甲基巴多索隆(Bardoxolone Methyl) - 药物靶点：NF-κB x Nrf2_在研适应症：结直肠癌_专利_临床

概要

基本信息

药物类型

小分子化药

别名

Bardoxolone、Bardoxolone methyl (JAN/USAN)、CDDO-Me

+ [5]

靶点

NF-κB x Nrf2

作用方式

抑制剂、刺激剂

作用机制

NF-κB抑制剂(核因子NF-κB复合体抑制剂)、Nrf2刺激剂(核转录因子的激活红细胞2相关因子刺激剂)

治疗领域

肿瘤消化系统疾病

在研适应症

结直肠癌

非在研适应症

肾小管性酸中毒晚期恶性实体瘤慢性肾病+ [22]

原研机构

Kyowa Kirin Co., Ltd.

在研机构

盐城市第一人民医院

非在研机构

Reata Pharmaceuticals, Inc.

Kyowa Kirin Co., Ltd.

Biogen, Inc.

权益机构

Kyowa Kirin Co., Ltd.

Reata Pharmaceuticals, Inc.

AbbVie, Inc.

最高研发阶段临床前

首次获批日期-

最高研发阶段(中国)临床前

特殊审评孤儿药 (美国)、孤儿药 (欧盟)、孤儿药 (日本)

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结构/序列

分子式C32H43NO4

InChIKeyWPTTVJLTNAWYAO-KPOXMGGZSA-N

CAS号218600-53-4

关联

40

项与甲基巴多索隆相关的临床试验

JPRN-jRCT2051230060

/ Completed临床1期IIT

A Bioequivalence Study of RTA 402 5 mg Tablets and 5 mg Capsules Under Fed Condition

开始日期2021-06-02

申办/合作机构-

NCT04702997

/ Completed临床2期

A Phase 2 Trial to Evaluate Safety, Tolerability, and Efficacy of Bardoxolone Methyl in Patients With Chronic Kidney Disease at Risk of Rapid Progression

This multi-center, randomized, double-blind, placebo-controlled, Phase 2 trial will study the safety, tolerability, and efficacy of bardoxolone methyl in qualified patients with CKD due to multiple etiologies at risk of rapid disease progression. Approximately 70 patients will be enrolled and randomized 1:1 to either bardoxolone methyl or placebo. Patients with CKD secondary to varying etiologies will be enrolled from age 18-70 years with eGFR ≥ 20 to < 60 mL/min/1.73 m2, and other risk factors for rapid progression of kidney disease.
The maximum target dose will be determined by baseline proteinuria status. Patients with baseline urine albumin to creatinine ratio (UACR) ≤ 300 mg/g will be titrated to a maximum dose of 20 mg, and patients with baseline UACR > 300 mg/g will be titrated to a maximum dose of 30 mg. Qualified patients will be randomized 1:1 to receive either bardoxolone methyl or placebo once daily (preferably in the morning) throughout a 12-week dosing period.
Patients in the study will follow the same visit and assessment schedule. Patients will be assessed during treatment at Day 1, Weeks 1, 2, 4, 6, 8, and 12 and by telephone contact on Days 3, 10, 21, 31, 35, and 45. Date of last dose and the end-of-treatment assessments mark the end of the treatment period. Patients will not receive study drug during a 5-week off-treatment period between Weeks 12 and 17. The off-treatment (OT) period includes 5 visits requiring various assessments to characterize eGFR from the time of study drug discontinuation through Day 35 off-treatment.

开始日期2021-02-09

申办/合作机构

Biogen, Inc.

NCT04494646

/ Completed临床2期IIT

BARCONA: A Phase II, Randomized, Double-blind, Placebo-controlled, Multi-center Study of the Effects of Bardoxolone Methyl in Participants With SARS-Corona Virus-2 (COVID-19)

This multi-center, double-blind, placebo-controlled, randomized Phase 2 trial will study the safety, tolerability, and efficacy of bardoxolone methyl in patients hospitalized with confirmed COVID-19. The trial will include approximately 40 patients and is designed to provide an early interim analysis of safety. Patients will be randomized using permuted block randomization in a 1:1 fashion to either once-daily administration of bardoxolone methyl (20 mg) or matching placebo and treatment will be administered for the duration of hospitalization (until recovery), with a maximum treatment duration of 29 days.

开始日期2020-09-08

申办/合作机构

NYU Langone Health

[+1]

100 项与甲基巴多索隆相关的临床结果

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100 项与甲基巴多索隆相关的转化医学

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100 项与甲基巴多索隆相关的专利（医药）

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526

项与甲基巴多索隆相关的文献（医药）

2026-07-01·FREE RADICAL BIOLOGY AND MEDICINE

CDDO-Me alleviates doxorubicin/lapatinib-induced cardiotoxicity by activating the NRF2/GPX4 axis to inhibit oxidative stress and ferroptosis

Article

作者: Huang, Zengyi ; Hu, Qinghua ; Yin, Yangguang ; Chen, Xiaojiao ; Chen, Bo ; Yin, Manjialan ; Zhou, Weiying ; Suo, Lifei ; Huang, Guangxu

The combination of doxorubicin (DOX) and lapatinib (LAP) enhances the antitumor efficacy of breast cancer. However, previous studies indicated that this combination exacerbated cardiotoxicity through ferroptosis, characterized by mitochondrial dysfunction, lipid peroxidation, and glutathione depletion. Current cardiotoxicity treatments are inadequate, necessitating alternative solutions. Here, this study investigates whether bardoxolone methyl (CDDO-Me), a synthetic triterpenoid NRF2 activator, alleviates DOX/LAP-induced cardiac injury by modulating the NRF2/GPX4 pathway. Our data showed that CDDO-Me significantly reduced DOX/LAP-induced cardiotoxicity in mice, improving cardiac function, reducing myocardial fibrosis, and attenuating hypertrophy. Mechanistically, CDDO-Me directly bound and stabilized GPX4, inhibiting its ubiquitination and degradation through the ubiquitin-proteasome (UPS) pathway. This restored glutathione homeostasis, suppressed lipid peroxidation, and mitigated mitochondrial dysfunction and iron overload. Furthermore, CDDO-Me did not compromise the antitumor efficacy of DOX/LAP in breast cancer cells. CDDO-Me protects against DOX/LAP-induced cardiotoxicity by stabilizing GPX4 and inhibiting ferroptosis, offering a promising therapeutic strategy that preserves cardiac function without interfering with chemotherapy.

2026-05-01·KOREAN JOURNAL OF PHYSIOLOGY & PHARMACOLOGY

Interleukin-1β-induced arthritis involves chondrocyte oxiapoptophagy

Article

作者: Kim, Jae-Sung ; Seo, Jeong-Yeon ; Lim, HyangI ; Oh, Ji-Su ; Kim, Do Kyung ; Kang, Kyeong-Rok ; Chun, Hong Sung

Pro-inflammatory cytokine-induced chondrocyte death contributes to various types of arthritis, including osteoarthritis and rheumatoid arthritis. Recent studies have indicated that oxysterols induce oxiapoptophagy, a form of cell death characterized by oxidative stress, apoptosis, and autophagy. This study aimed to determine whether interleukin-1β (IL-1β)-induced articular cartilage degeneration is associated with chondrocyte oxiapoptophagy. Intra-articular injection of IL-1β into the knee joints of experimental animals induced progressive articular cartilage degeneration and promoted the expression of cholesterol-25-hydroxylase (CH25H), 25-hydroxycholesterol 7α-hydroxylase (CYP7B1), caspase-3, cyclooxygenase-2 (COX-2), and beclin-1. Consistently, IL-1β-stimulated cartilage explants showed proteoglycan loss, and chondrocytes exhibited increased expression and activation of matrix metalloproteinases (MMP-1, MMP-3, MMP-13). IL-1β upregulated the expression of CH25H and CYP7B1, thereby increasing 25-HC production in chondrocytes. Sequentially, IL-1β promoted chondrocyte apoptosis by triggering the caspase cascade, while levels of oxidative stress-related molecules, including reactive oxygen species (ROS), inducible nitric oxide synthase, COX-2, nitric oxide, and prostaglandin E₂, were elevated in chondrocytes. Additionally, IL-1β increased autophagosome formation and the expression of autophagy biomarkers, including beclin-1 and microtubule-associated protein 1A/1B-light chain 3, by increasing p53 and decreasing the phosphorylation of Akt and mTOR in chondrocytes. Furthermore, IL-1β increased the phosphorylation of NF-κB, which subsequently translocated from the cytosol to the nucleus in chondrocytes. CDDO-Me, an inhibitor of the NF-κB pathway, suppressed the IL-1β-induced expression of CH25H, CYP7B1, caspase-3, and beclin-1, as well as ROS production in chondrocytes. Collectively, these findings consistently indicate that IL-1β-induced articular cartilage degeneration is associated with chondrocyte oxiapoptophagy via the NF-κB signaling pathway.

2026-04-01·EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY

Discovery of novel Keap1-targeting hydrophobic tag (HyT) tethering degraders with potent Nrf2 activation activity

Article

作者: Zhang, Yan ; Xu, Jiaxin ; Wang, Xiaoning ; Zhang, Wei ; Shen, Tao ; Ren, Dongmei ; Zhao, Haiyang ; Liu, Mingjie ; Li, Zhiying ; Wang, Long

Targeted protein degradation has been emerging as a powerful strategy for modulating redox homeostasis. While CRBN-based PROTACs targeting Keap1 successfully promote Nrf2 activation, their translational potential is constrained by CRBN-associated resistance mechanisms and their large molecular size. Two series of hydrophobic tag-tethering degraders (HyTTDs) were designed based on the covalent Keap1 ligand CDDO. Degradation efficiency was evaluated in multiple cell lines, leading to the identification of NBE5, a norbornene-tag-containing degrader, as the most potent compound. NBE5 effectively degraded Keap1 and activated the Nrf2 antioxidant response. Mechanistic studies revealed a unique dual-pathway degradation process involving the ubiquitin-proteasome system and the autophagy-lysosome pathway. Our findings not only establish HyTTD as a viable degradation strategy for Keap1 but also identify NBE5 as a promising therapeutic candidate for redox-related pathologies such as inflammatory bowel disease.

69

项与甲基巴多索隆相关的新闻（医药）

2026-05-21

·精准药物

【Cancer Discov】共价变构分子胶VVD-065，通过结合KEAP1加速NRF2降解抗肿瘤

NRF2转录因子过度激活在多种实体瘤中频繁观察到，突显了NRF2作为一个潜在的治疗靶点。NRF2的功能是维持氧化稳态和重编程细胞代谢，NRF2活性高的肿瘤表现出对NRF2的依赖性以及对化疗/放疗的耐药性。在没有细胞应激的情况下，NRF2的表达在蛋白质水平上受到KEAP1和Cullin3（CUL3）E3泛素连接酶复合物的限制。KEAP1作为CUL3支架上的底物适配蛋白，直接结合并定位NRF2以便进行泛素化。数百种细胞应激源，包括活性氧和亲电性的外源物质、脂质和代谢物，会使KEAP1-CUL3介导的NRF2降解失活。积累的NRF2蛋白随后进入细胞核，激活约300个细胞保护基因的转录。癌症的演化倾向于NRF2激活，因为NRF2能促进氧化还原稳态、代谢重编程、免疫抑制以及对化疗、放疗和免疫检查点抑制剂的耐药性。然而，诸如NRF2等转录因子难以成药，迄今为止，尚无直接拮抗NRF2的疗法存在。 KEAP1蛋白包含27个半胱氨酸，其中几个作为传感器检测氧化应激以及各种亲电代谢物和外源物质。对这些半胱氨酸的亲电攻击会使KEAP1介导的NRF2降解失活。Cys151是KEAP1中研究最深入的特征性传感器半胱氨酸，并已成为大量药物研发工作的主题。 2026年4月24日，Vividion Therapeutics公司研究团队在Cancer Discovery（IF=33.3）发表题为“A Covalent Allosteric Molecular Glue Suppresses NRF2-Dependent Cancer Growth”的文章，报道了首个通过共价变构分子胶机制抑制NRF2功能的抑制剂VVD-065，它通过靶向KEAP1的Cys151增强KEAP1-CUL3相互作用，加速NRF2降解，从而在NRF2依赖性癌症中表现出强效的单药抗肿瘤活性，并能增敏化疗和放疗。一、主要内容在此，作者描述了VVD-065的特征，这是首个通过一种前所未有的变构分子胶水机制起作用的NRF2抑制剂。在没有应激或突变的情况下，NRF2会被KEAP1-CUL3泛素连接酶复合物快速降解。VVD-065特异性且共价地结合KEAP1上的Cys151，这反过来促进KEAP1-CUL3复合物的形成，导致NRF2降解增强。先前报道的靶向Cys151的化合物会减少KEAP1-CUL3相互作用并稳定NRF2，从而确立KEAP1_Cys151作为KEAP1-CUL3复合物和NRF2稳定性的一个可调节调控点。VVD-065抑制NRF2依赖性肿瘤生长，并使癌症对化疗/放疗增敏，支持一项正在进行的I期临床试验（NCT05954312）。二、主要结果 1、能够激活KEAP1的共价配体的鉴定通过化学蛋白质组学筛选，研究人员鉴定出VVD-944等靶向KEAP1 Cys151的化合物，并进一步优化得到VVD-065。与已知的KEAP1抑制剂不同，VVD-065在NRF2激活的KYSE70细胞中能显著降低NRF2蛋白水平、抑制其转录活性并下调其靶基因表达，且该作用依赖于KEAP1 Cys151、CUL3及蛋白酶体活性，同时对KEAP1具有高度选择性。图1 VVD-065药理学特征的鉴定 2、VVD-065活性的结构和机制评估 VVD-065与KEAP1 BTB结构域的共晶结构显示，其共价结合Cys151并诱导构象变化，使KEAP1的构象转变为更有利于与CUL3结合的状态。生化实验证实，VVD-065能增强KEAP1与CUL3的相互作用，而抑制剂Bardoxolone则削弱该相互作用。邻近标记实验进一步证明，VVD-065处理增加了KEAP1临近蛋白中CUL3的丰度。图2 VVD-065对KEAP1 Cys151具有高度选择性 3、VVD-065的活性需要KEAP1-NRF2相互作用 VVD-065介导的NRF2降解依赖于KEAP1与NRF2之间保留残余的结合能力。在携带完全破坏二者结合的KEAP1或NRF2突变的细胞系中，VVD-065无法有效降解NRF2，表明其功能需要完整的KEAP1-NRF2结合界面。图3 VVD-065稳定KEAP1-CUL3复合物的形成 4、VVD-065表现出抑制癌细胞生长的效果在非贴壁（3D球体）培养条件下，VVD-065能有效抑制NRF2依赖性癌细胞的生长，且其抗增殖效应与NRF2降解程度和ARE-Luc抑制率（Imax）密切相关。对一系列细胞系的分析显示，只有那些对VVD-065具有药效学响应（即NRF2蛋白水平显著下降）的细胞系才表现出生长抑制。图4 VVD-065在体内表现出抗肿瘤效应 5、VVD-065在体内表现出抗肿瘤效应在KYSE70等异种移植瘤模型中，口服VVD-065能够剂量依赖性地实现肿瘤内KEAP1 Cys151的高效结合、降低NRF2靶基因和蛋白的表达，并显著抑制肿瘤生长。在109个患者来源的异种移植模型（PDX）中，VVD-065在多种NRF2通路突变的肿瘤中观察到肿瘤生长抑制（TGI）效应，但不同模型间的响应存在差异：部分模型同时有药效学和TGI响应，部分无响应，还有部分虽有NRF2降解却无TGI效应。图5 VVD-065在PDX模型中表现出抗肿瘤效应 6、VVD-065在同基因原位模型中表现出强效抗肿瘤作用在KLN-205同基因原位肺癌模型中，尽管该细胞在体外3D球体实验中对VVD-065不敏感，但VVD-065治疗仍显著延长了小鼠的中位总生存期，并在同基因异位模型中也显示了中等但显著的生存获益。图6 VVD-065在同基因移植模型中表现出强效抗肿瘤作用 7、VVD-065与化疗和放疗联合具有协同增效作用在多种鳞癌模型中，VVD-065与顺铂、白蛋白结合型紫杉醇、5-FU、吉西他滨等化疗药物联用显示出强大的联合增效作用。此外，在免疫 competent 小鼠模型中，VVD-065与放疗联合也显示出近完全的肿瘤生长抑制效果，表明其能增敏多种标准治疗方案。图7 VVD-065使肿瘤对化疗和放疗增敏三、总结为了寻找其他结构独特的KEAP1抑制剂类别，本研究启动了一项基于化学蛋白质组学筛选的药物发现活动，旨在鉴定能够激活NRF2以治疗自身免疫性疾病的KEAP1 Cys151配体。出乎意料的是，在我们早期先导化合物的优化过程中，我们发现了一些选择性的KEAP1 Cys151反应性分子，它们变构激活而非抑制KEAP1。这些分子通过一种新颖的分子胶水机制发挥作用，该机制的定义是它们能够稳定现有的蛋白质-蛋白质相互作用，特别是增强KEAP1:CUL3相互作用，从而加速NRF2降解。在此，作者报告了高选择性、强效且体内有效的新型NRF2抑制剂的鉴定、优化、作用机制和抗肿瘤表型。总之，作者报道了首个KEAP1依赖性的、变构分子胶水降解剂的NRF2降解剂，该降解剂在NRF2激活的癌症中显示出强大的单药治疗反应，并有效地使化疗耐药的肿瘤对化疗增敏。参考文献 https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-25-1187 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

2026-04-29

·药靶孺子牛

Cancer Discov（IF=33.3）：共价变构分子胶VVD-065结合KEAP1加速NRF2降解抗肿瘤，并增敏化疗和放疗

NRF2转录因子过度激活在多种实体瘤中频繁观察到，突显了NRF2作为一个潜在的治疗靶点。NRF2的功能是维持氧化稳态和重编程细胞代谢，NRF2活性高的肿瘤表现出对NRF2的依赖性以及对化疗/放疗的耐药性。在没有细胞应激的情况下，NRF2的表达在蛋白质水平上受到KEAP1和Cullin3（CUL3）E3泛素连接酶复合物的限制。KEAP1作为CUL3支架上的底物适配蛋白，直接结合并定位NRF2以便进行泛素化。数百种细胞应激源，包括活性氧和亲电性的外源物质、脂质和代谢物，会使KEAP1-CUL3介导的NRF2降解失活。积累的NRF2蛋白随后进入细胞核，激活约300个细胞保护基因的转录。癌症的演化倾向于NRF2激活，因为NRF2能促进氧化还原稳态、代谢重编程、免疫抑制以及对化疗、放疗和免疫检查点抑制剂的耐药性。然而，诸如NRF2等转录因子难以成药，迄今为止，尚无直接拮抗NRF2的疗法存在。 KEAP1蛋白包含27个半胱氨酸，其中几个作为传感器检测氧化应激以及各种亲电代谢物和外源物质。对这些半胱氨酸的亲电攻击会使KEAP1介导的NRF2降解失活。Cys151是KEAP1中研究最深入的特征性传感器半胱氨酸，并已成为大量药物研发工作的主题。 2026年4月24日，Vividion Therapeutics公司研究团队在Cancer Discovery（IF=33.3）发表题为“A Covalent Allosteric Molecular Glue Suppresses NRF2-Dependent Cancer Growth”的文章，报道了首个通过共价变构分子胶机制抑制NRF2功能的抑制剂VVD-065，它通过靶向KEAP1的Cys151增强KEAP1-CUL3相互作用，加速NRF2降解，从而在NRF2依赖性癌症中表现出强效的单药抗肿瘤活性，并能增敏化疗和放疗。一、主要内容在此，作者描述了VVD-065的特征，这是首个通过一种前所未有的变构分子胶水机制起作用的NRF2抑制剂。在没有应激或突变的情况下，NRF2会被KEAP1-CUL3泛素连接酶复合物快速降解。VVD-065特异性且共价地结合KEAP1上的Cys151，这反过来促进KEAP1-CUL3复合物的形成，导致NRF2降解增强。先前报道的靶向Cys151的化合物会减少KEAP1-CUL3相互作用并稳定NRF2，从而确立KEAP1_Cys151作为KEAP1-CUL3复合物和NRF2稳定性的一个可调节调控点。VVD-065抑制NRF2依赖性肿瘤生长，并使癌症对化疗/放疗增敏，支持一项正在进行的I期临床试验（NCT05954312）。二、主要结果 1、能够激活KEAP1的共价配体的鉴定通过化学蛋白质组学筛选，研究人员鉴定出VVD-944等靶向KEAP1 Cys151的化合物，并进一步优化得到VVD-065。与已知的KEAP1抑制剂不同，VVD-065在NRF2激活的KYSE70细胞中能显著降低NRF2蛋白水平、抑制其转录活性并下调其靶基因表达，且该作用依赖于KEAP1 Cys151、CUL3及蛋白酶体活性，同时对KEAP1具有高度选择性。图1 VVD-065药理学特征的鉴定 2、VVD-065活性的结构和机制评估 VVD-065与KEAP1 BTB结构域的共晶结构显示，其共价结合Cys151并诱导构象变化，使KEAP1的构象转变为更有利于与CUL3结合的状态。生化实验证实，VVD-065能增强KEAP1与CUL3的相互作用，而抑制剂Bardoxolone则削弱该相互作用。邻近标记实验进一步证明，VVD-065处理增加了KEAP1临近蛋白中CUL3的丰度。图2 VVD-065对KEAP1 Cys151具有高度选择性 3、VVD-065的活性需要KEAP1-NRF2相互作用 VVD-065介导的NRF2降解依赖于KEAP1与NRF2之间保留残余的结合能力。在携带完全破坏二者结合的KEAP1或NRF2突变的细胞系中，VVD-065无法有效降解NRF2，表明其功能需要完整的KEAP1-NRF2结合界面。图3 VVD-065稳定KEAP1-CUL3复合物的形成 4、VVD-065表现出抑制癌细胞生长的效果在非贴壁（3D球体）培养条件下，VVD-065能有效抑制NRF2依赖性癌细胞的生长，且其抗增殖效应与NRF2降解程度和ARE-Luc抑制率（Imax）密切相关。对一系列细胞系的分析显示，只有那些对VVD-065具有药效学响应（即NRF2蛋白水平显著下降）的细胞系才表现出生长抑制。图4 VVD-065在体内表现出抗肿瘤效应 5、VVD-065在体内表现出抗肿瘤效应在KYSE70等异种移植瘤模型中，口服VVD-065能够剂量依赖性地实现肿瘤内KEAP1 Cys151的高效结合、降低NRF2靶基因和蛋白的表达，并显著抑制肿瘤生长。在109个患者来源的异种移植模型（PDX）中，VVD-065在多种NRF2通路突变的肿瘤中观察到肿瘤生长抑制（TGI）效应，但不同模型间的响应存在差异：部分模型同时有药效学和TGI响应，部分无响应，还有部分虽有NRF2降解却无TGI效应。图5 VVD-065在PDX模型中表现出抗肿瘤效应 6、VVD-065在同基因原位模型中表现出强效抗肿瘤作用在KLN-205同基因原位肺癌模型中，尽管该细胞在体外3D球体实验中对VVD-065不敏感，但VVD-065治疗仍显著延长了小鼠的中位总生存期，并在同基因异位模型中也显示了中等但显著的生存获益。图6 VVD-065在同基因移植模型中表现出强效抗肿瘤作用 7、VVD-065与化疗和放疗联合具有协同增效作用在多种鳞癌模型中，VVD-065与顺铂、白蛋白结合型紫杉醇、5-FU、吉西他滨等化疗药物联用显示出强大的联合增效作用。此外，在免疫 competent 小鼠模型中，VVD-065与放疗联合也显示出近完全的肿瘤生长抑制效果，表明其能增敏多种标准治疗方案。图7 VVD-065使肿瘤对化疗和放疗增敏三、总结为了寻找其他结构独特的KEAP1抑制剂类别，本研究启动了一项基于化学蛋白质组学筛选的药物发现活动，旨在鉴定能够激活NRF2以治疗自身免疫性疾病的KEAP1 Cys151配体。出乎意料的是，在我们早期先导化合物的优化过程中，我们发现了一些选择性的KEAP1 Cys151反应性分子，它们变构激活而非抑制KEAP1。这些分子通过一种新颖的分子胶水机制发挥作用，该机制的定义是它们能够稳定现有的蛋白质-蛋白质相互作用，特别是增强KEAP1:CUL3相互作用，从而加速NRF2降解。在此，作者报告了高选择性、强效且体内有效的新型NRF2抑制剂的鉴定、优化、作用机制和抗肿瘤表型。总之，作者报道了首个KEAP1依赖性的、变构分子胶水降解剂的NRF2降解剂，该降解剂在NRF2激活的癌症中显示出强大的单药治疗反应，并有效地使化疗耐药的肿瘤对化疗增敏。参考文献 https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-25-1187

2026-04-26

·生物通

开发用于筛选功能性BACH1抑制剂的高通量平台：发现具有抗侵袭潜力的化合物

在生命科学的复杂调控网络中，转录因子扮演着“指挥家”的角色，其中BACH1（BTB and CNC homology 1）因其广泛参与氧化应激响应、铁死亡、炎症及癌症转移等过程而备受关注。它如同一个“刹车片”，能够抑制包括HMOX1（血红素氧合酶1）在内的一系列细胞保护基因的表达。BACH1的功能紊乱与慢性炎症性疾病、纤维化乃至多种癌症的进展密切相关，这使其成为一个极具潜力的治疗靶点。然而，与它的“兄弟”NRF2（Nuclear factor erythroid 2-related factor 2）相比，BACH1的药物开发却相对滞后，已知的药理抑制剂寥寥无几，且缺乏高效、特异的筛选工具。这构成了当前研究领域的一个核心瓶颈：我们如何从海量化合物中，快速、准确地找到那些能精准“松开”BACH1这个“刹车”的分子？为了破解这一难题，以Kevin X. Ali、Laureano de la Vega等为代表的研究团队在《Redox Biology》上发表了一项创新性研究。他们聪明地利用了BACH1抑制与HMOX1基因表达上调之间的强相关性，构建了一个稳定的报告细胞系。他们选取了人肺腺癌细胞系H1299，通过CRISPR-Cas9基因编辑技术，将荧光素酶（luciferase）的编码序列精准敲入到内源性HMOX1基因的位点，从而创建了H1299 HMOX1-Luc细胞。在这个细胞中，一旦BACH1的抑制被解除，HMOX1启动子就会驱动荧光素酶大量表达，产生强烈的发光信号，这就如同给BACH1的活性安装了一个高灵敏度的“指示灯”。研究团队首先验证了这个“指示灯”的可靠性：无论是通过CRISPR技术敲除BACH1基因，还是用小干扰RNA（siRNA）降低BACH1蛋白，都能导致荧光素酶信号急剧增强；而敲除另一个相关因子KEAP1（仅激活NRF2）则不能引起强烈反应。同时，已知的BACH1抑制剂（如血红素hemin、TBE56）能强力点亮“指示灯”，而单纯的NRF2激活剂（如莱菔硫烷SFN、CDDO）只能引起微弱发光。这表明，该报告细胞系能有效区分BACH1抑制和NRF2激活这两种不同的作用模式。研究人员成功将这一检测体系微缩到384孔板格式，并优化了细胞密度等条件，使其适用于高通量筛选。评估参数显示，该筛选体系稳定可靠，信号背景比高，能够清晰区分阳性和阴性结果。利用这个强大的筛选平台，研究人员对包含2046个化合物的两个小分子文库（CLOUD库和Tocriscreen库）进行了严谨的双重复筛选。筛选设定了一个基于NRF2激活剂CDDO活性的初筛阈值，以及一个基于BACH1标准抑制剂hemin活性的严格阈值。库筛选与先导化合物发现经过初筛、浓度-效应关系分析和细胞毒性排除等多轮严格筛选，从两千多个化合物中最终成功“捕捞”到四种命中化合物：auranofin、xanthohumol、alantolactone和CH55。这些化合物在低于10 μM的浓度下即能强效诱导HMOX1报告基因表达，且对细胞活力影响较小。化合物验证与作用机制初探研究人员并未止步于筛选结果，而是对这四个“候选者”进行了深入的“身份验证”和“行为分析”。首先，在BACH1基因被敲除的细胞中，这些化合物诱导HMOX1表达的能力大幅减弱，证明了其作用依赖于BACH1的存在。其次，它们不仅能诱导报告基因，还能在多种细胞中强力上调内源性的HMOX1以及BACH1特有的靶基因（如ZNF469、HTRA3），同时也能激活NRF2的经典靶基因AKR1B10，证实了它们具有双重功能：既是BACH1的功能抑制剂，也是NRF2的激活剂。进一步的机制研究发现，这四种化合物虽然都含有亲电性基团，但具体作用方式有所不同。其中，xanthohumol能降低BACH1的总蛋白水平，而auranofin、alantolactone和CH55则主要促使BACH1从细胞核转移至细胞质，从而降低其在细胞核内的浓度，使其无法发挥转录抑制功能。这种核输出过程不依赖于经典的核输出蛋白CRM1。所有化合物均能增加细胞核内NRF2的水平。对于xanthohumol可能通过蛋白酶体或自噬途径降解BACH1的猜测，后续实验未能完全证实，其精确分子机制仍有待阐明。功能学验证：从2D迁移到3D侵袭的范式挑战 BACH1一个非常重要的病理功能是促进癌症细胞的侵袭和转移。因此，研究团队评估了这些化合物对多种癌症细胞系迁移和侵袭能力的影响。结果出现了有趣且具有启发性的分歧：在传统的2D Transwell迁移实验中，只有xanthohumol能一致地抑制所有测试细胞系的迁移，其他化合物的效果则因细胞系而异。这与之前普遍使用迁移实验作为BACH1抑制功能读出的惯例似乎不符。研究人员推测，这可能是由于2D迁移实验无法模拟体内细胞侵袭过程中必需的细胞外基质重塑等复杂过程。于是，他们转向了更贴近生理状态的3D肿瘤球体胶原侵袭模型。在这个模型中，肺癌细胞形成球体后被包埋在胶原基质中，可以真实地模拟细胞向周围基质侵袭的过程。 3D侵袭分析揭示抗转移潜力在3D侵袭模型中，结果截然不同：所有四种化合物都能显著抑制小鼠肺癌细胞系（KP及其KEAP1敲除的KPK细胞）球体的侵袭面积和侵袭性突起的数量。这一抗侵袭效果在KEAP1功能正常或缺失的细胞中均存在，说明其不依赖于KEAP1/NRF2通路，更可能源于BACH1的抑制。这一关键发现表明，传统的2D迁移实验可能会漏检BACH1抑制剂的抗侵袭效果，造成“假阴性”；而3D侵袭实验是评估BACH1靶向化合物功能更准确、更相关的读出的方法。研究结论与重要意义本研究成功开发并验证了一个基于HMOX1-luciferase报告基因的高通量细胞筛选平台，该平台能够高效、特异地识别功能性BACH1抑制剂。利用该平台，研究者从两千余个化合物中鉴定出四种具有新型化学骨架的BACH1抑制剂（auranofin, xanthohumol, alantolactone, CH55）。这些化合物均能降低BACH1的核内水平，并同时激活NRF2，属于双重功能化合物。研究的一个重要范式贡献在于，它挑战了当前体外功能评估的标准，明确提出并证实了3D侵袭实验相较于传统2D迁移实验，能更稳健、更准确地捕捉BACH1抑制所介导的抗侵袭表型，从而避免假阴性结果。这些发现具有多重意义：首先，该筛选平台本身为针对BACH1这一重要但尚未被充分开发的靶点的药物发现提供了强大工具。其次，所发现的化合物，如已批准的抗风湿药auranofin和天然产物xanthohumol，具有已知的临床安全性数据，为老药新用或后续药物开发提供了有前景的起点。最后，研究强调了在肿瘤生物学特别是抗转移药物研发中，采用更贴近体内复杂微环境的3D功能模型的重要性。这项工作不仅推进了BACH1靶向治疗领域，也为开发治疗癌症转移以及氧化应激和炎症相关疾病的新型疗法提供了新的化学实体和思路。

100 项与甲基巴多索隆相关的药物交易

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KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D09585	甲基巴多索隆	-	DB05983

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
Alport 综合征	申请上市	欧盟	Reata Pharmaceuticals, Inc.	2021-10-27
终末期肾脏病	临床3期	美国	Biogen, Inc.	2019-03-08
终末期肾脏病	临床3期	日本	Biogen, Inc.	2019-03-08
终末期肾脏病	临床3期	澳大利亚	Biogen, Inc.	2019-03-08
终末期肾脏病	临床3期	法国	Biogen, Inc.	2019-03-08
终末期肾脏病	临床3期	西班牙	Biogen, Inc.	2019-03-08
常染色体显性多囊肾病	临床3期	美国	Biogen, Inc.	2019-03-08
常染色体显性多囊肾病	临床3期	日本	Biogen, Inc.	2019-03-08
常染色体显性多囊肾病	临床3期	澳大利亚	Biogen, Inc.	2019-03-08
常染色体显性多囊肾病	临床3期	法国	Biogen, Inc.	2019-03-08

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临床结果

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03918447 (FALCON, CTgov)	临床3期	常染色体显性多囊肾病	667	Placebo oral capsule	繭鹽窪壓繭獵膚壓鑰衊(衊餘夢願繭糧鬱願鬱遞) = 選艱鑰鑰網廠鬱簾範壓鬱餘觸衊膚鹹簾網艱願 (齋壓鹹膚襯簾衊夢鏇簾, 0.769) 更多	-	2024-06-11
NCT03749447 (EAGLE, CTgov)	临床3期	常染色体显性多囊肾病 \| 终末期肾脏病 \| Alport 综合征 ... 更多	270	Placebo+Bardoxolone Methyl (Prior Placebo to Bardoxolone Methyl)	蓋鹽壓製壓夢鹹膚獵膚 = 衊餘築齋願蓋網衊願鏇壓餘餘膚築獵憲淵廠網 (構醖齋顧壓糧願繭壓窪, 簾餘構範餘襯鏇鑰膚醖 ~ 廠願艱願遞醖夢遞蓋壓) 更多	-	2024-03-19
				Bardoxolone Methyl (Prior Bardoxolone Methyl to Bardoxolone Methyl)	蓋鹽壓製壓夢鹹膚獵膚 = 鏇鏇餘糧鬱獵鹹觸淵繭壓餘餘膚築獵憲淵廠網 (構醖齋顧壓糧願繭壓窪, 窪選構衊鹽糧鑰觸構廠 ~ 醖淵願顧鹹鏇積糧齋網) 更多
NCT03068130 (RANGER, CTgov)	临床3期	肺性高血压	261	Bardoxolone Methyl	築齋廠膚網積繭衊憲醖 = 願齋餘鬱製鹽構艱醖餘淵範鬱齋鹹鹹簾構選積 (鑰繭積簾築衊構積鹽鹽, 窪廠齋衊築築衊鹹夢製 ~ 鏇願網齋齋齋夢廠壓艱) 更多	-	2023-10-12
NCT03019185 (CARDINAL, CTgov)	临床2/3期	Alport 综合征	187	Bardoxolone Methyl (Phase 2 Bardoxolone Methyl)	願觸觸壓遞製憲膚願艱(餘餘膚襯艱鹹築夢鹹觸) = 製鹽積醖襯製艱鑰選積構鏇艱壓鏇獵構餘築網 (製觸鹽廠鬱憲齋齋獵鹽, 1.4111) 更多	-	2023-10-11
				Placebo Oral Capsule (Phase 3 Placebo)	餘餘鏇網襯鑰鏇獵壓鏇(鹹範獵壓鏇構糧選鏇齋) = 壓膚壓鹽鏇憲膚構齋鹹憲鏇膚鑰蓋憲簾夢餘夢 (繭願鹹鏇簾簾鏇築蓋壓, 1.248) 更多
NCT02657356 (CTgov)	临床3期	结缔组织病 \| 与结缔组织病相关的肺动脉高压	202	Placebo capsules (Placebo Capsules)	遞襯衊願獵糧壓鏇製壓(製糧選鹹簾衊鏇膚願艱) = 淵築範夢餘壓憲鏇齋齋鏇獵蓋壓艱網衊壓構製 (醖獵襯糧網積淵製膚顧, 4.954) 更多	-	2023-05-19
				Bardoxolone methyl capsules (Bardoxolone Methyl Capsules)	遞襯衊願獵糧壓鏇製壓(製糧選鹹簾衊鏇膚願艱) = 獵廠鹽網構齋艱襯鑰鑰鏇獵蓋壓艱網衊壓構製 (醖獵襯糧網積淵製膚顧, 4.952) 更多
NCT04702997 (MERLIN, CTgov)	临床2期	慢性肾病	81	Bardoxolone methyl oral capsule (Bardoxolone Methyl)	選膚築糧鏇齋醖廠選簾(獵憲醖壓齋憲繭製淵餘) = 窪鹹廠網壓範艱餘憲衊艱鑰鬱製夢糧窪觸醖繭 (艱廠鏇廠衊願顧襯鹽鏇, 0.925) 更多	-	2022-12-01
				Placebo oral capsule (Placebo)	選膚築糧鏇齋醖廠選簾(獵憲醖壓齋憲繭製淵餘) = 築獵壓製鏇觸蓋鏇廠糧艱鑰鬱製夢糧窪觸醖繭 (艱廠鏇廠衊願顧襯鹽鏇, 0.868) 更多
NCT03019185 (CARDINAL, Pubmed) 人工标引	临床2/3期	Alport 综合征	157	Bardoxolone Methyl	膚願鑰鏇繭窪觸範鹽範(餘簾憲襯選築願鹹構鹽) = 齋膚蓋齋製鏇範鏇繭齋醖襯鹽蓋壓鹹獵淵鏇餘 (製簾範顧願願簾窪構窪 ) 更多	积极	2022-11-21
				Placebo	膚願鑰鏇繭窪觸範鹽範(餘簾憲襯選築願鹹構鹽) = 膚壓願醖鹽築襯鑰鬱繭醖襯鹽蓋壓鹹獵淵鏇餘 (製簾範顧願願簾窪構窪 ) 更多
NCT03749447 (EAGLE, ISN WCN2022)	临床3期	Alport 综合征	112	Bardoxolone methyl 5 mg	糧遞築憲窪餘鏇餘築窪(選積襯觸願廠蓋壓觸繭) = 蓋窪鏇醖積範廠廠齋鹽鬱醖遞觸窪鏇醖齋築醖 (積淵築網艱顧廠獵選鑰, 11.1)	积极	2022-02-01
NCT03366337 (PHOENIX, CTgov)	临床2期	常染色体显性多囊肾病 \| 1型糖尿病合并糖尿病肾病 \| 局灶性节段性肾小球硬化症 ... 更多	103	Bardoxolone methyl capsules (Bardoxolone Methyl - ADPKD)	糧獵襯窪鏇壓鏇鏇鏇齋(襯繭獵淵糧窪遞夢夢鬱) = 積廠願衊艱選艱網憲鏇糧壓廠鏇網憲構鹹襯夢 (膚淵憲鏇廠壓糧鏇淵窪, 1.3743) 更多	-	2022-01-18
				Bardoxolone methyl capsules (Bardoxolone Methyl - IgAN)	糧獵襯窪鏇壓鏇鏇鏇齋(襯繭獵淵糧窪遞夢夢鬱) = 範憲觸艱鏇製襯簾獵築糧壓廠鏇網憲構鹹襯夢 (膚淵憲鏇廠壓糧鏇淵窪, 1.5700) 更多
NCT04494646 (CTgov)	临床2期	新型冠状病毒感染	40	Bardoxolone Methyl (Bardoxolone Methyl)	鏇衊襯艱醖繭壓襯鹹齋 = 夢淵齋製遞鏇鹽糧鏇齋醖選襯膚壓遞襯積壓顧 (顧壓築觸顧膚觸鬱鹽窪, 窪鏇衊夢顧襯築網膚鑰 ~ 鹹繭選簾鏇網獵遞構範) 更多	-	2022-01-12
				Placebo (Placebo)	鏇衊襯艱醖繭壓襯鹹齋 = 顧築淵齋積遞夢鬱醖選醖選襯膚壓遞襯積壓顧 (顧壓築觸顧膚觸鬱鹽窪, 選淵襯壓鬱餘遞襯壓窪 ~ 膚繭觸艱獵願範糧獵醖) 更多