Bardoxolone Methyl

期刊：Int J Surg 影响因子：10.1 发布时间:2026.01 摘要 研究背景：前列腺癌仍是全球男性最常见的恶性肿瘤之一，其发病率在全球范围内持续攀升。近年来，线粒体靶向治疗策略已成为肿瘤学领域的重要研究热点，但目前尚缺乏对前列腺癌治疗中线粒体相关研究趋势的系统分析。本研究采用文献计量学方法，全面分析线粒体相关前列腺癌研究的动态进展，明确其重要作用并筛选潜在的线粒体靶向治疗靶点；同时利用计算机辅助方法设计并优化特异性抗体，为前列腺癌的防治提供候选策略。 研究方法：本研究基于 Web of Science 核心合集数据库（2015-2023 年），通过 CiteSpace 和文献计量在线分析平台开展国家 - 关键词网络关系可视化分析；整合生物信息学技术与科研智能体进行靶点筛选；基于几何生物科技平台设计并筛选抑制性抗体，随后对抗体的纯度、抗原抗体亲和力、构象稳定性、胶体稳定性及酶抑制活性开展系统的体外评估。 研究结果：线粒体在前列腺癌中的作用已受到广泛关注，相关研究趋势从基础机制探索转向耐药性研究、新型递送系统开发及联合治疗探索，凸显线粒体是极具潜力的临床干预靶点。线粒体蛋白酶 1（LONP1）与线粒体稳态及前列腺癌进展密切相关。82-M1 抗体可有效阻断 LONP1 的 ATP 结合位点，具有高亲和力、良好的稳定性、高度人源化特性及优异的成药性，具备较强的临床转化潜力。 研究结论：本研究设计的 LONP1 抑制性抗体为前列腺癌治疗提供了新策略；所提出的 “文献计量学指导 - 科研智能体筛选 - 生物信息学支撑” 研究流程，有助于赋能人工智能驱动的科学研究，优化疾病治疗靶点的筛选效率。 引言 世界卫生组织数据显示，前列腺癌是全球男性第二大高发恶性肿瘤。《柳叶刀》的一项报告预测，到 2040 年，全球前列腺癌新发病例数将增至 290 万例。随着人口老龄化进程不断推进，男性前列腺癌的发病率和死亡率持续上升，使其成为重大的全球公共卫生问题，也给全球医疗体系带来日益沉重的负担。当前前列腺癌的临床治疗手段主要包括前列腺切除术、放射治疗和内分泌治疗，但这些方法均存在一定局限性：相当一部分晚期患者会进展为去势抵抗性前列腺癌，而针对该类型前列腺癌的现有治疗方案常伴随耐药性问题，且疗效有限，因此亟需探索新的治疗策略。 大量研究证据表明，线粒体功能与肿瘤的发生、发展密切相关，但针对前列腺癌场景下该研究领域的系统梳理仍较为欠缺。为填补这一空白，本研究采用文献计量学方法，借助 CiteSpace 等工具，通过文献耦合、关键词共现图谱分析，对线粒体与前列腺癌的相关研究主题开展可视化分析，旨在明确该领域的研究热点、发展趋势及潜在前沿方向。 近年来，人工智能技术在药物研发领域展现出多维度、深层次的应用潜力，其影响已从单纯提升单一工具的效率，发展为系统性重塑研究体系结构与工作范式。人工智能不仅能从海量数据中自主挖掘人类难以发现的规律和关联，补充甚至部分替代传统的假说驱动研究路径；更重要的是，它通过整合多元知识打破传统学科间的壁垒，促进学科交叉融合，推动新知识的 “智能涌现”。在此背景下，以 Biomni 为代表的通用生物医学人工智能体的问世，标志着人工智能在生物医学研究中的角色实现重大转变 —— 从 “工具使用者” 升级为半自主的 “研究参与者”。Biomni 整合了 150 种专业生物工具和 59 个综合生物医学数据库，具备强大的零样本泛化能力，可自主完成复杂的多模态生物医学分析。本研究借助该平台，筛选出线粒体关键调控因子 LONP1。 此外，近年来抗体药物偶联物相关技术迅猛发展，生成式人工智能策略凭借高通量、高效率的独特优势，被生物制药企业广泛采用。这类平台可系统性实现抗体从头设计、亲和力成熟及成药性优化，大幅缩短候选分子的发现与优化周期。本研究采用该前沿领域的代表性工具 —— 几何生物科技的 GeoBiologics 平台，该平台基于生成式人工智能模型 GeoFlow 打造，专研抗体设计领域；通过几何深度学习架构的创新，其在抗原抗体对接等核心任务中的成功率高达 80%。该平台的核心优势在于，能在学习海量数据集的同时，对抗体的多个关键属性进行协同优化，在抗体从头设计、亲和力成熟和成药性优化方面表现出强大能力。本研究利用该平台设计出靶向 LONP1 的人源化抑制性抗体，经序列优化后，通过体外实验对其生物学效能开展系统性验证。本研究的开展严格遵循《2025 年人工智能在研究中应用的 TITAN 声明指南》。 本研究不仅为前列腺癌治疗提供了新的研究思路和候选策略，也是人机协同研究范式的一次成功实践。 材料与方法数据收集与预处理 本研究数据来源于 Web of Science 核心合集中的科学引文索引扩展库。为系统性检索相关文献，本研究构建了两套独立的检索策略：检索策略 1：主题词 =（“线粒体” 或 “线粒体自噬”）且（“前列腺癌” 或 “前列腺腺癌” 或 “前列腺肿瘤” 或 “前列腺恶性肿瘤” 或 “前列腺赘生物” 或 “前列腺癌根治术”）检索策略 2：主题词 =（“线粒体” 或 “线粒体自噬”）且（“LONP1” 或 “线粒体蛋白酶同源物”） 检索时间限定为 2015-2023 年，文献语言限定为英文，文献类型包括研究论文、在线发表论文和综述。最终通过策略 1 检索得到 452 篇相关文献，策略 2 检索得到 194 篇相关文献。所有检索结果均以纯文本格式导出，用于后续的引文分析和数据挖掘。整个文献收集、筛选及数据处理过程严格遵循系统综述与荟萃分析优先报告条目声明推荐的指南。分析与可视化 本研究主要借助 CiteSpace（5.8.R2 版本）和文献计量在线分析平台，识别共被引文献、关键词、研究国家等网络特征，实现研究结果的可视化。其中，CiteSpace 用于开展关键词共现分析，在线文献计量平台用于开展国家层面的合著分析及文献发表趋势分析。智能体应用与生物信息学分析 本研究借助大语言模型驱动的智能体 Biomni，将线粒体蛋白质组数据库中的线粒体基因集，与近 3 年所有线粒体和癌症相关文献数据进行整合，先根据出现频率筛选出排名前 20 的相关基因。随后利用 UALCAN 数据库分析这些基因在癌组织与正常组织中的表达差异，同时借助 Biomni 分析其成药潜力；通过 Enrichr-KG 数据库探究 LONP1 基因参与的生物学过程；此外，利用 GSCA 数据库分析药物敏感性与 LONP1 信使核糖核酸表达的相关性，以及 LONP1 基因与前列腺癌相关信号通路的斯皮尔曼相关性。抗体设计、优化与湿实验验证 本研究利用几何生物科技的 GeoBiologics 平台的靶向互补决定区文库设计模块，构建 LONP1 的靶向互补决定区文库。设计过程中，明确界定了抗原表位和抗体重架区：通过参考通用蛋白质资源数据库，确定 LONP1 的 ATP 结合位点位于 C 链 523-530 位氨基酸，并筛选出潜在的抗原区域，最终选定 C 链 421-558 位氨基酸片段作为抗体结合位点，将其结构文件上传至 GeoFlowDesign 模型；抗体重架区选用曲妥珠单抗，该抗体被广泛用于新型候选抗体制备。GeoFlowDesign 模型自动生成 100 条候选序列，并在模拟环境中对各序列进行亲和力和特异性初步评估。本研究从中筛选出 4 条性能优异的抗体序列，通过对比预测模板建模分数、界面预测模板建模分数、加权预测模板建模分数、整体局部距离差异测试分数等多项评分指标，确定最优抗体序列 ——82 号抗体。 本研究对 82 号抗体开展系统性的结构优化和人源化改造：首先根据国际免疫遗传学信息系统标准，识别并注释重链和轻链的互补决定区；利用 HDOCK 软件进行抗体与靶点的分子对接，选取评分最高的构象作为初始复合物结构；借助 GROMACS 2024 软件和 AMBER99SB 力场开展分子动力学模拟，流程包括能量最小化、系统升温至 300 开尔文、等温等压系综平衡，以及 50 纳秒的生产模拟；通过 gmx_MMPBSA 软件计算结合自由能，并对互补决定区进行残基水平的能量分解，筛选出结合不利的残基作为突变靶点。利用 CHARMM 力场对这些残基开展虚拟饱和突变，评估各突变体的结合自由能变化值，最终筛选出可显著降低该值并提升疏水性的突变组合 —— 重链 30 位赖氨酸突变为谷氨酸、重链 104 位天冬氨酸突变为色氨酸、轻链 95 位苏氨酸突变为色氨酸。通过 PyMOL 软件构建突变体模型，并开展进一步的动力学模拟和结合自由能验证。随后利用 BioPhi 软件进行人源化设计，提升抗体与种系基因的兼容性及 OASis 识别率；最后通过治疗性抗体分析平台评估人源化抗体的成药性，包括疏水性和电荷分布，并借助免疫表位数据库的 NetMHCIIPan 算法预测 T 细胞表位，评估其免疫原性风险。 湿实验中，通过人胚肾 293 细胞瞬时表达 82-M1 抗体；培养 5 天后收集上清液，在中性 pH 条件下通过蛋白 A 亲和层析进行纯化，采用低 pH 甘氨酸 - 盐酸缓冲液洗脱，随后立即用三羟甲基氨基甲烷 - 盐酸缓冲液中和，最后通过超滤将缓冲液置换为 20 毫摩尔组氨酸缓冲液。采用高效液相色谱 - 体积排阻色谱和毛细管电泳 - 体积排阻色谱两种方法评估抗体纯度；在生物膜干涉仪上开展亲和力检测，将抗体捕获于蛋白 G 芯片，以梯度浓度的 LONP1 为分析物，在 1×HBS-EP 缓冲液中检测结合动力学，并采用 1:1 结合模型进行拟合分析。通过差示扫描荧光法评估构象稳定性：将 20 毫摩尔组氨酸缓冲液中的抗体样品以每分钟 1 摄氏度的速率从 25 摄氏度加热至 95 摄氏度，根据固有荧光变化分析其变性温度；在相同加热条件下，通过动态光散射和静态光散射监测胶体稳定性，评估其聚集倾向。 随后，本研究通过体外酶活实验评估抗体对 LONP1 蛋白酶活性的抑制作用。反应体系包含 0.2 纳摩尔 LONP1、1 纳摩尔三磷酸腺苷和底物蛋白线粒体丙酮酸载体 1。值得注意的是，LONP1 可直接靶向糖酵解关键代谢蛋白线粒体丙酮酸载体 1，促进其降解，抑制三羧酸循环，最终推动前列腺癌进展。将 82 号抗体从 4 纳摩尔开始进行三倍梯度系列稀释，共设 7 个浓度，与酶反应体系在 37 摄氏度下孵育 30 分钟；通过酶联免疫吸附实验检测未被降解的线粒体丙酮酸载体 1 残留量，并根据公式计算抑制率：1-（残留量 / 初始量）。 研究结果 文献计量学分析证实线粒体是前列腺癌的关键治疗靶点 本研究共收集 452 篇线粒体与前列腺癌相关研究论文，这些文献在学术界产生了重要影响，累计被引 17774 次，反映出该研究领域的重要性和受关注程度。2013-2017 年相关文献的年发表量显著增长，2018 年后略有回落；2018-2020 年发表量趋于平稳，2021 年再次回升，2023 年略有下降。 本研究涉及的 77 个国家均为线粒体与前列腺癌领域作出了研究贡献。2015-2023 年，研究产出排名前十的国家中，美国的文献发表量一直处于领先地位，直至 2020 年被中国超越。不同国家间的合作关系中，线条越粗代表合作联系越紧密：美国在该领域与其他国家的合作最为频繁，中国次之，且中美两国间的合作关系尤为紧密。 为更清晰地了解研究主题的演变，本研究构建了共被引关键词的时间轴可视化图谱，图谱中时间轴上的节点按发表年份进行颜色编码。分析结果显示，研究主题呈现清晰的时间演进规律：2015-2017 年，研究聚焦于线粒体基础功能和肿瘤表型，“有氧糖酵解”“氧化磷酸化”“增殖”“迁移” 等关键词占主导，重点探究线粒体代谢重编程如何驱动前列腺癌进展；2018-2020 年，研究转向分子机制探索，“DNA 突变”“磷酸化” 等关键词成为研究重点；2021-2023 年为最新研究阶段，聚焦临床转化与联合治疗，“耐药性”“肿瘤缺氧”“纳米载体”“联合治疗” 等关键词成为新的研究热点。这一趋势反映出相关研究已从基础机制探索，逐步转向解决临床耐药问题、开发新型药物递送系统和制定联合治疗策略，表明前列腺癌线粒体机制研究已迈向线粒体靶向的 “临床应用” 阶段。 LONP1 被确定为核心治疗靶点 本研究进一步将筛选范围限定为 241 篇实验研究类文献，其中 110 篇为体内实验研究，131 篇同时包含体内和体外实验。这些研究中，152 篇聚焦线粒体靶向治疗，29 篇涉及联合治疗策略。值得注意的是，近三分之一的研究与线粒体靶向治疗密切相关，凸显出该方向在当前研究中的重要地位。 基于上述研究结果，为筛选合适的线粒体干预靶点，本研究首先从线粒体蛋白质组数据库下载人类线粒体基因数据集，检索近 3 年以 “线粒体” 和 “癌症” 为关键词的所有文献，将收集的数据上传至大语言模型驱动的 Biomni 平台进行自动化筛选和对比，最终列出出现频率排名前 20 的基因。研究发现，帕金森蛋白、动力相关蛋白 1、磷酸酶及张力蛋白同源物诱导的激酶 1 等多个基因在前列腺癌中呈下调表达或无显著差异。针对这类基因进行激活或功能恢复的直接干预存在较大挑战：在基因本身表达不足的情况下进行上调，往往效率低下，且易受代偿通路或脱靶效应影响，最终导致治疗效果有限、转化潜力低。与之相反，BCL2 相关 X 蛋白、电压依赖性阴离子通道 1、热休克蛋白 60 和 LONP1 在前列腺癌中呈显著上调表达。其中，BCL2 相关 X 蛋白是强效肿瘤抑制因子，也是细胞凋亡和肿瘤抑制网络的核心效应蛋白，抑制其活性可能会促进肿瘤生长；电压依赖性阴离子通道 1 与前列腺癌的进展和侵袭性相关，但其基因表达水平与前列腺腺癌患者的预后生存率无显著相关性，且有研究表明，在胆管癌中该基因低表达与侵袭性表型、淋巴结转移和患者生存期缩短呈正相关，此外其抑制剂存在较强的心脏毒性，限制了药物的安全窗，进一步增加了靶向治疗的难度；热休克蛋白 60 是关键的分子伴侣，对维持细胞功能至关重要，但其调控作用广泛且复杂，作为治疗靶点的可预测性差，并不适用；细胞色素 C 是细胞凋亡的关键分子，但其缺乏适合小分子结合的界面，难以直接靶向，且其功能依赖于蛋白质间的相互作用，因此也被归为 “不可成药” 靶点。 尽管 LONP1 在文献出现频率中排名第 18 位，但其生物学功能明确：作为定位于线粒体基质的 ATP 依赖性蛋白酶，其结构域主要包括 N 端结构域、AAA+ATP 酶结构域和蛋白水解结构域，均对维持其蛋白水解活性和线粒体功能发挥关键作用，其中 ATP 酶结构域是其活性的限速位点。为进一步系统阐述 LONP1 的生物学背景及其在前列腺腺癌中的潜在作用，本研究首先开展基因本体功能富集分析，结果显示，LONP1 显著参与调控线粒体 DNA 的复制和转录过程，影响相关调控因子的稳定性，表明其在维持线粒体质量稳态中发挥核心作用。在此基础上，本研究利用 GSCA 数据库探究 LONP1 在前列腺腺癌中的通路水平关联，分析结果显示，LONP1 与多个核心肿瘤相关生物学过程密切相关：与细胞周期进展、雄激素受体信号通路呈正相关，与磷脂酰肌醇 3 - 激酶 / 蛋白激酶 B、结节性硬化复合物 / 雷帕霉素靶蛋白信号通路呈负相关。现有临床分析进一步证实，LONP1 高表达与前列腺腺癌患者的格里森评分升高、病理分期进展、上皮间质转化进程及不良临床结局呈显著正相关。但生物信息学分析仅能揭示 LONP1 在前列腺腺癌中的相关性，无法反映其研究关注度。为进一步评估其研究价值，本研究以 “LONP1” 和 “线粒体” 为关键词开展文献计量学分析，结果显示，2015-2023 年，LONP1 与线粒体相关研究的文献发表量呈稳步增长趋势。关键词共现分析表明，癌症仍是该领域的主要研究方向，而早期关注的阿尔茨海默病和骨骼疾病相关研究则逐渐减少；研究演进从早期的细胞凋亡、自噬、内质网应激，转向当前的线粒体稳态 / 通讯和线粒体自噬，此外线粒体氧化过程和水解机制始终是研究重点。这些研究结果与生物信息学分析揭示的 LONP1 在前列腺腺癌中的作用机制，以及本研究初始文献计量学分析确定的前列腺癌治疗中线粒体的关键调控节点高度一致。此外，动物实验证实，通过小干扰 RNA 干扰或小分子药物 CDDO-Me 抑制 LONP1，可有效抑制前列腺癌的生长。综合以上结果表明，LONP1 通过线粒体相关机制促进前列腺癌进展，是极具价值的药物研发靶点。 随后，为探索靶向 LONP1 的干预策略，本研究首先利用肿瘤细胞系药物敏感性数据库探究 LONP1 表达与抗癌药物敏感性的关系，结果显示，LONP1 表达与长春新碱、帕塞替奈、甲氨蝶呤等多种药物的敏感性呈显著负相关。但这些小分子药物在临床应用中存在诸多局限性：这类药物多为传统化疗药物，易使患者产生获得性耐药，且特异性差；此外，常伴随骨髓抑制、胃肠道反应、心血管风险增加、肝毒性、肾毒性等多种不良反应，严重降低患者的生活质量，增加临床管理难度。即便近年报道的新型 LONP1 小分子抑制剂（如 CDDO-Me），其通过形成迈克尔加合物发挥作用，易受细胞内氧化还原环境影响，且可能与含半胱氨酸的蛋白质发生交叉反应，存在较大的脱靶风险。这些固有缺陷严重阻碍了其临床转化和治疗应用。 与之相比，靶向治疗抗体在癌症治疗中展现出独特优势，具有特异性高、起效快、半衰期长、脱靶风险低等特点，相比小分子药物和基因靶向治疗，具有更优的应用潜力。 高亲和力抗 LONP1 抗体设计与优化取得成功 目前尚无靶向 LONP1 的治疗性抗体获批上市。为满足这一未被满足的临床需求，本研究利用 GeoBiologics 平台设计并筛选靶向 LONP1 的人源化抗体，最终确定候选序列 ——82 号抗体。该抗体在多项结构功能指标中表现优异，识别分数 0.644、预测模板建模分数 0.462、界面预测模板建模分数 0.498、加权预测模板建模分数 83.094；局部距离差异测试分数方面，整体分数 88.555、结合区分数 80.558、靶标区分数 4.264；预测原子误差方面，结合区 11.062、靶标区 19.46、相互作用区 0.88；结合区对齐均方根偏差为 76.936。综合以上指标表明，该抗体具有较强的亲和力和特异性。 为进一步评估其临床转化潜力，本研究利用人源化预测模块评估抗体的人源化程度，结果显示，82 号抗体的人源化评分为 57.9%（中等水平），种系基因兼容性高达 85.3%。随后通过成药性预测模块开展成药性预测，结果显示，其体积排阻色谱 - 高效液相色谱纯度为 95.887%，产量为 477.146，在同类候选分子中处于前列，表明其具有良好的成药性和生产潜力。 此外，本研究利用抗原抗体对接模块开展抗原抗体分子对接，通过 DockQ 评分系统对 LONP1 与 82 号抗体的结合模式和结合质量进行定量评估，验证结合构象的合理性和稳定性。预测结构的聚类热图显示，各预测结构相似度高，对接过程中与天然结构高度接近。 各对接结构的 DockQ 评分、最终能量和埋藏表面积数据显示，预测结构的平均 DockQ 评分为 0.29，抗原抗体结合能为 - 25801.87 卡 / 摩尔。这些结果表明，预测结构的对接构象具备一定稳定性，但仍未达到理想标准，因此本研究开展进一步的序列优化，以提升其结合性能。 本研究首先利用 HDOCK 软件进行抗体 - 靶蛋白复合物的分子对接，明确了重链和轻链互补决定区的空间分布。对接示意图中，抗体为蓝色、靶蛋白为绿色、二磷酸腺苷分子为黄色球体，结构分析显示，抗体可与靶蛋白稳定结合，有效阻断二磷酸腺苷的结合并抑制 ATP 酶活性，进而破坏蛋白酶的底物解折叠和降解能力。 随后，本研究通过分子动力学模拟评估抗体 - 抗原复合物的结合特征，初始结合自由能经计算为 41.4 千卡 / 摩尔。通过对互补决定区的能量分解分析，筛选出多个对结合产生不利影响的残基。基于此，利用 CHARMM 力场开展虚拟饱和突变筛选，列出效果最优的突变组合；综合考虑突变效果、疏水性和成药性，最终选定三重突变组合 —— 重链 30 位赖氨酸突变为谷氨酸、重链 104 位天冬氨酸突变为色氨酸、轻链 95 位苏氨酸突变为色氨酸。通过 PyMOL 软件构建突变体模型，经分子动力学模拟优化后，重新计算结合自由能，结果显示其显著提升至 78.87 千卡 / 摩尔。随后对突变体抗体开展进一步的人源化改造，使其种系基因同源性从 81% 提升至 83%。人源化后的序列对比及人源化评分图谱显示，虚线代表鼠源抗体的 Z 值分布，实线代表人源抗体的 Z 值分布，竖线为 82-M1 抗体；人源化改造后，重链和轻链的评分均进一步右移，表明抗体的人源化程度显著提升。成药性评估证实，该抗体的所有关键理化指标均在可接受范围内；对 27 种常见人类白细胞抗原等位基因的 T 细胞表位预测显示，其免疫原性风险较低，且风险主要集中在重链框架区 3 和轻链互补决定区 2，表明其整体安全性良好。综上，通过系统性的计算设计和多维度优化，82-M1 抗体具有高靶点结合亲和力、低免疫原性和良好的成药性，具备开展进一步临床前研究的巨大潜力。 抗体在体外实验中表现出优异的理化性质和功能特性 本研究通过体外实验对优化后的 82-M1 抗体的生物学特性进行评估：该抗体通过人胚肾 293 细胞瞬时表达，经蛋白 A 亲和层析一步纯化后，纯度较高 —— 体积排阻色谱 - 高效液相色谱检测显示主峰占比超 99%，毛细管电泳 - 十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳分析显示主峰占比 98.48%。通过生物膜干涉仪分析 82-M1 抗体与 LONP1 抗原的相互作用，结合动力学拟合结果显示，结合速率常数为 1.82×10⁵M⁻¹s⁻¹，解离速率常数为 1.51×10⁻⁴s⁻¹，平衡解离常数为 8.29×10⁻¹⁰M，表明该抗体具有纳摩尔级的强结合能力，其亲和力显著优于 CDDO-Me 小分子抑制剂的微摩尔级结合水平。 热稳定性分析显示，82 号抗体存在两个解链温度，起始变性温度为 65 摄氏度，表明其具有较高的构象稳定性。胶体稳定性方面，其散射温度为 66.4 摄氏度，流体力学半径特征温度为 68.5 摄氏度，表明该抗体在高温条件下仍具有较强的抗聚集能力，成药性潜力良好。后续通过体外酶活实验评估该抗体对 LONP1 蛋白酶活性的抑制作用，结果显示其抑制活性显著，半数抑制浓度低至 0.1006 纳摩尔，最大抑制率达 99.35%。为排除非特异性作用，本研究设置同型对照抗体平行实验，结果显示同型对照抗体对 LONP1 的酶活性无显著抑制作用。 综上，82-M1 抗体在表达纯度、抗原结合亲和力、热稳定性、胶体稳定性及酶抑制活性方面均表现优异，凸显出其强大的治疗潜力。 讨论 研究趋势分析显示，近年来前列腺癌与线粒体领域的文献发表量显著增加，2015-2017 年的增长尤为突出，这一趋势反映出该领域科研活动的快速发展和学术吸引力的不断提升。促成这一趋势的因素主要包括：一是人口老龄化导致前列腺癌发病率上升，推动该疾病的研究关注度不断提高；二是生物分子技术的持续进步，为深入探究线粒体在前列腺癌发病和进展中的作用提供了有力工具；此外，公众对前列腺癌的认知度提升，也推动了该领域的研究需求和社会关注。 从国家研究表现来看，广泛的国际合作网络 —— 尤其是中美两大研究强国的深度参与，进一步凸显了线粒体在前列腺癌研究中的重要价值和发展潜力。 本研究采用 “双文献计量学指导 - 科研智能体筛选 - 生物信息学支撑” 的整合方法，最终选定 LONP1 为研究靶点；利用 GeoBiologics 平台设计抑制性抗体，通过阻断其 ATP 结合位点抑制蛋白酶活性。尽管当前人工智能平台已能实现抗体设计，但该过程仍需大量的人工监督和优化；不过随着计算能力的提升和设计框架的迭代优化，全自主抗体设计智能体的问世在不久的将来极具前景。 目前已获批的抗体药物主要以膜蛋白为靶点，其临床局限性也日益凸显，包括：膜蛋白固有的构象动态变化、家族内高度同源性导致的靶点选择性低、复杂的负反馈调控、信号通路间的冗余与交叉对话，以及治疗过程中产生的获得性耐药，还有因组织分布广泛导致的脱靶毒性。 本研究将 LONP1 作为前列腺癌的胞内靶点开展研究，是一项具有前瞻性的突破性尝试。目前已有多种创新递送策略展现出高效胞内抗体递送的潜力，如金属 - 酚醛网络纳米颗粒、立方形脂质体 - 外泌体融合系统、富含组氨酸的细胞穿膜肽等。人工智能与智能材料设计的深度融合，有望推动更精准、高效的抗体 - 载体协同设计，加速新一代胞内递送效率高、毒性低、成本可控的靶向治疗药物的研发。 此外，本研究的文献检索发现，152 项前列腺癌线粒体靶向治疗相关研究中，有 29 项采用联合治疗策略，旨在通过多机制协同作用提升疗效，克服单药治疗的局限性。已报道的联合方案包括：靶向抗体与内分泌治疗、化疗、放疗、抗血管生成治疗、骨转移治疗及聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂联合使用等。因此，在本研究开发的 LONP1 抗体后续的研究和临床转化中，需积极探索与上述治疗手段的联合策略，构建多模态干预方案，最终提升前列腺癌患者的治愈率和生活质量。 最后，以 Biomni、Kosmos 为代表的人工智能科研体的出现，正推动研究范式发生深刻变革。尽管目前已有众多人工智能智能体辅助靶点筛选，但这些工具主要依赖公共数据库、自主生成的测序数据和文献挖掘。本研究从文献计量学分析切入，通过生物信息学方法系统性筛选靶点，为药物靶点发现提供了新视角，也为科研选题提供了可参考的路径。人工智能研究人员可基于本研究的方法学，将文献计量学等宏观分析工具整合至大语言模型架构中，或作为评估和启发机制的组成部分，这一整合有望进一步优化研究问题的生成、研究方向的评估和研究资源的配置，推动生命科学研究迈入更智能、开放、高效的新时代。 结论 本研究为去势抵抗性前列腺癌的治疗提供了新的研究视角。尽管线粒体靶向治疗在去势抵抗性前列腺癌的治疗中展现出良好潜力，但要充分发挥其临床价值，仍需通过严谨的科学研究和设计完善的临床试验解决现有挑战。随着科学技术的不断进步，预计该领域将涌现更多突破性发现，为去势抵抗性前列腺癌患者提供更有效、更安全的治疗选择。 原文链接：Pan J, Zhang Y, Yang A, et al. Inhibition of LONP1 in prostate cancer: bibliometrics-guided target screening and AI-driven antibody design. Int J Surg. Published online January 19, 2026. doi:10.1097/JS9.0000000000004705 抄读：张庆 管理：王美琦 审校：李智