型的灵活性和鲁棒性，证明了它在不同分子性质预测任务中的有效性，在药物发现和分子分析中具有广阔的应用前景。 链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jcim.4c01240 DOI：https://doi.org/10.1021/acs.jcim.4c01240 2.【QSAR】 RET受体酪氨酸激酶对神经和组织发育至关重要，但可能是一个重要的致癌驱动因素。本研究主要通过对5,6-融合双环杂芳香衍生物的分子对接和3D-QSAR建模，探索高效RET抑制剂的设计原理。首先，从5个不同的数据源中收集49种不同双环亚结构的RET抑制剂，通过分子对接模拟进行筛选。利用偏最小二乘法对952种RET抑制剂的3399个构象建立QSAR模型，并进行统计评估。最优的QSAR模型具有较高的预测性能，训练数据的R2和测试数据的Q2值分别为0.801和0.794，能够有效预测已知抑制剂。以专利申请的RET抑制剂作为集外数据对最优模型进行了双重验证，以证明残差分析结果是可接受的。此外，QSAR模型的特征重要性分析概述了取代基特征对5,6-融合双环杂芳烃核心结构抑制活性的影响。此外，结构和抑制活性之间的关系被成功地应用于RET筛选已知的临床和非临床激酶抑制剂，以提供准确的脱靶预测。 链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsomega.4c07843 DOI：https://doi.org/10.1021/acsomega.4c07843 3.【蛋白质相互作用】 亲和蛋白是一类小的人工蛋白，被设计为抗体的替代品，用于治疗、诊断和生物技术应用。Bracco Imaging S.p.A最近的专利证明了两种工程亲和蛋白的潜力，可用于设计成像探针来检测和监测人表皮生长因子受体2 （HER2）的体内水平。靶向HER2是至关重要的，因为它的过表达与几种癌症疾病的不良预后有关，使其成为治疗策略和诊断工具的关键标志。有趣的是，这些亲和蛋白不与常用的单克隆抗体曲妥珠单抗和帕妥珠单抗竞争HER2结合位点，允许它们在体内同时使用，使它们适合成像或诊断目的。由于这两种亲和体在HER2上竞争相同但尚未确定的结合位点，因此对这些相互作用的结构见解对于促进更有效的诊断工具和治疗的设计和开发至关重要。在这项研究中，我们使用蛋白-蛋白对接和分子动力学模拟来模拟这些亲和蛋白与HER2的结合。通过使用DockQ参数（一种广泛用于评估蛋白质-蛋白质对接预测的度量）来量化预测复合物的稳定性。然后将对接姿态与可能与蛋白质伴侣相互作用的HER2位点进行比较，根据局部耦合能矩阵法预测。这两种计算方法的结合允许识别最可能的对接姿势。与来自Protein Data Bank的HER2蛋白复合物的比较分析表明，这两种亲和蛋白可能作为抗体片段和亲和体在相同的表位上结合HER2。这些发现表明，靶向竞争性结合分析可以有效地减少绘制her2 - afftin相互作用图谱的实验工作量。本研究提出的计算方法不仅提供了对这一具体案例的见解，而且建立了一个适用于促进其他亲和蛋白系统的结构建模和相互作用预测的健壮框架。 链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsomega.4c07317 DOI：https://doi.org/10.1021/acsomega.4c07317 4.【配体】 适当处理水对蛋白质-配体相互作用的贡献是一个非常具有挑战性的问题，因为要充分确定用于研究的水的数量，并对配体、水和周围蛋白质进行构象采样。在本研究中，提出了一种通过配体竞争饱和-蒙特卡罗（SILCS-MC）对接方法进行位点识别的扩展，该方法能够确定结合口袋中水分子的位置及其对预测配体结合取向和亲和力的影响。该方法被称为SILCS-WATER，包括配体的MC采样以及结合位点的明确水分子，然后在指定的能量和距离截断范围内选择一部分水，这些截断有助于配体的结合和取向。为了允许水和配体方向的收敛，SILCS- water仅基于配体和水与SILCS FragMaps的重叠以及水和配体之间的相互作用能。结果表明，SILCS-WATER方法可以捕获重要的水并改善配体的结合方向。对于10个多配体-蛋白体系中的6个，与实验结果相比，该方法改进了相对结合亲和力预测，与标准SILCS-MC相比，在5个体系中有实质性改进。晶体配体结合方向的改进再现被证明是SILCS-WATER何时产生改进的结合亲和相关性的一个指标。该方法还鉴定了与占据蛋白质不利位置的配体相互作用的水，通过适当的配体修饰其位移应提高配体结合亲和力。结果与与蛋白质相互作用的配体-水络合物的结合亲和力一致。所提出的方法为揭示水网络及其对蛋白质配体的结合取向和亲和力的贡献提供了新的可能性，并有望用于计算机辅助药物设计。 链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jctc.4c01165 DOI：https://doi.org/10.1021/acs.jctc.4c01165 5.【生成模型】 近年来，基于蛋白质口袋的三维分子生成模型的发展引起了人们的广泛关注。这类模型的目的是在蛋白质结合的约束下，实现分子图和三维结合构象的同时生成。人们提出了各种基于口袋的生成模型；然而，目前对这些模型缺乏系统、客观的评价指标。为了解决这个问题，提出了一个全面的基准数据集，称为POKMOL-3D，来评估基于蛋白质口袋的3D分子生成模型。它包括32个蛋白质靶点及其已知的活性化合物作为测试集，以评估生成模型的通用性，以模拟现实世界的场景。此外，还综合了一系列二维和三维评价指标，以及一些新创建的评价指标，以评价生成的分子结构及其结合构象的质量。期望本工作能够增进我们对当前三维生成模型的有效性和弱点的理解，并激发对下一波分子生成模型发展的挑战和有用指导的讨论。 链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jcim.4c01598 DOI：https://doi.org/10.1021/acs.jcim.4c01598 6.【药物-靶标相互作用】 准确预测药物-靶标相互作用（DTIs）是寻求高效和具有成本效益的药物发现的关键挑战。现有的DTI预测模型往往需要大量的计算资源，因为复杂和异常长的蛋白质靶序列。本研究引入了MMF-DTI，一种使用多模态融合的轻量级模型，在不牺牲计算效率的情况下提高了DTI预测的泛化性。MMF-DTI模型结合了四种不同的模式：分子序列、分子特性、目标序列和目标函数描述。这种方法值得注意，因为它是第一个使用基于自然语言的目标函数描述来预测dti的方法。MMF-DTI的有效性已经通过基准数据集得到证实，证明了其在泛化方面的可比性，特别是在药物或靶标信息有限的情况下。值得注意的是，与之前的先进型号相比，MMF-DTI仅使用了一半的参数和17%的VRAM就实现了这一目标。这使得它即使在受限的计算环境中也能发挥作用。性能和效率的结合突出了多模态数据融合在提高模型整体适用性方面的潜力，为未来的药物发现工作提供了有希望的机会。 链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jcim.4c01397 DOI：https://doi.org/10.1021/acs.jcim.4c01397 上下滚动查看更多 药企动态2024年12月7日【GSK】国内首款！葛兰素史克BCMA ADC在华申报上市2024年12月7日【诺和诺德】诺和诺德「依柯胰岛素司美格鲁肽复方」在华申报上市2024年12月5日【默沙东】27.5亿美元收购获得: 默沙东启动ROR1 ADC三期临床试验2024年12月5日【阿斯利康】阿斯利康「度伐利尤单抗」新适应症获 FDA 批准上市，针对局限期小细胞肺癌2024年12月4日【Merus】全球首款！FDA加速批准HER2/HER3双抗上市2024年12月4日【GSK】5.46亿美元！GSK与Rgenta达成合作，开发靶向RNA小分子疗法各动态具体信息，请滑动下方文字 1.【GSK】 12月7日，CDE网站显示，葛兰素史克（GSK）的Belantamab mafodotin（玛贝兰妥单抗）在华申报上市。今年10月，玛贝兰妥单抗已被纳入优先审评，用于联合硼替佐米和地塞米松治疗既往接受过至少一种治疗的多发性骨髓瘤成年患者。 链接网址请戳我2.【诺和诺德】 12月7日，CDE网站显示，诺和诺德的IcoSema（依柯胰岛素+司美格鲁肽）在华申报上市。此前，诺和诺德在2024年第三季度财报中提到，已基于IcoSema针对2型糖尿病的COMBINE系列III期研究在欧盟提交其上市申请。其中COMBINE 1研究和COMBINE 3研究的结果已公开。 链接网址请戳我 3.【默沙东】 12月5日，据clinical trials网站显示，默沙东登记了一项关于ROR1 ADC药物Zilovertamab Vedotin（MK-2140）联合利妥昔单抗加环磷酰胺、多柔比星和泼尼松（R-CHP）与利妥昔单抗加环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松（R-CHOP）治疗既往未经治疗的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者的随机、开放标签、多中心、3期研究（waveLINE-010）。 链接网址请戳我 4.【阿斯利康】 12月5日，阿斯利康公布，其 PD-L1单抗度伐利尤单抗（Imfinzi）新适应症在美获FDA批准，用于治疗在同时进行铂类化疗和放射治疗后病情未进展的局限期小细胞肺癌 (LS-SCLC) 的成年患者，成为首个也是唯一一个针对 LS-SCLC 的免疫治疗方案。 链接网址请戳我 5.【Merus】 12月4日，Merus宣布FDA加速批准其HER2/HER3双抗Zenocutuzumab上市，用于治疗神经调节蛋白 1 融合 (NRG1+) 非小细胞肺癌 (NSCLC) 和 NRG1+ 胰腺导管腺癌 (PDAC) 患者，商品名为Bizengri。Zenocutuzumab 不仅是全球首个获批的 HER2×HER3 双抗，也是FDA 批准的首个专门针对 NRG1+ 晚期不可切除或转移性 PDAC 和 NSCLC 的疗法。 链接网址请戳我 6.【GSK】 12月4日，Rgenta Therapeutics宣布已与GSK 建立了多年期多靶点的战略研究联盟。该联盟旨在推进用于包括肿瘤学在内的多个疾病领域的新型靶向RNA的小分子剪接调节剂（splice modulators）的发现和开发。 链接网址请戳我 上下滚动查看更多 会议信息 2025年1月9-10日 举办ICGT第八届细胞与基因治疗深度聚焦峰会 2025年3月27-28日 上海恺默信息咨询有限公司举办SIT 2025第七届小分子药物创新峰会 各会议具体详情和参会方式，请滑动下方文字 ICGT第八届细胞与基因治疗深度聚焦峰会 会议时间：2025年1月9-10日 会议地点：上海 会议主旨：共同探讨CGT产业链上中下游的关键环节，覆盖细胞免疫、眼科、罕见病和CMC热点议题，直面行业痛点，破解发展难点，共迎CGT产业的黄金十年。 链接网址请戳我 SIT 2025第七届小分子药物创新峰会 主办方：上海恺默信息咨询有限公司 会议时间：2025年3月27-28日 会议地点：上海 会议主旨：聚焦减重药物的突破性研究、多肽药物的最新进展以及不可成药靶点的攻克。将深入探讨小分子药物的创新路径，分享业内最前沿的技术与策略。共同探索小分子药物的无限可能，携手推动药物研发领域的持续进步。 链接网址请戳我 上下滚动查看更多 版权信息 本文内容均由小编收集于公开的各个网络平台，发布的目的仅为了方便大家一站式了解AIDD行业信息，并未对发布源头进行真实性验证。如您发现相关信息有任何版权侵扰或者信息错误，请及时联系AIDD Pro（请添加微信号sixiali_fox59）进行删改处理。 原创内容未经授权，禁止转载至其他平台。有问题可发邮件至sixiali@stonewise.cn 关注我，更多资讯早知道↓↓↓

▎药明康德内容团队报道 今日（12月6日），中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网最新公示显示，诺和诺德申报的依柯胰岛素司美格鲁肽注射液上市申请获得受理。公开资料显示，这是诺和诺德研发的复方制品IcoSema。诺和诺德在今年上半年投资者会议上公布了IcoSema在关键3期试验COMBINE 1当中取得积极结果，并表示预定在今年下半年向中国、美国、欧盟的监管单位递交该疗法用于治疗2型糖尿病（T2D）患者的上市申请。由此推测，IcoSema本次在中国申报上市的适应症为治疗2型糖尿病。 截图来源：CDE官网 IcoSema是每周一次依柯胰岛素和每周一次司美格鲁肽（semaglutide）的固定比例组合。依柯胰岛素是人胰岛素类似物，其氨基酸结构有三处进行了替换，并附加了C20二十烷脂肪二酸链，使该分子能够可逆地与白蛋白结合，从而将半衰期延长至196小时（约7天），并在经过3-4次每周一次注射后达到稳定状态。该疗法被设计为一周一次皮下注射使用。依柯胰岛素已在欧盟、加拿大、澳大利亚和日本获得批准，在中国也于今年6月获批上市。司美格鲁肽则是一种胰高糖素样肽-1（GLP-1）类似物，它通过突破性的肽链结构优化，使得分子半衰期延长至7天，实现了一周一次给药且血药浓度非常平稳。 今年6月，诺和诺德公布了IcoSema在关键3期试验COMBINE 1当中取得积极结果。COMBINE 1试验是一项国际性的3期试验，旨在比较每周一次的IcoSema与每周一次的依柯胰岛素（Icodec）在2型糖尿病患者中的血糖控制效果。该试验共招募1291位患者，随机分配接受IcoSema或依柯胰岛素治疗共52周，并接续为期5周的随访。 分析显示，该试验达成主要终点，与基线相较，IcoSema组患者的糖化血红蛋白（HbA1c）水平在第52周时下降了1.6个百分点，依柯胰岛素组则下降了0.9个百分点，差异具统计学意义。而在次要终点上，IcoSema组患者的体重在52周时下降了3.7公斤，依柯胰岛素组患者则增加了1.9公斤，两组差异具统计学显著性。 ▲COMBINE 1试验设计与结果（图片来源：参考资料[2]） 此外，IcoSema组患者发生严重低血糖事件的概率（每患者每年发生0.14次）亦明显低于使用依柯胰岛素治疗的患者（每患者每年发生0.63次）。IcoSema在试验中展现良好的安全性与耐受性。 IcoSema针对2型糖尿病的开发共有三项后期研究。除了COMBINE 1，诺和诺德在今年初公布了积极的COMBINE 3临床3a期试验数据，结果显示，在679名使用每日一次基础胰岛素控制不佳的2型糖尿病患者中，每周一次的IcoSema与每日注射一次的胰岛素疗法相比，在降低HbA1c上显示具非劣效性。 根据中国药物临床试验与信息公示平台官网显示，诺和诺德已经在中国完成一项IcoSema注射液针对2型糖尿病患者的1期临床研究，即在中国2型糖尿病受试者中比较icodec胰岛素和司美格鲁肽单独或同时给药时作用特点。 参考资料： [1]中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网.Retrieved Dec 7，2024, from https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/4b5255eb0a84820cef4ca3e8b6bbe20c [2]Novo Nordisk – a focused healthcare company. Retrieved August 12, 2024 from https://cdn.ipaper.io/iPaper/Files/d486663f-a195-49e2-b8ee-443a0d235bc6.pdf?Policy=eyJTdGF0ZW1lbnQiOlt7IlJlc291cmNlIjoiaHR0cHM6Ly9jZG4uaXBhcGVyLmlvL2lQYXBlci9GaWxlcy8qIiwiQ29uZGl0aW9uIjp7IkRhdGVMZXNzVGhhbiI6eyJBV1M6RXBvY2hUaW1lIjoxNzU0OTg2OTIxfX19XX0_&Signature=M6V4924Oo3vrU6mzHvAKurhKN0yttg4LvpOBJNUOlHit4jsH3XY-f0cnlPktIKS9WFDJnJYZ8N3WnH5bDeZvpd2eU~5PQOraACYcd7ZmivuQDEaYUyPRWzQdpRZqra5qqUrqh1~jUS6zxTkXkoQArA7lxjV5oMggLDLFXV~FcxI_&Key-Pair-Id=APKAIPGQN6BDBMBZ2LCA 本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权及其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。