Icodec Insulin/Semaglutide

点击“蓝字”关注我们 年终盘点微专辑 扫描二维码 可查看更多内容 年 盘 2024 终 点 编者按：每一年肥胖与糖尿病的研究都书写着辉煌篇章，2024年的研究成果更加辉煌。随着2025年的钟声即将敲响，上海交通大学医学院附属同仁医院邹大进教授梳理了这一年来糖尿病研究新成果的发展轨迹，总结经验，展望未来，探索新的研究机遇。 高血压合并糖尿病强化降压目标 宁光和王卫庆团队设计发表的BPROAD（Blood Pressure Control Target in Diabetes）研究是一项在2型糖尿病（T2DM）患者中开展的随机分组、盲评结局、1:1平行对照设计的临床试验。该研究目的是探讨强化降压（目标收缩压<120 mm Hg）与常规降压（目标收缩压<140 mm Hg）相比，对该人群主要心血管事件发生风险的影响。 该研究在中国145个临床中心进行，共纳入12 821名年龄≥50岁、收缩压升高且心血管风险增加的T2DM患者。患者随机分配到强化降压组（n=6414）或常规降压组（n=6407），最长随访时间为5年。研究的主要终点是主要心血管事件，包括非致死性卒中、非致死性心肌梗死、因心力衰竭接受治疗或住院和心血管死亡。 该研究取得如下主要发现： 1）血压控制：在1年后，强化降压组的平均收缩压为121.6 mm Hg（中位118.3 mm Hg），而常规降压组为133.2 mm Hg（135.0 mm Hg）。 2）心血管事件：在中位随访4.2年期间，强化降压组主要心血管事件发生率为1.65/100人·年，而常规降压组为2.09/100人·年（HR，0.79；95%CI：0.69~0.90；P<0.001）。 3）安全性：两组之间严重不良事件的发生率相似，但强化降压组症状性低血压（0.1% vs. <0.1%；P=0.05）和高钾血症（2.8% vs. 2.0%；P=0.003）的发生率更高。 总之，这项研究设计简单直接，参与者血糖控制遵循当前临床指南，避免了血糖控制对血压控制效果的干扰。样本量超过12 000例患者，为研究结果提供了强大的统计学功效。该研究为T2DM患者的血压控制提供了新的证据。 干细胞移植的进展 1 自体外周血单核细胞体外分化扩增移植 4月30日，海军军医大学第二附属医院（上海长征医院）殷浩教授团队联手中国科学院程新教授团队，在权威学术期刊Cell Discovery上公布了他们的最新研究结果，成功治愈了一例患有糖尿病并多次注射胰岛素治疗的患者。 研究团队利用患者自身的外周血单个核细胞（PBMC），通过高精度基因表达调控技术，实现了细胞的“返老还童”，将其重编程为具有分化功能的自体诱导多能干细胞（iPSC）。研究团队将iPSC进一步诱导分化为内胚层干细胞（EnSC）。这种干细胞在发育生物学中扮演着重要角色，它们能够分化为包括胰岛细胞在内的多种内胚层衍生细胞。在人工环境中，科学家们利用内胚层干细胞成功再造了能够分泌胰岛素等激素的胰岛组织（E-islet）。最终，将再造的胰岛组织移植回患者体内，完成了整个治疗过程。由于移植的胰岛组织来源于患者自身，因此避免了供体短缺和免疫排斥等问题。 首例受益者是一例59岁的男性患者，他患有T2DM长达25年，病情已发展至终末期肾病，并于2017年接受了肾脏移植手术。然而，由于胰岛功能接近衰竭，他每天需要多次注射胰岛素，生活质量受到严重影响，且面临极高的糖尿病严重并发症风险。截至4月份，该患者已成功脱离胰岛素治疗长达33个月，且未出现严重的不良反应。其空腹、餐后C肽等关键指标显著改善，证实胰岛功能有效恢复，肾脏功能等指标也均处在正常范围内。 2 化学诱导多能干细胞重编程移植 利用化学小分子诱导人类体细胞转变为多能干细胞——化学诱导多能干细胞（CiPSC）。传统的是通过在体细胞中过表达转录因子而产生的，而CiPSC的产生则采用了非生物的、小分子化学物质作为重编程因子，具有易于制造和标准化，不整合到基因组中，可扩展且可微调等优势。 CiPSC技术开辟了人多能干细胞（hPSC）制备的全新途径，这种多能干细胞制备技术，也为我国干细胞和再生医学的发展解决了底层技术上的“瓶颈”问题。 这例25岁的女性在2012年被诊断患有1型糖尿病（T1DM），她曾因隐源性肝硬化分别在2014年和2016年进行了肝移植，在2017年因血糖控制不稳定进行了1次全胰腺移植，但一年后因为严重血栓性并发症，胰腺移植物被切除。此外，为了维持肝移植，她需要定期接受免疫抑制治疗。2023年6月，她接受了CiPSC-胰岛移植。患者在移植后第75天开始不再需要胰岛素治疗，在移植后第4个月时，目标血糖范围的达标时间从基线值的43.18%提高到了96.21%，同时，糖化血红蛋白（HbA1c）指标也出现了下降，达到了非糖尿病患者的长期系统性血糖水平。自此以后，患者的血糖控制状态稳定，血糖达标时间超过98%，HbA1c水平约为5%。在这一年的临床数据中，所有研究终点均已达到，没有出现与移植相关的异常情况的迹象。 总之，邓宏魁研究团队将化学重编程多能干细胞分化而来的胰岛（CiPSC-islets）移植到了一例T1DM患者的腹直肌前鞘下，获得了可耐受的安全性，并且在1年随访中不再需要外源胰岛素治疗。 胰岛素周制剂 基础胰岛素治疗是T2DM管理的重要措施。但基础胰岛素日制剂需每日注射的局限性，极大限制了患者对胰岛素治疗的及时起始、良好依从，潜在影响了临床结局。全球首个基础胰岛素周制剂——依柯胰岛素的问世，打破了这一始终存在的困境。 ONWARDS 1~5研究确证了每周一次依柯胰岛素在未使用过和已使用胰岛素治疗T2DM患者中的良好疗效和安全性，其控糖效果与基础胰岛素日制剂相当甚至更优，且低血糖风险低，患者满意度和依从性大幅提升。 依柯胰岛素用法简单：既往未使用过胰岛素的T2DM患者，依柯胰岛素起始剂量一般为70 U/周，每周注射一次，等同于基础胰岛素日制剂10 U/日，每日注射一次，每周注射七次。此外，也可以根据患者情况个体化制定起始剂量。既往已使用胰岛素的T2DM患者，从基础胰岛素日制剂转换为依柯胰岛素时的剂量，以当前基础胰岛素日制剂的日总剂量乘以7，但如寻求更快地实现血糖控制，可以给予50%一次性额外剂量。 今年6月24日，中国国家药品监督管理局官网显示，依柯胰岛素注射液在中国的上市申请已获批准，用于治疗成人T2DM。 胰岛素复合周制剂 2024 年12月7日 ，IcoSema（依柯胰岛素+司美格鲁肽）于国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网现身，正式申报申请在中国上市。COMBINE 1研究报告显示：受试者基线HbA1c为8.22%，治疗结束时，IcoSema组HbA1c降幅达 1.55%，而依柯胰岛素组降幅仅为0.89%，两者治疗差异达0.66%，IcoSema显示降糖优势。不仅如此，体重管控上IcoSema同样表现卓越，基线体重84.47 kg的患者接受治疗后，IcoSema组减重3.70 kg，依柯胰岛素组却增重 1.89 kg，治疗差异高达5.59 kg，令人瞩目。COMBINE 2研究再证IcoSema优于司美格鲁肽 1.0 mg，进一步凸显其疗效更优的独特价值。 每月注射一次的强效减肥降糖药可能即将到来 1）新机制：MariT ide是一种抗体多肽偶联药物，靶向抑制葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽受体（GIPR）的单克隆抗体的特定位点上偶联了两个胰高血糖素样肽1（GLP-1）类似物，在激活GLP-1受体的同时抑制GIPR。MariTide预计以每月或更少注射频率，通过便捷的手持式自动注射器进行单次剂量给药。 2）强疗效：一项双盲、剂量滴定的Ⅱ期临床研究，共有592例肥胖或超重患者入组。患者共分为两个队列，队列A的患者不伴有T2DM（n=465），队列B的患者则患有T2DM（n=127）。 不伴T2DM的肥胖或超重患者在接受MariTide治疗52周后，平均减重可达约20%，且未观察到减重平台期。而通常在GLP-1类疗法中减重效果较差的T2DM肥胖或超重患者中，MariTide实现了平均体重减轻约17%，同样未出现平台期。该患者群体在第52周时平均HbA1c水平降低了达2.2%。总体而言，两组队列患者均未出现体重减轻的停滞，显示出在52周后患者的体重可能继续下降。MariTide在多种剂量下展现出显著且具有临床意义的心脏代谢疾病指标改善，包括血压、甘油三酯和高敏C反应蛋白（hs-CRP）。 3）副作用：最常见的不良事件（AEs）为胃肠道相关反应，包括恶心、呕吐和便秘。其中，恶心和呕吐大多为轻度、短暂，且主要与首次接受用药相关。 总结 2024年糖尿病领域取得了显著进展。中国科学家在T1DM治疗上实现重大突破，通过干细胞再生疗法成功实现功能性治愈，此外，胰岛素周制剂、胰岛素周制剂/GLP-1受体激动剂周制剂固定复方制剂均取得最新突破，未来给药间隔长至1个月的降糖减重药物有望给患者提供更多选择。总之，这些进展为糖尿病管理提供了新的思路和方向。 声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。 最新《国际糖尿病》读者专属微信交流群建好了，快快加入吧！扫描左边《国际糖尿病》小助手二维码（微信号：guojitnb），回复“国际糖尿病读者”，ta会尽快拉您入群滴！ （来源：《国际糖尿病》编辑部） 版权声明 版权属《国际糖尿病》所有。欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站未经授权，禁止转载。

前言 AIDD Pro 根据国内外各大网站以及人工智能药物设计主流新闻网站及公众号，从 AIDD会议、AIDD招聘，重大科研进展、行业动态、最新报告发布等角度，分析挖掘了每周人工智能辅助药物设计领域所发生的、对领域技术发展产生重大推动作用的事件，旨在帮助 AIDD领域研究人员和业内人士及时追踪最新科研动态、洞察前沿热点。如果您觉得符合以上要求的内容我们有遗漏或者更好建议，欢迎后台留言。 科研进展2024年12月6日【分子性质预测】J. Chem. Inf. Model. | 从SMILES到增强的分子性质预测：一个统一的多模态框架与预测三维构象和对比学习技术2024年12月6日【QSAR】ACS Omega | 49种不同5,6-融合双环杂芳香核心RET激酶抑制剂的QSAR结构建模及专利驱动验证2024年12月5日【蛋白质相互作用】ACS Omega | 使用蛋白质-蛋白质相互作用预测指导竞争性结合分析：HER2 -粘附蛋白用例2024年12月5日【配体】J. Chem. Theory Comput. | 通过配体竞争饱和进行位点识别的配体结合位点水网络建模：对配体结合方向和相对结合亲和力的影响2024年12月4日【生成模型】J. Chem. Inf. Model. | 当前基于口袋的3D生成模型有多好？：基于蛋白质口袋的三维分子生成模型的基准设置与评价2024年12月3日【药物-靶标相互作用】J. Chem. Inf. Model. | 基于多模态融合的药物-靶标相互作用预测增强泛化轻量级模型 具体信息，请滑动下方文字 1.【分子性质预测】 我们提出了一种新的分子特性预测框架，该框架只需要SMILES格式作为输入，但通过结合预测的3D构象表示设计为多模态。我们的模型通过利用SMILES的序列特征结构和构象的三维空间结构来捕获全面的分子特征。该框架采用对比学习技术，利用InfoNCE损失来对齐smile和一致性嵌入，以及特定于任务的损失函数，例如用于回归的ConR和用于分类的SupCon。为了解决数据不平衡问题，我们结合了特征分布平滑（FDS），这是药物发现中的一个常见挑战。我们通过多个案例研究对该框架进行了评估，包括SARS-CoV-2药物对接评分预测、使用MoleculeNet数据集进行分子特性预测，以及使用PubChem整理的定制数据集预测JAK-1、JAK-2和MAPK-14的激酶抑制剂。结果始终优于最先进的方法，ConR和FDS显着改善了回归任务，而SupCon增强了分类性能。这些发现突出了我们的多模态模型的灵活性和鲁棒性，证明了它在不同分子性质预测任务中的有效性，在药物发现和分子分析中具有广阔的应用前景。 链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jcim.4c01240 DOI：https://doi.org/10.1021/acs.jcim.4c01240 2.【QSAR】 RET受体酪氨酸激酶对神经和组织发育至关重要，但可能是一个重要的致癌驱动因素。本研究主要通过对5,6-融合双环杂芳香衍生物的分子对接和3D-QSAR建模，探索高效RET抑制剂的设计原理。首先，从5个不同的数据源中收集49种不同双环亚结构的RET抑制剂，通过分子对接模拟进行筛选。利用偏最小二乘法对952种RET抑制剂的3399个构象建立QSAR模型，并进行统计评估。最优的QSAR模型具有较高的预测性能，训练数据的R2和测试数据的Q2值分别为0.801和0.794，能够有效预测已知抑制剂。以专利申请的RET抑制剂作为集外数据对最优模型进行了双重验证，以证明残差分析结果是可接受的。此外，QSAR模型的特征重要性分析概述了取代基特征对5,6-融合双环杂芳烃核心结构抑制活性的影响。此外，结构和抑制活性之间的关系被成功地应用于RET筛选已知的临床和非临床激酶抑制剂，以提供准确的脱靶预测。 链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsomega.4c07843 DOI：https://doi.org/10.1021/acsomega.4c07843 3.【蛋白质相互作用】 亲和蛋白是一类小的人工蛋白，被设计为抗体的替代品，用于治疗、诊断和生物技术应用。Bracco Imaging S.p.A最近的专利证明了两种工程亲和蛋白的潜力，可用于设计成像探针来检测和监测人表皮生长因子受体2 （HER2）的体内水平。靶向HER2是至关重要的，因为它的过表达与几种癌症疾病的不良预后有关，使其成为治疗策略和诊断工具的关键标志。有趣的是，这些亲和蛋白不与常用的单克隆抗体曲妥珠单抗和帕妥珠单抗竞争HER2结合位点，允许它们在体内同时使用，使它们适合成像或诊断目的。由于这两种亲和体在HER2上竞争相同但尚未确定的结合位点，因此对这些相互作用的结构见解对于促进更有效的诊断工具和治疗的设计和开发至关重要。在这项研究中，我们使用蛋白-蛋白对接和分子动力学模拟来模拟这些亲和蛋白与HER2的结合。通过使用DockQ参数（一种广泛用于评估蛋白质-蛋白质对接预测的度量）来量化预测复合物的稳定性。然后将对接姿态与可能与蛋白质伴侣相互作用的HER2位点进行比较，根据局部耦合能矩阵法预测。这两种计算方法的结合允许识别最可能的对接姿势。与来自Protein Data Bank的HER2蛋白复合物的比较分析表明，这两种亲和蛋白可能作为抗体片段和亲和体在相同的表位上结合HER2。这些发现表明，靶向竞争性结合分析可以有效地减少绘制her2 - afftin相互作用图谱的实验工作量。本研究提出的计算方法不仅提供了对这一具体案例的见解，而且建立了一个适用于促进其他亲和蛋白系统的结构建模和相互作用预测的健壮框架。 链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsomega.4c07317 DOI：https://doi.org/10.1021/acsomega.4c07317 4.【配体】 适当处理水对蛋白质-配体相互作用的贡献是一个非常具有挑战性的问题，因为要充分确定用于研究的水的数量，并对配体、水和周围蛋白质进行构象采样。在本研究中，提出了一种通过配体竞争饱和-蒙特卡罗（SILCS-MC）对接方法进行位点识别的扩展，该方法能够确定结合口袋中水分子的位置及其对预测配体结合取向和亲和力的影响。该方法被称为SILCS-WATER，包括配体的MC采样以及结合位点的明确水分子，然后在指定的能量和距离截断范围内选择一部分水，这些截断有助于配体的结合和取向。为了允许水和配体方向的收敛，SILCS- water仅基于配体和水与SILCS FragMaps的重叠以及水和配体之间的相互作用能。结果表明，SILCS-WATER方法可以捕获重要的水并改善配体的结合方向。对于10个多配体-蛋白体系中的6个，与实验结果相比，该方法改进了相对结合亲和力预测，与标准SILCS-MC相比，在5个体系中有实质性改进。晶体配体结合方向的改进再现被证明是SILCS-WATER何时产生改进的结合亲和相关性的一个指标。该方法还鉴定了与占据蛋白质不利位置的配体相互作用的水，通过适当的配体修饰其位移应提高配体结合亲和力。结果与与蛋白质相互作用的配体-水络合物的结合亲和力一致。所提出的方法为揭示水网络及其对蛋白质配体的结合取向和亲和力的贡献提供了新的可能性，并有望用于计算机辅助药物设计。 链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jctc.4c01165 DOI：https://doi.org/10.1021/acs.jctc.4c01165 5.【生成模型】 近年来，基于蛋白质口袋的三维分子生成模型的发展引起了人们的广泛关注。这类模型的目的是在蛋白质结合的约束下，实现分子图和三维结合构象的同时生成。人们提出了各种基于口袋的生成模型；然而，目前对这些模型缺乏系统、客观的评价指标。为了解决这个问题，提出了一个全面的基准数据集，称为POKMOL-3D，来评估基于蛋白质口袋的3D分子生成模型。它包括32个蛋白质靶点及其已知的活性化合物作为测试集，以评估生成模型的通用性，以模拟现实世界的场景。此外，还综合了一系列二维和三维评价指标，以及一些新创建的评价指标，以评价生成的分子结构及其结合构象的质量。期望本工作能够增进我们对当前三维生成模型的有效性和弱点的理解，并激发对下一波分子生成模型发展的挑战和有用指导的讨论。 链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jcim.4c01598 DOI：https://doi.org/10.1021/acs.jcim.4c01598 6.【药物-靶标相互作用】 准确预测药物-靶标相互作用（DTIs）是寻求高效和具有成本效益的药物发现的关键挑战。现有的DTI预测模型往往需要大量的计算资源，因为复杂和异常长的蛋白质靶序列。本研究引入了MMF-DTI，一种使用多模态融合的轻量级模型，在不牺牲计算效率的情况下提高了DTI预测的泛化性。MMF-DTI模型结合了四种不同的模式：分子序列、分子特性、目标序列和目标函数描述。这种方法值得注意，因为它是第一个使用基于自然语言的目标函数描述来预测dti的方法。MMF-DTI的有效性已经通过基准数据集得到证实，证明了其在泛化方面的可比性，特别是在药物或靶标信息有限的情况下。值得注意的是，与之前的先进型号相比，MMF-DTI仅使用了一半的参数和17%的VRAM就实现了这一目标。这使得它即使在受限的计算环境中也能发挥作用。性能和效率的结合突出了多模态数据融合在提高模型整体适用性方面的潜力，为未来的药物发现工作提供了有希望的机会。 链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jcim.4c01397 DOI：https://doi.org/10.1021/acs.jcim.4c01397 上下滚动查看更多 药企动态2024年12月7日【GSK】国内首款！葛兰素史克BCMA ADC在华申报上市2024年12月7日【诺和诺德】诺和诺德「依柯胰岛素司美格鲁肽复方」在华申报上市2024年12月5日【默沙东】27.5亿美元收购获得: 默沙东启动ROR1 ADC三期临床试验2024年12月5日【阿斯利康】阿斯利康「度伐利尤单抗」新适应症获 FDA 批准上市，针对局限期小细胞肺癌2024年12月4日【Merus】全球首款！FDA加速批准HER2/HER3双抗上市2024年12月4日【GSK】5.46亿美元！GSK与Rgenta达成合作，开发靶向RNA小分子疗法各动态具体信息，请滑动下方文字 1.【GSK】 12月7日，CDE网站显示，葛兰素史克（GSK）的Belantamab mafodotin（玛贝兰妥单抗）在华申报上市。今年10月，玛贝兰妥单抗已被纳入优先审评，用于联合硼替佐米和地塞米松治疗既往接受过至少一种治疗的多发性骨髓瘤成年患者。 链接网址请戳我2.【诺和诺德】 12月7日，CDE网站显示，诺和诺德的IcoSema（依柯胰岛素+司美格鲁肽）在华申报上市。此前，诺和诺德在2024年第三季度财报中提到，已基于IcoSema针对2型糖尿病的COMBINE系列III期研究在欧盟提交其上市申请。其中COMBINE 1研究和COMBINE 3研究的结果已公开。 链接网址请戳我 3.【默沙东】 12月5日，据clinical trials网站显示，默沙东登记了一项关于ROR1 ADC药物Zilovertamab Vedotin（MK-2140）联合利妥昔单抗加环磷酰胺、多柔比星和泼尼松（R-CHP）与利妥昔单抗加环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松（R-CHOP）治疗既往未经治疗的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者的随机、开放标签、多中心、3期研究（waveLINE-010）。 链接网址请戳我 4.【阿斯利康】 12月5日，阿斯利康公布，其 PD-L1单抗度伐利尤单抗（Imfinzi）新适应症在美获FDA批准，用于治疗在同时进行铂类化疗和放射治疗后病情未进展的局限期小细胞肺癌 (LS-SCLC) 的成年患者，成为首个也是唯一一个针对 LS-SCLC 的免疫治疗方案。 链接网址请戳我 5.【Merus】 12月4日，Merus宣布FDA加速批准其HER2/HER3双抗Zenocutuzumab上市，用于治疗神经调节蛋白 1 融合 (NRG1+) 非小细胞肺癌 (NSCLC) 和 NRG1+ 胰腺导管腺癌 (PDAC) 患者，商品名为Bizengri。Zenocutuzumab 不仅是全球首个获批的 HER2×HER3 双抗，也是FDA 批准的首个专门针对 NRG1+ 晚期不可切除或转移性 PDAC 和 NSCLC 的疗法。 链接网址请戳我 6.【GSK】 12月4日，Rgenta Therapeutics宣布已与GSK 建立了多年期多靶点的战略研究联盟。该联盟旨在推进用于包括肿瘤学在内的多个疾病领域的新型靶向RNA的小分子剪接调节剂（splice modulators）的发现和开发。 链接网址请戳我 上下滚动查看更多 会议信息 2025年1月9-10日 举办ICGT第八届细胞与基因治疗深度聚焦峰会 2025年3月27-28日 上海恺默信息咨询有限公司举办SIT 2025第七届小分子药物创新峰会 各会议具体详情和参会方式，请滑动下方文字 ICGT第八届细胞与基因治疗深度聚焦峰会 会议时间：2025年1月9-10日 会议地点：上海 会议主旨：共同探讨CGT产业链上中下游的关键环节，覆盖细胞免疫、眼科、罕见病和CMC热点议题，直面行业痛点，破解发展难点，共迎CGT产业的黄金十年。 链接网址请戳我 SIT 2025第七届小分子药物创新峰会 主办方：上海恺默信息咨询有限公司 会议时间：2025年3月27-28日 会议地点：上海 会议主旨：聚焦减重药物的突破性研究、多肽药物的最新进展以及不可成药靶点的攻克。将深入探讨小分子药物的创新路径，分享业内最前沿的技术与策略。共同探索小分子药物的无限可能，携手推动药物研发领域的持续进步。 链接网址请戳我 上下滚动查看更多 版权信息 本文内容均由小编收集于公开的各个网络平台，发布的目的仅为了方便大家一站式了解AIDD行业信息，并未对发布源头进行真实性验证。如您发现相关信息有任何版权侵扰或者信息错误，请及时联系AIDD Pro（请添加微信号sixiali_fox59）进行删改处理。 原创内容未经授权，禁止转载至其他平台。有问题可发邮件至sixiali@stonewise.cn 关注我，更多资讯早知道↓↓↓