Rozanolixizumab

看之前记得先点个关注，后台留言加入交流群。欢迎投稿共创。 药圈观察局，最新观察：‌ 本文为投稿内容，作者：春风不语 正式获批！ 海思科医药自主研发的创新药HSK39297片获得药监局批准，开展用于治疗全身型重症肌无力（GMG）的新适应症临床试验。 这是该药物继原发性IgA肾病、狼疮肾炎、PNH适应症后拓展的又一个治疗领域。 全身型重症肌无力（GMG）是一种神经-肌肉接头传递障碍的自身免疫性疾病，被列入2018年国家第一批罕见病名录。该疾病全球患病率约为150-250/百万，随着病情进展，可能逐渐累及面肌、咀嚼肌、咽喉肌直至全身肌无力。 目前临床可用靶向生物制剂有限，且需注射给药，导致患者依从性较差并容易出现注射部位不良反应。HSK39297片作为小分子口服药物，若能成功上市，将有效解决当前治疗方案的痛点。 全身型重症肌无力，有多少新药在临床 很多。 官方平台显示，还有UCB, Inc./ 优时比的罗泽利昔珠单抗注射液、河北森朗生物科技有限公司的SENL103自体T细胞注射液（I期）、荣昌生物的泰它西普注射液（III期）、 诺华的Remibrutinib (LOU064)（III期）、Merck Healthcare KGaA/ 默克雪兰诺的克拉屈滨胶囊（III期）、Novartis Pharma AG/ 诺华的NA（III期）、Regeneron Pharmaceuticals, Inc./ 再鼎医药的Cemdisiran、上海上药交联医药的B007注射液（II/III期）、阿斯利的康依库珠单抗注射液等多款药物。 海思科现在，过得好吗 海思科2025年三季报显示，前三季度营业总收入33亿元，同比增长19.95%，但归母净利润同比下降22.66%。 2025年1-9月，其研发费用达5.42亿元，较上年同期增加43.5%。 从盈利能力看，海思科毛利率高达73.9%，高于行业平均的57.17%，说明其产品具有较强的盈利空间。但净利率为8.95%，同比减少45.54%，主要受研发投入增加影响。 财务方面，海思科资产负债率为41.43%，高于行业平均的35.26% 截至目前，海思科总市值约624.24亿。 谈判成功！100万一针的CAR-T，纳入商保 腾讯系，贝达药业，达成重大合作 口腔连锁巨头，净利暴跌296%，2.6亿资产又被冻结 双击页面任意位置即可点赞。感谢三连支持，后台留言加入交流群。 免责声明：本文内容基于公开资料整理，属行业观察性陈述，可能存在信息滞后或完整性不足等局限。若发现内容错误，请联系以便及时更正或删除。涉及的广告、外部链接及用户投稿内容，其真实性、安全性及法律责任由提供方独立承担。本文也不是治疗方案推荐和投资建议。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：欢迎个人转发至朋友圈，媒体或机构未经授权严禁以任何形式转载。转载授权请后台留言获取。

点击蓝字 关注我们 随着生物药在肿瘤和自身免疫性疾病等领域的大放异彩，其给药方式正经历一场从静脉输注（IV）到皮下注射（SC）的深刻变革。然而，传统的皮下给药设备因体积限制，迫使研发人员走上了一条充满挑战的高浓度制剂开发之路。本文基于期刊《mAbs》近期刊登的深度综述《Monoclonal antibody and protein therapeutic formulations for subcutaneous delivery: high-concentration, low-volume vs. low-concentration, high-volume》（Desai, M.等，2023），深度剖析高浓度制剂的重重挑战，并提出了一个新思路：利用大容量皮下给药装置，开发低至中等浓度、大体积的制剂，或将成为更优选择。 目录 引言 皮下制剂开发的六大核心考量 皮下给药产品开发的全局视野 深入挑战——高浓度制剂的三座大山 低浓度、大体积制剂的开发优势 结论与展望 图表详解 1. 引言 生物药，包括单克隆抗体（mAb）、重组蛋白、酶等，已成为治疗多种癌症和慢性疾病的核心力量。与小分子化学药不同，生物药分子量大、结构复杂，通常无法通过口服给药，因为它们在到达靶点前就会被胃肠道降解。因此，注射给药成为了主流选择。 长期以来，静脉输注IV是生物药的标准给药途径。它能确保100%的生物利用度，但缺点显而易见：患者需要频繁前往医疗机构，在输液椅上耗费数小时，不仅时间成本高，也给医疗系统带来了沉重负担。 相比之下，皮下注射SC的优势极为突出： 患者便利性与偏好：患者可以在家自行给药，大大提升了生活质量和治疗依从性。 医疗资源优化：解放了医护资源，减少了输液椅的占用，降低了整体医疗成本。 安全性潜力：SC给药的血药浓度峰值（Cmax）通常低于IV，可能降低某些与峰值浓度相关的副作用风险。 尽管优势明显，但将大剂量的生物药“塞进”有限的皮下空间，却构成了巨大的技术挑战。传统观念认为，单次SC注射的体积不应超过1-2 mL（使用自动注射笔）或2.25 mL（使用预灌封注射器），否则会引起疼痛和药液渗漏。为了在如此小的体积内装入足够的有效剂量，唯一的出路就是开发高浓度（通常≥100 mg/mL）的制剂。 本文将系统梳理SC制剂开发的关键考量，并重点探讨新型大容量皮下给药装置（如On-Body Delivery System, OBDS），低至中等浓度、大体积的制剂能否成为高浓度制剂的一个更优替代方案？ 2. 皮下制剂开发的六大核心考量 开发一个稳定、可生产、患者可耐受的SC制剂，需要平衡以下六个相互关联的关键变量。1. 体积 SC给药的体积限制是驱动高浓度制剂研发的根本原因。传统设备（如自动注射笔）的体积上限通常为2.25 mL。为了达到与IV输注（体积通常为100-250 mL）相当的疗效，SC制剂必须在有限的体积内浓缩足够的药量。 一个普遍的误解是，没有渗透促进剂（如透明质酸酶）就无法进行大体积SC注射。事实上，多个上市产品（如evolocumab, pegcetacoplan）的成功证明，无需渗透促进剂的高体积SC给药早已实现。新型OBDS的单次给药体积可达3.5 mL至25 mL甚至更高，这为突破传统体积限制提供了可能。2. 浓度 IV输注液的mAb浓度通常低于30 mg/mL，而SC制剂的浓度则可高达150-200 mg/mL。提高浓度看似是解决体积限制的直接方法，但却带来了溶解度、稳定性、粘度和生产可行性等一系列严峻挑战。浓度升高会显著增加蛋白质分子间相互作用的风险，导致聚集、变性等问题。3. 粘度 粘度是SC给药，尤其是使用预灌封注射器（PFS）时的一个关键参数。理想的注射粘度应低于10厘泊（cP），以降低推注力（Glide Force）。高浓度制剂往往伴随高粘度，这会导致： 推注困难：对有关节炎或年迈的患者尤其不友好。 需要使用更粗的针头：增加患者疼痛感。 生产难题：影响超滤、灌装等工艺的效率和成功率。4. 渗透压和张力 制剂理想情况下应为等渗（约300 mOsm/kg），与生理环境相近。高浓度制剂容易导致高渗（>600 mOsm/kg），可能引起注射部位刺激、疼痛和灼热感。大体积、低浓度的制剂方案有助于缓解高渗性问题。5. pH值 商业化mAb制剂的pH范围通常在4.8至8.0之间。pH值影响蛋白质的溶解度和化学稳定性。当制剂pH接近蛋白质的等电点（pI）时，电荷介导的排斥力减弱，聚集风险增加。因此，制剂pH需要精心设计，以平衡稳定性和减少注射疼痛。6. 生物利用度 SC给药的生物利用度通常低于IV（100%），因为药物需要从皮下组织吸收进入淋巴系统，再进入体循环。生物利用度受药物本身性质（分子量、疏水性）、制剂因素（体积、粘度）和患者个体差异（体重、注射部位）等多重因素影响。较低的生物利用度意味着需要更高的给药剂量或更短的给药间隔，这反过来又对体积和浓度提出了更高要求。 3. 皮下给药产品开发的全局视野 除了制剂本身的属性，整个产品的开发还需考量以下方面：1. 安全性特征 多项研究表明，SC给药可能与IV给药等效，甚至在某些情况下具有更好的安全性。例如，SC给药的达雷妥尤单抗（Daratumumab）相比IV给药，输液相关反应（IRR）的发生率显著降低，且给药时间从小时级缩短至分钟级。这得益于SC给药更平缓的药时曲线，避免了较高的血药浓度峰值。2. 开发路径 传统的SC产品开发往往基于已有的IV制剂，通过提高浓度和调整辅料来实现。然而，新型大容量给药装置的出现，使得开发者可以直接使用或仅对IV制剂进行微调，即可用于SC临床研究，这能显著加快开发进程，缩短上市时间。3. 设备能力、剂量体积与间隔 OBDS等设备的高容量特性，为给药方案的设计提供了前所未有的灵活性。下表展示了在不同浓度和剂量下，所需的给药体积（以80kg患者月给药为例）： 剂量 (mg/kg/月) 总剂量 (mg) 10 mg/mL 所需体积 (mL) 30 mg/mL 所需体积 (mL) 100 mg/mL 所需体积 (mL) 1 80 8.0 2.7 0.8 3 240 24.0 8.0 2.4 10 800 80.0 26.7 8.0 30 2400 240.0 80.0 24.0 （绿色：单次OBDS可完成；黄色：需稀释或传统设备；橙色/红色：需多个设备） 从表中可见，对于中等剂量，使用30 mg/mL的中等浓度配合OBDS，即可实现单次给药，避免了开发100 mg/mL超高浓度制剂的挑战。此外，大容量给药也使得延长给药间隔（如从每周一次延长至每两周或每月一次）成为可能，这能极大提升患者依从性。4. 注射速率与疼痛 注射速度对疼痛的影响尚无定论，但较慢的注射速度可能有助于提高耐受性。OBDS的手持式、恒压或低速恒流给药特性，可以减少因手动推注不稳定带来的疼痛，并解放医护人员。5. 患者依从性与设备偏好 注射相关疼痛、针头可见度、设备易用性直接影响患者依从性。隐藏针头的OBDS能有效缓解针头恐惧症。研究表明，更细的针头（如32号比23号）能显著降低疼痛感和出血。患者普遍偏好给药间隔更长、注射时间更短、操作更简便的设备。 4. 深入挑战——高浓度制剂的三座大山 尽管高浓度制剂是应对传统体积限制的必然选择，但其开发过程充满艰辛，主要集中在以下三个方面：1. 物理不稳定性 高浓度下，蛋白质分子彼此靠近，相互作用急剧增加，导致： 可逆自关联：形成二聚体、三聚体等，导致溶液粘度升高。 不可逆聚集：形成亚可见颗粒和可见颗粒，这是制剂开发中最棘手的问题之一。蛋白质聚集不仅可能影响药效，更重要的是可能引发免疫原性反应。 生产挑战：高粘度会导致过滤膜堵塞、灌装操作困难、灌装精度下降等问题。 应对策略包括添加稳定剂（如蔗糖、海藻糖）、表面活性剂（如聚山梨酯80）和氨基酸（如精氨酸），或采用冻干工艺。但这些策略各有优劣，且无法完全消除风险。2. 免疫原性风险 蛋白质聚集物是引发抗药抗体（ADA） 的关键风险因素。ADA可能导致药物清除加快、疗效下降，甚至引发严重的过敏反应。虽然SC给药因涉及皮肤免疫系统而被认为可能比IV给药更具免疫原性，但临床数据并未一致证实这一点。例如，在阿巴西普（Abatacept）和托珠单抗（Tocilizumab）的临床试验中，SC和IV给药的ADA发生率相似。然而，降低免疫原性风险始终是制剂开发的核心目标，而避免聚集是重中之重。3. 高粘度带来的连锁反应 如前所述，高粘度直接影响可生产性和患者体验。为了注射高粘度药液，可能不得不使用更粗的针头，这直接增加了患者的疼痛感，形成了一个“高浓度-高粘度-粗针头-高疼痛”的恶性循环。 5. 低浓度、大体积制剂的开发优势 面对高浓度制剂的挑战，利用OBDS等设备开发低至中等浓度、大体积的制剂，展现出显著的优势： 1. 高体积作为高浓度的替代方案 OBDS允许单次注射5 mL至25 mL的体积，这意味着开发者可以避免攀登100 mg/mL甚至更高的浓度高峰，转而使用50 mg/mL或更低的、更易开发的浓度。例如，Ravulizumab（ULTOMIRIS®）的IV制剂浓度为100 mg/mL，而其SC制剂则采用了70 mg/mL的浓度，通过两个3.5 mL的OBDS给药。如果能使用容量更大的单一OBDS，甚至可能进一步降低浓度。2. 规避与渗透促进剂共制剂的需要 透明质酸酶（rHuPH20）是一种常用的渗透促进剂，它能降解皮下组织的透明质酸，促进药物扩散。然而，其使用也存在弊端： 相容性问题：与某些药物不相容。 增加制剂复杂性：需要额外的开发和稳定性研究。 导致高粘度：含透明质酸酶的制剂通常粘度很高，需要更大的推注力和更粗的针头。 不能普遍提升生物利用度：如下表所示，其效果因药而异。 药物（与rHuPH20共制剂） SC与IV给药的相对生物利用度 说明 曲妥珠单抗（Trastuzumab） ~77-99% 生物利用度本身已很高，rHuPH20影响不大 西妥昔单抗（Cetuximab） 67% (无rHuPH20) → 80% (有rHuPH20) 生物利用度有所提升 免疫球蛋白（HYQVIA®） 与IVIG等效 但需要分两个部位注射，每次最高可达30mL x 2 大体积OBDS方案可以在不依赖渗透促进剂的情况下实现有效给药，简化了制剂配方，降低了开发风险。3. 显著降低开发难度和风险 中低浓度制剂的物理稳定性更好，聚集风险更低，粘度更易控制，生产工艺也更接近成熟的IV制剂工艺。这直接转化为更短的开发时间、更低的成本和更高的成功率。 6. 结论与展望 生物药皮下给药是大势所趋，但传统的“高浓度、低体积”路径并非唯一选择，也绝非坦途。本文系统性地揭示了对高浓度制剂的过度依赖，很大程度上是受传统给药设备体积限制的束缚。 大容量皮下给药装置（OBDS） 技术的成熟。低至中等浓度、大体积的制剂开发策略，为解决高浓度制剂带来的物理不稳定性、高粘度、高免疫原性风险和生产难题提供了一个极具吸引力的替代方案。它允许企业利用更成熟、更稳健的制剂平台，更快地将便利的SC治疗方案带给患者。 未来，生物药皮下给药的创新将更加依赖于药物制剂与给药装置的协同设计。对于制药企业而言，在项目早期就充分考虑大容量给药的可行性，或许能避免走入高浓度开发的“死胡同”，以更低的风险和更快的速度，赢得市场竞争的先机。 7. 图表详解 1. 核心对比：静脉 vs. 皮下给药的利弊权衡 表1. 静脉与皮下给药的比较 系统性地对比了静脉输注与皮下注射两种给药途径在多个维度上的差异。 关键指标解读： 给药时间与场所：IV输注通常需要30分钟到数小时，必须在医疗机构完成；而SC注射仅需几分钟，且可在诊所或由患者自行完成。这是驱动SC给药发展的最直接动力，关乎患者生活质量和医疗资源分配。 体积与浓度：IV输注可轻松容纳100-250mL的大体积，因此药物浓度通常较低（<30 mg/mL），制剂开发难度小。SC给药则受限于传统设备的体积（1-2.25 mL），被迫走向高浓度（100-200 mg/mL），带来了稳定性、粘度和生产上的挑战。 生物利用度：是SC给药的核心变量。IV为100%，而SC通常较低且可变。这意味着SC给药可能需要更高的剂量来达到等效暴露量，这又反过来加剧了体积和浓度的矛盾。 隐藏成本：表格特别指出了“输液椅容量”是全球性挑战。这意味着从医疗系统运营的角度，推广SC给药不仅能提升效率，更是解决基础设施瓶颈的战略选择。 结论：表1清晰地表明，选择SC给药并非简单的技术替换，而是一个涉及制剂科学、临床医学、患者心理学和医院管理学的系统工程。其最大优势在于便利性和资源节约，最大挑战在于如何在高浓度制剂的复杂性与有限的注射体积之间取得平衡。 2. 成功案例：高体积皮下给药药物 表2. 用于皮下给药的高体积单抗制剂 此表列举了已获批的高体积SC生物药实例。 关键案例解读： Evoked® (Evolocumab)：作为PCSK9抑制剂，其给药体积为1.0 mL（140 mg/mL），使用自动注射笔。这表明在特定剂量下，即使使用传统设备，高浓度制剂也是可行的。 RYSTIGGO® (Rozanolixizumab)：剂量为400-600 mg，体积达6-9 mL，使用了SC输液泵。这证明了无需透明质酸酶，大体积SC给药在临床上完全可行。 ULTOMIRIS® SC (Ravulizumab)和 EMPAVELI® (Pegcetacoplan)：这两个补体抑制剂是OBDS应用的典范。ULTOMIRIS® SC采用2个3.5 mL的OBDS（总7mL），而EMPAVELI®使用单个20 mL的OBDS。这凸显了OBDS在实现真正大体积给药方面的能力，为低浓度、大体积的制剂策略提供了硬件支持。 结论：从传统自动注射笔，到SC输液泵，再到更便捷的OBDS。它强有力地论证了，随着给药设备的进步，开发人员不必再拘泥于极具挑战性的高浓度路径，而可以更灵活地选择浓度-体积组合。3. 设备演进：解锁皮下给药体积限制的关键 图1. 不同皮下给药系统每次可注射的药液体积 这张图直观地展示了不同SC给药设备的容量边界。 各设备层级解读： 自动注射笔：容量最低（≤ 2.25 mL），是导致高浓度制剂需求的直接原因。其优势在于患者易用性和便携性。 预灌封注射器：容量有所提升（≤ 15 mL），但通常需要与透明质酸酶联用，并且需要医护人员手动推注，对高粘度药液不友好。 SC输液泵：容量最大（可达≥ 50 mL），但通常体积庞大，需要管路连接，限制了患者的活动，体验类似微型IV输注。 On-Body Delivery Systems：这是图中的亮点。OBDS的容量范围（3.5 - 25 mL）完美地填补了自动注射笔和传统输液泵之间的空白。它兼具大容量、便携性和手持式给药的优点（部分型号可隐藏针头），使得在门诊或家庭环境中进行舒适的大体积给药成为现实。4. 决策工具：剂量-体积-浓度的三维平衡 表3. 剂量-体积矩阵 基于一个80kg的患者，模拟了不同月度剂量和药物浓度下所需的注射体积。 矩阵颜色解读： 绿色区域：代表单次OBDS（假设容量为5-25 mL）即可满足的剂量。例如，每月3 mg/kg的剂量（总剂量240 mg），使用30 mg/mL的浓度，仅需8 mL体积，处于OBDS的舒适区内。这提示对于许多靶点，无需追求超高浓度，利用OBDS即可实现患者友好的月度给药。 黄色/橙色/红色区域：随着剂量升高，要么需要稀释（增加操作步骤），要么需要多个SC设备，复杂性增加。例如，每月30 mg/kg的高剂量（总剂量2400 mg），即使使用100 mg/mL的浓度，也需要24 mL体积，可能需要多个OBDS或输液泵。这提醒我们，对于超高剂量的药物，高浓度制剂和复杂给药方案仍是不可避免的挑战，但OBDS提供了比多针注射更好的解决方案。 结论：表3是一个规划工具。促使研发团队在项目立项时就思考：我们的目标剂量落在哪个区域？是应该投入资源攻克高浓度制剂的难题，还是应该优先选择与OBDS联用的中浓度策略？这有助于制定出风险更低、成功率更高的开发路径。5. 科学佐证：透明质酸酶的真实世界数据 表4. 与透明质酸酶联用的SC mAb制剂与IV给药的生物利用度及其他方面比较 此表深入探讨了与渗透促进剂透明质酸酶（rHuPH20）共制剂的具体表现，为是否采用此策略提供了数据支持。 关键信息解读： 生物利用度：数据表明，rHuPH20对生物利用度的提升因药而异。对于曲妥珠单抗，其SC生物利用度本身已很高（77-99%），rHuPH20的加成效果有限。而对于西妥昔单抗，rHuPH20则能将其生物利用度从67%提升至80%。这说明rHuPH20并非“万能药”，其效果需要针对具体分子进行验证。 药代动力学：共制剂通常会改变PK特征，如降低Cmax（峰值浓度），延长Tmax（达峰时间）。这可能是优势（降低IRR风险），也可能需要临床关注。 给药方案：值得注意的是，HYQVIA®（免疫球蛋白）虽然实现了高体积给药（最高60mL），但需要分两个部位注射。这提示我们，共制剂策略可能依然无法完全规避大体积带来的操作复杂性。 结论：使用rHuPH20意味着增加一个需要审批的新分子，增加了制剂的复杂性和开发风险。决策者需要问：为了可能获得的生物利用度提升或体积扩大，承担这些额外成本和风险是否值得？相比之下，单纯依靠OBDS实现大体积给药的方案，则显得更为“干净”和直接。 结语& 版权说明 本公众号所发表文章以宣传知识为目的，因此不构成投资，病人用药等建议。文中图表/原文版权归原文献作者所有。 本文解析为“生物药CMC研习社”原创科普首发。 欢迎行业同仁交流指正，转载请注明出处。