AT-7519

从1984年科学家首次发现细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）之后，这一调控细胞周期进展的核心激酶家族便成为肿瘤研究的焦点。而直到2015年，全球首款CDK抑制剂（哌柏西利）才得以上市，用于乳腺癌治疗。 而后续历经数十年沉淀，CDK抑制剂这一细分市场无论是市场规模，还是新药数量均大幅上涨，俨然间成为行业难得的黄金赛道。其中，CDK4/6抑制剂领域现已广泛应用于临床，已成为HR＋/HER2﹣晚期乳腺癌患者的标准一线疗法，2023年全球四款率先获批的CDK4/6抑制剂的总销售额高达107.4亿美元。2025年上半年，更是短时间内批准了4款新的CDK4/6药物。 在CDK4/6抑制剂一片大好的临床场景之外，其安全性方面的重大局限随之凸显，比如：常见的中性粒细胞减少，白细胞减少、血小板降低等不良反应，腹泻，皮疹，脱发等副作用风险。更关键的是，接受常规CDK4/6抑制剂治疗的患者往往会在后续出现不同程度的耐药性问题，导致疾病持续进展。 安全性不足+常规性耐药，导致该领域出现了亟待解决的临床需求，继而引发了药企们对新一代抑制剂的探索，而“CDK2抑制剂”正是肿瘤药物研发中较热门的靶点之一。 探索历程：CDK抑制剂的三个时代 一般而言，非程序性增殖作为癌细胞的关键标志之一，其直接或间接由失调的细胞周期蛋白依赖性激酶（CDKs）介导。 过程中，CDKs直接参与细胞周期进程和转录调控过程中催化蛋白磷酸化，而其催化活性则依赖与细胞周期蛋白调控伴侣（Cyclin）结合。目前几种已知“CDKs+细胞周期蛋白”的组合已在不同物种中被鉴定识别，并参与细胞进程，即熟知的G1、S、G2和M期（下图）。 其中，除了直接驱动细胞周期进程的CDKs（如CDK4、CDK6、CDK2、CDK1和CDK3）外，还有控制转录的CDKs家族，包括CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、CDK11、CDK12、CDK13等。而鉴于CDKs在细胞周期调控中发挥的至关重要的功能，几乎所有恶性肿瘤都具有某些损害细胞周期正常控制的特征可能。这就是为何过去30年里，多种靶向CDKs活性的药物不断进化的根本原因。 现如今，选择性靶向CDK抑制剂已成为现代癌症治疗的支柱，多种CDK抑制剂被开发用于阻断癌细胞增殖，截止目前，可大致分为四代产品。 数据来源：公开数据整理（点击查看大图） 第一代CDK抑制剂：泛CDK抑制剂，其对多种CDK及细胞增殖相关蛋白激酶均有抑制作用，特异性有限，治疗窗窄，毒副作用大，单药疗法在临床试验中多因毒性问题终止。比如Flavopiridol、Roscovitine等。 第二代CDK抑制剂：特异性CDK抑制剂，对部分特定靶点选择性有所提高，但却仍存在特异性和安全性不足的问题，甚至部分药物因此无缘晚期临床，早早终止，代表管线有Dinaciclib、At7519等。 第三代CDK抑制剂：高选择性CDK抑制剂，主要靶点方向集中于CDK4与CDK6，其他同阶靶点影响较小，在上一代CDK抑制剂之上显著提高了其安全性，也是目前临床CDK抑制剂的主要产品，代表产品为Palbociclib（哌柏西利）、Abemaciclib（阿贝西利）与Ribociclib（瑞波西利）等。 从第一代至如今主流的第三代CDK抑制剂，其发展方向遵循提高选择性、降低副作用，行业发展速度有目共睹。然而现阶段CDK抑制剂原则上也并非完美，比如日益凸显的耐药性问题。 第四代CDK：CDK2抑制剂满足迫切需求 如上文所述，尽管以CDK4/6抑制剂为首的第三代CDK抑制剂在临床上取得了成功，但随着时间的推移，这些抑制剂的原发性和获得性耐药性大幅增加，一定程度上限制了功效。 而导致CDK4/6抑制剂耐药的机制多种多样，比如①Rb基因缺失或表达下调、②细胞周期蛋白Cyclin E过表达可导致CDK2活化和Rb磷酸化的恢复、③CDK6过表达、④PI3K/AKT/mTOR通路的激活、⑤FGFR1上调诱导PI3K/AKT/mTOR和MAPK通路的激活。 其中，“CDK2活化”被认为是抑制耐药的最主要机制之一。而CDK2作为细胞从G1晚期过渡到S和G2期的重要驱动因素，其对正常细胞增殖的影响却相对较小。因此，“选择性CDK2抑制剂”理论上可以有效治疗CCNE1扩增肿瘤和CDK4/6i耐药乳腺癌，且最大限度地减少临床毒性。 目前，CDK2已被提议作为多种癌症的治疗靶标，例如KRAS驱动的肺癌、MYC扩增的神经母细胞瘤、黑色素瘤、急性髓性白血病、胶质母细胞瘤、前列腺癌和乳腺癌等。 综上，鉴于目前CDK4/6双靶点抑制剂毒副作用与耐药问题，CDK2抑制剂成为了现阶段解决问题的关键，开发一个选择性的CDK2激酶抑制剂，可能是目前临床上迫切且必须得临床需求，也预示CDK2抑制剂或可成为“第四代CDK抑制剂”。 赛道角逐：CDK抑制剂玩家数量暴涨 然而，严峻现实之下，早期CDK2抑制剂虽在临床前期展现出优秀的抗肿瘤潜力，但由于CDK家族成员间存在高度的序列同源性，其选择性却存在严重的不足，继而引发了较高的不良反应。因此，关于“下一代CDK2抑制剂”的研发再次回到了困扰整个领域发展的关键点，即如何提高药物的选择性？ 直至近年，随着靶向药物设计技术的突破，高选择性CDK2抑制剂凭借“精准打击肿瘤细胞、降低脱靶毒性”的优势脱颖而出，多款候选药物在临床研究中展现出亮眼疗效，为肿瘤治疗开辟了新的精准赛道。 一者，CDK2成为了各大国际性会议上的热门靶点，MNC与Biotech争先披露其核心CDK2抑制剂的临床结果： ASCO 2023大会上，Pfizer公开了其选择性CDK2抑制剂Tagtociclib在晚期实体瘤和HR+/HER2-乳腺癌患者中的初步积极临床结果：在先前接受过CDK4/6i治疗后病情进展的HR+/HER2-mBC患者中，经大量治疗后显示出抗肿瘤活性。 AACR 2024大会上，阿斯利康首次公开CDK2抑制剂AZD8421的具体信息。 ASCO 2025大会上，Incyte公布了其选择性CDK2抑制剂INCB123667治疗卵巢癌的I期研究数据。结果显示，90例患者经不同剂量治疗后，客观缓解率（ORR）为21.1%（19/90），其中4例为完全缓解，15例为部分缓解。 ASCO 2025大会上，百济神州首次公布了其高选择性CDK2抑制剂BG-68501的首次人体1a/b期剂量递增/扩展研究数据，结果显示BG-68501表现出良好的安全性/耐受性。 二者，全球范围内关于CDK2抑制剂的并购与管线交易也日益频繁，国内外前沿药企均一定程度上看好该领域的未来发展。 2023年6月1日，Bayer收购了Cedilla Therapeutics的CDK2抑制剂管线，获得了该公司CyclinE1/CDK2复合物抑制剂的开发和商业化的全部权利。 2023年11月21日，百济神州引进了Ensem Therapeutics的ETX-197(临床前)的全球独家许可，总交易额13.3亿美元。 2024年1月4日，Avenzo Therapeutics引进了国内安锐生物的“潜在BIC”的CDK2抑制剂ARTS-021与另一个临床前项目的独家选择权，首付款4000万美元，总交易额超10亿美元。 2024年9月30日，锐格医药与罗氏旗下基因泰克就两款CDK抑制剂达成收购协议，其中QR-6401是一款CDK2抑制剂，而RGT-419B则是一款CDK2/4/6/抑制剂，针对HR+/HER2-乳腺癌。 2025年6月25日，吉利德（Gilead Sciences）与Kymera Therapeutics宣布，双方已达成一项独家选择权和许可协议，以加速开发和商业化一种靶向细胞周期蛋白依赖性激酶2（CDK2）的新型分子胶降解剂（MGD）项目。该项目在肿瘤治疗领域具有广泛潜力，包括乳腺癌和其他实体瘤。 资本+药企的组合之下，近年来CDK2抑制剂领域迅速发展，据“药智数据”显示，目前全球管线上，尚无任何一款CDK2抑制剂获批上市，且仅有Incyte的INCB123667进入了临床III期，其余管线均处于临床前期（I/II期）阶段。 药品名称 药品类别 原研单位 在研适应症（总） 全球最高阶段 最近活跃时间 INCB-123667 化药 Incyte Corp 卵巢癌;实体瘤 临床Ⅲ期 2025-10-16 INX-315 化药 Incyclix Bio LLC 乳腺癌;卵巢癌;实体瘤;癌症 临床Ⅱ期 2024-12-24 BLU-222 化药 Blueprint Medicines Corp 乳腺癌;实体瘤 临床Ⅱ期 2024-02-22 PF-07104091 化药 辉瑞 卵巢癌;实体瘤;小细胞肺癌;转移性乳腺癌 临床Ⅱ期 2025-07-01 BGB-68501 化药 百济神州 乳腺癌;实体瘤 临床Ⅰ期 2025-02-21 INCB-0123667 化药 Incyte Corp 乳腺癌;卵巢癌;子宫内膜癌 临床Ⅰ期 2025-05-23 NKT-3964 化药;PROTAC NiKang Therapeutics Inc 实体瘤 临床Ⅰ期 2024-09-04 ARTS-021 化药 安锐生物Avenzo Therapeutics（合作） 乳腺癌;卵巢癌;子宫内膜癌等实体瘤 临床Ⅰ期 2025-09-15 NKT-3447 化药 NiKang Therapeutics 实体瘤 临床Ⅰ期 2024-02-09 EXT-197 化药 ENSEM Therapeutics;百济神州 乳腺癌;实体瘤;癌症 临床Ⅰ期 2025-01-14 AZD8421 化药 阿斯利康 实体瘤 临床Ⅰ期 2023-12-01 数据来源：药智数据（如有错误请指正） 而随着CDK2靶点领域的玩家数量的进一步上涨，越来越多药企与资本不再满足于常规抑制剂与单靶点药物，领域内逐渐出现越来越多差异化的创新疗法，比如CDK2 PROTAC、CDK2分子胶以及CDK2多靶药物。 未来：CDK2迈向多元化技术路线 为了克服传统CDK4/6抑制剂产生的选择性与耐药性问题，也为了与诸多CDK2常规产品体现差异化，CDK2抑制剂的未来发展呈现出多维度的创新趋势：研发逐渐偏向分子胶、PROTAC（蛋白降解靶向嵌合体）与多靶点方向。而三者间显著具备其自身多重优势，比如延长靶点抑制、靶向“不可成药”蛋白以及克服由靶蛋白结合位点突变等。 ① CDK2多靶药物： 虽然，CDK4/6抑制剂在国内外各大指南中均已成为晚期激素受体阳性乳腺癌一线标准治疗方案，且CDK2抑制剂也被证明是解决传统CDK抑制剂耐药的关键载体，但目前来看，其单药在临床上疗效整体不佳，因此领域发展短时间内只能依靠药物联用与多靶点策略。 相关研究表明也证明，同时靶向CDK2、CDK4及CDK6有望在一定程度上克服 CDK4/6抑制剂耐药问题，增强抗肿瘤疗效。 近期美国癌症研究协会（AACR）官方杂志CLINICAL CANCER RESEARCH公布了 CDK2/4/6三靶点抑制剂PF-0687360的首个人体临床研究结果，为破解CDK4/6抑制剂耐药提供了新的临床证据。而另一方面，正大天晴的库莫西利（Culmerciclib）作为中国药企自主研发的CDK2/4/6抑制剂，也被证实对CDK2具有高抑制活性，同时对CDK4具有高度选择性，对CDK6抑制力较弱，因此理论上的副作用相对更低。 而在CDK2/4/6三靶点抑制剂外，以Cyclacel公司的CYC065为代表的CDK2/9抑制剂也是首批进入临床的高选择性第二代CDK2抑制剂之一，相比传统CDK抑制剂，其生物利用度高，耐受性良好，患者依从性佳。在二期数据不足以支持其在患者群体中作为单药继续开发的情况下，与CDK4/6抑制剂联用的可能性却依旧存在。 ② PROTAC： PROTACs通过利用细胞的泛素-蛋白酶体系统降解目标蛋白，为癌症治疗提供了一种独特的方法，并克服了传统CDK抑制剂的局限性，如耐药机制和脱靶效应。目前其针对CDK2、CDK4/6、CDK5、CDK8、CDK9和CDK12/13等CDK成员的PROTACs已经取得了显著进展。 今年，Kymera开发了一类对CDK2具有高选择性的降解剂，并发现其作用机制意外地同时诱导了Cyclin E1的降解，并在几乎不降解CDK1的浓度下即可完全抑制RB蛋白磷酸化。相较于小分子抑制剂，该降解剂对CDK2的效力和选择性提升，能够以更高的特异性抑制CCNE1扩增癌细胞的增殖活性。此外，CDK2与Cyclin E1的降解机制还可使帕博西利耐药（Pa）乳腺癌细胞重新发生细胞周期阻滞。通过口服给药，他们证实了该降解剂能实现强效且持久的RB通路抑制，抑制CCNE1扩增肿瘤生长所必需的条件。 2025年6月25日，吉利德科学和Kymera Therapeutics已宣布签订独家选择权和许可协议，以加快一种新型分子胶降解剂（MGD）计划的开发和商业化，该计划针对具有广泛肿瘤治疗潜力的细胞周期依赖性激酶2（CDK2），包括乳腺癌症和其他实体瘤。 尽管取得了这些进展，但PROTACs的开发仍面临挑战，包括选择合适的E3连接酶、提高选择性、减少脱靶效应以及改善药代动力学特性和细胞转运。 ③ 分子胶： 分子胶作为另一种靶向蛋白降解策略，通过增强靶蛋白与E3连接酶之间的相互作用来促进其降解，CDK2分子胶能够选择性降解CDK2，导致E2F下游蛋白的减少和增殖的抑制，其与CDK2抑制剂有着不同的作用机制，被处理细胞并不存在CCNE1上调或p-Rb反弹的情况。 例如，(R)-CR8被发现是一种能够以纳摩尔浓度降解细胞周期蛋白K的分子胶。另有研究发现了一种新型分子胶，能够促进CDK12和DDB1之间的连接，从而选择性降解CDK12。此外，Monte Rosa最近也开始重点宣传其CDK2分子胶项目，其出色的临床前数据，展现其在HR+/HER2-乳腺癌中的治疗潜力。 CDK靶向PROTACs和分子胶的临床转化是癌症治疗的重大突破。2020年，首批PROTAC分子进入临床试验，提供了这种治疗方法可行性的初步证据。目前正在进行的临床试验正在评估这些化合物在多种癌症类型（包括实体瘤和血液恶性肿瘤）中的安全性和有效性。 从理论上看，分子胶相较PROTAC，其成药性接近小分子抑制剂，但具备更优秀的选择性与耐药机制，有望成为未来CDK2临床发展的BIC方向。 小结 从1992年泛CDK抑制剂的毒副作用桎梏，Flavopiridol、Roscovitine等管线因毒性问题屡屡终止。 到2000年特异性CDK抑制剂概念出现，虽提高了靶点选择性，却难逃安全性不足问题，Dinaciclib、At7519等管线无缘临床后期。 再到高选择性CDK抑制剂显著提高安全性，哌柏西利、阿贝西利等CDK4/6抑制剂大量上市。 CDK靶向治疗的进化史，本质其实就是一场对“精准抑制肿瘤、降低治疗损伤”的持续求索！而随着CDK抑制剂领域持续发展，耐药性问题逐渐凸显，新的临床需求也促使新的药物类型持续出现，而CDK2抑制剂正是破解临床痛点的关键抓手。 而本质上，以CDK2抑制剂为代表的第四代CDK抑制剂的出现，与之前的发展轨迹略有不同，请原则上并不会短时间内取代第三代CDK抑制剂，更多的仍是对其后续耐药性患者的叠加治疗，利大于弊。 至于未来，多靶点协同、PROTAC蛋白降解、分子胶靶向结合等多元化技术路线能否重塑产品格局，则仍需更多证据支持。既为耐药肿瘤患者打开生存新通道，也将重塑CDK靶向治疗的行业格局，推动肿瘤精准治疗迈入“高效、低毒、抗耐药”的全新发展阶段。 博腾股份成立于2005年，主要为全球药企、生物科技公司、科研机构等提供从临床前研究到药品上市全生命周期所需的小分子药物、多肽与寡核苷酸药物、蛋白与偶联药物以及细胞与基因治疗药物等一站式服务解决方案，研发、生产、运营场地覆盖中国（重庆、上海、四川、江苏、江西、湖北）、美国、斯洛文尼亚、比利时、瑞士和丹麦等地。我们始终坚持以客户为中心，致力于为客户提供创新、可靠的全球化、端到端CDMO服务，让好药更早惠及大众。 免责声明：本文仅作者个人观点的表达，文中观点不代表博腾及其所属子公司立场，亦不对本文所提供信息做任何形式的保证。同时，本文不做治疗方案推荐，也不承担因使用或依赖本文信息所产生的任何直接或间接的后果。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

关注并星标CPHI制药在线       乳腺癌，这个让无数女性闻风丧胆的 “粉红杀手”，多年来一直稳居女性恶性肿瘤发病率榜首。据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的数据，全球乳腺癌新发病例数持续攀升，已成为 “全球第一大癌”。在我国，乳腺癌的防治形势同样严峻，发病率以每年3%-4%的速度快速增长，且地域差异明显，中西部地区和农村患者的5年生存率低于东部沿海地区和城市患者。长期以来，乳腺癌的治疗手段主要包括手术、放疗、化疗、内分泌治疗和靶向治疗。然而，传统治疗方法存在诸多局限性，如化疗在杀伤癌细胞的同时，也会对正常细胞造成损害，导致患者出现严重的不良反应；内分泌治疗虽然相对温和，但对于部分患者疗效不佳，且容易出现耐药问题。因此，寻找更加有效、安全的治疗方法，成为了乳腺癌治疗领域的迫切需求。CDK4/6抑制剂横空出世，彻底改变了 HR+/HER2 - 晚期乳腺癌的治疗格局。CDK4/6抑制剂是一类新型的靶向抗癌药物，它通过选择性抑制细胞周期蛋白依赖性激酶 4 和 6（CDK4/6），阻断肿瘤细胞的增殖信号传导通路，从而抑制肿瘤细胞的生长和分裂。01三款 CDK4/6 抑制剂登场第一代CDK靶向抑制剂（flavopiridol、roscovitine、olomucine）是非特异性、泛CDK抑制剂，于1990年代进入临床试验，被发现无效。第二代CDK抑制剂被设计为更具选择性 （dinaciclib、AT7519、R547、SNS-032、BMS-387032、AZD5438、AG-024322）。其中，Dinaciclib是一种CDK1/2/5/9抑制剂，被评估用于治疗乳腺癌患者，但其毒性很大，I期临床约60%患者发生严重不良事件，II期该比例更升至74%。从前两代CDK抑制剂中吸取的教训是，毒性通常会限制其临床应用。人们提出了导致观察到毒性的可能机制——对作用机制缺乏清晰的理解、药物的非特异性以及不适当的CDK家族选择性。因此，人们将注意力集中在 CDK4/6 选择性抑制剂上，出现了现在临床应用的第三代抑制剂。在 CDK4/6 抑制剂这个明星家族中，有三位 “佼佼者” 备受瞩目，它们分别是哌柏西利（Palbociclib）、瑞波西利（Ribociclib）和阿贝西利（Abemaciclib） 。哌柏西利为全球首个上市的 CDK4/6抑制剂，由辉瑞公司研发。2015年3月，它率先在美国获批上市，为 HR+/HER2 - 晚期乳腺癌患者打开了新的治疗大门。2018 年 7 月，哌柏西利成功登陆中国市场，正式开启了它在中国的抗癌征程，为中国的乳腺癌患者带来了新的希望。凭借其卓越的疗效和良好的安全性，哌柏西利迅速成为了乳腺癌治疗领域的 “宠儿”，得到了国际权威指南的一致推荐。瑞波西利由诺华公司研发，于2017年3月在美国获批上市，紧跟哌柏西利的步伐，在乳腺癌治疗领域崭露头角。瑞波西利在临床试验中表现出色，与内分泌治疗联合使用，能够显著延长患者的无进展生存期和总生存期。2023年1月，瑞波西利正式在中国获批上市。阿贝西利       是礼来公司研发的一款口服CDK4/6抑制剂，也是FDA批准的第三款CDK4/6抑制剂，同时还是唯一一款获批作为单独疗法使用的 CDK4/6抑制剂，具有独特的优势。2017 年 9 月 28 日，阿贝西利获得美国FDA批准上市，用于治疗晚期或转移性乳腺癌。2020 年 12 月 30 日，阿贝西利获批在中国上市，为中国的乳腺癌患者带来了新的治疗希望。阿贝西利不仅在晚期乳腺癌治疗中表现出色，在早期乳腺癌的辅助治疗中也展现出了良好的疗效，为乳腺癌的全程管理提供了有力支持。02作用机制剖析2001年，Leland Hartwell、Tim Hunt和Paul Nurse因阐明了真核生物细胞分裂的主要调节因子而获得诺贝尔生理学/医学奖。他们对细胞周期研究的一个关键发现是细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）控制细胞周期的进程。CDK有三个关键特征：CDK仅在与调控性的细胞周期蛋白（Cyclin）结合时才具有活性；细胞含有不同类型的CDK，这些CDK会启动细胞周期的不同事件；并且细胞有多种机制来确保不同的CDK仅在它们触发的细胞周期阶段处于活性状态。细胞周期，就像是细胞生命的 “生物钟”，它严格控制着细胞从一次分裂完成到下一次分裂结束的全过程，这个过程包括 G0（静止期）、G1（DNA 合成前期）、S 期（合成期）、G2 期（DNA 合成后期）和 M 期（细胞分裂期） 。而在这个精密的 “生物钟” 里，CDK4 和 CDK6 就像是两个关键的 “齿轮”，它们与 D 型细胞周期蛋白（cyclinD）结合形成复合物，就如同给细胞周期的 “生物钟” 上紧了发条，促使抑癌基因 Rb 磷酸化，从而让转录因子 E2F 从 Rb-E2F 复合物中解离出来，就像打开了细胞增殖的 “开关”，激活基因转录，使细胞从 G1 期顺利进入 S 期，开启新一轮的生长和分裂。然而，在肿瘤细胞中，这个原本精密有序的 “生物钟” 却出现了紊乱。CDK4/6在许多恶性肿瘤，尤其是雌激素受体（ER+）阳性的乳腺癌中过度表达，就像疯狂转动的 “齿轮”，让癌细胞不受控制地疯狂增殖和扩散。这时候，CDK4/6抑制剂就如同 “修复工具” 登场了，它能够精准地抑制 CDK4/6的活性，阻断细胞从 G1 期到 S 期的进程。这三款 CDK4/6抑制剂虽然都作用于 CDK4/6 靶点，但在作用机制上既有相同之处，也存在一些细微的差别。在这三款抑制剂中，哌柏西利就像是一位 “均衡大师”，它对 CDK4 和 CDK6 的抑制强度相当，能够全面地阻断细胞周期的进程，就像给癌细胞的增殖之路设置了重重障碍。而瑞波西利和阿贝西利对 CDK4 的抑制作用明显强于 CDK6 。研究表明，在 NRAS 突变的黑色素瘤细胞系 MEL-JUSO 细胞系和 KRAS 突变的胰腺导管腺癌细胞系 MIA PaCa-2 细胞系中，瑞波西利抑制 CDK4 的药物浓度比 CDK6 分别低 11 倍和 9 倍，阿贝西利抑制 CDK4 的药物浓度比 CDK6 分别低 22 倍和大于 47 倍 。这意味着瑞波西利和阿贝西利在抑制 CDK4 方面更加精准高效。此外，阿贝西利不仅能够强力抑制 CDK4/6，还可以直接作用于肿瘤细胞，诱导细胞凋亡。同时，阿贝西利还能抑制肿瘤细胞的迁移和侵袭，从多个维度遏制癌细胞。03疗效大比拼晚期乳腺癌一线治疗在经典的 PALOMA-2 研究中，哌柏西利联合来曲唑用于 HR+/HER2 - 晚期乳腺癌一线治疗，中位无进展生存期（PFS）达到27.6 个月，相较于安慰剂联合来曲唑显著延长了患者的疾病控制时间。虽然总生存期（OS）数据当时未成熟，但它作为首 款上市的 CDK4/6 抑制剂，率先验证了这一作用机制在晚期乳腺癌治疗中的有效性，为后续同类药物的研发和应用奠定了坚实基础 。MONALEESA-2 研究中，瑞波西利联合来曲唑治疗晚期乳腺癌，不仅中位 PFS 为28.2 个月，表现优秀，其总生存期更是达到惊人的63.9 个月，这一数据成为三款药物中的佼佼者。瑞波西利独特的作用机制和较长的半衰期，使其对 CDK4/6 的抑制更持久，为患者带来显著的生存获益，也因此成为晚期一线治疗的热门选择。MONARCH 3 研究中，阿贝西利联合芳香化酶抑制剂一线治疗晚期患者，中位 PFS 高达30.6 个月，超越了哌柏西利的成绩。然而，令人遗憾的是，在 OS 方面，阿贝西利组与对照组相比并未达到统计学差异。分析原因，可能与研究设计、患者基线特征以及后续治疗交叉等因素有关。不过，其出色的 PFS 数据，依然让它在晚期一线治疗中占据重要地位。       数据来源：CPHI制药在线整理从数据对比来看，三款药物在 PFS 上都显著优于传统治疗方案，极大延缓了疾病进展。而在 OS 方面，瑞波西利凭借显著优势脱颖而出。我们可以简单分析一下Paloma-2和Monarch 3 研究未达到 OS 终点的可能原因。Paloma-2 研究中，哌柏西利组有 11.8% 的患者和安慰剂组 26.7% 的患者在研究后接受了后续 CDK4/6 抑制剂治疗。因此，潜在交叉和研究后 CDK4/6 抑制剂使用的不平衡可能代表未获得统计学显著 OS 结果的潜在混杂因素。而Monarch 3 研究未达到 OS 终点的可能原因为，较小的样本量、把握度低的随机化比率（2:1）和 OS 更多为探索性终点的性质，以及交叉效应都可能会影响证明 OS 统计显著性的能力，另外阿贝西利的停药率比例高也可能对结果有一定的影响。辅助治疗对于早期乳腺癌的辅助治疗，这三个 CDK4/6抑制剂也分别做了三项研究[8][9][10]，下表是对其设计和主要终点数据的总结。哌柏西利临床试验 Pallas 和瑞波西利临床试验 Natalee 的人群都是II 期或 III 期的HR+、HER2- 早期乳腺癌患者；而阿贝西利 MonarchE 研究的人群有所不同，为早期复发风险高HR+、HER2- 的淋巴结阳性早期乳腺癌患者。设计也都是 add on 设计，对照为标准内分泌辅助治疗。主要终点都是侵袭性无病生存期（iDFS），样本量基本相当都超过 5000 人。临床数据方面，Natalee 和MonarchE 的主要终点都得到统计学显著结果，但 Pallas 没有做出。另外 Pallas 的早期停药率也显著比其他两个研究多不少。       数据来源：CPHI制药在线整理我们简单分析一下 Pallas 研究失败的原因。首先，从机理上讲，CDK4/6 抑制剂具有的细胞抑制作用，可阻止细胞增殖而不是杀死细胞。在辅助治疗中，残留的休眠细胞可能会在治疗停止后恢复生长，这点与细胞毒性疗法不同。其次，与阿贝西利的 MonarchE（16%）和瑞波西利的 Natalee停药率（19%）相比，哌柏西利的副作用（例如中性粒细胞减少） 导致更高的剂量减少率（36%）和停药率（42%）。减少对药物的暴露可能会降低治疗效果，如机理原因所示。最后，Pallas 研究没有像MonarchE 一样选择更容易做出显著差异的高危人群也可能是失败的潜在原因。     04安全性与副作用对比中性粒细胞减少，是这三款 CDK4/6 抑制剂最常见的不良反应之一 。在哌柏西利和瑞波西利的临床试验中，3-4 级中性粒细胞减少的比例较高，分别达到了 60%-66% ，而阿贝西利的这一比例相对较低，为 40% 左右 。腹泻，也是患者在使用 CDK4/6 抑制剂时常见的困扰之一。在这三款药物中，阿贝西利引起腹泻的发生率相对较高，大约为 80% ，其中 3 级腹泻发生率为 9% ，而哌柏西利和瑞波西利出现腹泻的比例相对较低，仅有 20% 多。此外，这三款药物还可能导致其他一些不良反应，如白细胞减少、疲劳、贫血、上呼吸道感染、恶心、口腔炎、脱发、血小板减少、食欲降低、呕吐、虚弱、周围神经病变和鼻出血等 。这些不良反应虽然不像中性粒细胞减少和腹泻那样普遍，但也会给患者带来不同程度的不适，需要我们密切关注。瑞波西利还存在一个较为特殊的不良反应 ——QT 间期延长 。QT 间期，是心电图上的一个重要指标，它反映了心脏从去极化开始到复极化结束的时间。当瑞波西利导致 QT 间期延长时，就像给心脏的电活动 “踩了刹车”，会增加心脏毒性的风险，严重时甚至可能导致猝死。因此，在使用瑞波西利治疗时，需要特别关注患者的心电图和血清电解质情况，及时发现并处理可能出现的问题。对于肝毒性，由于瑞波西利的 3-4 级肝毒性反应发生率较高，阿贝西利次之，哌柏西利导致的肝毒性出现较少，所以在瑞波西利或阿贝西利治疗的前 2 个周期的第 1 天和第 15 天以及后续治疗周期的第 1 天，需要监测肝功能。05市场竞争与未来展望从全球市场来看，2023 年，仅辉瑞、诺华和礼来三家的 CDK4/6 抑制剂总销售额就已高达 107.96 亿美元 。其中，哌柏西利作为全球首个上市的 CDK4/6 抑制剂，凭借其先发优势，多年来一直占据销售额的首位，2023 年销售额为 47.53 亿美元 。然而，随着诺华的瑞波西利和礼来的阿贝西利的崛起，市场格局正发生着微妙的变化，哌柏西利的增速逐渐显现疲态。瑞波西利自 2017 年获批上市以来，市场份额不断扩大。2024 年上半年，其销售额增长了约 48%，达到 13.4 亿美元 。特别是在 2024 年，瑞波西利获得 FDA 批准，适用范围进一步拓宽，能够覆盖淋巴结无转移的高复发风险 HR+/HER2 - 早期乳腺癌患者 。这一战略性拓展不仅扩大了瑞波西利的适应症，也对礼来的阿贝西利构成了直接威胁，使得瑞波西利在市场竞争中更具优势。诺华对瑞波西利的商业前景充满信心，预测其在辅助治疗领域对无淋巴结受累患者的覆盖，可能会额外增加超过 30 亿美元的年销售峰值，使得该药物的总销售峰值预测增至 70 亿美元 。阿贝西利同样表现出色，自 2017 年获批以来，其全球销售额稳步提升，尤其在 2023 年，销售额达到 38.63 亿美元，同比增长 56% 。阿贝西利通过不断扩展适应症，确保了其在市场中的竞争力，尤其在针对淋巴结阳性患者的治疗方面表现突出。2024 年上半年，阿贝西利销售额增长了 42%，达到 23.8 亿美元 ，增长势头十分强劲。在国内市场，阿贝西利是首个且唯一获批用于早期乳腺癌患者的 CDK4/6 抑制剂，也是目前唯一国家医保覆盖早期和晚期乳腺癌人群的 CDK4/6 抑制剂 。这使得阿贝西利在国内获批后快速放量，2023 年销售额近 10 亿元，市场份额达到 64.51%，占据我国 CDK4/6 抑制剂市场主导地位 。而哌柏西利在中国市场，随着专利的到期，多个药企的仿制品开始涌入，为辉瑞带来了前所未有的竞争压力 。截至 2024 年 10 月，哌柏西利国内仿制药数量已达到 5 个，竞争较为激烈，2023 年其国内市场份额仅为 12.86% 。从 2018 年至 2023 年，哌柏西利的销售增长逐渐放缓，2023 年全球销售额降至 48 亿美元，同比下降 6% ，2024 年上半年，销售额继续下滑了 8% 。耐药性，是 CDK4/6 抑制剂在临床应用中面临的一大挑战。研究表明，CDK4/6 抑制剂耐药的机制主要包括细胞周期蛋白依赖性激酶的扩增、p16、cyclinE 等蛋白的表达增强以及 PI3K/AKT/mTOR 通路的激活等 。为了克服耐药性，科研人员们正在积极探索联合治疗方案，将 CDK4/6 抑制剂与其他靶向药物、免疫治疗药物或内分泌治疗药物联合使用，以期通过多种药物的协同作用，提高治疗效果，延缓耐药的发生。例如，有研究正在探索 CDK4/6 抑制剂与 PI3K 抑制剂、mTOR 抑制剂等联合使用的可能性，初步结果显示出了良好的协同效应。拓展适应症，也是 CDK4/6 抑制剂未来的重要研发方向之一。目前，CDK4/6 抑制剂主要用于 HR+/HER2 - 乳腺癌的治疗，但科研人员们正在尝试将其应用于其他类型的乳腺癌，如 HER2 阳性乳腺癌、三阴性乳腺癌等，以及其他恶性肿瘤，如黑色素瘤、胰腺癌等 。也许在未来，CDK4/6 抑制剂能够在更多的癌症治疗领域发挥作用，为更多患者带来福音。乳腺癌的治疗是一场漫长而艰辛的战斗，CDK4/6 抑制剂的出现为我们提供了有力的武器 。但我们仍需不断探索和研究，进一步优化治疗方案，提高治疗效果，为乳腺癌患者带来更多的生存希望和更好的生活质量 。希望在未来，能够有更多更有效的抗癌药物问世，让癌症不再成为人们生命的威胁 。参考文献：    1.Mol Cancer Ther . 2016 Oct;15(10):2273-2281.   2.Drugs (2021) 81:317–331.     3.Br J Cancer 2011;104:1862–8.     4.Clin Breast Cancer 2016;16:8–17.     5.J Clin Oncol 42:994-1000.       6.N Engl J Med 2022;386:942-50.      7.Ann Oncol . 2024 Aug;35(8):718-727.      8.J Clin Oncol 40:282-293.      9.N Engl J Med 2024;390:1080-91.     10.J Clin Oncol 38:3987-3998             作者简介: @肖彦，湖南大学药学专业毕业，踏入医药行业已 10 余年。曾在世界 500 强医药企业摸爬滚打，积累了从销售到市场全链条的实战经验，如今作为医药产品经理，每天都在和创新疗法、前沿药品 “打交道”。      在这个充满挑战与机遇的领域，我见证过无数创新成果如何改变患者生活，也深知专业知识科普的重要性。我会在这里用深入浅出的文字，分享药品研发背后的故事、科学的用药知识，以及行业前沿动态。END【企业推荐】领取CPHI & PMEC China 2025展会门票来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~