Icodec Insulin

点击“蓝字”关注我们 近期《柳叶刀》发布的最新“全球糖尿病地图”显示，糖尿病疾病负担持续加剧中，全球成人糖尿病患者超8.28亿，我国糖尿病患者人数约1.48亿[1]。2型糖尿病（T2DM）是最常见的糖尿病类型（占比90%以上），且病理生理机制复杂，为满足临床上巨大的治疗需求，降糖药物研发持续探索，致力于开发兼顾疗效、安全性和简便性的创新药物，为糖尿患者带来临床获益。本刊特邀北京大学人民医院纪立农教授，以全球首个基础胰岛素/胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）周制剂IcoSema为例，从糖尿病发病机制、患者需求、监管政策支持等多维度出发，详细解析创新性降糖药物的研发思路及进展。 一、多维考量：降糖药物研发应以临床价值为导向、以患者需求为核心 T2DM已成为席卷全球的最常见慢性疾病之一，研发创新降糖药的本质是解决未被满足的临床需求，应秉承以临床价值为导向、以患者需求为核心的研发理念，具体可从疾病、患者、监管等多维度进行综合考量。 疾病维度 T2DM涉及多重病理生理缺陷，联合治疗策略重要性凸显 T2DM是一种复杂的慢性进行性疾病，目前已知涉及病理生理机制达13种之多[2]，随着病程进展，单一药物治疗通常难以维持良好的血糖控制。联合使用不同作用机制的药物可覆盖多种病理生理异常，更好地实现并维持血糖控制目标[3]。 国内外糖尿病指南一致强调联合治疗策略的重要性，其中，基础胰岛素+GLP-1RA联合治疗机制互补、增效减副，受到多部指南及共识的推荐。 2025美国糖尿病协会（ADA）《糖尿病诊疗标准》[4]：成人T2DM患者起始治疗时即可考虑联合治疗，以缩短实现个体化治疗目标的时间（A级推荐）。对于胰岛素控制不佳的T2DM患者，与胰岛素强化治疗相比，胰岛素联合GLP-1RA治疗具有更强、更持久的降糖效果，同时体重获益、低血糖风险低。 2022美国糖尿病协会/欧洲糖尿病研究协会（ADA/EASD）《T2DM高血糖管理共识》[5]：基础胰岛素或GLP-1RA治疗血糖控制不佳的T2DM患者，转换为基础胰岛素/GLP-1RA固定比例联合制剂，相较单用基础胰岛素治疗，血糖水平显著改善，血糖达标率显著提高，且低血糖事件更少。 2024中华医学会糖尿病学分会（CDS）《中国糖尿病防治指南（2024版）》[6]：T2DM患者在生活方式和口服降糖药（OAD）联合治疗的基础上，若血糖仍未达到控制目标，可以开始胰岛素或基础胰岛素/GLP‑1RA固定比例复方（FRC）制剂治疗（A级推荐）。在T2DM患者中，使用基础胰岛素与GLP‑1RA的FRC可以简化治疗方案，强效降糖并减少胰岛素治疗带来的体重增加和低血糖风险等相关不良反应。 患者维度 降糖药物周制剂减少用药次数，有助于改善依从性       治疗方案的简便性和患者的依从性是降糖药物研发的重要考量因素。从患者角度，希望尽量减少用药频次，降低治疗对生活的干扰。随着药物研发的持续进步，降糖药物周制剂逐渐进入临床，相较于日制剂显著减少用药次数，降低治疗负担，提高患者满意度[7-10]。以司美格鲁肽为代表的GLP-1RA周制剂以及基础胰岛素周制剂依柯胰岛素已成功上市，为降糖药物周制剂的进一步创新研发提供更多可能。 监管维度 NMPA支持医药行业开放合作，中国与全球同步研发    我国糖尿病患者数量庞大，对创新降糖药的临床需求更为迫切。国家药品监督管理局（NMPA）明确提出支持医药行业开放合作，开展国际多中心临床试验，促进全球药物在中国同步研发、同步申报、同步审评、同步上市[11]。全球首个基础胰岛素/GLP-1RA周制剂（IcoSema）的临床研发项目正在中国与全球同步进行中，以期让中国患者同步受益于创新药。 二、创新药物：基础胰岛素/GLP-1RA周制剂临床研发思路解析 强强联合 IcoSema实现基础胰岛素/GLP-1RA周制剂联合治疗的更优化 IcoSema是首个胰岛素周制剂依柯胰岛素和GLP-1RA周制剂司美格鲁肽的联合制剂（图1），每周注射一次，旨在为患者提供兼顾疗效、安全性且更简便的联合治疗方案。IcoSema通过剂量单位进行剂量调整，1剂量单位包含1 U依柯胰岛素和0.0029 mg司美格鲁肽。在3期临床试验中，IcoSema以每周40剂量单位起始，每周最大剂量为350剂量单位（即350 U依柯胰岛素和1 mg司美格鲁肽）[12]。 图1. IcoSema：依柯胰岛素与司美格鲁肽的联合制剂 全面评估 COMBINE研究从多维度、多指标对IcoSema进行评估 IcoSema目前已经开展COMBINE系列3期临床研究，以评估其在不同治疗背景T2DM患者人群中使用的疗效和安全性（图2）[12]。 3a期临床试验包括COMBINE 1~3，均为全球、多中心、开放标签的随机对照试验。其中，COMBINE 1和2研究评估了IcoSema相较单组分的疗效和安全性，COMBINE 3研究评估了IcoSema在基础胰岛素治疗控制不佳的患者中相较基础-餐时胰岛素的疗效和安全性。 3b期临床试验包括COMBINE 4，评估IcoSema在OAD控制不佳的T2DM患者中相较甘精胰岛素U100的疗效和安全性。 图2. IcoSema的3期COMBINE系列研究概览 COMBINE系列研究设计概况如图2所示，其研究终点不仅包括了降糖疗效和安全性评估指标，还包括反映患者治疗态度和偏好的患者报告结局（PRO），从多维度、多指标对IcoSema进行评估，主要包括[12-15]： 自基线的HbA1c变化：作为主要终点来评估降糖疗效； 低血糖事件发生率：重点关注有临床意义的低血糖或严重低血糖； 自基线的体重变化：体重的变化作为次要研究终点之一； 持续葡萄糖监测（CGM）指标：通过葡萄糖目标范围内时间（TIR）、葡萄糖低于目标范围时间（TBR）、葡萄糖高于目标范围时间（TAR）等进一步验证降糖疗效和安全性； PRO：采用糖尿病治疗满意度调查问卷（DTSQ）等评估患者的治疗满意度。 中国同创 IcoSema研发进度在中国与全球同步化 IcoSema在研发进度上保持中国与全球同步化。在临床研发阶段，中国T2DM人群参与了IcoSema的3期临床试验COMBINE 1、COMBINE 2和COMBINE 4研究，同时COMBINE 1研究由北京大学人民医院纪立农教授担任全球Leading PI，这是创新降糖药物全球多区域临床试验首次由中国糖尿病领域研究人员以全球Leading PI身份牵头开展。在药品申报阶段，IcoSema已于2024年下半年分别向欧盟和中国递交新药上市申请。2024年12月7日，依柯胰岛素司美格鲁肽注射液（IcoSema）的新药上市申请获NMPA药品审评中心（CDE）受理[16]。 三、研究进展：IcoSema 3期临床试验COMBINE 1~4研究结果概览 3a期研究全部完成 IcoSema治疗T2DM兼具有效性、安全性和简便性          目前，COMBINE 1~3研究已全部完成，主要结果于第60届欧洲糖尿病研究协会年会（EASD2024）上公布（图3）[13-15]。COMBINE 1和2研究证实，治疗52周后，IcoSema相较于单组分（依柯胰岛素或司美格鲁肽1.0 mg）HbA1c降幅更优，低血糖风险更低或相似[13,14]。COMBINE 3研究证实，对于基础胰岛素控制不佳的T2DM患者，治疗52周后，IcoSema相较基础-餐时胰岛素方案（甘精胰岛素U100+门冬胰岛素）HbA1c降幅相当（-1.47% vs. -1.40%，非劣效性P<0.0001），体重变化更优（-3.56 kg vs. +3.16 kg，P<0.0001），有临床意义的低血糖或严重低血糖发生率更低（0.21事件/患者暴露年 vs. 2.22事件/患者暴露年，P<0.0001），HbA1c<7%的患者比例（66.9% vs. 56.0%，P=0.0086）以及HbA1c<7%不伴有临床意义的低血糖或严重低血糖且无体重增加的患者比例（50.1% vs. 6.0%，P<0.0001）均更高，同时，48~52周的CGM显示，TBR<3.0 mmol/L显著更少（0.2% vs. 0.5%，P<0.0001）；且从基线至52周的治疗满意度（DTSQ评分）显著提高（P<0.0001）[15]。 图3. COMBINE 1~3研究主要结果汇总 3b期研究正在进行 OAD治疗后血糖控制不佳的T2DM患者起始IcoSema vs. 基础胰岛素 COMBINE 4研究纳入OAD治疗血糖控制不佳的T2DM患者474例，评估每周一次IcoSema相较甘精胰岛素U100的疗效和安全性，目前研究正在进行中。 四、结语 T2DM降糖药物应始终坚持以临床价值为导向、以患者需求为核心的研发策略，从疾病治疗、患者需求和监管支持等多维度进行考量。基础胰岛素/GLP-1RA周制剂的研发之路与此高度吻合，IcoSema实现了依柯胰岛素与司美格鲁肽的强强联合，3a期COMBINE系列研究通过多指标、多维度评估，证实其具有强效降糖、低血糖风险低、使用简便、治疗满意度高等优势。同时，IcoSema研发进度全球同步，目前我国CDE已受理其新药上市申请。期待IcoSema能为我国糖尿病管理提供降糖治疗的优化选择，中国糖尿病患者能与全球同步体验其临床获益。 参考文献 （上下滑动可查看） 1. NCD Risk Factor Collaboration (NCD-RisC). Lancet. 2024; 404(10467): 2077-2093. 2. Kesavadev J. et al. (2019) Pathophysiology of Type 2 Diabetes. In: Rodriguez-Saldana J. (eds) The Diabetes Textbook. Springer, Cham. https://doi.org/10.1007/978-3-030-11815-0_8 3. 刘泽灏, 等. 中华糖尿病杂志. 2024; 16(6): 723-728. 4. ADA. Diabetes Care. 2025; 48(Suppl 1): S1-S352. 5. Davies MJ, et al. Diabetologia. 2022; 65(12): 1925-1966. 6. 中华医学会糖尿病学分会. 中国糖尿病防治指南(2024版). 中华糖尿病杂志. 2024, 网络预发表. DOI:10.3760/cma.j.cn115791-20241203-00705. 7. Philis-Tsimikas A, et al. 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S40. 16.https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/9f9c74c73e0f8f56a8bfbc646055026d 声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。 最新《国际糖尿病》读者专属微信交流群建好了，快快加入吧！扫描左边《国际糖尿病》小助手二维码（微信号：guojitnb），回复“国际糖尿病读者”，ta会尽快拉您入群滴！ （来源：《国际糖尿病》编辑部） 版权声明 版权属《国际糖尿病》所有。欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站未经授权，禁止转载。

根据全球临床试验收录网站和中国临床试验登记平台，2024年12月共21款创新药进入III期阶段，其中11款来自中国药企。这些在研药物覆盖靶点不乏GLP-1R、HER2、CD38等成熟靶点，也包括C2、PRAME和CYP4V2这类还在探索成药性的靶点。本文筛选其中7款重点产品加以介绍。 药物：Bosakitug 靶点：TSLP 适应症：重度哮喘 Bosakitug（TQC2731）是正大天晴自博奥信引进的一款靶向胸腺基质淋巴生成素（TSLP）的IgG1单抗，于2021年进入临床开发阶段。2024年11月，Aclaris Therapeutics以9.4亿美元的总交易额获得了Bosakitug以及BSI-502在中国以外的权益。 I期研究数据显示，Bosakitug具有良好的安全性、免疫原性和耐受性，皮下或静脉给药后终末半衰期为17.2-25.0天，用药频率可实现每月1次。 目前，全球仅一款TSLP靶向药物上市，即特泽利尤单抗（安进/阿斯利康）。特泽利尤单抗在重度哮喘患者中显示出了不错的治疗效果，这吸引了一批玩家入局。出了正大天晴，康诺亚、荃信生物、智翔金泰等国内公司也在TSLP玩家之列。Bosakitug是进度最快的国产TSLP单抗。 药物：VDJ-001 靶点：IL-6R 适应症：类风湿性关节炎 VDJ-001是伟德杰生物自主研发的一款靶向白介素6受体（IL-6R）的重组人源化单抗，能与可溶性IL-6R和细胞膜IL-6R特异性结合，从而阻断IL-6下游经典、反式及反式呈递3种生物信号传导通路。较同类产品相比，VDJ-001具有生物学活性高、安全性好、剂量低、表达量高、生产成本低的优势。 VDJ-001已在类风湿性关节炎人群中完成一项II期研究。结果显示，VDJ-001在对甲氨蝶呤响应不佳中重度类风湿性关节炎患者中有良好的安全性和有效性。VDJ-001（6mg/kg）组达到ACR70（美国风湿病学会指标改善70%）的患者比例为33.3%，这一比例显著高于阳性对照组（托珠单抗，8mg/kg），且高于其他上市药物的III期临床历史数据。 来源：伟德杰生物公众号 统计分析进一步发现，相对于基线期，治疗12周后，VDJ-001（4mg/kg和6mg/kg）组患者关节压痛中位数减少了10个，托珠单抗（8mg/kg）组患者关节压痛中位数减少了8个；VDJ-001（4mg/kg）和VDJ-001（6mg/kg）组患者关节肿胀中位数分别减少了10个和8个，托珠单抗（8mg/kg）组患者关节肿胀中位数减少了6个。 目前全球已上市的类风湿性关节炎治疗药物的ACR70值很低，多在25%或以下，VDJ-001有望成为同类最佳的类风湿性关节炎治疗药物。 药物：博凡格鲁肽 靶点：GLP-1R 适应症：肥胖 博凡格鲁肽（GZR18）是甘李药业开发的一款胰高血糖素样肽1受体（GLP-1R）激动剂，其注射剂型的注射频率为每周1次（QW）或每2周1次（Q2W）。2021年10月22日，GZR18首次获国家药监局批准开展临床试验。2023年6月，GZR18被推进至II期阶段。2024年12月，继在降糖和减肥适应症中均取得II期积极结果后，GZR18被推进至III期阶段。 针对肥胖的II期研究（n=340）结果显示，12/18/24/48mg Q2W组、24mg QW组和安慰剂组患者的体重降幅分别为-11.15%、-13.22%、-14.25%、-17.29%、-17.78%和-0.99%，其中48mg Q2W组和24mgQW组受试者的减重效果相当（P>0.025）。此外，48mg Q2W组达到体重降低≥5%、≥10%和≥15%的受试者比例分别为97.8%、82.2%和37.8%。 甘李药业还开发了GZR18的每日1次口服片剂。GZR18片剂已完成一项减重I期研究。数据显示，接受60mg GZR18片剂治疗2周后，健康受试者的体重降低了4.16%。 药物：SHR-1918 靶点：ANGPTL3 适应症：纯合子型家族性高胆固醇血症（HoFH） SHR-1918是恒瑞医药自主研发的一款ANGPTL3单抗，通过抑制ANGPTL3的活性来降低血清中的甘油三酯（TG）水平和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平。LDL-C和TG是动脉粥样硬化性心血管疾病发生发展的重要风险因素。ANGPTL3在调节脂质代谢中扮演着重要角色，能够通过抑制脂蛋白酶和内皮脂肪酶，减少TG和LDL-C的清除。 恒瑞医药在2024年9月举行的欧洲心血管学会（ESC）年会上公布了SHR-1918的首个I期研究（SHR-1918-101）结果。该研究结果表明，SHR-1918（100-1200mg，皮下注射）在健康受试者中显示出良好的耐受性和药代动力学特性（达峰时间：8.0-10.0天；半衰期：29.4-53.5天）。此外，SHR-1918能够有效且持久降低LDL-C水平和TG水平：与安慰剂组相比，300mg及以上剂量SHR-1918组患者的LDL-C水平降低超过30%（最高达49.1%），持续64天以上；TG水平降低超过50%（最高达82.8%），持续85天以上。 鉴于SHR-1918对罕见血脂异常疾病的治疗潜力，该药物已在2024年9月被CDE授予针对HoFH的突破性疗法资格。 HoFH是一种罕见且严重的遗传性疾病，患者由于低密度脂蛋白胆固醇受体（LDLR）的缺陷或缺失，导致LDL-C在血液中积累，从而增加心脏病和卒中的风险。目前，这类患者的可用治疗选择包括他汀类药物（辛伐他汀、阿托伐他汀和瑞舒伐他汀）、依折麦布、洛美他派、米泊美生、PCSK9单抗（依洛尤单抗和阿利西尤单抗）和Evinacumab。其中，Evinacumab（再生元/Ultragenyx）是唯一一款上市的ANGPTL3单抗，其2023年全球销售额为8090万美元。 药物：SHR-A2102 靶点：Nectin-4 适应症：尿路上皮癌 SHR-A2102是恒瑞医药自主研发且具有知识产权的靶向Nectin-4的抗体药物偶联物（ADC），其有效载荷为拓扑异构酶I抑制剂。目前，全球仅维恩妥尤单抗（辉瑞/安斯泰来）一款Nectin-4 ADC获批上市，SHR-A2102和9MW2821（迈威生物）是在其之后进度最快的两款同类药物。 多种研究表明Nectin-4在肿瘤中的高表达与肿瘤的发展和不良预后密切相关。SHR-A2102已在实体瘤和尿路上皮癌患者中各完成一项I期临床试验。针对实体瘤的SHR-A2102-I-102研究结果显示，30例患者接受治疗后，客观缓解率（ORR）为23.3%（7/30），疾病控制率（DCR）为76.7%（23/30）。针对尿路上皮癌的SHR-A2102-I-101研究尚未公布相关数据。 尿路上皮癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一，主要为肾盂、输尿管、膀胱和尿道的尿路上皮恶性肿瘤，其中膀胱癌约占90%。2022年中国癌症统计报告预计国内每年膀胱癌新病例为9.2万例（男性7.1万例，女性2.1万例），死亡4.3万例（男性3.2万例，女性1.1万例）。针对含铂化疗和PD-(L)1药物治疗失败的晚期尿路上皮癌患者，后续缺乏其他治疗手段预后较差，仍存在较大治疗需求。 药物：IMA203 靶点：PRAME 适应症：黑色素瘤 IMA203是Immatics基于黑色素瘤优先表达抗原（PRAME）开发的一款以慢病毒（LVV）为递送载体的TCR-T细胞疗法，于2018年进入临床开发阶段。 IMA203已完成一项针对黑色素瘤的I期临床试验（IMA203-101）。结果显示，28例经治转移性黑色素瘤患者接受IMA203（1x109-10x109个细胞）治疗后，确认的客观缓解率（cORR）为54%（14/26），中位缓解持续时间（DOR）为12.1个月，中位无进展生存期（PFS）为6.0个月，深度缓解的患者的中位PFS超过1年，总生存期（OS）尚未达到。最常见的不良事件是与淋巴细胞清除相关的血细胞减少症（1-4级）以及细胞因子释放综合征（大多数为轻度至中度）。 Immatics预计将在2026年获得III期IMA203-301研究的中期分析数据，并计划在2026年提交上市申请。 药物：GZR4 靶点：insulin 适应症：2型糖尿病 GZR4是甘李药业开发的一种超长效胰岛素制剂，于2021年进入新药研究申请（IND）阶段，于2022年启动了首个I期临床试验。目前，GZR4已完成一项II期研究，相关结果也已披露。 II期研究结果显示，在83例口服降糖药控制不佳的2型糖尿病患者中，GZR4组的糖化血红蛋白（HbA1c）水平降幅与阳性对照药物德谷胰岛素（诺和达）相当（-1.50% vs -1.48%）；在96例口服降糖药联合基础胰岛素控制不佳的2型糖尿病患者中，GZR4组的HbA1c水平降幅比阳性对照药物德谷胰岛素（诺和达）更高（-1.26% vs -0.87%；治疗差异：-0.38%，P<0.01）。此外，GZR4与德谷胰岛素对治疗范围内时间（TIR）较基线的改善幅度相当。在该研究中，GZR4显示出良好的安全性和耐受性，没有观察到严重低血糖事件。 目前，全球范围内仅一款注射频率达到每周1次的超长效胰岛素获批上市，即诺和诺德开发的依柯胰岛素（Icodec），该药物已在中国上市。除此之外，礼来也开发了超长效胰岛素efsitora alfa（LY3209590），该药物已完成多项III期研究。 Copyright © 2025 PHARMCUBE. All Rights Reserved. 欢迎转发分享及合理引用，引用时请在显要位置标明文章来源；如需转载，请给微信公众号后台留言或发送消息，并注明公众号名称及ID。 免责申明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为决策内容，医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。