Bardoxolone Methyl

一提到FSGS，很多肾友担心两个问题：会不会很快发展到尿毒症？现在除了激素和传统免疫抑制剂，还有没有新的治疗希望？先说结论：FSGS并不等于“很快到尿毒症”，它的长期结局差异很大，而这种差异，往往和病理分型、起病时病情轻重、蛋白尿能否尽快下降、肾功能能否稳定住密切相关。 真正决定长期结局的，往往不是“FSGS这个名字”本身，而是属于哪一类FSGS、发现时病情重不重、蛋白尿能不能尽快降下来、肾功能能不能稳定住。 一、先从整体看：FSGS的预后为什么差异这么大？ FSGS可以分为原发性、继发性和遗传相关类型。 原发性FSGS更容易出现肾病综合征，多数患者需要激素、钙调磷酸酶抑制剂等免疫治疗； 继发性FSGS常与肥胖、肾单位减少、高血压、反流、药物或病毒相关，治疗重点更多是纠正病因和支持治疗； 遗传相关FSGS则更需要结合基因线索判断，很多情况下对激素并不敏感。 因此，网上常见的“某研究里FSGS有多少人进展到尿毒症”，不能直接套用到所有患者身上。 比如一些研究纳入的往往是蛋白尿非常重、肾功能已经下降、而且需要免疫抑制治疗的高风险患者（下面这个研究显示 在中位随访4年期间，有近40%的FSGS患者进展为尿毒症，是因为该研究观察的患者病情都偏重） 从长期管理角度看，影响FSGS预后的核心因素主要有以下几项： 1）起病时肾功能是否已经明显下降；2）蛋白尿是否持续较高，尤其是能否获得完全缓解或部分缓解；3）病理损伤是否已经较重，例如肾小球硬化比例高、肾小管间质纤维化明显；4）是否合并高血压、血脂异常、肥胖、反复感染、心血管风险升高等问题。 换句话说，FSGS的预后不是“等着看”，而是一个可以被积极干预的过程。 越早把蛋白尿压下来、越早把血压和并发症管理好，越有机会把肾功能下降速度放慢。 二、真正能延缓肾病进展的，主要是这几件事 1. 先明确分型，而不是一上来“见FSGS就猛用药” 不同类型FSGS的治疗策略并不一样。 原发性FSGS才更可能从免疫抑制中获益； 如果是继发性或遗传相关FSGS，盲目长期用激素，不仅效果差，还可能带来感染、糖脂代谢紊乱、骨质疏松等副作用。 2. 尽可能把蛋白尿降下来，这是最关键的目标之一 在FSGS管理里，蛋白尿不是一个“化验单数字”，而是肾脏持续受损的信号。临床上常用沙坦/普利类药物作为基础肾脏保护治疗，很多患者还需要根据具体类型决定是否加用激素、他克莫司或环孢素等药物。能达到完全缓解当然最好，哪怕只是部分缓解，长期预后往往也会明显改善。 3. 把血压、盐摄入、体重和血脂一起管起来 低盐饮食、规律作息、控制体重、戒烟、避免长期高蛋白暴饮暴食、把血压稳定在医生建议范围内，这些基础措施看似普通，却是延缓进展的底盘。对继发性FSGS患者来说，这些措施的重要性甚至不亚于用药本身。 4. 定期复查，盯住“趋势”，不要只看一次结果 延缓肾病进展，靠的不是某一次“感觉还行”，而是连续观察指标变化趋势。常见需要监测的包括血肌酐和eGFR、尿蛋白或尿白蛋白/肌酐比、白蛋白、血压、血钾、血脂，以及治疗相关不良反应。很多时候，肾功能并不是突然恶化，而是在几个月里慢慢下滑；越早发现趋势，越有机会及时调整方案。 5. 重视并发症，因为患者不只是在和“肌酐”打交道 FSGS患者如果长期大量蛋白尿、白蛋白低、血脂高，发生感染、血栓和心血管事件的风险都会增加。 尤其当肾功能已经下降时，真正影响长期生存质量的，不只是是否进入透析，还包括心血管并发症、住院率和药物耐受性。所以“肾脏保护”和“全身风险管理”必须同时做。 三、FSGS的新药进展 截至2026年4月9日，FSGS新药研发最值得关注的方向，仍然集中在减少蛋白尿、保护足细胞、阻断炎症和纤维化通路。 1. Sparsentan：距离FSGS专门适应症最近的候选药之一 Sparsentan针对 FSGS的补充新药申请已经被美国药监局FDA受理，若获批， Sparsentan有望成为首款取得FSGS适应症的药物。 已完成的临床试验显示，达格列净、甲基巴多索隆可能有助于延缓FSGS的肾功能下降。 奥妥珠单抗、阿曲生坦等其他新药治疗FSGS的临床试验也在积极推进中： 2. DMX-200：处在III期研究中的新方向 DMX-200主要瞄准CCR2相关炎症通路。ClinicalTrials.gov显示，ACTION3研究仍在进行中，最近一次公开更新为2026年2月3日；Dimerix官网公开信息也显示，DMX-200目前仍处于FSGS的III期临床开发阶段。这说明这条研发路线正在推进，但距离真正进入临床常规应用，仍需要等待完整结果。 3. 其他方向也在推进，但大多仍是“研究中” B细胞靶向治疗、TNF相关精准治疗，以及更多针对足细胞损伤机制的药物，也在试验阶段不断推进。它们共同说明一件事：FSGS治疗正在从“老三样”逐步走向更细分、更机制导向的时代靠近。 FSGS不是一种“命中注定迅速恶化”的疾病，而是一种预后差异很大、但可以通过规范分型、尽快降蛋白尿、长期肾脏保护和持续随访来争取更好结局的疾病。FSGS正在迎来越来越多按机制开发的新治疗工具。 参考方向：CJASN关于成人原发性FSGS结局研究；KDIGO肾小球疾病指南；Travere Therapeutics与ClinicalTrials.gov公开信息（截至2026年4月9日） 找医生问病情、找肾友聊经验、数据曲线、肾病科普知识，点击下方打开肾上线小程序吧↓↓（下载肾上线APP体验更好，平时下软件的地方搜索 肾上线）

点击蓝字 关注我们 近日，中国药科大学董廖斌教授课题组与南京大学梁勇教授课题组在Nature Chemistry在线发表题为“Exploring bacterial cytochrome P450s for selective activation of aliphatic C–H bonds in pentacyclic triterpenoids”的研究论文。 该研究聚焦五环三萜复杂骨架中惰性脂肪族C–H键难以精准活化的关键问题，发展了“萜类合酶-CYP450”定向挖掘策略，发现了首个能够高效催化五环三萜脂肪族C–H键选择性氧化的细菌来源P450酶ApPT（CYP161H12）。该酶可实现对五环三萜B/D环惰性位点的高区域与高立体选择性氧化，并具备良好的底物兼容性和规模化应用潜力。进一步利用“化学-酶”法，构建了一系列具有抗肿瘤和抗炎活性的迈克尔受体分子；此外，机制研究揭示了ApPT通过酶促1,5-氢原子转移介导的C7-to-C15接力氧化机制，为理解P450酶催化自由基迁移及复杂天然产物连续氧化提供了新的范例。 图1.研究策略概览 研究内容 （1）研究背景 选择性活化复杂天然产物中的脂肪族C–H键，是拓展天然产物化学空间和获取新型生物活性分子的重要途径。然而，这类分子通常同时含有大量化学环境相近的C–H键以及多个连续手性中心，因此在复杂骨架上实现高位点、高区域和高立体选择性的C–H键转化，一直是合成化学与生物催化交叉领域的重要挑战（图2a, b）。五环三萜是结构最复杂的萜类天然产物家族之一，其C30骨架蕴含丰富而高度相似的脂肪族C–H键位点。围绕天然已有官能团的后期修饰，研究者已获得多类具有重要药理活性的衍生物，例如HIV抑制剂Bevirimat和用于治疗Friedreich共济失调的Omaveloxolone（图2c）。然而，现有研究仍主要集中于C3、C28等少数固有官能团邻近位点，而对B环、D环等惰性化学空间的直接开发十分有限，这在很大程度上制约了五环三萜的化学空间拓展和药物研发（图2d）。 细胞色素P450酶因其精细的底物结合口袋和高活性Fe(IV)=O中间体，被认为是实现复杂分子惰性C–H键精准氧化的理想生物催化工具。但此前已报道的五环三萜修饰P450酶多来源于真核生物，普遍具有膜结合特性，异源表达和实际应用均受到较大限制。相比之下，原核P450酶在表达、改造和应用方面更具优势，但能够识别并容纳大体积五环三萜底物的细菌P450极为罕见。因此，如何从细菌基因组中高效发现具有五环三萜修饰能力的新型P450酶，成为该领域亟待解决的问题。 图2. 多环萜类C–H键活化研究现状 （2）策略建立与酶的挖掘 针对上述难题，研究团队首先建立了高效体外筛选平台，通过将候选P450与RhFRed融合表达以增强电子传递效率，并结合NADPH再生酶opt13和冻干粉末体系，实现了对多种五环三萜底物的快速并行筛选。以甘草次酸、熊果酸、白桦脂酸和雷公藤红素等作为代表性底物，团队系统评估了候选酶的活性和底物兼容性（图3）。 图3. 高通量体外筛选平台 在新酶挖掘方面，研究团队从“已知”和“未知”两个层面同步推进。对已知类固醇相关P450酶的初筛仅发现CYP109B1对白桦脂酸具有较弱活性，说明现有已知酶的活性空腔难以兼容五环三萜的复杂结构。为此，研究团队提出“萜类合酶-P450定向挖掘”策略，基于萜类生物合成基因簇中P450酶常与萜类合酶共定位的规律，从20株细菌基因组中获得41个候选P450酶。进一步筛选表明，来源于Amycolatopsis pretoriensis的ApPT（CYP161H12）对多种五环三萜底物均表现出良好催化活性（图4）。 图4.构建原核CYP450酶库 （3）ApPT的底物宽泛性和规模化制备潜力 ApPT表现出良好的底物骨架普适性，能够催化多种五环三萜骨架发生脂肪族C–H键氧化（图5）。以甘草次酸为例，ApPT可高效生成C7单羟基化和C7/C15双羟基化产物，总产率超过99%，实现了化学方法难以触及的B环C7与D环C15位点连续氧化，并呈现出明显的“C7-to-C15”接力氧化特征。对于熊果酸，ApPT同样能够实现多位点氧化，总产率达到78%；对于白桦脂酸，则可生成C2位羟基化产物，产率为32%，而白桦脂醇不再被催化转化，提示底物羧基在识别和催化过程中具有重要作用。 图5. ApPT的骨架耐受性 进一步研究表明，ApPT对甘草次酸衍生物具有较强的底物适应性，尤其对A环、C环及C30位羧酸修饰底物表现出良好的官能团耐受性，并显示出对羧基的明显偏好（图6a）。在A环修饰方面，酮基、烯酮、七元内酰胺和异噁唑等衍生物均可高效发生C7-to-C15接力氧化，产率普遍超过80%；而C3位酰基化后，随着侧链长度增加，底物转化率由92%下降至23%，且更易停留在单羟基化阶段。对于C环修饰底物，共轭二烯和烯酮衍生物虽仍可被催化转化，但反应选择性有所下降，产物分布更加复杂。与此同时，C30位羧基酯化会导致产率明显下降，进一步说明该羧基对酶催化活性具有重要作用。值得注意的是，ApPT催化体系还具备较好的规模化应用潜力（图6b），已成功制备1.13 g 3β-乙酰基-7β-羟基产物和0.92 g 7β,15α-双羟基产物，分离产率分别达到88%和85%。 图6. ApPT的底物宽泛性和规模化制备潜力 （4）“化学-酶”法拓展五环三萜B/D环药物化学空间 在获得可规模化制备的氧化产物后，研究进一步将酶催化与化学修饰相结合，探索五环三萜B/D环新化学空间在药物分子设计中的应用价值。迈克尔受体型共价抑制剂是当前药物化学的重要方向之一，典型代表甲基巴多索隆（CDDO-Me）即通过A环氰基烯酮与C环α,β-不饱和酮等亲电基团可与亲核肽段形成可逆共价键，进而实现抗肿瘤和抗炎活性。基于这一设计理念，团队以规模化获得的酶催化产物为关键中间体，建立了两条“化学-酶”法合成路线，构建了含多个迈克尔受体单元的新型五环三萜B/D环衍生物。 活性评价结果显示，这些经“化学-酶”法合成获得的多迈克尔受体化合物具有良好的抗肿瘤和抗炎活性，其中部分通过B环结构拓展获得的分子表现出比CDDO-Me更优的活性和安全性。上述结果表明，通过ApPT酶催化引入的新位点不仅拓展了五环三萜骨架可编辑的结构位点，也为面向功能导向的先导分子设计提供了新的切入点（图7）。 图7. “化学-酶”法合成具有显著药理活性的五环三萜B/D环衍生物 （5）ApPT的高区域和立体选择性机制解析 为理解ApPT对大体积五环三萜底物的识别及其高选择性氧化机制，研究团队解析了ApPT的晶体结构（PDB: 8W7G，1.80 Å）。结构分析表明，ApPT整体呈典型P450折叠，但其底物通道区域具有更开放的构象特征。其中，B-C loop与F-G loop区域发生明显位移，使通道入口显著扩大，并有利于大体积疏水性五环三萜底物的进入与结合。这一结构特征为理解细菌P450容纳复杂五环三萜骨架提供了重要线索（图8）。 图8. ApPT的晶体结构 基于DFT计算和分子动力学模拟，研究进一步揭示了ApPT对甘草次酸优先发生C7羟基化的原因。计算结果显示，活性中间体Cpd I对C7β-H（10.9 kcal mol-1）的氢原子攫取能垒低于C15α-H（13.1 kcal mol-1）；同时，底物羧基与I80、Q81、G292、L293等残基形成氢键网络，将底物稳定锚定于催化口袋中，使C7β-H更靠近Fe=O活性中心，并使对应过渡态获得更有利的稳定作用（结合自由能-32.5 vs -27.9 kcal mol-1）。上述结果共同解释了ApPT对C7位羟基化的优先性（图9）。 图9. ApPT催化C7位选择性机制 对于后续C15位羟基化，研究提出并比较了两条可能路径（图10）：一是直接从C15α-H发生氢原子攫取，二是先由C7-OH生成烷氧自由基，再经1,5-氢原子转移完成自由基迁移，随后发生羟基回返。通过合成7-羰基（1e）和7-甲氧基（1f）衍生物并进行酶学验证发现，1e几乎不发生转化（活性低于1%），而1f产率不足5%且区域选择性明显丧失，表明C7位羟基氢对于C15位进一步氧化至关重要。结合DFT能垒分析与过渡态结合自由能计算，结果表明第二条路径在酶环境中更具优势，即ApPT通过酶控1,5-HAT过程实现了C7-to-C15接力氧化。这一发现揭示了天然P450酶实现复杂天然产物连续氧化的新机制，也为认识酶催化自由基迁移提供了新线索。 图10. ApPT催化的烷氧自由基介导1,5-HAT反应机制 总结 综上所述，本研究围绕五环三萜惰性脂肪族C–H键精准编辑这一关键问题，建立了面向细菌基因组的高效P450发现策略，成功获得首个能够催化五环三萜B/D环惰性位点氧化的原核P450酶ApPT。该酶兼具较好的底物骨架兼容性、官能团耐受性与规模制备应用潜力，并通过酶控1,5-HAT机制实现了C7-to-C15接力氧化。进一步结合“化学-酶”法，拓展了五环三萜在B/D环区域的化学空间，并获得了一系列具有抗肿瘤和抗炎活性的先导化合物。该工作为复杂天然产物惰性C–H键的生物催化精准改造提供了新的工具和范式，也为五环三萜类天然产物的药物化学开发开辟了新的研究方向。 来源：遇见生物合成 合成生物学应用 合成生物学是一个快速发展的领域，结合了生物学、工程学和计算机科学的原理，旨在设计和构建新的生物系统和生物体。随着科技的不断进步，合成生物学不仅为基础科学研究提供了新的工具和方法，也为实际应用开辟了广阔的前景。通过对生物系统的重新设计和改造，科学家们能够创造出具有特定功能的微生物、植物甚至动物，这些生物体可以在医疗、农业、环境保护等多个领域发挥重要作用。 本公众号致力于分享合成生物学的最新研究成果、技术进展和应用案例，涵盖从基因编辑、合成基因组到生物制造等多个方面。我们将定期发布有关合成生物学的前沿研究和技术动态，内容将涵盖合成生物学的基础知识、前沿研究、技术应用以及行业动态，帮助读者了解这一领域的最新发展。让我们一起踏上这段探索之旅，见证合成生物学的辉煌成就！ 询洽热线｜400-675-6758 邮箱｜western_066@163.com 版权声明 转载此文是出于传递更多信息之目的。若有来源标注错误或侵犯了您的合法权益，请联系我们及时更正、删除。