A Phase 2 Trial to Evaluate Safety, Tolerability, and Efficacy of Bardoxolone Methyl in Patients With Chronic Kidney Disease at Risk of Rapid Progression

This multi-center, randomized, double-blind, placebo-controlled, Phase 2 trial will study the safety, tolerability, and efficacy of bardoxolone methyl in qualified patients with CKD due to multiple etiologies at risk of rapid disease progression. Approximately 70 patients will be enrolled and randomized 1:1 to either bardoxolone methyl or placebo. Patients with CKD secondary to varying etiologies will be enrolled from age 18-70 years with eGFR ≥ 20 to < 60 mL/min/1.73 m2, and other risk factors for rapid progression of kidney disease.
The maximum target dose will be determined by baseline proteinuria status. Patients with baseline urine albumin to creatinine ratio (UACR) ≤ 300 mg/g will be titrated to a maximum dose of 20 mg, and patients with baseline UACR > 300 mg/g will be titrated to a maximum dose of 30 mg. Qualified patients will be randomized 1:1 to receive either bardoxolone methyl or placebo once daily (preferably in the morning) throughout a 12-week dosing period.
Patients in the study will follow the same visit and assessment schedule. Patients will be assessed during treatment at Day 1, Weeks 1, 2, 4, 6, 8, and 12 and by telephone contact on Days 3, 10, 21, 31, 35, and 45. Date of last dose and the end-of-treatment assessments mark the end of the treatment period. Patients will not receive study drug during a 5-week off-treatment period between Weeks 12 and 17. The off-treatment (OT) period includes 5 visits requiring various assessments to characterize eGFR from the time of study drug discontinuation through Day 35 off-treatment.

开始日期2021-02-09

申办/合作机构

Biogen, Inc.

NCT04494646

/ Completed临床2期IIT

BARCONA: A Phase II, Randomized, Double-blind, Placebo-controlled, Multi-center Study of the Effects of Bardoxolone Methyl in Participants With SARS-Corona Virus-2 (COVID-19)

This multi-center, double-blind, placebo-controlled, randomized Phase 2 trial will study the safety, tolerability, and efficacy of bardoxolone methyl in patients hospitalized with confirmed COVID-19. The trial will include approximately 40 patients and is designed to provide an early interim analysis of safety. Patients will be randomized using permuted block randomization in a 1:1 fashion to either once-daily administration of bardoxolone methyl (20 mg) or matching placebo and treatment will be administered for the duration of hospitalization (until recovery), with a maximum treatment duration of 29 days.

开始日期2020-09-08

申办/合作机构

NYU Langone Health

[+1]

100 项与甲基巴多索隆相关的临床结果

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100 项与甲基巴多索隆相关的转化医学

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100 项与甲基巴多索隆相关的专利（医药）

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528

项与甲基巴多索隆相关的文献（医药）

2026-01-08·KOREAN JOURNAL OF PHYSIOLOGY & PHARMACOLOGY

Interleukin-1β-induced arthritis involves chondrocyte oxiapoptophagy

Article

作者: Kim, Jae-Sung ; Seo, Jeong-Yeon ; Lim, HyangI ; Oh, Ji-Su ; Kang, Kyeong-Rok ; Kim, Do Kyung ; Chun, Hong Sung

Pro-inflammatory cytokine-induced chondrocyte death contributes to various types of arthritis, including osteoarthritis and rheumatoid arthritis. Recent studies have indicated that oxysterols induce oxiapoptophagy, a form of cell death characterized by oxidative stress, apoptosis, and autophagy. This study aimed to determine whether interleukin-1β (IL-1β)-induced articular cartilage degeneration is associated with chondrocyte oxiapoptophagy. Intra-articular injection of IL-1β into the knee joints of experimental animals induced progressive articular cartilage degeneration and promoted the expression of cholesterol-25-hydroxylase (CH25H), 25-hydroxycholesterol 7α-hydroxylase (CYP7B1), caspase-3, cyclooxygenase-2 (COX-2), and beclin-1. Consistently, IL-1β-stimulated cartilage explants showed proteoglycan loss, and chondrocytes exhibited increased expression and activation of matrix metalloproteinases (MMP-1, MMP-3, MMP-13). IL-1β upregulated the expression of CH25H and CYP7B1, thereby increasing 25-HC production in chondrocytes. Sequentially, IL-1β promoted chondrocyte apoptosis by triggering the caspase cascade, while levels of oxidative stress-related molecules, including reactive oxygen species (ROS), inducible nitric oxide synthase, COX-2, nitric oxide, and prostaglandin E₂, were elevated in chondrocytes. Additionally, IL-1β increased autophagosome formation and the expression of autophagy biomarkers, including beclin-1 and microtubule-associated protein 1A/1B-light chain 3, by increasing p53 and decreasing the phosphorylation of Akt and mTOR in chondrocytes. Furthermore, IL-1β increased the phosphorylation of NF-κB, which subsequently translocated from the cytosol to the nucleus in chondrocytes. CDDO-Me, an inhibitor of the NF-κB pathway, suppressed the IL-1β-induced expression of CH25H, CYP7B1, caspase-3, and beclin-1, as well as ROS production in chondrocytes. Collectively, these findings consistently indicate that IL-1β-induced articular cartilage degeneration is associated with chondrocyte oxiapoptophagy via the NF-κB signaling pathway.

2026-01-01·BRAIN RESEARCH BULLETIN

Treadmill Exercise Attenuates CUMS-Induced Depressive Behaviors by Modulating the UPRmt via the Nrf2/Keap1 Pathway

Article

作者: Wang, Jingfeng ; Lei, Siyun ; Peng, Mingshi ; Zhou, Tongxi ; Wang, Yang ; Si, Juncheng ; Li, Li ; Shangguan, Yuwen

INTRODUCTION:

Depression is a very common brain disorder worldwide. It is associated with damaging behaviors such as self-harm and suicide that hurt the brain and body. Mitochondrial dysfunction and dysregulation of the mitochondrial unfolded protein response (UPRmt) are increasingly seen as playing a key role in chronic stress-induced pathophysiology of depression. Aerobic exercise is a very effective non-pharmacological intervention, however, the specific mechanisms of how it modifies hippocampal UPRmt is poorly understood. This effect may be attributed to the Nrf2/Keap1 pathway, a master regulator of cellular antioxidant defense that mediates exercise-induced neuroprotection. This study aimed to investigate whether treadmill exercise modulates UPRmt dysregulation in CUMS-induced depressive mice by activating the hippocampal Nrf2/Keap1 signaling pathway, thereby ameliorating mitochondrial dysfunction and depression-like behaviors.

METHODS:

Male C57BL/6J mice were subjected to a chronic unpredictable model of stress for the induction of a depression model which through exercise on a treadmill for 6 weeks was tested for therapeutic effects. Behaviors consistent with a model of depressive behavior were assessed by OFT, SPT, and TST. Hippocampal mitochondrial function was assessed by transmission electron microscopy, flow cytometry, biochemical, and ELISA. Oxidative stress markers were assessed with biochemical kits and ELISA. The mRNA and protein levels of key markers in the Nrf2/Keap1 pathway and UPRmt were analyzed using RT-qPCR, Western blotting, and immunofluorescence. Pathway dependence was determined using the Nrf2 inhibitor, ML385 and the Nrf2 activator Bardoxolone methyl.

RESULTS:

The six-week treadmill exercise program significantly reduced depression-like behaviors (e.g., anxiety-like behaviors, anhedonia, and behavioral despair), restored mitochondrial functions (mitochondrial cristae morphology, Δψm, ATP, and ROS levels) and eliminated oxidative stress (SOD, T-AOC, and MDA levels). Moreover, treadmill exercise significantly increased the expression of proteins in the Nrf2/Keap1 pathway (Nrf2, Keap1, NQO1, and HO-1), which attenuated CUMS-induced UPRmt markers (HSP60, ClpP, HSP70, LONP1, and ATF5) and the associated stress transcription factor CHOP.

CONCLUSION:

The treadmill exercise activates the Nrf2/Keap1 pathway in the hippocampus, thereby reducing CUMS-induced excessive and dysregulated endoplasmic reticulum stress (UPRmt) in an Nrf2-dependent manner, which leads to a recovery of mitochondrial function, suppression of oxidative stress, and improvement of depressive-like behaviors.

2026-01-01·TOXICOLOGY

Deciphering the quantitative relationship between NRF2 and SRXN1 through semi-mechanistic computational modeling

Article

作者: White, Andrew ; Niemeijer, Marije ; Middleton, Alistair M ; Ter Braak, Bas ; Sharma, Raju Prasad ; van de Water, Bob ; Loonstra-Wolters, Liesanne ; Beltman, Joost B

Nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (NRF2) plays a vital role in the regulation of various antioxidant response element (ARE) genes, which control physiological processes such as oxidative stress, autophagy, proliferation and apoptosis to maintain cellular homeostasis. It is not understood in detail how the NRF2 program acquires its flexibility with respect to regulation of its downstream targets. Various NRF2 binding partners and cofactors specific to ARE genes are involved in this regulation, and are potentially condition-specific (e.g., type of stressor) and dependent on non-canonical signaling pathways (i.e., crosstalk). Here, we explored the quantitative relationship between NRF2 and sulfiredoxin 1 (SRXN1), a bona fide key NRF2 target gene. We developed a semi-mechanistic mathematical model based on time course experimental data of NRF2 and SRXN1 protein expression in HepG2 cells following single or repeated exposure to NRF2 activating soft electrophiles (sulforaphane, andrographolide, ethacrynic acid or CDDO-me) at a wide concentration range. We showed that a nonlinear mixed effect modeling approach with partially hierarchical parameters accurately captures the observed experimental dynamics. Our analysis highlights that NRF2 requires a cofactor or post-translational modification to regulate its activity as a transcription factor. Moreover, this modulation of the transcription factor activity of NRF2 is time-, compound- and exposure scenario specific. We conclude that a complete understanding of NRF2-mediated ARE genes activation requires detailed dynamic information on NRF2 binding partners and cofactors.

项与甲基巴多索隆相关的新闻（医药）

2026-01-04

·晓研生物

机器学习重构医药领域：从药物研发到临床诊断的革命性突破

在科技飞速发展的今天，机器学习正以强大的穿透力，为医药领域带来颠覆性变革。它打破了传统药物研发周期长、成本高的困境，也破解了临床诊断中复杂病例难以精准判定的难题。本文结合多篇权威文献与真实落地案例，带您直击机器学习在药物研发和临床诊断中的创新应用，用真实数据与实践成果展现科技如何为生命健康保驾护航。 1 机器学习加速药物研发，攻克传统瓶颈传统药物研发往往需要耗费十余年时间和数十亿美元成本，且成功率极低。而机器学习通过挖掘海量数据中的隐藏规律，从靶点发现、化合物筛选到临床试验优化，全流程提升研发效率，已诞生多个落地成果。精准筛选潜在药物分子针对阿尔茨海默病，Jamal等在《Machine Learning From Molecular Dynamics Trajectories to Predict Caspase-8 Inhibitors Against Alzheimer’s Disease》中，创新性地从分子动力学轨迹中提取描述符，结合人工神经网络和随机森林算法构建模型。研究团队对43种配体进行分子对接和10纳秒的MD模拟，最终发现MD描述符与2D、3D描述符结合后，模型预测准确率显著提升，其中RF模型在MD描述符训练下AUC值达1.00，成功识别出化合物50267423为潜在强效抑制剂。展示了caspase8-50267423复合物的RMSD、回旋半径、RMSF和SASA图谱，验证了化合物与蛋白结合的稳定性。在JAK2抑制剂研发中，Yang等在《Machine Learning Models Based on Molecular Fingerprints and eXtreme Gradient Boosting Method Lead to the Discovery of JAK2 Inhibitors》中，基于三种分子指纹和XGBoost算法构建分类与回归模型。分类模型MCC值最高达0.97，回归模型R²值达0.80，从ZINC数据库中成功筛选出13种化合物，其中6种IC₅₀值小于100 nM，化合物9对JAK2的IC₅₀值小于1 nM，对JAK3的选择性达694 nM。清晰展示了从数据库筛选到生物验证的全流程，体现了机器学习在药物发现中的系统性应用针对帕金森病相关的α-突触核蛋白（αS）聚集抑制，Horne等在《Discovery of potent inhibitors of α-synuclein aggregation using structure-based iterative learning》中，采用结构基迭代机器学习方法。通过联合树状变分自动编码器、随机森林回归器（RFR）和高斯过程回归器（GPR），对约600万化合物进行筛选，经四轮迭代后，优化率从相似性搜索的4%提升至21.4%，发现化合物I4.05的KIC₅₀值仅0.52 μM，较临床药物Anle-138b（KIC₅₀=36.4 μM）potency提升70倍，且在患者脑源性种子诱导实验中仍保持高效抑制。对比了I4.05与临床药物Anle-138b的聚集抑制动力学、KIC₅₀值及寡聚体抑制效果。数据显示，I4.05在亚化学计量比下效力远超Anle-138b 创新药物设计与优化 Xing等在《A Machine-learning-assisted Approach for Discovering Novel Inhibitors Targeting Bromodomain-containing Protein 4》中，开发了BRD4LGR机器学习模型。该模型结合已知抑制剂的结构和活性数据，以及筛选中的阴性样本，AUC-ROC比传统Glide方法高出20-30%。通过两轮虚拟筛选，成功发现15种新型BRD4抑制剂，其中DC_BD454的IC₅₀值低至0.73 µM，且能有效抑制癌细胞增殖。展示了BRD4LGR模型对不同化合物的结合模式分析，揭示了结构-活性关系，为理性药物设计提供了直观依据针对非小细胞肺癌（NSCLC）的EGFR-T790M突变耐药问题，Zhou等在《Machine learning-aided discovery of T790M-mutant EGFR inhibitor CDDO-Me effectively suppresses non-small cell lung cancer growth》中，整合贝叶斯推理的机器学习平台，筛选70413种化合物。通过SVM、XGBoost等5种算法集成建模，AUC值达0.96，成功识别出CDDO-Me为选择性抑制剂。体外实验显示，其对H1975细胞（EGFR-L858R/T790M）的IC₅₀=0.40 μM，较野生型EGFR细胞（IC₅₀=2.81 μM）选择性提升7倍；体内异种移植模型中，6 mg/kg剂量可抑制57%肿瘤生长，且无明显毒性。展示了CDDO-Me在H1975异种移植模型中的肿瘤抑制效果及对EGFR-PI3K-Akt-mTOR通路的调控作用，证实了其体内有效性临床试验与靶点发现的实战突破机器学习的价值不仅体现在单一的筛选环节，更在于它能贯穿从理解分子机制到指导临床前验证的全过程，形成完整的证据链。在药物作用机制的深度解析方面，机器学习模型能够揭示传统方法难以发现的细微规律。例如，在针对BRD4蛋白的研究中，研究者开发的BRD4LGR模型不仅能高效筛选抑制剂，更能通过分析模型内部的决策逻辑，量化不同分子相互作用对活性的贡献。其特征权重扇图清晰地显示，与Tyr97的极性相互作用以及结构水分子的氢键网络是决定抑制剂活性的关键因素。这种“可解释AI”的应用，为后续的药物分子优化提供了明确的、可量化的指导方向，将药物设计从“试错”引向“理性设计”。在临床前验证的精准预测方面，机器学习能够有效评估候选药物的成药潜力，降低后期失败风险。在非小细胞肺癌EGFR-T790M抑制剂的研究中，机器学习不仅发现了CDDO-Me这一候选化合物，还通过分子动力学模拟预测了其与靶点的结合强度。模拟结果显示，CDDO-Me与突变型EGFR的结合自由能（ΔG_bind）高达-31.25 kcal/mol，显著优于其与野生型EGFR的结合，从理论上解释了其高选择性的原因。更重要的是，这一预测在后续的细胞实验和动物模型中得到了完美验证：CDDO-Me对携带T790M突变的H1975细胞抑制效果（IC₅₀=0.40 μM）是野生型细胞的7倍，并在小鼠异种移植模型中成功抑制了57%的肿瘤生长。这种从计算预测到实验验证的高度一致性，极大地增强了研发信心。展示了CDDO-Me与EGFR突变体的结合自由能分解，从能量角度解释了其高选择性的分子机制 1 机器学习赋能临床诊断，提升精准医疗水平临床诊断中，复杂疾病分型、罕见病确诊、未知原发灶判定等难题长期困扰医生。机器学习凭借强大的模式识别能力，已在多家医院落地应用，实现诊断效率与准确率的双重提升。癌症精准分型与诊断 Alafeef等在《Machine-learning for Precision Breast Cancer Diagnosis and Prediction of the Nanoparticles Cellular Internalization》中，利用8种不同表面化学性质的碳纳米颗粒，结合人工神经网络算法，构建乳腺癌诊断平台。该平台能区分健康乳腺细胞与癌细胞，还能细分三阴性乳腺癌（TNBC）与非TNBC，对36个未知样本的诊断准确率超98%，且能预测纳米颗粒的细胞内化效率（Q²=0.9）。展示了ANN模型对不同细胞类型的分类效果，其对健康细胞、TNBC和非TNBC的区分准确率极高，验证了模型的卓越性能针对未知原发灶癌症（CUP），Nguyen等在《Machine learning-based tissue of origin classification for cancer of unknown primary diagnostics using genome-wide mutation features》中，开发了CUPLR分类器。该模型整合511种基因组突变特征，基于6756个全基因组测序样本训练，能区分35种癌症（亚）型，交叉验证召回率和准确率均达90%。在141例CUP患者中，成功确定58%患者的肿瘤起源组织，其中44例患者通过特征关联验证了诊断结果。展示了CUPLR模型在训练集和测试集中对35种癌症类型的分类性能，显示出优异的准确性和召回率罕见病诊断的革命性突破罕见病诊断平均耗时 4-5 年，常因症状不典型被误诊。四川省人民医院将 DeepSeek 大模型与自主研发的 “人工智能罕见病辅助决策平台” 融合，整合全球医学知识库、真实世界数据和中国人群特征知识图谱，构建医学认知网络体系。该平台对重症肌无力、心脏淀粉样变等复杂病症的诊断准确率和召回率突破 90%，已成功将多名患者的诊断周期从数年缩短至几周。一位患病 10 余年的患者，经该平台筛查后，仅两周就确诊为罕见病心脏淀粉样变性。北京协和医院联合华大基因推出首个罕见病人工智能大模型 GeneT，不仅整合海量罕见病数据集和文献，还融入临床一线诊疗经验，教会 AI 像遗传专家一样思考。该模型已用于协助基层医生开展罕见病诊疗，跳过传统诊断的 “试错” 阶段，实现症状与基因变异的精准匹配，大幅提升罕见病确诊效率。疾病机制解析与治疗指导机器学习不仅能辅助诊断，还能深入解析疾病机制。在BRD4抑制剂研究中，Xing等的BRD4LGR模型通过分解分子相互作用能量项，揭示了Tyr97极性相互作用、结构水分子氢键等关键结合位点，为药物优化提供明确方向。展示了不同相互作用对抑制剂活性的影响，为理解药物作用机制和优化设计提供了关键洞见斯坦福大学团队构建的多尺度神经网络模型，能高保真模拟分子、细胞和组织的行为。他们通过1635个“虚拟乳腺癌患者”，成功找到生物标志物指导临床治疗的优化路径，其模拟结果与真实数据高度一致，为个体化治疗方案制定提供了全新思路。 1 总结与展望从药物研发的分子筛选、靶点发现到临床试验优化，从癌症精准分型到罕见病快速确诊，机器学习正以数据驱动的方式，重构医药领域的核心流程。文中数据显示，机器学习能将药物筛选准确率提升至90%以上，临床诊断准确率最高达98%，药物设计时间可缩短70%，成功率提升10倍，展现出巨大的应用价值。未来，随着多组学数据的积累、算法的迭代以及“虚拟病人”“数字孪生”等技术的成熟，机器学习将在个体化治疗方案制定、药物耐药性预测、疑难病症早筛等领域发挥更大作用。在政策支持与技术创新的双重驱动下，机器学习与医药领域的融合将持续深化，有望攻克更多医学难题，让精准医疗惠及更多患者。我们有理由相信，在科技与医学的深度融合下，更多疾病将被攻克，人类健康将得到更坚实的保障。让我们共同期待，机器学习持续为医药领域注入创新活力，书写生命健康的新篇章。参考文献： ①Ahmad Z, Xie T, Maheshwari C, Grossman JC, Viswanathan V. Machine Learning Enabled Computational Screening of Inorganic Solid Electrolytes for Suppression of Dendrite Formation in Lithium Metal Anodes. ACS Cent Sci. 2018 Aug 22;4(8):996-1006. doi: 10.1021/acscentsci.8b00229 . Epub 2018 Aug 10. PMID: 30159396; PMCID: PMC6107869. ②Horne RI, Andrzejewska EA, Alam P, Brotzakis ZF, Srivastava A, Aubert A, Nowinska M, Gregory RC, Staats R, Possenti A, Chia S, Sormanni P, Ghetti B, Caughey B, Knowles TPJ, Vendruscolo M. Discovery of potent inhibitors of α-synuclein aggregation using structure-based iterative learning. Nat Chem Biol. 2024 May;20(5):634-645. doi: 10.1038/s41589-024-01580-x . Epub 2024 Apr 17. PMID: 38632492; PMCID: PMC11062903. ③Jabeen A, de March CA, Matsunami H, Ranganathan S. Machine Learning Assisted Approach for Finding Novel High Activity Agonists of Human Ectopic Olfactory Receptors. Int J Mol Sci. 2021 Oct 26;22(21):11546. doi: 10.3390/ijms222111546 . PMID: 34768977; PMCID: PMC8583936. ④Jamal S, Grover A, Grover S. Machine Learning From Molecular Dynamics Trajectories to Predict Caspase-8 Inhibitors Against Alzheimer's Disease. Front Pharmacol. 2019 Jul 12;10:780. doi: 10.3389/fphar.2019.00780 . PMID: 31354494; PMCID: PMC6639425. ⑤Nguyen L, Van Hoeck A, Cuppen E. Machine learning-based tissue of origin classification for cancer of unknown primary diagnostics using genome-wide mutation features. Nat Commun. 2022 Jul 11;13(1):4013. doi: 10.1038/s41467-022-31666-w . PMID: 35817764; PMCID: PMC9273599. ⑥Alafeef M, Srivastava I, Pan D. Machine Learning for Precision Breast Cancer Diagnosis and Prediction of the Nanoparticle Cellular Internalization. ACS Sens. 2020 Jun 26;5(6):1689-1698. doi: 10.1021/acssensors.0c00329 . Epub 2020 Jun 17. PMID: 32466640. ⑦Xing J, Lu W, Liu R, Wang Y, Xie Y, Zhang H, Shi Z, Jiang H, Liu YC, Chen K, Jiang H, Luo C, Zheng M. Machine-Learning-Assisted Approach for Discovering Novel Inhibitors Targeting Bromodomain-Containing Protein 4. J Chem Inf Model. 2017 Jul 24;57(7):1677-1690. doi: 10.1021/acs.jcim.7b00098 . Epub 2017 Jul 10. PMID: 28636361. ⑧Yang M, Tao B, Chen C, Jia W, Sun S, Zhang T, Wang X. Machine Learning Models Based on Molecular Fingerprints and an Extreme Gradient Boosting Method Lead to the Discovery of JAK2 Inhibitors. J Chem Inf Model. 2019 Dec 23;59(12):5002-5012. doi: 10.1021/acs.jcim.9b00798 . Epub 2019 Dec 4. PMID: 31746601. ⑨Zhou R, Liu Z, Wu T, Pan X, Li T, Miao K, Li Y, Hu X, Wu H, Hemmings AM, Jiang B, Zhang Z, Liu N. Machine learning-aided discovery of T790M-mutant EGFR inhibitor CDDO-Me effectively suppresses non-small cell lung cancer growth. Cell Commun Signal. 2024 Dec 5;22(1):585. doi: 10.1186/s12964-024-01954-7 . PMID: 39639305; PMCID: PMC11619116. ✦ END ✦ XIAOYAN周博识别二维码一对一解答联系电话19521442064 点个喜欢吧

临床研究基因疗法

2025-12-28

·征战罕见D研习室

#004-2：肾脏罕见病的新曙光：阿尔波特综合征（Alport Syndrome）在最近3年有哪些诊疗最新进展？（2025）

（👆，征战罕见病，我们一起努力。）根据卫健委公布的罕见病目录（共两批，207种），美国Healsan恒祥医学科技将持续对所有罕见病进行解读和大数据分析，以其能够为从事罕见病研究的生物制药公司、医生科学家及患者提供一些有用的信息。 👇本专辑介绍罕见病的最新诊疗进展，仅供学术交流用。阿尔波特综合征（Alport Syndrome, AS），这个曾经被称为“眼-耳-肾综合征”的遗传性疾病，正处于医学认知的转折点。在过去，它往往意味着不可避免的终末期肾病（ESRD）、听力丧失和家庭的绝望。然而，最近三年（2023-2025），随着基因测序技术的普及、对 IV 型胶原蛋白病理机制理解的加深，以及新型靶向药物和基因疗法的临床突破，AS 的诊疗格局发生了翻天覆地的变化。 #004-1：深度解析阿尔波特综合征（Alport Syndrome）的基因密码本文将深度梳理 AS 在筛查、诊断、药物治疗及基因疗法方面的最新进展，为临床医生、患者及家属提供一份详实的“希望蓝图”。一、筛查与诊断：从“病理金标准”到“基因先行” 传统的 AS 诊断依赖于肾活检电子显微镜下观察肾小球基底膜（GBM）的特征性改变（如撕裂、分层）。然而，近三年的国际共识已发生根本性转变：基因检测已成为确诊和分型的首选（First-line）手段。1. 诊断理念的重塑：Alport 综合征谱系障碍 2023-2024 年发布的最新临床实践指南（CEN/ERA Guidelines）强调，应摒弃“良性家族性血尿”这一误导性术语。现在，任何由 COL4A3、COL4A4 或 COL4A5 基因致病性变异引起的疾病，统称为Alport 综合征。 X连锁（XLAS）：约占 80%，男性病情重。常染色体隐性（ARAS）：约占 15%，早发肾衰风险高。常染色体显性（ADAS）：约占 5%，以往常被误诊为薄基底膜肾病（TBMN），病情相对较轻，但仍需监测。 2. 下一代测序（NGS）的普及全外显子组测序（WES）：已成为常规。近期的研究表明，对于临床表现不典型（如无家族史的散发病例）的患者，WES 的检出率极高。非典型突变的发现：除了传统的错义、无义突变，最新的长读长测序技术帮助发现了深层内含子变异和复杂的结构变异，这些是以前常规测序容易漏掉的“隐形杀手”。 3. 早期筛查策略持续性微量血尿是关键线索：对于任何持续性微量血尿的儿童，尤其是伴有家族史或听力异常者，不再建议盲目等待或仅做肾穿，主张早期进行基因筛查。无创生物标志物：虽然尚未完全替代活检，但 2024 年的研究发现，尿液中特定的 IV 型胶原片段或 podocyte 来源的囊泡，可能成为监测疾病进展的无创生物标志物。二、标准治疗的优化：早期干预是核心在“特效药”完全普及之前，优化现有的标准治疗（Standard of Care, SoC）至关重要。1. RAAS 阻断剂的“窗口期” 越早越好：近三年的长期随访数据再次证实，在出现蛋白尿之前（仅有微量血尿时）就开始使用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEi）或血管紧张素受体拮抗剂（ARB），可以将终末期肾病（ESRD）的发生时间推迟 10-15 年甚至更久。 EARLY PRO-TECT 理念：现在的儿科肾脏病学界强烈呼吁，对于确诊 AS 的男性儿童（XLAS），即使尿蛋白阴性，也应从学龄期开始预防性用药。 2. SGLT2 抑制剂：不仅是降糖药列净类药物（SGLT2i）是近年来肾脏病领域的最大明星。尽管 DAPA-CKD 和 EMPA-KIDNEY 等大型试验主要针对成人 CKD，但近两年的亚组分析和真实世界数据表明，SGLT2 抑制剂（如达格列净、恩格列净）在 Alport 综合征患者中同样能显著降低蛋白尿，延缓 GFR 下降。联合用药：目前的趋势是 ACEi/ARB + SGLT2i 的“双重阻断”策略，已成为成年 AS 患者的新标准治疗方案。三、新药研发：靶向“基底膜”以外的通路除了传统的血流动力学控制，近三年的新药研发集中在炎症、纤维化和细胞应激通路上。1. 内皮素受体拮抗剂（ERA）：Atrasentan 与 Sparsentan 这是目前 AS 治疗领域最令人兴奋的非基因疗法进展。 Atrasentan（阿曲生坦）：这是一种高选择性内皮素 A 受体拮抗剂。 AFFINITY 研究（Phase 2）：2023-2024 年公布的数据显示，在 Alport 综合征队列中，Atrasentan 显著降低了尿蛋白肌酐比值（UACR），且耐受性良好（水钠潴留风险可控）。 Sparsentan：这是一种双重受体拮抗剂（同时阻断内皮素受体和血管紧张素 II 受体）。虽然主要获批用于 IgA 肾病，但在包含 AS 的局灶节段性肾小球硬化（FSGS）类似病变的研究中（EPIC Study 等），显示出了强大的蛋白尿抑制作用。针对罕见肾病的拓展研究正在进行中。 2. 盘状结构域受体（DDR1）抑制剂机制：DDR1 是一种胶原受体，在 AS 患者受损的肾脏中异常激活，驱动纤维化和炎症。进展：小分子 DDR1 抑制剂在 AS 小鼠模型中显示出能改善肾功能并延长生存期。目前已有相关药物进入早期临床试验阶段。 3. Bardoxolone Methyl（巴多氧龙）的争议与沉思尽管该药在 CARDINAL 研究（针对 AS）中曾显示出 GFR 的改善，但在后续其他肾病研究（如 AYAME）中因安全性问题（心力衰竭风险）被叫停。目前临床对该药在 AS 中的应用持极度谨慎态度，重点已转向上述的 ERA 类药物。四、基因治疗：从“修补”到“治愈”的终极挑战 Alport 综合征的根源是 COL4A 基因突变，因此基因治疗是唯一的治愈希望。但由于 COL4A 基因巨大（难以装入病毒载体）且 IV 型胶原蛋白结构复杂（三聚体），基因治疗面临巨大挑战。不过，近三年取得了突破性进展。1. 外显子跳跃（Exon Skipping）疗法这是目前最接近临床应用的基因策略，主要针对 X 连锁 AS（COL4A5）。原理：利用反义寡核苷酸（ASO），诱导细胞在转录 mRNA 时“跳过”包含致病突变的外显子。这会产生一种截短但仍具有部分功能的 IV 型胶原蛋白。换句话说，是将严重的重型 Alport 转化为极轻型的表型。进展：Vertex Pharmaceuticals 等公司正在积极布局。2023-2024 年的动物实验表明，ASO 疗法能显著恢复 AS 小鼠肾小球基底膜的 α5 链表达，并将生存期延长 50% 以上。 2. 基因编辑（CRISPR/Cas9）体内编辑：科学家正在尝试使用脂质纳米颗粒（LNP）包裹 CRISPR 系统，直接递送到肾脏足细胞中修复突变。最新突破：2024 年有研究报道，利用新型碱基编辑器（Base Editing）在小鼠模型中成功纠正了特定的 Col4a5 无义突变，恢复了全长蛋白的表达。这标志着从“减缓疾病”向“彻底治愈”迈出了一大步。 3. 伴侣蛋白疗法（Chaperone Therapy）针对错义突变：对于某些导致蛋白折叠错误的错义突变，小分子化学伴侣（如 4-PBA 的衍生物）可以帮助突变的胶原蛋白正确折叠并分泌到细胞外，从而发挥功能。目前主要处于高通量筛选和临床前验证阶段。总结与展望过去三年，Alport 综合征的诊疗发生着静悄悄但剧烈的变革：诊断上：基因检测已取代肾活检成为金标准，“Alport 综合征”的定义被大大拓宽，让更多轻症或携带者被早期识别。治疗上：我们不再只有 ACEi/ARB。SGLT2 抑制剂已加入标准套餐，内皮素受体拮抗剂（Atrasentan/Sparsentan）正在敲开临床应用的大门。未来上：外显子跳跃和基因编辑不再是科幻，而是正在进行的管线研发。温馨提示：上述内容基于最新文献和指南总结，仅供学术交流用，不能替代个体化医疗建议；具体诊疗方案仍需和儿童或成人内分泌专家共同制定。本公众号由美国Healsan (恒祥医学科技)运营。投稿及商务联系微信号：healsan；提供特惠码MELT99，可以获得优惠。美国Healsan专长于Healsan医学大数据分析（Healsan™）、及基于大数据的Hanson临床科研服务（HansonCR™）和医学编辑服务（MedEditing™）。主要为医生科学家、生物制药公司和医院科研处等提供文献计量分析和SCI论文润色、编辑、选刊等服务，成为诸多机构的“临床科研外挂”。网址： https://healsan.com/ （👆，征战罕见病，我们在行动！）更多阅读：（点击👆图片，进入自己感兴趣的专辑。或点击“资源”，浏览本公众号所有资源。

基因疗法临床研究核酸药物

2025-12-10

·肾康汇

精准抗炎治疗：CKD治疗的新希望

点击箭头处“蓝色字”，关注我们哦！！精准抗炎治疗：CKD治疗的新希望慢性肾病(CKD)不仅是肾脏功能的逐步衰竭，更是一连串系统性病理过程的集中体现。近年来，越来越多的研究揭示，慢性系统性炎症在CKD的发生、发展及其心血管并发症中扮演着关键角色。针对炎症通路的直接干预，正逐渐成为CKD治疗的新策略。近期发表在权威肾脏病杂志《AJKD》的综述文章，系统总结了CKD的炎症机制及抗炎治疗的研究进展与临床试验现状。一、炎症：CKD的“沉默杀手” 图1：CKD中的炎症信号通路及潜在治疗靶点在CKD患者中，即使无明显感染，体内也常存在低度、持续的炎症状态。这种炎症主要由先天免疫系统的异常激活引发，尤其是NLRP3炎症小体的活化，促进IL-1β、IL-6等促炎因子的释放，进而加速肾功能恶化和动脉粥样硬化，如图1。研究表明，随着肾功能的下降(以eGFR衡量)，炎症标志物如高敏C反应蛋白(hs-CRP)、IL-6、IL-1β等水平显著升高。这些炎症因子不仅与CKD进展密切相关，还独立预测心血管事件和死亡风险。二、从“对症”到“对因”：抗炎治疗的崛起传统CKD治疗以控制血压、血糖、血脂为主，如使用ACEI/ARB、SGLT2抑制剂、GLP-1受体激动剂等，这些药物虽有一定抗炎作用，但并非专门靶向炎症通路。近年来，直接抑制炎症因子的生物制剂和小分子药物成为研究热点，见图2。图2：针对慢性肾脏病炎症的临床试验。按药物类别及候选药物展示了在CKD和/或维持性血液透析患者中已完成的(浅蓝色)和正在进行的(深蓝色)各期抗炎临床试验。 1. 靶向IL-1通路 • Anakinra(IL-1受体拮抗剂)在血液透析患者中的初步试验显示，可显著降低IL-6和hs-CRP水平，且安全性良好。 • Canakinumab(抗IL-1β单抗)在CANTOS研究中首次证实，抗炎治疗可减少心血管事件，即使在CKD患者中也有效，尽管存在轻微感染风险。 2. 靶向IL-6通路 • Ziltivekimab(抗IL-6单抗)在多项2期试验中表现出强效抗炎作用，可显著降低hs-CRP、纤维蛋白原等炎症指标，且对肾性贫血有改善作用。 • Clazakizumab在透析患者中也显示出良好的抗炎效果和安全性，目前正在进行大规模3期临床试验(POSIBIL6ESKD)。 3. 靶向NLRP3炎症小体 • 秋水仙碱(Colchicine)作为NLRP3抑制剂，已在心血管疾病中证实有效，目前在CKD患者中进行多项1期和2期试验，评估其安全性与心脏保护作用。 • AZD4144等新型NLRP3抑制剂也处于早期临床阶段，前景可期。 4.其他新兴策略 • Nrf2激活剂(如Bardoxolone)虽在2期试验中改善肾功能，但因心血管风险在3期试验中被提前终止，提示靶向炎症需平衡安全性。 • Senolytics(如达沙替尼+槲皮素)通过清除衰老细胞减少炎症，初步试验显示可降低IL-6等炎症因子，未来值得进一步探索。三、挑战与展望尽管抗炎治疗在CKD中展现出巨大潜力，但仍面临诸多挑战： • 安全性问题：免疫抑制可能增加感染风险，尤其在透析或免疫已受损人群中。 • 人群选择：如何识别真正受益于抗炎治疗的高炎症状态患者，是实现精准治疗的关键。 • 治疗时机：早期干预是否更有效?是否应在CKD前期就开始抗炎治疗? • 多重机制协同：未来可能需要联合靶向多个炎症通路，或与现有标准治疗结合，才能取得最佳疗效。结语我们正逐步走向一个以炎症为核心靶点的慢病管理新时代。未来，随着多项临床试验的结果揭示，精准的抗炎治疗或许能有效延缓CKD进展，为患者赢得更长的健康寿命。参考文献 Nowak KL, Chonchol M. Targeting Inflammation in CKD. Am J Kidney Dis. 2025 Dec;86(6):803-813. 关注获取更多点赞分享在看留言

临床终止临床2期临床3期

100 项与甲基巴多索隆相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D09585	甲基巴多索隆	-	DB05983

研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
Alport 综合征	申请上市	欧盟	Reata Pharmaceuticals, Inc.	2021-10-27
终末期肾脏病	临床3期	美国	Biogen, Inc.	2019-03-08
终末期肾脏病	临床3期	日本	Biogen, Inc.	2019-03-08
终末期肾脏病	临床3期	澳大利亚	Biogen, Inc.	2019-03-08
终末期肾脏病	临床3期	法国	Biogen, Inc.	2019-03-08
终末期肾脏病	临床3期	西班牙	Biogen, Inc.	2019-03-08
常染色体显性多囊肾病	临床3期	美国	Biogen, Inc.	2019-03-08
常染色体显性多囊肾病	临床3期	日本	Biogen, Inc.	2019-03-08
常染色体显性多囊肾病	临床3期	澳大利亚	Biogen, Inc.	2019-03-08
常染色体显性多囊肾病	临床3期	法国	Biogen, Inc.	2019-03-08

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03918447 (FALCON, CTgov)	临床3期	常染色体显性多囊肾病	667	Placebo oral capsule	蓋憲淵廠憲壓顧製選鬱(艱簾選餘鏇鹹鑰廠積衊) = 簾醖遞顧鹹網齋顧餘襯觸衊範觸鏇餘廠觸夢憲 (範膚願獵壓鹽膚鬱襯齋, 0.769) 更多	-	2024-06-11
NCT03749447 (EAGLE, CTgov)	临床3期	常染色体显性多囊肾病 \| 终末期肾脏病 \| Alport 综合征 ... 更多	270	Placebo+Bardoxolone Methyl (Prior Placebo to Bardoxolone Methyl)	顧淵艱壓構憲夢廠艱窪 = 遞構鏇觸鏇壓遞鬱艱繭顧簾網襯築淵範鬱餘鑰 (範鹽齋鹽衊壓襯鏇醖獵, 膚網鬱鑰鬱壓餘膚繭製 ~ 齋選窪蓋壓壓醖鑰遞蓋) 更多	-	2024-03-19
				Bardoxolone Methyl (Prior Bardoxolone Methyl to Bardoxolone Methyl)	顧淵艱壓構憲夢廠艱窪 = 鬱鏇範鬱範遞鑰廠鹽顧顧簾網襯築淵範鬱餘鑰 (範鹽齋鹽衊壓襯鏇醖獵, 鑰憲膚鏇網窪願遞鹽築 ~ 簾壓艱鏇製齋窪構膚醖) 更多
NCT03068130 (RANGER, CTgov)	临床3期	肺性高血压	261	Bardoxolone Methyl	網艱壓範鹽糧齋艱憲壓 = 蓋積糧鬱蓋壓糧襯壓簾憲襯積糧選糧壓壓網顧 (窪憲築鏇憲夢顧鏇鬱鬱, 廠顧顧憲繭網網糧簾選 ~ 鹹壓憲鹹繭餘醖鹽鹽衊) 更多	-	2023-10-12
NCT03019185 (CARDINAL, CTgov)	临床2/3期	Alport 综合征	187	Bardoxolone Methyl (Phase 2 Bardoxolone Methyl)	膚膚鑰淵艱鑰衊願製製(鏇願憲範鹽齋鏇廠鹽壓) = 鬱繭獵選遞鑰製襯鑰憲糧夢製構願鹹鹹遞築遞 (艱鹹淵獵願遞範範願窪, 1.4111) 更多	-	2023-10-11
				Placebo Oral Capsule (Phase 3 Placebo)	醖遞顧蓋餘衊選淵壓餘(繭遞膚衊鬱齋簾夢醖繭) = 鹹糧鏇鬱顧繭鏇選鏇憲遞顧夢憲鹹齋鏇蓋遞艱 (願膚壓範鏇艱顧衊夢壓, 1.248) 更多
NCT02657356 (CTgov)	临床3期	结缔组织病 \| 与结缔组织病相关的肺动脉高压	202	Placebo capsules (Placebo Capsules)	鏇遞顧鑰壓齋網夢壓艱(醖糧構夢壓艱願鏇選鬱) = 醖膚鬱製淵糧簾鬱鹽積蓋築鹹衊淵構襯淵鹹夢 (鹹餘壓繭遞鹹範觸齋齋, 4.954) 更多	-	2023-05-19
				Bardoxolone methyl capsules (Bardoxolone Methyl Capsules)	鏇遞顧鑰壓齋網夢壓艱(醖糧構夢壓艱願鏇選鬱) = 觸糧選窪鬱憲簾選構鬱蓋築鹹衊淵構襯淵鹹夢 (鹹餘壓繭遞鹹範觸齋齋, 4.952) 更多
NCT04702997 (MERLIN, CTgov)	临床2期	慢性肾病	81	Bardoxolone methyl oral capsule (Bardoxolone Methyl)	選鏇顧餘範簾鹹鏇願築(憲廠願選鑰簾壓積鹽範) = 顧願餘壓繭鬱廠鏇憲齋壓鏇構膚鏇艱鏇遞觸構 (夢築選憲鏇窪廠製積遞, 0.925) 更多	-	2022-12-01
				Placebo oral capsule (Placebo)	選鏇顧餘範簾鹹鏇願築(憲廠願選鑰簾壓積鹽範) = 糧艱觸製積齋蓋顧築獵壓鏇構膚鏇艱鏇遞觸構 (夢築選憲鏇窪廠製積遞, 0.868) 更多
NCT03019185 (CARDINAL, Pubmed) 人工标引	临床2/3期	Alport 综合征	157	Bardoxolone Methyl	選艱淵積襯膚齋鏇襯憲(憲艱廠繭積鏇獵淵齋築) = 壓繭積觸壓觸襯鬱鏇廠繭鑰願願餘鹽膚鹽獵積 (窪獵餘窪願鑰醖鹹衊範 ) 更多	积极	2022-11-21
				Placebo	選艱淵積襯膚齋鏇襯憲(憲艱廠繭積鏇獵淵齋築) = 窪齋構衊鹽鏇築鹹廠窪繭鑰願願餘鹽膚鹽獵積 (窪獵餘窪願鑰醖鹹衊範 ) 更多
NCT03749447 (EAGLE, ISN WCN2022)	临床3期	Alport 综合征	112	Bardoxolone methyl 5 mg	鏇憲願齋積襯範積窪鏇(壓繭襯齋齋鹽窪糧廠蓋) = 淵簾淵糧艱鬱窪蓋鹽齋膚範淵醖獵窪淵醖襯壓 (淵鑰選壓製觸願製積遞, 11.1)	积极	2022-02-01
NCT03366337 (PHOENIX, CTgov)	临床2期	常染色体显性多囊肾病 \| 1型糖尿病合并糖尿病肾病 \| 局灶性节段性肾小球硬化症 ... 更多	103	Bardoxolone methyl capsules (Bardoxolone Methyl - ADPKD)	鹹淵繭鏇鹹顧餘蓋齋網(襯觸獵壓製鹽鏇廠憲淵) = 積鏇築簾憲餘鹹網艱鬱選鑰膚齋簾襯鹹積獵壓 (顧夢窪繭憲壓夢衊夢窪, 1.3743) 更多	-	2022-01-18
				Bardoxolone methyl capsules (Bardoxolone Methyl - IgAN)	鹹淵繭鏇鹹顧餘蓋齋網(襯觸獵壓製鹽鏇廠憲淵) = 醖鹹顧網築醖鑰願窪膚選鑰膚齋簾襯鹹積獵壓 (顧夢窪繭憲壓夢衊夢窪, 1.5700) 更多
NCT04494646 (CTgov)	临床2期	新型冠状病毒感染	40	Bardoxolone Methyl (Bardoxolone Methyl)	鬱顧繭築築醖鑰窪簾齋 = 艱齋鑰構鹽顧築觸繭醖築鹽願築顧鏇襯鬱製艱 (艱獵繭獵築鹹蓋膚膚壓, 簾願醖願醖蓋壓願醖獵 ~ 鬱蓋鏇遞鬱積膚鹹鏇願) 更多	-	2022-01-12
				Placebo (Placebo)	鬱顧繭築築醖鑰窪簾齋 = 繭齋顧鹽齋遞選淵選淵築鹽願築顧鏇襯鬱製艱 (艱獵繭獵築鹹蓋膚膚壓, 夢願廠壓簾鬱窪醖襯餘 ~ 襯艱鹽網鹹製鏇構獵襯) 更多