Rozanolixizumab

PREFACE 前言 根据Argenx近日公布的2025年上半年财报显示，FcRn抗体Efgartigimod两个季度的销售额同比增长98%至17.39亿美元，已然成为自免领域一个超级重磅单品。 而随着Efgartigimod不断“超预期”增长，Argenx的市值也一路高升，已经站上420亿美元规模（超3000亿元），将创新药领域大单品的暴力美学表现得淋漓尽致。 Argenx的成功印证了，在自免领域相对蓝海，临床未被满足需求大，且疾病机制清晰的适应症上，biotech有望凭借新技术平台的创新优势，开发出更好的产品。这也是biotech在巨头林立的竞争中，实现突围的一条典型路径。 01 自免大单品的崛起之路 2008年，Argenx基于SIMPLE ANTIBODY抗体平台，在荷兰正式成立。 在早期研发探索阶段，Argenx的研发方向并不局限于自免疾病，还包括肿瘤免疫，开发了包括IL-6抗体Gerilimzumab、CD70抗体ARGX-110、c-Met抗体ARGX-111，再到IL-22R1抗体ARGX-112在内的一系列管线。 在自研之外，Argenx的抗体平台也一度成为多家大药企青睐的对象，先后与礼来、Shire、拜耳等达成了抗体研发合作，由此产生的现金流也成为了支撑Argenx发展的关键。 直到2014年，即Argenx成立六年之后，Efgartigimod（ARGX-113）项目才正式启动，并在2015年9月正式启动了第一个临床1期试验。 2017年，Efgartigimod首个治疗成人全身型重症肌无力（gMG）的临床2期研究取得成功，推动Argenx的股价站上新的台阶。 2020年，Efgartigimod治疗gMG的临床3期研究取得突破性成功，让市场充满了对未来商业化成功的期待。 一年以后，2021年底，Efgartigimod正式获得FDA批准上市，用于治疗gMG。 上市后，Efgartigimod销售额爬坡异常凶猛，2022年销售额达到4亿美元，2023年便已经进入“10亿美元俱乐部，达到11.91亿美元，今年上半年，已经增长至17.39亿美元，全年有望突破40亿美元规模。 随着Efgartigimod不断“超预期”增长，Argenx的市值也一路高升，已经站上420亿美元规模，离biotech中的楷模Regeneron（市值600亿美元）已经“近在咫尺”。 回顾Argenx和Efgartigimod的进化历史来看，Argenx在Efgartigimod进入临床研究前，成功在纳斯达克上市，估值仅为10亿美元，并不显眼。 而目前已经成长为400亿美元的Biotech巨头，大单品带飞股价的逻辑，足够简单明了。 02 Argenx的故事远未结束 Argenx的强势崛起之路远未结束。 首先来看Efgartigimod。自2021年首个适应症获批上市以来，目前Efgartigimod已获批用于3个适应症，分别是gMG、CIDP（慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病）、以及ITP（原发性免疫性血小板减少症），其中ITP仅在日本获批。 而放眼Efgartigimod的版图来看，目前已经获批的适应症仅仅算是“前菜”，仍有其他15个适应症在进行开发，未来天花板不可想象。 除了适应症的拓展外，Argenx也在开发升级版的Efgartigimod，如在Efgartigimod上融合了白蛋白VHH的ARGX-213，将延长半衰期；另外，Argenx也在探索将Efgartigimod作为骨架，构建新一代强效清除分子，如ARGX-121。 在Efgartigimod以及FcRn靶点的布局之外，Argenx的另外两款核心分子分别是FIC的C2抑制剂empasiprubart以及MuSK激动剂ARGX-119。 目前empasiprubart已有MMN（多灶性运动神经病）和CIDP两项适应症处于临床3期，以及DGF（移植物延迟功能）和Dermatomyositis（皮肌炎）两项适应症成功PoC。 ARGX-119则是已经在三大神经肌肉罕见疾病CMS、ALS和SMA适应症上成功PoC。 可见，随着Efgartigimod在自免领域不断开疆拓土，Argenx一方面选择继续深耕FcRn靶点，另一方面则是在C2、MuSK等靶点上践行Efgartigimod的开发思路，有望在更多罕见自免疾病以及罕见神经肌肉疾病上取得更大的成功。 回到FcRn靶点竞争格局来看，除了Efgartigimod以及UCB的Rozanolixizumab已经获批上市之外，和铂医药的FcRn抗体Batoclimab有望成为下一款迈向商业化的FcRn抗体——2024年7月，和铂医药已经向国家药监局重新递交了靶向FcRn抗体Batoclimab用于治疗全身型重症肌无力的上市申请，期待Batoclimab取得监管突破，为gMG等患者带来新的治疗选择。

-01-引言IgG是适应性免疫反应的重要成分，也是最普遍的抗体类别，具有独特的特征。与其他免疫球蛋白相比，IgG具有高循环水平、长半衰期和从母亲转移到后代的能力而增强，这和与新生儿Fc受体（FcRn）的相互作用密切相关。FcRn以pH依赖的方式结合IgG的Fc部分，并保护它们免受细胞内降解。它还允许它们在极化细胞之间运输，极化细胞将组织分隔开，如内皮细胞和上皮细胞。此外，当与抗原结合的IgG形成IgG免疫复合物时，FcRn的功能增强了细胞免疫反应。除了IgG的保护作用外，IgG自身抗体与许多病理状况有关。因此，FcRn阻断是一种新的、有效的策略，可降低致病性IgG自身抗体的循环水平，并减少IgG介导的疾病。-02-一、FcRn的结构在人类中，FcRn重链由位于染色体19q13.35上的Fcγ受体和FCGRT基因编码。该基因包含七个外显子和六个内含子，其中外显子2-5编码信号肽和胞外α1-α2-α3结构域，外显子6编码跨膜结构域，而外显子7编码细胞质尾部。FCGRT同源基因存在于大多数哺乳动物中，编码的蛋白质显示出与人类受体的高度保守性。FcRn的α1-α2-α3结构域与MHC I类分子具有高度的结构同源性，并与β2-微球蛋白（β2m）非共价结合，形成异二聚体。-03- 二、FcRn的细胞分布和表达在新生儿阶段以后，FcRn在成年人中也有表达，广泛存在于人体组织中，包括上皮细胞、内皮细胞、肝细胞、角质细胞以及各种造血细胞类型。在免疫细胞中，FcRn在髓系细胞中的表达尤其高，如单核细胞、组织驻留巨噬细胞、树突状细胞（DC）和中性粒细胞；在淋巴细胞中，B细胞中存在低水平的FcRn，但在T细胞或自然杀伤（NK）细胞中未检测到FcRn。FcRn的表达受细胞因子或感染性刺激等因素的调节，在FCGRT中发现了许多转录因子结合位点。在体外，通过肿瘤坏死因子（TNF）刺激肠上皮细胞系、人原代单核细胞和THP-1单核细胞系，FcRn表达迅速增加，并依赖于NF-κB与FCGRT内含子的结合。Toll样受体激动剂脂多糖和CpG寡脱氧核苷酸也增加THP-1细胞中FcRn的表达。-04-三、FcRn与配体的相互作用IgG Fc的FcRn结合发生在CH3和CH2结构域界面，这种结合涉及Fc残基I253、T254、H310、H433和H435，它们介导人FcRn上与E115和D130的各种氢键和盐桥相互作用。组氨酸上咪唑侧链的存在提供了一个pH依赖性开关，由此在pH 5-6时，基团带正电荷，允许FcRn–IgG相互作用；而在pH 7.4时，它是中性的，并且失去了相互作用。因此，IgG Fc工程允许开发在酸性或中性pH下与FcRn具有不同亲和力的IgG变体，以增强FcRn结合，从而延长IgG半衰期或迫使IgG抗体降解。此外，FcRn也以pH依赖的方式与白蛋白结合。-05-四、FcRn的生理功能pH依赖性配体结合对FcRn的被动和主动免疫功能至关重要。被动功能包括循环和转运，这允许FcRn从细胞内降解中挽救单体IgG，并将其运输到细胞外；主动功能涉及母体IgG和OVA免疫复合物(IgG-IC)结合并增强先天性和适应性免疫。FcRn作为循环受体与其他抗体同种型相比，IgG的半衰期非常长。在小鼠中，FcRn敲除导致血清IgG1、IgG2a、IgG2b和IgG3水平显著降低。野生型小鼠中IgG1的半衰期为9天，而FcRn缺陷小鼠的半衰期仅为约1.4天。在人类中，血清IgG的半衰期同样最长，为20-23天。FcRn通过在早期内体的酸性pH下结合到Fc区域，并通过在细胞表面的胞吐作用在中性pH下释放IgG，来回收挽救IgG。另一方面，当FcRn缺失时，大型多聚体IgG-IC不能有效回收，但降解速度更快。多聚IgG IC结合细胞表面（中性pH）上的IgG的Fc受体（FcγRs），在那里它们通过受体介导的内吞作用被吸收到内体中，允许在酸性pH下与FcRn和FcγR共同结合。多聚IgG-ICs主要被运送到FcRn+LAMP1+溶酶体，这可能对FcRn的抗原呈递功能很重要。FcRn作为转运受体除了其循环功能外，FcRn在维持IgG的组织分布方面也发挥着重要作用。在新生啮齿类动物中进行的研究表明，它们通过FcRn在肠道上皮细胞的转运，从摄入的母乳中被动获取IgG。此外，还能够通过FcRn在肠上皮细胞和其他位置的固有层和肠腔之间双向转移IgG。主动免疫功能FcRn和FcγRs在髓系细胞的细胞表面和细胞内高水平表达，其直接参与对IgG-IC的先天免疫反应。例如，IgG-IC促进先天免疫细胞产生促炎细胞因子的能力涉及FcRn。IgG-IC在中性pH条件下结合细胞表面的FcγRs受体，当IgG-IC被吸收到内体中时，它们在微酸性pH下与FcRn结合。作为对IgG-IC的反应，FcRm积极诱导中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞细胞和树突状细胞产生促炎细胞因子IL-12、IL-23、TNF和IL-6。此外，FcRn还促进中性粒细胞中IgG介导的吞噬作用。最后，一旦IgG-IC被表达FcγR的细胞吸收，FcRn还增强了树突状细胞和巨噬细胞对CD4+T细胞的抗原呈递，以及树突状细胞对CD8+T细胞抗原的交叉呈递。FcRn在这些抗原呈递途径中的积极参与导致相互作用的免疫细胞极大地增强了T细胞的活化、扩增和IL-2、IFN-γ的产生，这可能会进一步放大免疫应答。-06-五、FcRn的病理生理功能FcRn–IgG的相互作用提供了对大多数传染病的必要保护，并可能参与抗肿瘤反应，但FcRn与致病性和自身反应性IgG的相互作用也可能促进自身免疫性疾病。IgG介导的自身免疫性疾病是一类广泛的临床疾病，可分为两类：第一类包括自身抗体的特异性已被明确识别并直接参与疾病发病机制的疾病，如重症肌无力（MG）和天疱疮相关疾病。第二类包括复杂的自身免疫性疾病，如炎症性肠病（IBD）、类风湿性关节炎（RA）和多发性硬化症（MS），其中IgG抗体参与更广泛的免疫途径。自身抗体介导的皮肤疾病，如获得性大疱性表皮松解症（EBA）、大疱性类天疱疮和天疱疮，涉及FcRn。FcRn缺陷小鼠在VII型胶原免疫或被动抗体转移EBA模型中免于起泡，并且这些小鼠具有较低水平的VII型胶原特异性抗体。出现EBA的小鼠可以用FcRn阻断剂成功治疗，从而减少皮肤中循环的致病性抗VII型胶原IgG沉积。此外，自身免疫性血液病，如免疫性血小板减少性紫癜（ITP），也可通过FcRn阻断治疗改善。FcRn也参与了IBD的发病机制，因为针对共生微生物和潜在自身抗体的IgGs可导致该疾病。在野生型小鼠的结肠炎模型中比在FCGRT−/−小鼠中更严重，具有更大的临床病理损害。总之，这些研究清楚地确立了FcRn在自身免疫性疾病发病机制中的作用。FcRn参与这些疾病可能发生在多个层面，包括其半衰期延长、IgG或IgG-IC在组织中的传递、免疫效应器功能的调节及其与经典FcγRs的关系。此外，FcRn也可能通过在组织损伤部位特定细胞类型中的表达介导其疾病相关效应。-07-六、靶向FcRn的药物治疗阻断FcRn通路的药物包括靶向FcRn单克隆抗体药物和体外重组的Fc片段蛋白，相关领域的药物产品包括：Fc重组蛋白药物Efgartigimod 以及单抗 Rozanolixizumab、M281和 SYNT001等。EfgartigimodEfgartigimod是荷兰生物技术公司Argenx开发的产品，是人源IgG1的Fc结构的体外重组蛋白片段。该产品利用Argenx的专有的点突变技术分别在5个位点对Fc片段的序列进行了突变，突变后的Fc蛋白和FcRn的结合力在中性和酸性的条件下得到了显著增强。该产品拟用的适应症包括：重症肌无力、天疱疮、免疫性血小板减少症以及慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经疾病（CIDP）。2020年5月底Argenx公司宣布，Efgartigimod在治疗抗乙酰胆碱受体（AChR）抗体阳性全身性重症肌无力（gMG）患者的关键性3期临床试验中，达到了主要研究终点。2021年12月，Efgartigimod作为全球首款FcRn拮抗剂获美国食品药品监督管理局(FDA)批准。2021年1月再鼎医药与Argenx达成独家授权合作，负责Efgartigimod在大中华区的开发和商业化工作。Nipocalimab(M281)M281是美国生物医药公司Momenta的核心产品管线。其分子本质是去糖基化的全人源IgG1抗体，靶向FcRn，去掉了抗体的Fc功能。Nipocalimab在预防胎儿和新生儿溶血性疾病方面获得了孤儿药认定和罕见儿科疾病认定。目前已经处于临床 III 期研究阶段。2020年 8 月 ，强生宣布以 65 亿美元收购Momenta，从而将该产品纳入到旗下。Rozanolixizumab(UCB-7665)Rozanolixizumab是来自布鲁塞尔生物技术公司UCB Biopharma的一种皮下给药的人源化IgG4抗体，能特异性结合人FcRn，阻断FcRn与IgG的相互作用，抑制循环中的IgG，诱导致病性IgG自身抗体的清除。II 期临床研究显示，其总IgG和抗-AChR抗体滴度平均降低68%，目前正处于 III 期研究中。Batoclimab(RVT1401)Batoclimab是来自和铂医药的一种完整的人源单克隆抗体，与FcRn结合，阻断FcRn-IgG相互作用以加速自身抗体的降解，治疗各种致病性IgG介导的自身免疫疾病。该产品曾在中国被纳入突破性治疗品种，目前正在开展多种适应症的临床研究。Orilanolimab (SYNT001)SYNT001是一种人源化的IgG4抗体，靶向FcRn，适应症为温热体型自身免疫性溶血性贫血（WAIHA）、寻常型天疱疮（PV）或天疱疮（PF）。-08-结语过去30多年的研究使我们对FcRn在包括结构、组织细胞分布以及生理和病理学功能有了深刻的了解。对这些研究成果的临床转化包括治疗性抗体和Fc融合蛋白的工程化、工程白蛋白分子作为载体蛋白的开发以及FcRn阻断剂的成功开发。相信，随着科学界和工业界对FcRn生物学的进一步理解和这些现有方法的使用，该领域可能会出现更多的治疗机会。参考资料：1.The therapeutic age of the neonatal Fc receptor. Nat Rev Immunol.2023 Feb 1;1-18.2. Next-generation Fc receptor-targeting biologics for autoimmune diseases. Autoimmun Rev.2019 Oct;18(10):102366识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！请注明：姓名+研究方向！本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。